DE2139288B2 - Aminoaethansulfonylderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aminoaethansulfonylderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2139288B2 DE19712139288 DE2139288A DE2139288B2 DE 2139288 B2 DE2139288 B2 DE 2139288B2 DE 19712139288 DE19712139288 DE 19712139288 DE 2139288 A DE2139288 A DE 2139288A DE 2139288 B2 DE2139288 B2 DE 2139288B2
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Description

in der R die Gruppe
R-SO2-CH2-CH2-NH2
in der R die Gruppe
Ν—
(1-Pyrrolyl)
CH3N Ν—
(4-Methylpiperazyl)
oder
io C-
(1-IndolyI)
bedeutet, und deren Hydrochloride.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R SO2 CH2 CH2 — Z
in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodlatom bedeutet, mit Ammoniak oder einer wäßrigen ammoniakalischen Ammoniumcarbonatlösung umsetzt und die erhaltene freie Base gegebenenfalls mit HCl in das Hydrochlorid überführt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
55
R — SO2 -CH2- CH2 — Q
in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Q eine Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylamino-, Nicotinoylamino- oder Phthaliminogruppe bedeutet, sauer oder basisch hydrolysiert oder hydrazinolysiert und anschließend mit HCI behandelt oder ansäuert.
(1-PyrrolylJ
CH3N
(4-Methylpiperazyl)
oder
(1-Indolyl)
bedeutet, und deren Hydrochloride sowie Verfahret zu deren Herstellung
Diese Aminoäthansulfonylderivate sind neu. Sii finden Verwendung als Arzneimittel, z. B. als Anaige lika, ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Die Zu sammensctzungen sind insbesondere dadurch charak terisiert, daß sie die Taurinstruktur.
-SO2CH2CH2-NH2
enthalten und dadurch sowohl dessen Oberflächen aktivität, die bekanntermaßen die Resorption vor Medikamenten im Gewebe fördert, als auch desser schmerzlindernde Wirkung besitzen, und daß darübei hinaus, wenn sie am Menschen zur Anwendung kommen, ihre Wirkungen selbst dann nicht herabgemindert werden, wenn sie einer abwehrenden Entgiftungswirkung in vivo ausgesetzt sind, z. B. einei Acetylierung.
Obwohl die Verbindungen der Erfindung beträchtliche Wasserlöslichkeit besitzen, sind sie Feuchtigkeil gegenüber in einem solchen Maße widerstandsfähig, daß, selbst wenn sie in einem offenen Behälter in einem Raum ein Jahr lang stehen, mehr als 90% des Inhalts unverändert bleibt und in den meisten Fällen nur eine geringe Feuchtigkeitsabsorption beobachtet wird.
Darüber hinaus sind auch die wäßrigen Lösungen der Verbindungen stabil. Wenn z. B. eine 5%ige wäßrige Lösung derselben ein Jahr lang bei Zimmertemperatur stehenbleibt, so bleiben mehr als 90 bis 95% der gelösten Wirkstoffe unverändert. Dies ist insbesondere vorteilhaft vor allem im Hinblick auf die Verwendung der Verbindung zu Injektionszwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1), (2) und (3) gemäß der folgenden Aufstellung wurden auf ihre Wirksamkeiten untersucht und mit dem bekannten Dimethylaminophenazon verglichen:
Verbindung Nr. Verbindung
ED50 (mg/kg)
(1) 1-Pyrrolyl
(2) 4-Methylpiperazyl
(3) 1-Indolyl
L Akute Toxizität (LD50)
Der Versuch wurde an 10 Mäusen, je 5 männlichen und 5 weiblichen, durchgeführt. Die Verbindungen wurden intraperitoneal (L p.) verabreicht. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
(D
(2)
(3)
Dimethylaminophenazon
596 (227—1562)
217 (128—369)
116 (102—132)
94 (51—174)
Verbindung
LD50 (mg/kg)·}
(D
(2)
(3)
Dimethylaminophenazon
über 1800**)
über 2000**)
über 2000**)
368 (287-468)
·) Die LDjo-Werte zeigten keine Toxizitätsunterschiede für die
männlichen und weiblichen Mäuse.
·*) Bei diesen Dosen starb keines der Versuchstiere. Höheren Dosen war durch die Wasserlöslichkell der Verbindungen Grenzen gesetzt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß " der Erfindung deutlich geringer toxisch sind als Dimethylaminophenazon. Diese zusätzlich geringere Toxizität der Verbindung gemäß der Erfindung ist umso höher zu bewerten, als die Verbindungen nach der Erfindung im Gegensatz zu der Vergleichsverbindung praktisch keine Nebenwirkungen aufweisen, und zwar weder positive noch negative, und so nicht nur den allgemeinen Anforderungen an Arzneimittel, sondern vor allem auch den jüngsten pharmazeutischen Erkenntnissen und Forderungen in hervorragender Weise gerecht werden.
II. Analgetische Wirkung
Die Verbindungen wurden Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die ED50-Werte für den Schwanzreflex der Versuchstiere wurden bestimmt. Die Versuche wurden nach dem von J. Ben — Bassat et al. in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 122 (1959), 434, beschriebenen Verfahren durchgeführt. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Den beiden vorstehend wiedergegebenen Ergebnis-Zusammenstellungen kann entnommen werden, daß die analgetischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zwar bestenfalls etwa gleich gut wie die der Vergleichsverbindung sind, jedoch ebenso wie die Vergleichsverbinduijg EDS0-Werte zeigen, die für den praktischen klinischen Einsatz der Verbindungen gemäß der Erfindung vollauf genügen. Die Überlegenheit der Verbindungen nach der Erfindung über die Vergleichsverbindung trotz der etwas ungünstigeren EDS0-Werte wird jedoch deutlich, wenn man die für die Praxis wichtigeren Werte der relativen Toxizität, den sogenannten »Index« LD50/EDS0, berücksichtigt. Diese Indexwerte liegen für die Verbindungen nach der Erfindung deutlich über den Werten des auf dem gleichen Indikationsgebiet herkömmlicherweise verwendeten Dimethylaminophenazons, was der besseren klinischen Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-SO2- CH2 - CH2 — Z
(D
Verbindung
(D
(2)
(3)
Dimethylaminophenazon
ED50 (mgAg)
46 (30-66)
45 (26- 76)
108 (68--173)
48 (35—66)
55
f>o
Eine weitere Vergleichsversuchsreihe zur Bestimmung der ED50-Werte wurde bei einer Verabreichung der Verbindungen i. p. nach der vo 1 B. A. Whittle in Brit. J. Pharmacol., 22 (1964), 246, beschriebenen Methode durchgeführt, bei der das Ausbleiben der Schmerzkrümmung von Mäusen bestimmt wird. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Ammoniak oder einer wäßrigen ammoniakalischen Ammoniumcarbonatlösung umsetzt und die erhaltene freie Base gegebenenfalls mit HCl in das Hydrochlorid überführt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-SO2-CH2-CH2-Q
in der R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und Q eine Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylamino-, Nicotinoylamino- oder Phthaliminogruppe bedeutet, sauer oder basisch hydrolysiert oder hydrazinolysiert und anschließend mit HCl behandelt oder ansäuert.
Der zur Reaktion verwendete Ammoniak kann direkt oder nach Lösen in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Die Reaktion kann unter normalem Druck durchgeführt werden, jedoch wird bevorzugt unter Druck gearbeitet, wobei die Reaktion dann vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. NaJ, Cu2Cl2 oder NH4J, durchgefiihrt werden sollte.
Die als Ausgangsprodukte zu verwendenden Halogenide sind ebenfalls neue Verbindungen und können zum Beispiel durch Reaktion von N-Methylpiperazin, Pyrrol oder Indol mit Halogenäthylsulfonylhalogenid dargestellt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
10 g der Verbindung der Formel (1), worin Z = Cl «st, werden im Autoklav in Gegenwart eines Katalysators entweder mit wasserfreiem Ammoniak oder mit Ammoniumcarbonat und wäßrigem Ammoniak zur Reaktion gebracht, indem man die Reaktionskomponenten erhitzt Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird mit Salzsäure angesäuert, die entstehenden Niederschläge abgenutscht, das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produktes er-
Tabelle 1
halten wurde. Alternativ wild das Filtrat mit konzen triertera wäßrigem Ammoniak (bis zu einem pH-Wen von ca. 9) alkalisch gemacht, bis zur Trockne untermindertem Druck eingedampft una der Rückstand entweder aus Wasser odei aus einer Mischung vor Wasser und Aceton umkristallisiert, wobei das freie Endprodukt erhalten wurde. Die Schmelzpunkte und Einzelheiten der Reaktionsbedingungen sind in dei Tabelle 2 gezeigt, während die Ergebnisse der Elementaranalyse in Tabelle 3 dargestellt sind. Tabelle 1 zeigt die Schmelzpunkte und Kristallformen der Reaktionsprodukte.
CH3-N
Schmelzpunkt des freien Produkts; Kristallbeschreibung
345—352° C
(Verfärbung und Zersetzung)
farblose Kristalle Schmelzpunkt des Hydrochlorids
318—3190C
(Verfärbung und Zersetzung)
farblose Kristalle
N—
352—356° C
(Verfärbung und Zersetzung)
farblose Kristalle 319—322° C
(Verfärbung und Zersetzung)
farblose Kristalle
323—328UC
(Verfärbung und Zersetzung)
258—264 C
(Verfärbung und Zersetzung)
Ausgangsamin Reaktinns- Temperatur Ausbeute, % Ib Ic Katalysator und die
dauer Ia davon zugefügte Menge
(g) (h) ( C) 43 40 (g)
Wasserfreier Ammoniak (20) /
5		 100 50 45 48 NaJ (0,45)
Wasserfreier Ammoniak (20) 5 100 52 34 38 Cu2Cl2 (1,0)
Na2CO3 (10) 28% NH4OH 8 140 38 Cu2Cl2 (0,4)
(20 ml)
Wenn die oben beschriebene Reaktion so wiederholt wurde, daß als Ausgangsmaterial Brom (Z = Br)oder Jod (Z = J) an Stelle von ChIo (Z = Cl) verwendet wurde, so wurden etwas getingere Ausbeuten erhalten. Ähnliche Verringerungen der Ausbeute traten auf, wenn keil Katalysator verwendet wurde.
Tabelle 3 Verbindungen Summenformet Berechnet Gefunden
la
(N-Methylpiperazin)
C7HnN3O2S C 40.58 C 40.65
Fortsetzung Summcnrornicl
Verbindungen C7H20N3O2SCI2
la
(Hydrochlorid)
(N-Methylpiperazin)		 C8H10N2O2S
Ib
(Pyrrol)		 C6H12N2O2SCL2
Ib
(Hydrochlorid)
(Pyrrol)		 C10H12N2O2S
lc
(lndolyl)		 C10H13N2O2SCl
lc
(Hydrochlorid)
(lndolyl)
Berechnet Gefunden
C 26,50 C 26,72 H 6,31 H 6,28 N 13,25 N 13,33
C 41,38 C 41,25 H 5,74 H 5,82 N 16,09 N 16,21
C 29,! 5 C 29,28 H 4,87 H 4,76 N 11,34 N 11,42
C 53,57 C 53,63 H 5.36 H 5,28 N 12,50 N 12,63
C 46,07 C 46,11 H 4.99 H 4.98 N 10,75 N 10.68
Das vorstehende Beispiel dient der Erläuterung für die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung durch Aminierung der entsprechenden Halogenide. Nachstehend ist eine nähere Beschreibung der Deacylierung der entsprechenden Acylamino- (oder Acylimino-)Verbindungen gegeben.
Die beschriebene Hydrolyse kann auf jede an sich bekannte Weise durchgeführt werden, wobei z. B. Säuren, Natriumalkoholate, Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallcarbonate zur Anwendung kommen können. Insbesondere werden im Rahmen der Er findung günstige Ergebnisse erhalten, wenn eine konzentrierte Lösung eines Alkalimetallhydroxide beispielsweise von NaOH oder KOH, verwendet wird Wenn die Deacylierung durch Hydrazinolyse er folgen soll, kann beispielsweise Hydrazinhydrat ii methanolischer oder äthanolischer Lösung eingesetz und anschließend mit Salzsäure behandelt werden Die Ausgangsmaterialien dieser Methode sind eben falls neue Verbindungen und können z. B. durch dii Reaktion von N-Methylpiper?zin, Pyrrol oder lndo mit einem Acylaminoäthansulfonylhalogenid erhalte! werden.
Beispiel 2
Zum Ausgangsmaterial, bei dem Q die Phthahminogruppe ist, wird ei^.e Moew.-'Vol.'/iige Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch anschließend unter Rückfluß 3 bis 5 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Salzsäure do unter Eiskühlung angesäuert und dann durch Zufüge von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von ungefähr 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden als getrennte Fraktion gesammelt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein- 6?, gedampft und der Röckstand entweder aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert Die erhaltenen Kristalle werden zusammen mit den vorher gesammelten Kristalle mehrere Male entweder aus Wasser oder aus ein« Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiet wobei das gewünschte Produkt in Form von farblos« Kristallen erhalten wird. Die Einzelheiten diesi Reaktionen sind in Tabelle 4 dargestellt.
Auf ähnliche Weise wird mit einem Ausgangsm; terial verfahren, bei dem Q eine Benzoylamino- odi Acetylaminogruppe ist; die Ausbeuten der entspr chend erhaltenen Produkte sind m Tabelle 5 ang geben. Tabelle 6 zeigt die ί Jcmeniaranalyse der ! erhaltenen Produkte,
709 509/'
> I
Tabelle 4 R
(IO g)
10
Menge der Schmelzpunkt des gewünschten Ausbeule zugefügten Produktes
Natrium-Hydroxid
lösung
(ml) CC)
(8)
H1C-N Ν— 50 345—352 3.2
\ / (Verfärbungund Zersetzung)
N-
50 352—356 3,0
(Verfärbung und Zersetzung)
40 323—330 3,5
(Verfärbung und Zersetzung)
Tabelle 5
CH3-N N—
r\
N—
Benzoylamino Acetylamino
Benzoylamino Acetylamino
Benzoylamino Acetylamino
Verwendete
Menge
(g)		 Ausbeute
(g)
10 4,5
10 4,7
10 4,0
10 4,3
10 5,5
10 6,2
Tabelle 6 Summenformel Berechnet Gefunden HjC-N N— C7H17N3O2S
C 40,58 40,67 H 8,21 8,18 N 20.29 20.33
Fortsetzung
Summcnformcl Berechnet Gefunden
N-
C6H10N2O2S C 41.38 41,25
H 5,74 5,83
N 16,09 16,22
C10H12N2O2S C 53,57 53,68
H 5,36 5,38
N 12,50 12,60
Beispiel 3
Dem Ausgangsmaterial, worin Q die Phthaliminogruppe darstellt, werden das Fünf- bis Achtfache seines Volumens an 95%igem Äthanol und anschließend das 1,1 fache seiner Molmenge an Hydrazinhydrat (ungefähr 100%ig) zugegeben. Die Mischung wird ungefähr 2 Stunden lang unter Rückfluß und ständigem Rühren erhitzt. Danach wird die Mischung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 1 eingestellt, im Wasserbad während ca. 30 Minuten erhitzt und heiß filtriert, um das niedergeschlagene Phthalsäurehydrazid zu entfernen; das Filtrat wird dann abgekühlt, um das Hydrochlorid des gewünschten Produktes niederzuschlagen, gefiltert und anschließend mehrere Male umkristallisiert, um es zu reinigen. (Alternativ wird das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einer Na2CO3-Lösung alkalisch [pH-Wert bei ungefähr 9] gemacht, gefolgt von abermaligem Eindampfen bis zur Trockne unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mehrmals aus Wasser oder aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, um das freie Endprodukt zu erhalten.) Die Einzelheiten dieser Reaktionen sind in Tabelle 7 gezeigt. Zusätzlich sind die Elementaranalysen der entsprechenden Hydrochloride der Tabelle 8 zu entnehmen.
Nebenbei sei erwähnt, daß. wenn im Beispiel 3 Natriumcarbonat verwendet wird, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu machen, das Hydrochlorid, wie es in diesem Beispiel erhalten wird, auch dadurch erhalten werden kann, daß man weniger Natriumcarbonat zusetzt, und zwar nur so viel, daß das Reaktionsgemisch schwach sauer bleibt.
Tabelle 7
N—
Menge des ver
wendeten
Ausgangs
materials
(g) 		Menge des
Hydrazin-
hydrats
(E) 		Schmelzpunkt des HCl-Salzes
des gewünschten Produkts
CC) 		Ausbeute Lösungsmittel,
das zur Um-
kristallisierung
des HCl-Salzes
verwendet wurde
130 22 318—319
(Verfärbung
und Zersetzung)		 52 Äthanol
122 22 319—322
(Verfärbung
und Zersetzung)		 45 Äthanol
75 12 258—264
(Verfärbung
und Zersetzung)		 30 Äthanol
13
Tabelle 8
Summenformel
Berechnet Gefunden
CH3N Ν —
C7H211N3O2SCl
C 26,50 C 26,43 H 6,31 H 6.45 N 13,25 N 13,38
N-
C6H12N2O2SCI
C 29,15 C 29,27 H 4,87 H 4,78 N 11.34 N 11,45
C1nHnN, O2SCl
C 46.07 C 46.11 H 4,99 H 4.87 N 10,75 N 10,82

Claims (1)

Patentansprüche:
1. AminoäthansulfonyJderivate der allgemeinen Formel "5
Die Erfindung betrifft Aminoäthansulfopylderiva der allgemeinen Formel
R-SO2-CH2-CH2-NH2
DE19712139288 1970-08-27 1971-08-05 Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2139288C3 (de)

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JP7535070 1970-08-27
JP7535270 1970-08-27
JP7535170 1970-08-27
JP45075351A JPS4924066B1 (de) 1970-08-27 1970-08-27
JP7535070 1970-08-27
JP11444670 1970-12-18
JP11444670A JPS4926624B1 (de) 1970-12-18 1970-12-18
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JP11444770A JPS4926625B1 (de) 1970-12-18 1970-12-18
US16400771A 1971-07-19 1971-07-19
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US00311252A US3836535A (en) 1970-08-27 1972-12-01 N-methyl-n'-(2-amino ethyl sulfonyl)-piperazine

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DE2166270C3 (de) 1975-10-09
US3743647A (en) 1973-07-03
DE2139288A1 (de) 1972-03-02
FR2103543A1 (de) 1972-04-14
DE2166270B2 (de) 1975-03-06
US3821238A (en) 1974-06-28
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FR2103543B1 (de) 1975-04-18
CH561205A5 (de) 1975-04-30
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