DE2139288A1

DE2139288A1 - Aminoathansulfonyldenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2139288A1
Application number: DE19712139288
Authority: DE
Inventors: der Anmelder P ist
Original assignee: Naito, Shun ichi, Prof Dr , Kyoto (Ja pan)
Priority date: 1970-08-27
Filing date: 1971-08-05
Publication date: 1972-03-02
Also published as: DE2166270A1; CH561205A5; DE2166270C3; US3821238A; US3743647A; FR2103543A1; GB1305518A; DE2139288B2; CH563977A5; FR2103543B1; US3828070A; DE2166270B2; US3836535A

Description

ΓΛ Τ£Ν TA N l/i/JSL TB

PATENTANWALT DIPL.-ING. R. MOLLER-BORNER PATE NTAN WALT D I P L -1 N G HANS-H WEY

1 BERLIN-DAHLEM 33 . PO D B I E LS KIALLE E 68 8 MÖNCHEN 22. WIDENM AY ER STR ASSE 49

TEL. 0311 . 762907 · TELEGR. PROPINDUS . TELEX 0184057 TEL. 0811 . 225585 · TELEGR. PROPINDUS . TELEX 0524244

München, den 2. August 1971

24 038

Prof. Dr, Shun-ichi Naito, 35 Murasakino Kamitoridacho,

Kita-ku, Kyoto, Japan

Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Aminoäthansulfonylderivate der allgemeinen Formel

R-SO₂CH₂CH₂-Y , worin R

NH-

(Thiazolyl-2-amino),

[ *N- (1-Pyrrolyl),

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CH₅N N- (4-Methylpiperazyl)

oder ^ · ! (1-Indolyl)

und Y NH₂ bedeuten können; wenn R Thiazolyl-2-amino ist, kann Y auch Nicotinoylamino sein. Die Erfindung hat auch Herstellungsmethoden für diese Aminoäthansulfonylderivate zum Gegenstand.

Alle diese Aminoäthansulfonylderivate sind neue Zusammensetzungen, die noch nicht veröffentlicht worden sind. Sie finden Verwendung als Arzneimittel, z.B. als Analgetika, ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Diese Zusammensetzungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Taurin, eine Aminosäure, enthalten, das sowohl Oberflächenaktivität als auch schmerzlindernde Wirkung besitzt, und dass, wenn sie am Menschen zur Anwendung kommen, ihre Wirkungen selbst dann nicht herabgemindert werden, wenn sie einer abwehrenden Entgiftungswirkung in vivo ausgesetzt sind, wie z.B. einer Acetylierung. Weiterhin finden einige dieser Zusammensetzungen Anwendung als Antihistamine sowie als hypocholesterolämische und entzündungshemmende Mittel.

Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beträchtliche Wasserlöslichkeit besitzen, sind sie Feuchtigkeit gegenüber in einem solchen Masse widerstandsfähig, dass, selbst wenn sie in einem offenen Behälter in einem Raum ein Jahr lang stehen, mehr als 90 % des Inhaltes unverändert bleibt und in den meisten Fällen nur eine geringe Feuchtigkeitsabsorption beobachtet wird. Darüber hinaus sind auch die wässrigen Lösungen der Verbindungen stabil. Wenn z.B. eine 5 %-ige wässrige Lösung

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derselben ein Jahr lang bei Zimmertemperatur stehen bleibt, so bleiben mehr als 90 - 95 % der gelösten Wirkstoffe unverändert. Dies ist besonders vorteilhaft vor allem im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen zu Injektionszwecken«

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf verschiedene Weise hergestellt werden, die im nachfolgenden im einzelnen erklärt sind.

So können z.B. Verbindungen, in denen Y eine Nicotinoylaminogruppe ist, durch Nicotinoylierung der entsprechenden Aminogruppen oder durch Nicotinoylaminierung der der entsprechenden Halogenide hergestellt werden. Die letztgenannte Methode (Nicotinoylaminierung von Halogeniden) wird weiter unten anlässlich einer Aminierung beschrieben werden.

Die zuerst erwähnte Methode der Nicotinoylierung von Aminoäthansulfonylaminothiazol (I) kann durch folgendes Schema dargestellt werden:

-S- - ... NHSO₂CH₂CH₂NH₂ _--S•

(D

Um die vorstehende Nicotinoylierung durchzuführen, kann irgendeine der bekannten Methoden zur Nicotinoylierung angewendet werden. Vorzugsweise wird die Nicotinoylierung durch die Verwendung von Säuren bewirkt, die eine Nicotino ylgruppe oder deren funktioneile Derivate, wie z.B.

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Säureanhydride, Ester, Säurehalogenide oder Mischungen davon enthalten. Diese Säuren und ihre funktioneilen Derivate können auch in Form ihrer Salze angewendet werden. Die Reaktion kann entweder bei Normaltemperatur oder durch Erhitzen und unter normalen Drücken oder Drücken über dem Normaldruck erfolgen, was von der Art, der Menge o.dgl. der verwendeten Reaktionssubstanzen abhängt. Weiterhin kann das Ausgangsmaterial (I) der vorliegenden Reaktion auch als Salz zur Anwendung kommen.

Das geschilderte Verfahren ist nachstehend im einzelnen anhand von Beispielen näher erklärt, wobei jedoch darauf hingewiesen wird, dass diese Beispiele lediglich vorzugsweise Ausführungsformen der Erfindung darstellen, die nur dazu dienen, diese zu veranschaulichen, sie jedoch in keiner Weise einengen sollen.

Beispiel 1

Zu 0,1 mol der Ausgangssubstanz (I) oder ihres Hydrochlorids werden 100 bis 200 ml wasserfreies Pyridin unter nachfolgender Hinzufügung von Nicotinsäurechloridhydrochlorid (0,1 mol) gegeben. Nach einstündigem Erhitzen der Mischung oder aber wahlweise Stehenlassen derselben während eines ganzen Tages bei Zimmertemperatur wird die Mischung zusätzlich eine Stunde lang erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mehrere Male entweder aus Methanol oder aus Äthanol umkristallisiert, wobei das erwünschte Produkt (II) in Form seines Hydrochlorids erhalten wird, das einen Schmelzpunkt von 289 ⁰C (farblose Nadeln) aufweist. Zu dem Rückstand, aus dem das Pyridin abdestilliert worden ist, wird Wasser hinzugefügt,und die Mischung wird mit wässrigem Ammoniak (ungefähr 28 %-ig) alkalisch gemacht (pH-Wert um 9). Die so erhaltene Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand

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mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, um das erwünschte Produkt (II) als farblose Nadeln zu erhalten, die einen Schmelzpunkt von 228 ⁰C hatten. Die Ausbeuten an freiem Endprodukt und an Hydrochlorid stimmen praktisch überein und liegen bei ungefähr 70 bis 75 % der Theorie.

Elementaranalyse

Freies Produkt (II)

Berechnet für C₁₁H₁₂N₄O₃S₂J C 42.31? H 3.85; N 17.95 Gefunden: C 42.37; H 3.90; N 18.03

Hydrochlorid von (II)

Berechnet für C₁₁H₁₄N₄O₃S₂Cl₂: C 34.29; H 3.64; N 14.55 Gefunden: C 34.40; H 3.51; N 14.58

Die Anwendung von Nicotinsäurechlorid anstelle von Nicotinsäurechloridhydrochlorid verursachte keine Änderung der Ausbeuten. Weiterhin ist festgestellt worden, dass die Kondensationsreaktion zwischen dem Ausgangsmaterial (I) oder dessen Salz und Nicotinsäurechlorid ebenso wie in Pyridin auch in Wasser oder verschiedenen anderen organischen Lösungsmitteln erfolgen kann und dass sie meist besonders günstig verläuft, wenn eine kleine Menge Pyridin oder Alkali dem Wasser oder den verschiedenen anderen organischen Lösungsmitteln beigegeben wird.

Beispielsweise werden 0,1 mol des Ausgangsmaterials (I) oder seines Hydrochlorids mit 500 ml Äthylacetat versetzt, in welche Mischung 0,1 mol Nicotinsäurechloridhydrochlorid gegeben und anschliessend unter Rückfluss im Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt wird. Nach Abdestillieren des Äthylacetats aus der Reaktionsmischung verbleiben gelbliche feste Rückstände, welche aus Äthanol oder Methanol umkristallisiert werden, um das Hydrochlorid des gewünschten Pro-

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duktes (II) zu erhalten. Alternativ wird der feste Rückstand in einer kleinen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak (pH bei 9) alkalisch gemacht und anschliessend unter vermindertem Druck destilliert, um das Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei das freie Produkt (II) in reiner Form erhalten wurde. Die Ausbeute war praktisch gleich derjenigen, die bei der Anwendung von Pyridin als Lösungsmittel erhalten wurde.

Zusätzlich sind in den Beispielen 2 und 3 Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, worin Nicotinsäureanhydrid und Nicotinsäure anstelle von Nicotinsäurechlorid(hydrochlorid), wie im Beispiel^ verwendet werden.

Beispiel 2

In einen 100 ml Dreihalskolben werden 0,1 mol der Ausgangssubstanz (I), 0,1 mol des Nicotinsäureanhydrids und 100 ml wasserfreies Pyridin gegeben und im kochenden Wasserbald unter Rühren 7 Stunden lang erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rück-) stand mit konzentriertem wässrigen Ammoniak (ungefähr 28 %-ig) alkalisch gemacht, worauf sich eine gelblichweisse Substanz abscheidet. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, um das Wasser zu entfernen, und der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, wobei das gewünschte freie Produkt (II) in reiner Form erhalten wird. Die Kristalle weisen, wenn sie der üblichen Mischschmelzpunktbestimmung unterzogen werden, keine Herabsetzung ihres Schmelzpunktes auf. Die Ausbeute beträgt ungefähr 70 %.

Beispiel 3

In einen Dreihalskolben mit einem aufgesetzten Wasserab-

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scheider werden 0,1 mol der Ausgangssubstanz (I), 0,1 mol Nicotinsäure und 400 ml p-Cymol gegeben. Nachfolgend wird unter Rühren bei einer Temperatur von 180 bis 190 ⁰C ca. 6 Stunden lang erhitzt. Das gebildete Wasser wird azeotropisch abdestilliert. Nach Abkühlen wird das p-Cymol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch (pH bei 9) gemacht und anschliessend das Wasser unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, um das gewünschte reine Produkt (II) zu erhalten. Wenn das Produkt der MischschmelzpimktfoeStimmung mit dem entsprechenden Standardmaterial unterzogen wird, zeigt es keine Schmelzpunkterniedrigung. Die Ausbeute beträgt ungefähr 65 %.

Vorsorglich wird darauf hingewiesen, dass die Reaktion des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung auch in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden kann. Nicotinoylaminoäthansulfonylaminothiazol(II) enthält in seiner Struktur einen Pyridinring von der Nicotinsäure, und, da das Stickstoffatom des vorerwähnten Ringes basisch ist, kann es natürlich wahlweise mit jeder organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden, um das entsprechende Säureadditionssalz zu bilden.' Infolgedessen kann zur Reinigung des Endproduktes, ebenso wie das Hydrochlorid, jedes organische Salz, wie z.B. das Fumarat, Flavianat oder Tartrat, benutzt werden.

Zum Beispiel kann das Endprodukt (II) unter Bildung seines Hydrochlorids vollständig gereinigt werden entweder durch Hinzufügen von konzentrierter Salzsäure, gefolgt von Verdampfen unter vermindertem Druck bis zur Trockne, oder durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung des gewünschten Produktes (II) in Methanol oder Äthanol mit

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nachfolgender Umkristallisation des Hydrochlorids aus Methanol oder Äthanol.

Vorstehend wurde eine genaue Beschreibung der Verfahren zur Herstellung von Nicotinoylamino-Verbindungen durch Nicotinoylierung der entsprechenden Aminoverbindungen gegeben. Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, in denen Y ein Aminoradikal darstellt, können auf folgende zwei Arten gewonnen werden:

(1) Aminierung der entsprechenden Halogenide oder

(2) Deacylierung der entsprechenden Acylamino-(oder Acylimino-)Verbindungen.

Die Aminierung gemäss (1) wird der Bequemlichkeit halber zuerst zusammen mit einer Nicotinoylaminierung der entsprechenden Halogenide geschildert.

Das vorerwähnte Aminierungsverfahren kann durch Umsetzen eines Halogenids der allgemeinen Formel

R-SO₂CH₂CH₂Z (III)

(worin R wie oben definiert und Z ein Halogen ist) mit Ammoniak oder Nicotinsäureamid durchgeführt werden.

Das durch Z gekennzeichnete Halogen in der oben erwähnten Formel (III) ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.

Der zur Reaktion verwendete Ammoniak oder das Nicotinsäureamid können direkt oder nach Lösen oder Suspendieren in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Auch ihre sauren Salze können, wenn erwünscht,

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eingesetzt werden. Die Reaktion gemäss der vorliegenden Erfindung kann unter normalem Druck vorgenommen werden, obwohl es bevorzugt wird, die Reaktion unter einem Druck über dem Normaldruck durchzuführen, in welchem Falle die Reaktion dann vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel NaJ, CUpClp» NH/, J oder ähnlichen Verbindungen, durchgeführt werden sollte.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung als Ausgangsprodukte zu verwendenden Halogenide sind ebenfalls neue Verbindungen und können zum Beispiel durch Reaktion von 2-Aminothiazol, N-Methylpiperazin, Pyrrol oder Indol mit HaIogenäthylsulfonylhalogenid dargestellt werden.

Im folgenden ist die Erfindung insbesondere im Hinblick auf die nachstehenden Beispiele näher beschrieben^ wobei jedoch darauf hingewiesen wird, dass diese Beispiele vorzugsweise Ausführungsformen der Erfindung sind, durch die die Erfindung keinesfalls ©ingeschränkt wird«,

Beispiel 4 (Y =

10 g der Verbindung der Formel (HI)₈ worin Z Cl ist, werden im Autoklaven in Gegenwart eines Katalysators entweder mit wasserfreiem Ammoniak oder mit Aramoniumearbonat und wässrigem Ammoniak zur Reaktion gebracht, indem man die Reaktionskomponenten erhitzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird mit Salzsäure ange^uertj dl© entstehenden Niederschläge abgenutscht, das FiItrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produktes erhalten wurde. Alternativ wird das Filtrat mit konzentriertem wässrigen Ammoniak (bis zu einem pH-Wert von ca«, 9) alkalisch gemacht _s bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft Mad der

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Rückstand entweder aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, wobei das freie Endprodukt erhalten wurde. Die Schmelzpunkte und Einzelheiten der Reaktionsbedingungen sind in der Tabelle 2 gezeigt, während die Ergebnisse der Elementaranalyse in Tabelle 3 dargestellt sind. Tabelle 1 zeigt die Schmelzpunkte und Kristallformen der Reaktionsprodukte.

Tabelle 1

Schmelzpunkt des freien Produkts; Kristallbeschreibung

Schmelzpunkt des Hydrochloride

(Ia)

345 - 352 ⁰C (Verfärbung und Zersetzung) farblose Kristalle

318 - 319 C (Verfärbung und Zersetzung) farblose Kristalle

352 - 356 ⁰C (Verfärbung und Zersetzung) farblose Kristalle

319 - 322 ⁰C (Verfärbung und Zersetzung)
farblose Kristalle

(Id)

325 - 332 ⁰C (Verfärbung und Zersetzung) farblose Kristalle

216 ⁰C

farblose Kristalle

(Ie)

323 - 328 ⁰C (Verfärbung und Zersetzung

258 - 264 ⁰C (Verfärbung und Zersetzung)

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Tabelle 2

Auseanesamin Reaktions-Tempera- Ausbeute (%) Katalysator und die ίαΤ dauer (h) tür (°C) Ia Ib Id Ie davon zugefügte Menge ^K&J (g)

wasserfreier Ammoniak (20)	VJl	100	50	43	36	40	NaJ	(0	,45)
wasserfreier Ammoniak (20)	VJl	100	52	45	40	48	Cu₂	Ci₂	(1,0)

Na₂CO₃ (10) -

% NH^OH (20 8 140 38 34 30 38 Cu₂Cl₂ (0,4) ml)

Anmerkung

Wenn die oben beschriebene Reaktion so wiederholt wurde, dass als Ausgangsmaterial Brom (Z = Br) oder Jod (Z = J) anstelle von Chlor (Z = Cl) verwendet wurde, so wurden
etwas geringere Ausbeuten erhalten. Ähnliche Verringerungen der Ausbeuten traten auf, wenn kein Katalysator verwendet wurde»

Beispiel 5 (Y = Nicotinoylamino)

Zu 5 g der Verbindung der Formel (III), worin R Thiazolylamino und Z Cl ist, werden 8 g Nicotinsäureamid, frei oder in Form des Hydrochloride, zugefügt, und die Mischung wird im Autoklaven in Gegenwart von 3 g Cu₂Cl₂ bei einer Temperatur von 100 ⁰C ca. 6 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Salzsäure angesäuert und der sich bildende Niederschlag abge-

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nutseht. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produktes, d.h. das Nicotinoylaminoäthansulfonylaminothiazolhydrochlorid, erhalten wird.

Alternativ kann das oben erwähnte Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei das freie Endprodukt in Form von farblosen Nadeln erhalten wird. Die Ausbeute beträgt ungefähr 20 %, Die Summenformeln der Reaktionsprodukte und die Ergebnisse der Elementaranalysen sind in Tabelle 3 dargestellt. Wie in Beispiel 4 ergab sich eine Verringerung der Ausbeute, wenn als Ausgangsmaterial Brom (Z » Br) oder Jod (Z = J) oder wenn kein Katalysator verwendet wurden.

Das freie Produkt mit R = Thiazolyl-2-amino und Y = Nicotinoylamino hat einen Schmelzpunkt von 229 ⁰C; das Hydrochlorid schmilzt bei 288 ⁰C,

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Tabelle 3

Verbindungen

Summenformel Berechnet

Gefunden

Ia (Hydrochlorid)

(N-Methylpiperazin-Familie)

C₇H₂₀N₃O₂SCl₂ C 26,50
H 6,31
N 13,25

Ib (Hydrochlorid) 0-H₁₀N₀O₀SCl₀

(Pyrrol-Familie) ° ¹^ * ^ *

C 29,15
H 4,87
N 11,34

Ia	O₇H₁₇N^OpS	C	40,	58	C	40,	65
(N-Methylpiperazin- Familie)	( Λ ( 0 d.	H	8,	21	H	8,	18
		N	20,	29	N	20,	20

C 26,72 H 6,28 N 13,33

Ib	C_nH_1nNpOpS	C	41,	38	C	41	,25
(Pyrrol-Familie)	O IU d. d.	H	5,	74	H	VJi	,82
		N	16,	09	N	16	,21

C 29,28 H 4,76 N 11,42

(Thiazol-Familie) C 42,31
H 3,85
N 17,95

C 42,38 H 3,91 N 17,72

Ic (Hydrochlorid) (Thiazol-Familie) C 34,29
H 3,64
N 14,55

C 34,31 H 3_S 60 N 14₉47

(Thiazol-Familie)

C₅H₉N₃O₂S₂ C 28,99
H 4,35
N 20,29

C 29,12

H 4,21

-N 20,34

Id (Hydrochlorid) (Thiazol-Familie) C 21,43
H 3,93
N 15,00

C 21,38 H 3,99 N 15,23

Ie C_1nH₁₀N₀O₉S

(Indolyl-Familie) ^ιυ ^ ^d * C 53,57
H 5,36
N 12,50

C 53,63 H 5,28 N 12_f63

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Tabelle 5 (Fortsetzung)

Verbindungen Summenformel Berechnet Gefunden

Ie (Hydrochlorid) C_1nH^N₀O₀SCl C 46,07 C 46,11

(Indolyl-Familie} 10 13 2 _t ^ ^ ^ ^

N 10,75 N 10,68

Die beiden vorstehenden Beispiele sollen als Erläuterung für die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung durch Aminierung (und Nicotinoylaminierung) der entsprechenden Halogenide dienen. Nachstehend ist eine nähere Beschreibung der Deacylierung der entsprechenden Acylamino- (oder Acylimino-)Verbindungen gegeben· Insbesondere ist die Her- f stellung der erfindungsgemässen Verbindungen durch Deacylierung mit Hilfe der Hydrolyse oder Hydrazinolyse beschrieben, wobei die Verbindungen durch die allgemeine Formel

R-SO₂CH₂CH₂Q (IV)

dargestellt werden, worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat und Q eine Acylamino- oder Acyliminogruppe darstellt. Bevorzugte Beispiele für die Acylaminogruppe sind aliphatische Acylaminogruppen, wie z.B«, Acetylamino- und Propionylaminogruppen sowie aromatische Aminogruppen, wie z.B. Benzoylamino- und Nicotinoylaminogruppen. Ein bevorzugtes

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Beispiel für die Acyliminogruppe ist die Phthaliminogruppe. Die aufgeführten Beispiele für die Acylamino- und Acyliminogruppen sind lediglich zur Veranschaulichung erwähnt, um die vorliegende Erfindung zu verdeutlichen. Es wird daher betont, dass die Erfindung keinesfalls als nur auf diese besonderen Beispiele beschränkt aufzufassen ist.

Die oben beschriebene Hydrolyse kann vorteilhaft auf jede bekannte Weise durchgeführt werden, wobei z.B. Säuren, Natriumalkoholate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate oder ähnliche Materialien zur Anwendung kommen können. Insbesondere werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung günstige Ergebnisse erhalten, wenn eine konzentrierte Lösung eines Alkalimetallhydroxids,. wie z.B. NaOH oder KOH, verwendet wird.

Wenn die Deacylierung gemäss der Erfindung durch Hydrazinolyse erfolgen soll, kann jede bekannte Methode angewendet werden, wie z.B. die, bei der Hydrazinhydrat in eine methanolische oder äthanolische Lösung gegeben und anschliessend mit Salzsäure behandelt wird»

Die Ausgangsmaterialien dieser Methode sind ebenfalls neue Verbindungen und können z.B. durch die Reaktion von N-Methylpiperazin, Pyrrol, Indol oder 2-Aminothiazol mit einem Acylaminoäthansulfonylhalogenid erhalten werden.

Das Verfahren soll weiter im einzelnen mit besonderem Bezug auf die folgenden Beispiele veranschaulicht werden; es wird jedoch betont, dass diese Beispiele bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind und die Erfindung daher nicht einschränken.

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Beispiel 6

Zum Ausgangsmaterial, bei dem Q die Phthaliminogruppe ist, wird eine 30 Gew.-/Vol.-%ige Hydroxidlösung gegeben und das Gemisch anschliessend unter Rückfluss 3 bis 5 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Salzsäure unter Eiskühlung angeäuert und dann durch Zufügen von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von ungefähr 9 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden als getrennte Fraktion gesammelt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand entweder aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden zusammen mit den vorher gesammelten Kristallen mehrere Male entweder aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Die Einzelheiten dieser Reaktionen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Auf ähnliche Weise wird mit einem Ausgangsmaterial verfahren, bei dem Q eine Benzoylamino- oder Acetylaminogruppe ist; die Ausbeuten der entsprechend erhaltenen Produkte sind in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 6 zeigt die Elementaranalyse der so erhaltenen Produkte.

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Tabelle 4

R Menge der züge- Schmelzpunkt des Ausbeute

fügten Natrium- gewünschten Pro- (g) (10 g) hydroxidlösung duktes
(ml) (⁸C)

H,C-N V- 50 345 - 352 3,2

^D \ / (Verfärbung und

Zersetzung)

352 - 356 3,0 (Verfärbung und Zersetzung;

323 - 330 3,5 (Verfärbung und Zersetzung)

f 40 325 - 332 2,3

^cT mit (Verfärbung und

^{S NH}~ Zersetzung)

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Tabelle 5

R Q verwendete Ausbeute

Menge (g) (g)

Phthalimino 10 4,5

Acetamino 10 4,7

Phthalimino 10 4,0

Acetamino 10 4,3

Phthalimino 10 5,5

Acetamino 10 6,2

Phthalimino 10 3,2

Acetamino 10 3,5

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Tabelle 6

R	Summenformel	Berechnet (*)	Gefunden <*)
r—. H₃C-N N-	C₇H₁₇N₃O₂S	C 40,58 H 8,21 N 20,29	40,67 8,18 20,33
	C₆H₁₀N₂O₂S	C 41,38 H 5,74 N 16,09	41,25 5,83 16,22
I	C₁₀H₁₂N₂O₂S	C 53,57 H 5,36 N 12,50	53,68 5,38 12,60
ΙΓ~Χ S --^NH-	C₅H₉N₃O₂S₂	C 28,99 H 4,35 N 20,29	29,05 4,30 20,38

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Beispiel 7

Dem Ausgangsmaterial, worin Q die Phthaliminogruppe darstellt, werden das Fünf- bis Achtfache seines Volumens an 95 %-igem Äthanol und anschliessend das 1,1-fache seiner Molmenge an Hydrazinhydrat (ungefähr 100 %-±g) zugegeben. Die Mischung wird ungefähr 2 Stunden lang unter Rückfluss und ständigem Rühren erhitzt. Danach wird die Mischung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 1 eingestellt, im Wasserbad während ca. 30 Minuten erhitzt und heiss filtriert, um das niedergeschlagene Phthalsäurehydrazid zu entfernen; das Filtrat wird dann abgekühlt, um das Hydrochlorid des gewünschten Produktes niederzuschlagen, gefiltert und anschliessend mehrere Male umkristallisiert, um es zu reinigen. (Alternativ wird das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einer Na₂C0,-Lösung alkalisch (pH-Wert bei ungefähr 9) gemacht, gefolgt von abermaligem Eindampfen bis zur Trockne unter vermindertem Druck« Der Rückstand wird mehrmals aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, um das freie Endprodukt zu erhalten.) Die Einzelheiten dieser Reaktionen sind in Tabelle 7 gezeigt. Zusätzlich sind die Elementaranalysen der entsprechenden Hydrochloride in Tabelle 8 gezeigt.

Nebenbei sei erwähnt, dass, wenn im Beispiel 7 Natriumcarbonat verwendet wird, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu machen, das Hydrochlorid, wie es in diesem Beispiel erhalten wird, auch dadurch erhalten werden kann, dass man weniger Natriumcarbonat zusetzt, und zwar nur so viel, dass das Reaktionsgemisch schwach sauer bleibt.

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Tabelle

Menge des Menge des verwende- nydrazinten Aus- hydrats gangsma- (g) terials

(g)

O (O OO

CH₃-N N-

130

22

Schmelzpunkt d. HCl-SaI-zes d. gewünschten Produkts (⁸C)

Ausbeute Lösungsmittel, das (g) zur Umkristalliesierung des HCl-Salzes verwendet wurde

318 - 319 (Verfärbung u. Zer setzung)

Äthanol

122

22

319 - 322 (Verfärbung u. Zersetzung)

258 - 264 (Verfärbung u. Zersetzung)

325 - 332 (Verfärbung u. Zersetzung)

Äthanol

Methanol

Tabelle 8

CH,N N-

•J \ /

Summenformel Berechnet

C₇H₂₀N₃O₂SCl C 26,50
H 6,31
N 13,25

Gefunden

C 26,43 H 6,45 N 13,38

C₆H₁₂N₂O₂SCl C 29,15
H 4,87
N 11,34

C 29,27 H 4,78 N 11,45

C₁₀H₁₃N₂O₂SCl C 46,07
H 4,99
N 10,75

C 46,11 H 4,87 N 10,82

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Claims

Patentansprüche :

Aminoäthansulfonylderivate der allgemeinen Formel R-SO₂CH₂CH₂-Y ,

worin R ^JiH- (Thiazolyl-2-amino), Il N Y (1-Pyrrolyl), ί
ί V (4-Methylpiperazyl) CH,N
³\

oder . J IJ (1-Indolyl)

und Y NH₂ bedeuten können; wenn R Thiazolyl-2-amino ist, kann Y auch Nicotinoylamino sein«,
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

^^S ^ Nh-SO₉CH₉CH₉NHCO—f^·,

;: N ^Ir

durch Nicotinoylierung einer Verbindung der Formel ,.,-S ___NH-S0₂CH₂CH₂NH₂

j I

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3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel R-SO₂CH₂CH₂NH₂ durch Aminierung einer Verbindung der Formel R-SO₂CH₂CH₂Z, worin R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Z Halogen ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

.NH-SO₂Ch₂CH₂NHCO -

•N"

durch Nicotinoylaminierung einer Verbindung der Formel

worin Z Halogen ist.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel R-SO₂CH₂CH₂Y durch Deacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel R-SO₂CH₂CH₂Q, worin R und Y die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Q Acylamino oder Acylimino ist.

Dr.Jae/er

20981 0/ 1969