DE2304224A1 - 4'-aminomethyl-(b,e)-dibenzo-11oxepin-2'-spiro-1', 3'-dioxolan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in einem arzneimittel - Google Patents
4'-aminomethyl-(b,e)-dibenzo-11oxepin-2'-spiro-1', 3'-dioxolan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in einem arzneimittelInfo
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Description
4'-Aminomethyl-(b,e)-dibenzo-ll-oxepin-21-spiro-1*,3'-dioxolan-Derivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung1
als oder in einem Arzneimittel
Zusatz zu Patent . ... ... (Patentanmeldung P 22 25 245-5 )
Die vorliegende Erfindung, die sich auf eine weitere Ausbildung
der in dem Patent (Patentanmeldung P 22 25 245.5 )
beschriebenen Erfindung bezieht, betrifft neue 4'-Aminomethyl-(b,e)
-dibenzo-ll-oxepin-2'-spiro-l*}3'-dioxolan-Derivate, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen
als oder in einem Arzneimittel.-
409825/1169
Gegenstand -des Hauptpatentes (Patentanmeldung
P- 22 25 245.5 ) sind 4'-Aminomethyl-(b,e)-dibenzo-ll-oxepin-2'-SpIrO-I1,3'-dloxolan-Derivate
der allgemeinen Formel
- N
in der das Stickstoffatom zu einer tertiären Amingruppe gehört, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die Verwendung
dieser Verbindungen als oder in einem Arzneimittel.
Gegenstand der vorliegenden Zusatzanmeldung sind neue 4f-Aminomethyl-(b,e)-dibenzo-11-oxepin-2'-spiro-1',3
?-dioxolan-Derivate
des gleichen Typs, in denen jedoch das Stickstoffatom in der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel zu einer sekundären
Aminogruppe gehört:
H R
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
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der neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 4'-Brommethyl-(b,e)-dibenzo-ll-oxepin-2'-spiro-l',3'-dioxolan
der Formel · :
II
in benzolischem Milieu mit einem primären Amin der allgemeinen . Formel kondensiert
R - NH. III
in der R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, das sich insbesondere für die Behandlung von verschiedenen Schmerzen, insbesondere
inf laminator ΐ sehen Schmerzen, Angst zu st and en, der Hypertension
mit oder ohne Ödem, von KreislaufInsuffizienzen, HerzarrhySimien,
Eingeweide Spasmen, der Allergie und von Gastroduodenalgeschwüren
eignet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens ein 4'-Arriinomethyl-(b,e)-dibenzo-ll-oxepin-2l-spiro-ll ,3'-dioxolan
der oben angegebenen allgemeinen Formel I enthält oder daraus besteht.
Beispiele, welche die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
erläutern, sind in dem oben genannten Hauptpatent
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(Patentanmeldung P 22 25 24-5.5 ) angegeben. Die danach
herstellbaren erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.
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- N'
,H
•R
Maleat
Code-Nr. der untersuch ten Verbindung
Sumraenformel Moleku- Schmelz- Auslarge-
punkt beuwicht (0C) te
berechnet'
gefunden
72625 -CH3 C22H23N07
£72626 £72627 £72634
^72581
^72631
'72763
-C2H5
-11-C3H7
C24H27NO7
^25Η29
e25H29NO7
C25H29NO7
413,412 184 45 '■63,91 5,61. 3,39
427,438 179 56 64,62 5,90 3,28
441,464 185 47 65,29 6,16 3,17
441,464 157 51 65.29 6,16 3,17
455,490 170 50 65,92 6,42 3,08
455,490 196 50 65,92 6,42 3,08
455,490 198 48 65,92 6,42 3,08
64.11 5,49 3,50 64,64 5,72 3,43
65.12 6,28 3,24 65,09 6,28 3,23 66,01 6,58 3,13
66.13 6,43 3,28 65,74 6,26 3,18
Die erf indungsgeraäßen Verbindungen der ob.en angegebenen allgemeinen
Formel I wurden im Tierversuch untersucht und es wurde gefunden, daß sie analgetische, antiinflaminatorisehe, beruhigende,
hypotensive, vasodilatorische, antiarrhythmisehe, diuretische, spaomolytische,
anticholinergxsche, antiulceröse, Antihistamin- und Antiserotonin-Eigenschaften aufweisen.
1. Analgetische Eigenschaften
Die-erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind,
wenn sie einer Maus oral verabreicht werden, in der Lage, die Anzahl
der als Folge der intraperitonealen Injektion von Essigsäure. ' auftretenden SchmerzStreckungen herabzusetzen. Dip. mit mehreren
der erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
Code-Nir. der unter- Verabreichte Dosis Verminderung der Anzahl
suchten Verbindung (rag/kg p.o.) . der Schmerzstreckungen
72625 | 50 | 85 |
72626 | 40 | 50 |
72627 | 50 | 80 |
72634 | 50 | 45 |
72581 | 80 | 70 |
72631 | 100 | 90 |
2. Antiinflammatorische | Eigenschaften |
Diese Eigenschaften äußern sich in einer Verkleinerung eines durch
subkutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carragenin,
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bei der Ratte lokal hervorgerufenen Ödems als Folge der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen·der allgemeinen
Formel I. So führte beispielsweise die Verabreichung der erfin-. dungsgemäßen Verbindungen Nr. 72625 und 72627 in einer Dosis von
25 mg/kg p.o. zu einer Verkleinerung des Ödems um 55 bzw. 50 %.
3. Beruhigende Eigenschaften (-Tranguilizer-Eigenschaften)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I . setzen die durch subkutane Injektion von Cardiazol hervorgerufene
Mortalität herab, wenn sie vorher einer Maus auf oralem Wege verabreicht worden sind. So führte beispielsweise die Verabreichung
der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 72631 in einer Dosis von 100 mg/kg p.o. zu einer Verminderung der durch das Cardiazol
hervorgerufenen Mortalität um 40 %.
4. Hvgotensive Eigenschaften
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
einer anästhesierten Ratte intravenös verabreicht werden, rufen sie eine Senkung des Arterienblutdruckes hervor. Diese Blutdrucksenkung
erreicht 30 Minuten lang bis zu 45 % als Folge der Verabreichung der erfindungsgeraäßen Verbindung Nr. 72627 in
einer Dosis von 1 mg/kg i.v.
5. Vasodilatorische Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Lage, die Durchflußmenge durch die Coronargefäße eines
isolierten Meerschweinchenherzens zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt werden. Die mit
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zwei dieser Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle III angegeben.
Code-Nr. der unter | Eig | Konzentration |
suchten Verbindung | j(iig/ml) | |
72627 | 0,05 | |
72631 | 0,1 | |
6. Antiarrhythmische | enschäften | |
Erhöhung der Durchflußmenge durch das Herz (%
45
110
110
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I intraperitoneal verabreicht werden, sind sie in der Lage, eine
Maus gegen das Auftreten von Herzkammerflimmern, das durch Ein- ■
atmen von Chloroform hervorgerufen wird, zu schützen. Die wirksame Dosis (DE,-n) von mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist in der folgenden Tabelle IV angegeben.
Code-Nr. der unter- Antdarrhythmische DErn (mg/kg i.p.)
suchten Verbindung
72625 23
72626 40
72627 25 72631 45 72634 36 72581 22"
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7. Diuretische Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gleichzeitig mit einem Volumen von 1 ml einer isotonischen
Kochsalzlösung pro 25 g Körpergewicht einer Maus auf oralem Wege verabreicht werden,' sind in der Lage, die abgegebene Urinmenge
im Vergleich zu Kontrolltieren, gemessen innerhalb von vier Stunden nach der Verabreichung, zu erhöhen. So wurde beispielsweise
durch die erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 72625, 72626 und 72631 bei einer Dosis von 25 mg/kg p.o. die Diurese
um 85,70 bzw, 75 % erhöht. '
8. Sgasmolyrische Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen'Verbindungen der allgemeinen Formel I sind,
wenn sie in das Überlebensmilieu eingeführt werden, in der Lage, der lähmenden Wirkung von Bariumchlorid auf das isolierte Duodenum
einer Ratte entgegenzuwirken. Diese Aktivität ist nachfolgend unter Bezugnahme auf die Aktivität von Papaverin angegeben.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengefaßt.
Code-Nr. der unter- Spasmolytische Aktivität suchten Verbindung
72625 3 χ Papaverin
72626 1 χ Papaverin
72627 2 χ Papaverin 72634 2 χ Papaverin 72581 10 χ Papaverin
72631 3 χ Papaverin
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9. Anticholinergische Eigenschaften
Intravenös injizierte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind in der Lr.ge, der durch intravenöse Injektion voii Acetylcholin bei .einem Meerschweinchen hervorgerufenen
Bronchienkonstriktion, die nach der Methode von Konzett bestimmt wurde, entgegenzuwirken. So wurde beispielsweise durch
Verabreichung der erf indungs gemäß en Verbindung lir. 72625 in
einer Dosis von, 1 mg/kg i.v. die Bronchienkonstriktion während 10 Minuten um 70 % herabgesetzt.
10. Antihistamin-Eigenschaften
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind,
v;enn sie in das Überlebensmilieu eingeführt werden, in der Lage, der lähmenden Wirkung von Histamin auf das isolierte Ileum eines
Meerschweinchens entgegenzuv.-irken. Diese Aktivität wird nachfolgend
unter Bezugnahme auf diejenige des Promethazins als Vergleichssubstanz
angegeben. Die mit mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
VI angegeben.
Tabelle VI ·
Code-Nr. der unter | Ant!histamin-Aktivität |
suchten Verbindung | |
72625 | 1 χ Promethazin |
8 | |
72626 | 1 χ Promethazin |
10 | |
.72627 | 1 χ Promethazin |
lö | |
72634 | 1 χ Promethazin |
4 | |
72581 | 1 χ Promethazin |
30 | |
72631 | 1 χ Promethazin |
15 |
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11. Aiitiulceröse Eigenschaften '
Die er findung s gemäß en Verbindungen der allgemeinen Formel I verkleinern bei oraler Verabreichung die Oberfläche von Geschwüren,
die bei einer Ratte durch Ligatur des Pylorus hervorgerufen wurden (Shay-Geschwur). So wurde.beispielsweise
durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 72627,
72634 und 72631 in einer Dosis, von 50 mg/kg i.d. die Oberfläche der Geschwüre um 50,50 bzw. 40 % verkleinert.
12. Antiserotonin-Eigenschaften
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Γ
intravenös oder intraduodenal (i.d.) verabreicht werden, sind sie in der Lage, den bei einem Meerschweinchen durch intravenöse
Injektion von Serotonin hervorgerufenen Bronchienkonstriktionseffekten, die nach der Methode von Konzett und Rossler bestimmt
wurden, entgegenzuwirken. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII angegeben.
Tabelle VII
Code-Nr. der Verabreichte Art der Verab- Verminderung der Bron-
Code-Nr. der Verabreichte Art der Verab- Verminderung der Bron-
untersuchten Dosis (mg/ Verbindung kg)
reichung
chienkonstriktion
72626 72634 72581
100
Stärke ω |
Dauer (Minuten) |
|
intravenö s | 70 | 10 |
intravenös | 40 | 40 |
intraduodenal | 50 | 75 |
Wie aus den unter den vorstehenden Abschnitten 1 bis 12 und den in der nachfolgenden Tabelle VIII angegebenen Ergebnissen hervor-
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geht, ist der Abstand zwischen den pharmakologisch aktiven Dosen
und den .letalen Dosen ausreichend groß, um eine therapeutische
Verwendung der'erfindungsgeinäßen Verbindungen der allge
meinen Formel I zu erlauben.
Tabelle VIII | bei der Maus | |
Code-Nr. der unter suchten Verbindung |
Angenäherte DL^n (mg/kg-p.o.) |
|
72625 | 450 | |
72626 | 400 | |
72627 | 475 | |
72634 | 550 | |
72581 | 850 | |
72631 | 1100 | |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
sind -indiziert bei der Behandlung von verschiedenen Schmerzen, insbesondere inflammatorisehen Schmerzen, von Angstzustanden,
der Etypertension mit.oder ohne Ödem, von Kreislaufinsuffizienzen,
Herzardythmien, Eingeweide spasmen', der Allergie und von Gastroduodenalgeschwüren.
Sie können auf oralem Wege in Form von Tabletten., Kapseln, Dragees, die 25 bis 250 mg des"aktiven Wirkstoffs enthalten
(1 bis 3 pro Tag), und in Form von Tropfen, die 0,1 bis 0,5 % des aktiven Wirkstoffs enthalten (20 bis 50 Tropfen 2 bis 3 mal
am Tage), auf rektalem Wege in Form von Suppösitorien, die 15 bis'200''mg des aktiven Wirkstoffs enthalten (1 bis 2 pro Tag),
und auf parenteralem Wege in Form von Ampullen, die 5 bis 100 mg des aktiven Wirkstoff έγ enthalten (1 bis 2 pro Tag), verabreicht
werden.
409825/1169
Claims (3)
- Patentansprüche, 1. 4f-Aminomethyl-(b,e)-dibenzo-11-oxepin-2 * -spiro-1',3'-dioxolan-Deriyate, gekennzeichnet dmrch die allgemeine Formel(D-CH2 - Nin der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohl ens toffa.tomen bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung der 4'-Aminomethyl-(b,e)-dibenzo-11-oxepin-2f-spiro-1' ,3'-dioxolan-Derivate na.ch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4'-Brommethyl-(b,e)-dibenzoll-oxepin-21-spiro-1',3'-dioxolan der Formel0-Ii Ί(II)in benzolischem Milieu mit einem primären Amin der allgemeinen Formel kondensiertR - NH,(III)409825/1169in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. .
- 3. Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von verschiedenen Schmerzen, speziell von iiiflammatorisehen Schmerzen, von Arigstzuständen, der Hypertension mit oder ohne Ödem, von Kreis lauf-Insuffizienzen,' Herzani^imien, Eingeweidespasmen, der Allergie und von Gastroduodenalgeschväiren, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein 4l-Aminomethyl-(b,e)-dibenzo-ll-oxepin-2lspiro-I1,3'-dioxolan-Derivat nach Anspruch 1 enthält oder daraus besteht.4098257 1169
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
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FR7244842 | 1972-12-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE2304224C3 DE2304224C3 (de) | 1977-12-08 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |