KR20050044699A - 선택적 ｐｄｅ4 억제제 및 아드레날린성 베타-2 수용체작용물질의 조합물 - Google Patents

선택적 ｐｄｅ4 억제제 및 아드레날린성 베타-2 수용체작용물질의 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050044699A
KR20050044699A KR1020047008613A KR20047008613A KR20050044699A KR 20050044699 A KR20050044699 A KR 20050044699A KR 1020047008613 A KR1020047008613 A KR 1020047008613A KR 20047008613 A KR20047008613 A KR 20047008613A KR 20050044699 A KR20050044699 A KR 20050044699A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
dihydro
pyridine
pyrazolo
cyclopentyl
Prior art date
Application number
KR1020047008613A
Other languages
English (en)
Inventor
예돈마이클
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20050044699A publication Critical patent/KR20050044699A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 폐색성 기도 또는 기타 염증성 질환의 치료에 있어서 흡입 경로에 의해 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 전술한 바와 같은 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 베타-2 수용체 작용물질의 조합물에 관한 것이다.

Description

선택적 ＰＤＥ4 억제제 및 아드레날린성 베타-2 수용체 작용물질의 조합물{COMBINATION OF A SELECTIVE PDE4 INHIBITOR AND AN ADRENERGIC BETA-2 RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 흡입 조합물, 투여용 장치를 포함하는 약학 조성물 및 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다.
선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 조합물은 폐색성 기도 및 기타 염증성 질환, 구체적으로 폐색성 기도 질환 천식, 만성적 폐색성 폐 질환(COPD), 및 고도화 기관지 반사, 염증, 기관지 반응성항진 및 기관지경련으로 악화된 기타 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하다. 조합물은 특히 COPD의 치료에 유용하다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 구체적인 질환의 예로는 호흡기 질환 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐색성 염증성 질환, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐(기도) 질환과 규폐증, 및 알러지성 비염 및 만성 부비강염과 같은 면역계의 질환을 들 수 있다.
3',5'-사이클릭 뉴클레오타이드 포스포다이에스테라제(PDE)는 구조적, 생화학적 및 약리학적 측면에서 서로 구별되는 서로 상이한 11종 이상의 부류로 구별되는 넓은 범위의 효소를 포함한다. 각각의 부류의 효소는 통상적으로 동위효소 또는 아이소자임으로 지칭된다. 총 15종 초과의 유전적 생성물이 이러한 부류에 포함되고 추가로 상기 유전적 생성물의 차등 스플라이싱(differentail splicing) 및 후속적인-전이 가공으로부터 추가의 변종이 유발된다. 본 발명은 주로 PDE의 4번째 부류의 4종의 유전적 생성물, 즉, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D와 관련된다. 이러한 효소는 총체적으로 PDE4 동위효소 부류(PDE4)의 동형 또는 아형으로서 지칭된다.
PDE4는 제 2 메신저 사이클릭 뉴클레오티드인 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP)의 선택적이고 높은 친화성의 가수분해성 분해 및 롤리프람에 의한 억제에 대한 선택성으로 특징화된다. PDE4의 다수의 선택적 억제제는 최근 발견되었고 다양한 종의 질환 모델에서 억제 효과가 관찰되었다는 점에서 우수한 약리효과가 발견되었다. 문헌[Torphy 등., Environ. Health Perspect 102 Suppl. 10, 79-84, 1994]; 문헌[Duplantier 등., J.Med. Chem. 39 120-125,1996]; 문헌[Schneider 등., Pharmacol Biochem. Behav. 50 211-217,1995]; 문헌[Banner and Page, Br. J. Pharmacol. 114 93-98, 1995]; 문헌[Barnette 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674-679, 1995]; 문헌[Wright 등, "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, "Can. J. Physiol. Pharmacol. 75 1001-1008, 1997]; 문헌[Manabe 등, "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor", Eur. J. Pharmacol. 332 97-107,1997]; 및 문헌[Ukita 등, "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives", J. Med. Chem. 42 1088-1099, 1999]을 참고한다.
아드레날린성 β 수용체는 교감 신경계에서 발생한다. 2종 이상의 유형이 있다. 아드레날린성 β1 수용체는 심장에서 발견되고, 작용물질인 에피네프린 및 노르에피네프린의 작용을 통해 심장 속도를 조절하는 주요한 역할을 한다. 아드레날린성 β2 수용체는 폐의 다양한 세포 유형(예를 들어, 기도의 평활근 세포, 상피세포, 및 다양한 염증성 세포)에 존재하고, 아드레날린성 β2 수용체 작용물질은 효과적인 기관지확장제여서 기도 평활근의 이완을 유발한다. 교감신경흥분성 아민은, 예를 들어 COPD 및 천식과 같은 부분적인 가역적 기도 협소화에 의해 특징화되는 만성 기도 질환의 치료에서 오랫동안 사용되었고 처음에는 정맥내 에피네프린의 형태인 기관지확장제로서 사용되었다. 이후에, 흡입 β-아드레날린성 약물, 예를 들어 β1 수용체에 비해 β2 수용체에 대해 비교적 비-선택적인 아이소프레날린이 사용되었고, 이로서 효과량의 기관지확장제를 투여하는 경우 빈맥이 유발되었다. 보다 최근에는, β수용체에 대해 보다 선택적이지만 작용시간이 짧은 흡입 β-아드레날린성 약물, 예를 들어 살부타몰이 사용되어 왔다. 흡입 β아드레날린성 약물인 포르모테롤, N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-((2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)-에틸)페닐]폼아마이드 및 살메테롤 둘다는 β2 수용체에 대해 선택성이고 장기간 작용한다.
본 발명에 이르러, 특히 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 조합물이 상기 약물을 단독으로 사용하여 치료하거나 다른 공지된 조합물로 사용되는 것에 비해 폐색성 기도 및 기타 염증성 질환의 치료에 상당한 장점을 부여한다는 점이 놀랍게도 발견되었다. 조합물의 장점은 적당하지 않은 염증을 효과적으로 억제하면서, 아드레날린성 β2 수용체 주동작용과 같은 질환 병변에 대한 가장 적절한 기작을 통해 기도 구경을 최적으로 제어한다는 점이다. 이러한 방식으로, 기침, 점액 생성 및 호흡곤란을 유발하는 부적절한 기도 신경 반사를 수정함으로써 질환의 증후가 제어된다. 아드레날린성 β2 수용체 작용물질 및 선택적 PDE4 억제제의 조합물을 흡입 경로를 통해 투여하는 경우, 원치않는 주변 영향 없이 각각의 성분의 장점이 실현된다. 추가로, 본 발명의 구체적인 조합물은 예상치못한 상승작용을 일으켜서, 최대 허용 투여량으로 각각의 약물을 단독으로 사용하는 경우에 비해 보다 큰 효과를 나타낸다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 및 (b) 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 흡입 조합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2 -C4)알케닐, 페닐, -N(CH3)2, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C3)알킬 또는 (C1-C6)아실이고, 여기서 알킬, 페닐 또는 알케닐기는 2개 이하의 -OH, (Cl-C3)알킬, 또는 -CF3 기 또는 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수도 있고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C14)알킬, (C1-C 7)알콕시(C1-C7) 알킬, (C2-C14)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(Cl-C 2)알킬, 포화 또는 불포화(C4-C7)헤테로사이클릭(CH2)n기(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 헤테로원자로서 산소, 황, 설폰일, 질소 및 NR4(여기서, R4는 H 또는 (C1-C4 알킬)임)로 구성된 군중에서 선택된 하나 또는 2개를 함유함)으로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되거나 하기 화학식 II의 기이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C 6)알콕시, (C6-C10)아릴 및 (C6-C10)아릴옥시로 구성된 군중에서 독립적으로 선택된다:
[상기 식에서,
a는 1 내지 5의 정수이고;
b 및 c는 0 또는 1이고;
R5는 H, -OH, (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C1 -C5)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 할로겐, -CF3, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6R 7, -N02, 또는 -S02NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 또는 (C1-C4) 알킬이다)이고;
Z는 -0-, -S-, -S02-, -CO- 또는 -N(R8)(여기서, R8은 H 또는 (C1 -C4)알킬이다)이고;
Y는 (C1-C5) 알킬렌 또는 (C2-C6) 알케닐렌으로서, 이들은 선택적으로 2개 이하의 (C1-C7) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬기로 치환되며;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로사이클릭 기는 1 내지 14개, 바람직하게는 1 내지 5개의 (C1-C2) 알킬, CF3, 또는 할로기에 의해 치환될 수 있다.
추가로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 흡입 조합물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 폐색성 기도 또는 기타 염증성 질환의 치료에 있어서 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 흡입 조합물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 폐색성 기도 또는 기타 염증성 질환의 치료에 있어서 흡입 경로로 투여하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제, 아드레날린성 β2 수용체 작용물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 폐색성 기도 또는 기타 염증성 질환의 치료에 있어서 흡입 경로에 의해 2종의 약물을 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 바와 같은 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 폐색성 기도 또는 기타 염증성 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 전술한 바와 같은 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 치료효과량을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 흡입 경로에 의해 동시투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 폐색성 기도 또는 기타 염증성 질환의 치료에 있어서 전술한 바와 같은 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질을 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 흡입 장치를 제공한다.
선택적 PDE4 억제제는 다른 공지된 PDE 동위효소에 비해 PDE4 동위효소에 대해 보다 큰 친화성을 갖는 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 선택적 PDE4 억제제의 친화력은 다른 PDE 동위효소의 친화력에 비해 PDE4 동위효소에 대해 100 배 이상이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 메틸, 에틸 또는 아이소프로필인 화합물 및 R3이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3 -C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 또는 페닐(선택적으로 H, -OH, (C1-C5)알킬, (C2-C 5)알케닐, (C1-C5)알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, -C02R6, -CONR6R7, -NR6 R7, -N02 또는 -SO2NR6R7(여기서, R6 및 R7는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4) 알킬이다)로 구성된 군중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환됨)인 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 바람직한 개별적인 화합물로는,
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-페닐-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
9-사이클로페닐-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(푸란-2-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-피리딜)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4- 트리아졸로 [4,3-α] 피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(4-피리딜)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
3-벤질-9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-프로필-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
3,9-다이사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
3-(3급-부틸)-9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸 [4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-메틸페닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1, 2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-메톡시페닐)-9H-피라졸로 [3,4-c]-1,2,4-트리아졸 [4,3-α] 피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(티엔-2-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
3-(2-클로로페닐)-9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로 [3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-요오도페닐)-9H-피라졸로 [3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
5,6-다이하이드로-7-에틸-9-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 들 수 있다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성법은 국제특허 공개공보 제 WO-A-96/39408 호에 기술되어 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조합물에서 사용된 아드레날린성 β2 수용체 작용물질은 다른 공지된 아드레날린성 β 수용체에 비해 아드레날린성 β2 수용체에 대한 친화성이 큰 선택적 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이다. 바람직하게, 이러한 선택적 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 친화력은 다른 아드레날린성 β 수용체에 대한 친화력에 비해 아드레날린성 β2 수용체에 대해 100배 이상이다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 아드레날린성 β2 수용체 작용물질은 살메테롤, 포르모테롤 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 용매화물을 들 수 있다.
특히 바람직한 조합물은,
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸로[4,3-α]피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물과, 살메테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용해화물;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4트리아졸로[4,3-α] 피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물과, 포르모테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물;
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4트리아졸로[4,3-α] 피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물과, 살메테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물; 및
9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4트리아졸[4,3-α]피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물과, 포르모테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물을 들 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 선택적 PDE4 억제제 또는 아드레날린성 β2 수용체 작용물질은 선택적으로 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수도 있다. 이러한 염은 산 부가 또는 염기 염일 수 있다.
적당한 산 부가 염은, 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염을 들 수 있다.
적당한 염기성 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 다이에탄올아민 염이다.
적당한 염에 대한 논의에 대해서는 문헌[Berge 등, J. Pharm. Sci.,66, 1-19,1977]을 참고한다.
본 발명에 따라 사용된 선택적 PDE4 억제제와 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 이들의 염에는 이들의 수화물도 포함된다.
본 발명의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질은 1종 이상의 다형성 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질(하기에서, "본 발명의 화합물"로 지칭함)은 하나 이상의 비대칭성 탄소룰 포함하여, 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수도 있다(예를 들어, R,R'- 포르모테롤이 바람직한 실시양태이다). 이러한 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질현상도 발생할 수도 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 이러한 개별적인 입체이성질체를 포함하고, 적당한 경우, 이들의 혼합물과 함께 개별적인 토토머형태를 포함한다.
부분입체이성질체 또는 시스와 트랜스 이성질체는, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 적당한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물을 통상적인 기법, 예를 들어 분별결정법, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C를 사용하여 분리할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 개별적인 에난티오머는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조하거나 적당한 키랄 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체의 H.P.L.C와 같은 분해법에 의해 제조하거나, 또는 적당한 경우 적당한 광학 활성 산 또는 염기와 상응하는 라세미체를 반응시킴으로서 형성된 부분입체이성질체 염을 분별결정함으로써 제조될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적당한 동위원소 변종을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변종은 하나 이상의 원소가 동일한 원자수를 갖지만 천연에서 일반적으로 발견되는 원자질량과 원자질량이 상이한 원자로 치환되는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36 Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 동위원소 변종, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사활성 동위원소가 도입된 변종이 드러그 및/또는 기질 조직상의 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 준비 및 검출의 용이성의 측면에서 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소로 치환하는 것은, 우수한 대사 안정성으로부터 유래하는 특정한 치료적 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 제공할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수도 있다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환의 유형으로는 천식, 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소 기도 폐색, 기종, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란을 동반하는 COPD, 및 비가역적이고 진행성인 기도 폐색으로 특징화되는 COPD를 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다.
천식
본 발명의 치료제의 조합물에 의해 치료가능한 가장 중요한 호흡기 질환중 하나는, 천식으로서, 천식은 전세계적으로 직면한 보다 일반화된 만성 질환으로서 간헐적인 가역적 기도 폐색, 기도 과-반응성 및 염증으로 특징화된다. 천식의 원인이 아직 밝혀지지 않았지만, 가장 일반적인 천식의 병리학적 발현은 기도의 염증이며, 이는 약한 천식을 앓는 환자의 기도에서 조차도 현저하다. 이러한 염증은 반사성 기도 현상을 유도하고, 상기 현상은 결과적으로 혈장 단백질 관외유출, 호흡곤란 및 기관지수축을 유발한다. 기관지의 생검 및 세척 연구에 근거하여, 천식은 비만 세포, 백혈구 및 T-림프구가 환자의 기도에 침투함을 포함하는 것으로 명백히 밝혀졌다. 아토피 천식환자내 기관지폐포 세척(BAL)은 인터류킨(IL)-3, IL-4, IL-5 및 과립구/대식세포-콜로미 자극 인자(GM-CSF)의 활성화를 보였는데, 이는 T-보조자 2(Th-2)형 T-세포 개체군의 존재를 제안하는 것이다.
본 발명의 치료제의 조합물은 아토피성 천식 및 비-아토피성 천식의 치료에 유용하다. "아토피"라는 용어는, 일반적인 환경적 항원에 대해 타입 I(즉각적) 과민증 반응을 발달시키는 유전적 소질을 지칭한다. 가장 일반적인 임상적인 발현은, 알러지성 비염인 반면, 기관지성 천식, 아토피성 피부염, 및 식품 알러지가 보다 덜 빈번하게 발생한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "아토피성 천식"이라는 표현은 "알러지성 천식", 즉 민감한 사람에서의 알러지성 발현인 기관지 천식과 동의어로서 사용된다. 본원에서 사용되는 경우 "비-아토피성 천식"이라는 용어는 모든 기타 천식, 구체적으로 과도한 운동, 해로운 입자, 정신적인 스트레스 등과 같은 다양한 인자에 의해 유발되는 본질적이거나 "진성"인 천식을 지칭하고자 하는 것이다.
만성 폐색성 폐 질환(COPD)
본 발명의 치료제의 조합물은 추가로 예를 들어 COPD, 또는 만성 기관지염, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란을 동반한 COPD의 치료에도 유용하다. COPD는 불충분하게 가역적이고 진행성인 기도 폐색으로 특징화된다. 만성 기관지염은 큰 연골성 기도내 점막하조직의 점액 분비샘의 영양과도 및 비후와 관련된다. 배상 세포 증생, 점막 및 점막하조직 염증 세포 침투, 부종, 섬유증, 점액 전색 및 평활근의 증가가 말단 및 호흡기 세기관지에서 발견된다. 소 기도는 기도 폐색의 주요 부위인 것으로 공지되어 있다. 기종은 기포 벽의 파괴 및 폐 탄성의 손실에 의해 특정화된다. 다수의 위험 요인이 COPD의 발생과 관련된 것으로 확인되어 왔다. 흡연과 COPD의 관련성 또한 보고되어 있다. 다른 위험 인자로는 석탄 분진에 대한 노출 및 다양한 유전적 인자를 들 수 있다. 문헌[Sandford 등,"Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease," Eur. Respir. J. 10 1380-1391,1997.]을 참고한다.
COPD의 발생이 증가추세이며, 이는 산업화된 국가의 인구에 대한 상당한 경제적인 부담이다. 또한, COPD는 그 자체로서도 나타나지만, 임상적으로 장애가 없는 단순 만성 기관지염으로부터 만성 호흡기 부전증을 포함한 심각한 장애 상태인 환자에 이르기까지 다양한 변종을 갖는다.
COPD는 천식을 포함하는 경우와 같은 기도의 염증으로 특징화되지만, 환자의 기관지폐포 세척액 및 타액에서 발견되는 염증성 세포는 호산구 보다는 호중구 및 대식세포이다. IL-8, LTB4, 및 TNF-α를 포함한 염증성 매개자의 상승된 수준이 COPD 환자에게 발견되고, 이러한 환자의 기관지의 상피 및 상피하의 표면은 T-림프구 및 대식세포가 침투한 것으로 발견되었다. β-작용물질 및 항콜린성 기관지확장제를 사용하면 COPD 환자에 대한 증후가 경감되지만, 질병의 진행은 변경되지 않는다. COPD는 테오필린을 사용하여 치료되어 왔지만, 크게 성공하지 못했는데, 이는 부분적으로 부작용을 유발하는 이들의 성향 때문이었다. 스테로이도 또한 COPD의 만족스러운 치료제로서 확신을 제공하는데는 실패했는데, 이는 소염제로서 비교적 비효과적이기 때문이다.
따라서, COPD 및 이와 관련되어 동반되는 폐색성 기도 질환을 치료하기 위한 본 발명의 치료제의 조합물의 사용은 당업계에 있어서 상당한 진보를 나타낸다. 본 발명은, 본 발명의 치료제의 조합물을 사용하여 목적하는 치료 목표가 달성되는 방법에 대해서 임의의 가설 또는 임의의 특정 작용 방식으로 한정하지는 않는다.
기관지염 및 기관지확장증
본 발명의 치료제의 조합물에 의해 제공되는 전술한 특정 억제 활성 및 다양한 억제 활성에 따라, 이들은 어떠한 유형, 병인 또는 발병원인의 기관지염, 예를 들어 짧지만 심각한 경과를 거치고 추위, 해로운 물질의 흡입 또는 급성 감염에 노출됨으로써 유발되는 급성 기관지염; 많은 점액농성의 방출을 수반하는 급성 기관지염 형태인 카타르성 기관지염; 기침의 발병, 소량 또는 다량의 가래, 및 폐 조직내 2차 변화에 의해 특정화되는 것으로 급성 기관지염 또는 만성적인 일반적인 질환의 반복된 발병으로 인해 정지 단계 이후에 재발되는 다소 뚜렷한 경향을 갖는 장기간의 기관지염의 형태인 만성 기관지염; 차진 담의 약한 분비에 의해 특징화되는 건식 기관지염을 앓는 환자의 호흡관 감염 이후에 기관지경련 증후의 발달로 나타나는 증후군인 감염성 천식성 기관지염; 증식성 기침과 관련된 기관지염인 증식성 기관지염의 치료에도 유용하다.
아토피성 천식 또는 비-아토피성 천식, COPD, 또는 기타 만성 염증성 기도 질환을 치료하기 위한 본 발명의 치료제의 조합물의 효과는 전술한 모델을 비롯한 당 업계에 공지된 것과는 상이한 다수의 모델에 의해 증명될 수도 있다.
기관지확장제 활성
cAMP는 평활근 이완에 관련될 뿐만 아니라 기도 평활근 증식에 대해 전체적으로 억제 영향을 발휘하며, 상기 평활근 이완 및 기도 평활근 증식은 본 발명의 PDE4 성분에 의한 cAMP의 증가로부터 유발될 수도 있다. 기도 평활근 이상발달 및 과형성은 cAMP에 의해 조절될 수 있고, 이러한 증상은 만성 천식의 일반적인 형태상 특징이다.
시험관내 기관지경련 활성
기니아 피그의 기관 평활근의 이완을 유발하는 본 발명의 치료제의 조합물의 능력은 하기 시험 과정으로 입증된다. 기니아 피그(350-500g)을 나트륨 펜토탈(100mg/kg, 복강내 투여)로 죽였다. 기관을 절개하여, 길이가 2 내지 3㎝인 부분을 절제하였다. 기관을 교호 연골판에서 횡근면으로 절제하여 깊이가 3 내지 5mm인 고리형 조직을 수득하였다. 가까운 쪽 고리 및 먼 쪽 고리는 폐기하였다. 개별적인 고리들을 스테인레스 강 지지체 상에 수직으로 탑재하고, 그중 하나는 장기 욕(organ bath)의 바닥에 고정시키고, 다른 하나는 아이소메트릭(isometric) 변환기에 접촉시켰다.
고리는 37℃에서 크랩액(Krebs solution)(NaHCO3 25μM; NaCl 113μM; KCl 4.7μM; MgSO4·7H2O 1.2μM; KH2PO4 1.2μM; CaCl2 2.5μM; 글루코즈 11.7μM를 포함함)에 담그고, O2/CO2(95:5 v/v)로 가스처리하였다. 이러한 방식으로 준비된 고리는 필드 자극에 의해 수축한다. 진경성 활성을 확인하기 위해서, 본 발명의 치료제의 시험 조합물을 생리 식염수에 용해시키고, 양을 증가시키며 장기 욕에 5분 간격으로 첨가하여 축적된 농도 효과 곡선을 제작하였다.
전술한 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 일반적으로 0.001 내지 1.0μM의 농도에서 기니아 피그의 기관 고리 표본의 필드 자극화 수축을 억제하였다.
오존-유도된 기관지 반응성항진 모델
기관지 반응성항진으로 공지된 것으로 유해한 자극에 대한 기도의 증가된 반응성을 억제하기 위한 본 발명의 치료제의 조합물의 성능은, 기니아 피그의 폐 반응성의 활성에 대한 상기 약물의 영향을 측정함으로써 입증하였다. 성체인 기니아 피그(300-600g)를 문헌[Yeadon 등, 1992, Pulm. Pharmacology, 5, 101-112]의 방법에 따라 예비처리하여 준비하였다. 다양한 자극에 대한 기도의 반응성은 기저 상태 및 폐 기작내 변화를 유발하는 다양한 간섭 이후에 대해 모니터링하였다. 시험 품목은 항원투여(challenge) 이전에 수회 기관내 또는 에어로졸로 투여하였다. 대조군 동물에 대한 오존 예비처리는 폐 반응성을 3 내지 100배 증가시켰지만, 이는 본 발명의 치료제의 조합물에 있어서는 투여량과 연관하여 차단되었다.
전술한 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 일반적으로 0.001 내지 0.3mg/kg(기관지내 투여)의 범위의 투여량에서 소염 활성을 나타냈다.
인간 기관지의 이완
암에 대한 수술 동안 절개된 인간 폐의 샘플을, 제거한지 3일 이내에 수득하였다. 소 기관지(내경이 약 2 내지 5mm임)을 절제하고, 단편으로 절단하고, 한랭방위제로서 1.8M 다이메틸설폭사이드(DMSO) 및 0.1M 수크로즈를 함유하는 소 태아 혈청(FCS)으로 충전된 액체 질소 저장 앰플 2ml에 넣었다. 앰플을 폴리스티롤 박스(11×11×22cm)에 넣고 -70℃로 유지되는 냉장고에 약 0.6℃/분의 평균 냉각 속도로 서서히 냉동시켰다. 3 내지 15 시간 후에, 앰플을 액체 질소(-196℃)로 옮기고, 여기서 사용하기 전까지 보관하였다. 사용하기 전에, 조직을 -70℃까지 30 내지 60분 동안 노출하고, 그다음 앰플을 37℃의 수욕에 놓음으로써 2.5분 이내에 해동하였다. 이렇게 한 후, 기관지 분절을 37℃에서 크랩 헨셀레이트 용액(Krebs Henseleit solution)(NaCl 118μM, KCl 4.7μM, MgSO4 1.2μM, CaCl2 1.2μM, KH2 PO4 1.2μM, NaHCO3 25μM, 글루코즈 11μM, EDTA 0.03μM)을 함유하는 접시에 놓아서, 이들을 세척하고, 고리형태로 절단하고, 약 1g의 예비하중으로 기록된 동일크기의 장력에 대해 10ml의 장기 욕에 이들을 현탁시켰다. 추가로, 기도 샘플의 신경 활성을 유도하고 아세틸콜린 및 다른 신경계 유도 매개자의 방출에 의해 장력을 발생시키는 것으로 공지되어 있는 필드 자극을 적용함으로써 장력 증가를 유도하였다. 이전의 농도에 의해 최대 효과가 발생하는 경우 각각의 농도를 첨가하여 축적형 첨가에 의해 농도-반응 곡선을 제작하였다. 파파버린(300μM)을 농도 반응 곡선의 말단에 첨가하여 기관지 고리의 완전한 이완을 유도하였다. 이러한 효과는 100% 이완으로 달성된다.
전술한 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 일반적으로 0.001 내지 1.0μM의 범위의 농도에서 인간 기관지 고리 표본의 농도-관련 이완을 유발하며, 바람직한 실시양태는 5.0nM 내지 500nM의 범위의 농도에서 활성화된다.
캡사이신 유도된 기관지수축의 억제
시험하기 전에 사료 및 물이 제공되지 않은 숫컷 던킨-하틀레이(Dunkin-Hartley) 기니아 피그(400-800g)를 나트륨 페노바르비탈(100mg/kg 복강내 투여)로 마취하였다. 가열된 패드에 의해 37℃로 유지되고 직장 온도계에 의해 제어된 동물은 기관 카눌라(약 8ml/kg, 1Hz)를 통해 공기 및 산소의 혼합물(45:55 v/v)을 공급하였다. 호흡 펌프와 한줄로 배열된 차동 압력 변환기에 연결된 호흡속도묘사기에 의해 기관지에서 통기를 모니터링하였다. 흉부내 압력 변화는 차동 압력 변환기를 사용하여 흉내 카눌라를 통해 직접 모니터링하여, 기관지와 흉부 사이의 압력차를 측정하여 표시하였다. 이러한 기류 및 경폐 압력(transpulmonary pressure)의 측정으로부터, 기도 저항 (R1 cmH2O/l/초) 및 컴플라이언스(Cddyn)를 각각의 호흡 사이클에 대해 디지털식 전자 호흡 분석기로 계산하였다. 혈압 및 심장 속도는 압력 변화기를 사용하여 경동맥으로부터 기록하였다.
기저상태의 저항 및 컴플라이언스에 대한 값이 안정화되면, 캅사이신의 정맥내 환괴에 의해 기관지수축이 급성으로 유도된다. 캡사이신을 100% 에탄올에 용해시키고, 포스페이트 완충화 염수로 희석하였다. 본 발명의 치료제의 시험 조합물은, 10분 간격으로 2 내지 3회 투여를 한 후 계산하는 경우 캡사이신에 대한 반응이 안정화될 때까지 투여하였다. 기관지수축의 복귀는, 기관지내 또는 십이지장내 점적법 또는 정맥내 환괴 주입 이후에 1 내지 8시간 경과 후에 평가하였다. 기관지경련 활성은 캡사이신을 주입한 후에 초기, 최대 저항(RD)의 억제율(%)로서 표현된다. ED50값은 캡사이신에 의해 유도된 저항 증가가 50% 감소되는 투여량을 나타낸다. 작용의 지속은, 기관지수축이 50% 이상 감소될 때까지의 시간(분)으로 정의된다. 혈압(BP) 및 심장 속도(HR)에 대한 영향은 투여한 후 5분 경화시 측정하는 경우, BP 또는 HR를 20% 감소시키는 투여량인 ED20값으로 특징화된다.
전술한 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 일반적으로 기관지내 투여시 0.001 내지 0.1mg/kg의 범위의 투여량에서 기관지확장제 활성을 나타낸다. 추가로, 상기 성분들은 단독으로도 관찰되는 대조군 반응의 50% 이상을 억제할 수 있으며, 기관지 내부로 수송된 조합물은 기관지 경련에 대한 적어도 추가적인 억제 효과를 나타낸다.
LPS-유도된 폐의 호중구증가증
폐내 호중구의 보충 및 활성화는 COPD 및 심각한 천식의 중요한 병리학적 특징으로 여겨진다. 따라서, 동물에 있어서 하나 또는 둘다의 상기 종말점을 억제하는 것은, 본 발명의 효율에 대한 보완적인 근거를 제공하게 된다.
숫컷 위스타르-알비노(Wistar Albino) 래트(150 내지 250g) 또는 숫컷 던킨-하틀레이 기니아 피그(400 내지 600g)는, 시험 품목 단독 또는 이들의 조합물을 사용하여, 짧은 일반적인 마취하에서 흡입 또는 기관지내 점적주입법에 의해 예비처리하였다. 화합물을 투여한 후 1 내지 24시간 이후에, 1 내지 24 시간 이후에 뚜렷한 폐 호중구증가증을 유발하기에 충분한 박테리아성 리오폴리사카라이드(LPS)의 흡입형 에어로졸을 사용하여 동물에게 항원투여하였다. 호중구는 기관지 세척액의 세포 계수 또는 폐 세척액 또는 조직내 호중구 생성물을 측정함으로써 평가하였다. 이러한 시험 시스템에서, 본 발명의 치료제는 일반적으로 0.0001 내지 0.1mg/kg(기관지내 투여)의 투여량으로 소염 활성을 나타낸다. 예상치못하게, 조합물중 하나의 성분만으로는 상당한 소염 효과를 나타내지 못하는 반면, 기관지내 투여로 투여된 조합물은 적어도 염증에 대한 추가적인 효과를 나타낸다. 추가로, 조합물의 성분중 하나의 성분을 높은 투여량으로 사용하는 경우에 상당하는 소염 효과가, 본 발명에서와 같은 조합물을 사용하는 경우에는 낮은 투여량으로 사용하는 경우에도 관찰되는 바, 이는 전신계 부작용을 최소화할 수 있다.
알러지성 기니아 피그 분석법
호흡곤란 및 기관지경련의 증후, 즉 호흡이 힘들거나 괴롭고 폐 저항이 증가하는 증상, 및 염증의 증후, 즉 폐 호중구증가 및 호산구증가에 대한 본 발명의 치료제의 조합물의 치료 영향을 평가하는 시험은 던킨-하틀레이 기니아 피그(체중이 400 내지 600g임)를 사용한다.
본 시험에서 사용되는 달걀 알부민(EA) 등급 V(결정화 및 동결건조됨), 알루미늄 하이드록사이드, 및 메피르아민 말리에이트는 시판중이다. 항원투여 및 후속적인 호흡 측정은 내부 치수가 10×6×4인치인 투명한 플라스틱 박스에서 수행되었다. 박스의 헤드부 및 몸체부는 분리가능하다. 사용하는 경우, 양부분을 클램프에 의해 단단히 서로 고정시키고, 챔버 사이에 밀폐된 봉합부는 부드러운 고무 가스켓으로 유지하였다. 챔버의 헤드부 말단의 중앙부를 통과하여, 밀폐된 봉합부를 통해 분무기를 삽입하고 각각의 박스의 말단에는 배출구를 배치하였다. 호흡속도묘사기를 박스의 한쪽 말단에 삽입하고 체적 압력 변환기에 결합시킨 후, 그다음 적당한 커플러를 통해 다이노그래프(dynograph)에 연결하였다. 항원을 분무하면서, 배출구는 개방하고, 호흡속도묘사기는 챔버로부터 분리시켰다. 그다음, 배출구를 폐쇄하고, 호흡 패턴을 기록하는 동안 호흡속도묘사기 및 챔버를 연결하였다. 항원투여를 위해, 염수내 3%의 항원 용액 2ml를 각각의 분무기에 넣고, 10psi에서 8ℓ/분으로 작용하는 작은 격판식 펌프로부터의 공기를 사용하여 에어로졸을 발생시켰다.
기니아-피그는 피하 및 복강내에 염수내 1mg의 EA 및 200mg의 알루미늄 하이드록사이드를 함유하는 현탁액 1ml를 주입하여 증감화하였다. 이들은 증감화 후 12 내지 24일 동안의 사이에서 사용하였다. 반응중 히스타민 성분을 배제하기 위해서, 기니아-피그는 에어로졸 면역 시험하기 30분 전에 2mg/kg의 메피아르민으로 복강내에서 예비처리하였다. 그다음, 기니아-피그는 정확하게 1분 동안 염수내 EA 3%의 에어로졸에 노출시키고, 추가로 30분 동안 호흡 프로파일을 기록하였다. 그다음, 폐 염증은 1 내지 48 시간 결과시 사후에 측정하였다. 연속적인 호흡곤란의 지속은 호흡 기록으로부터 평가하였다.
본 발명의 치료제의 테스트용 조합물은 항원투여 이전에 0.5 내지 4시간에 에어로졸에 의해 투여하거나 기관지내로 투여하였다. 화합물의 조합물은 염수 또는 생체적합성 용매에 용해시켰다. 화합물의 활성은 비히클-처리된 대조군의 그룹에 비해 호흡곤란 및 기관지경련의 증상의 경중도와 지속성, 및/또는 폐 염증의 경중도를 감소시키는 이들의 능력에 기초하여 결정된다. 본 발명의 치료제의 조합물의 시험은 일련의 투여량에 대해 평가하고, 증후의 지속성을 50%까지 억제하는 투여량(mg/kg)으로 정의되는 ED50이 유도된다.
소염 활성
본 발명의 치료제의 조합물의 소염 활성은 호산구 또는 호중구 활성의 억제에 의해 입증된다. 이러한 분석법에서, 혈액 샘플(50ml)은 0.06 내지 0.47×109L-1의 범위의 호산구 갯수를 갖는 비-아토피성 지원자로부터 수집하였다. 정맥혈은 5ml 트라이나트륨 시트레이트(3.8%, pH 7.4)를 함유하는 원심분리 튜브에 수집하였다.
항응고화 혈액은 포스페이트-완충액 염수(PBS, 칼슘 또는 마그네슘을 함유하지 않음)로 희석하고(1:1, v/v), 50ml의 원심분리 튜브내 15ml의 등장성 페르콜(Percoll)(밀도 1.082-1.085 g/㎖, pH 7.4) 위에 층상화하였다. 원심분리(30분 1000×g, 20℃)를 수행한 후, 혈장/페르콜 계면에서의 단핵세포를 조심스럽게 흡입하여 폐기하였다.
호중구/호산구/적혈구 펠렛(체적으로 약 5ml)를 35ml의 등장성 암모늄 클로라이드 용액(NH4Cl, 155mM; KHCO3, 10mM; EDTA 0.1mM; 0 내지 4℃)에 약하게 재현탁하였다. 15분 후, 세포는 송아지 태아의 혈청을 함유하는(2%, FCS) PBS에서 (10분, 400×g, 4℃) 2회 세척하였다.
자성 세포 분리 시스템을 사용하여 호산구 및 호중구를 분리하였다. 이러한 시스템은 표면 표지에 따라 현탁액내 세포를 분리할 수 있으며, 자성화 강철 매트릭스를 포함하는 컬럼이 배치된 영구 자석을 포함한다. 사용하기 전에, 컬럼은 1시간 동안 PBS/FCS로 평형화되고, 그다음 20ml의 주사기를 통해 레트로 등급 기준으로 빙냉된 PBS/FCS로 플러슁하였다. 21G 피하주사용 바늘을 컬럼의 바닥에 부착하고, 바늘을 통해 1 내지 2 ml의 빙냉 완충액이 유출되도록 하였다.
과립구를 원심분리한 후, 상청액을 빨아들여 세포를 100㎕ 자성 입자(초상자기성 입자와 공액된 안티-CD16 단클론성 항체)와 함께 재현탁하였다. 호산구/호중구/안티-CD16 자기성 입자 혼합물을 40분 동안 얼음속에서 항온시키고, 그다음 빙냉된 PBS/FCS를 사용하여 5㎖까지 희석하였다. 세포 현탁액을 컬럼의 상부로 천천히 도입하고, 탭을 개방하여 세포가 강철 매트릭스 내부로 서서히 움직이도록 하였다. 그다음, 컬럼은 컬럼의 상부에 조심스럽게 첨가된 PBS/FCS(35㎖)로 세척하여 강철 매트릭스내에 이미 트랩화되어 있는 자성-라벨링 호중구가 분산되지 않도록 하였다. 비-라벨링된 호산구는 50㎖ 원심분리 튜브에 수집하고 세척하였다(10분, 400×g, 4℃). 생성된 펠렛은 5㎖ 행크스 균형화 염 용액(HBSS)에 재현탁하여 사용하기 전에 세포 개수 및 순도를 평가할 수 있다. 분리 컬럼을 자석으로부터 제거하고 호중구 분획을 분리하였다. 그다음, 컬럼을 PBS(50㎖) 및 에탄올(순수한 에탄올)로 세척하고, 4℃에서 저장하였다.
총 세포는 마이크로 세포 계수기를 사용하여 계수하였다. 용원성 용액 한방울을 샘플에 첨가하고, 30초 후에 다시 계수하여 적혈구에 의한 오염을 평가하였다. 사이토스핀 도말은 샌돈 사이토스핀 2 사이토스피너(Shandon Cytospin 2 Cytospinner; 100㎕의 샘플, 3분, 500rpm)상에서 제조하였다. 이러한 표본은 염색하여, 500개 이상의 세포를 검사하는 광 현미경을 사용하여 미분된 세포 계수를 측정하였다. 세포 생존률은 트립판 블루의 배출에 의해 평가하였다.
호산구 또는 호중구는 HBSS에서 희석하고, 1 내지 10×103 세포/웰에서 96개 웰 미세타이터 판(MTP)에 피펫팅하였다. 각각의 웰은 100㎕의 세포 현탁액; 50㎕의 HBSS; 10㎕의 루시게닌; 20㎕의 활성화 자극제; 및 20㎕의 시험 화합물을 포함하는 200㎕의 샘플을 함유한다.
샘플은 다이메틸설폭사이드에 용해된 활성 자극물 fMLP(1 내지 10μM) 또는 C5a(1 내지 100nM)의 첨가 이전에 시험 화합물 또는 비히클과 함께 10분동안 항온시키고, 그 후 완충액으로 희석하였으며, 이때 사용된 최고 용매 농도는 1%(100μM의 시험 화합물)이었다. MTP는 진탕시켜 세포 및 매질의 혼합을 용이하게 하고, MTP를 루미노미터에 놓았다. 20분 후에 각각의 웰의 총 화학발광 및 일시적 프로파일을 동시에 측정하고, 결과를 임의의 단위 또는 시험 화합물의 부재하는 경우의 fMLP-유도된 화학발광의 백분율로 표현하였다. 결과는 힐 수학식(Hill equation)에 피팅하여, 자동적으로 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 치료제의 조합물은 상기 시험법에서 일반적으로 0.0001μM 내지 0.5μM의 범위의 농도에서 일반적으로 활성이지만, 바람직한 실시양태는 0.1nM 내지 100nM의 농도 범위에서 활성인 것이다.
본 발명의 치료제의 조합물의 소염 활성은 래트의 기도에 혈장 분출을 억제함으로써 추가로 입증된다. 이러한 분석법에서, 기관지 조직을 취하여 혈장 누출 정도를 측정하였다. 이러한 분석법은 이로서 한정하는 것은 아니지만 COPD를 비롯한 기도의 다른 만성적인 염증성 질환에 동등하게 관련되고 따라서 이 부분에서는 요점을 반복하여 밝히지 않을 것이다.
위스타르 알비노 래트(150-200g) 또는 던킨-하틀레이 기니아-피그(450-600g)을 나트륨 펜토바르비톤으로 마취하고, 정맥 및 동맥 카눌라를 삽입하였다. 혈장 단백질에 결합되는 에반스 블루(Evans Blue) 염료를 정맥내 투여한다(30mg/kg). 10분 후, 시험 약물을 기관지내로 투여하고 10분 후에 캡사이신을 정맥내 투여하였다(30ug/kg). 30분 후, 기관지 조직을 제거하고, 폼아마이드로 밤새 추출하고, 620nm에서 흡광도를 측정하였다. 일부 시험에서, 화합물이 에반스 블루 및 염증성 자극제 이전에 투여되는 바와 같이 투여 순서가 바뀌었다.
전술한 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 일반적으로 0.001 내지 0.1mg/kg(기관지내 투여)의 투여량에서 소염 활성을 나타낸다.
전술한 바에 따르면, 본 발명의 치료제의 조합물은 염증성 또는 폐색성 기도 질환, 또는 기도 폐색을 비롯한 다른 증상의 치료에 유용하다. 특히, 이들은 기관지 천식의 치료에 유용하다.
이들의 소염 활성 및 기도 반응성항진에 대한 영향의 측면에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료, 특히 예방 치료에 유용하다. 따라서, 장기간 동안 연속적이고 규칙적으로 본 발명의 화합물의 조합물을 투여하면, 본 발명의 화합물의 조합물은 폐색성 또는 염증성 기도 질환에 필연적인 기관지수축의 재발 또는 다른 증상의 발병에 대한 향상된 보호능을 제공하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물의 조합물은 이러한 질환의 기저 상태의 제어, 향상 또는 회복에 유용하다.
이러한 기관지확장제의 활성과 관련하여, 본 발명의 치료제의 조합물은 예를 들어 만성 또는 급성 기관지수축 및 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 증후 치료에 있어서 기관지확장제로서 유용하다.
본 발명이 적용되는 폐색성 또는 염증성 기도 질환으로는, 천식; 진폐증; 만성 호산구증가성 백혈병; 만성 폐색성 기도 또는 폐 질환(COAD 또는 COPD); 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS); 뿐만 아니라 다른 약물 치료, 예를 들어 아스피린 또는 β-작용물질 치료에 필연적인 기도 반응성항진의 악화를 들 수 있다.
본 발명의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질은 단독으로 또는 조합하여 투여될 수 있지만, 일반적으로 적당한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물의 형태로 투여될 수도 있다.
본 발명의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질은, 바람직하게는 흡입하여 투여되고, 적당한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상품명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상품명]), 이산화탄소, 추가의 과불소화 탄화수소, 예를 들어 퍼르풀루브론(Perflubron, 등록상표) 또는 다른 적당한 기체의 존재 또는 부재하에서 건식 분말 흡입기로부터의 건식 분말(단독 또는 혼합물의 형태, 예를 들어 락토즈와의 혼합물), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기(바람직하게는 미세한 분무를 제조하기 위해서 전기수력동력화를 사용하는 미립화기) 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 형태로 편의상 수송된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 분출하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수도 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기 또는 분무기는, 예를 들어 에탄올(선택적으로 수성 에탄올) 또는 분산, 가용화 또는 연장된 방출을 위한 적당한 약물 및 예를 들어 소르비탄 트라이올리에이트와 같은 윤활제를 부가적으로 함유할 수 있는 용매와 같은 추진제를 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 유용한 캡슐, 발포제 및 카트리지(예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨)은 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적당한 분말 베이스, 예를 들어 락토즈 또는 전분, 및 I-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제를 함유하도록 제형화될 수도 있다.
흡입하기 위한 건식 분말 제형 또는 현탁액으로 사용하기 전에, 본 발명의 화합물은 흡입(전형적으로 5㎛ 미만으로 여겨짐)에 의해 수송되기에 적당한 크기로 미분화될 수도 있다. 미분화는 나선형 제트식 분쇄, 유체 층 제트식 분쇄와 같은 방법 또는 초임계 유체 결정화에 의해 달성될 수 있다.
미세한 분무를 제조하기 위한 전자수력동력학을 사용하는 미립화기에서 사용하기 위한 적당한 용액 제형은 1회 발동작용당 1㎍ 내지 10mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 상기 발동작용 체적은 1에서 100㎕ 사이에서 변할 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 살균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수도 있다. 예를 들어 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 대체 용매가 프로필렌 글리콜을 대신하여 사용될 수도 있다.
바람직하게는, 에어로졸 또는 건식 분말 제형은, 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프"가 환자에게 수송되기 위한 본 발명의 화합물 1 내지 4000㎍을 함유하도록 준비된다. 에오로졸에 의한 1일 총 투여량은 1㎍ 내지 20mg일 수 있으며, 상기 투여량은 1회 투여되거나 보다 일반적으로는 1일 동안 수회 나뉘어 투여된다.
사용된 선택적 PDE4 억제제:아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 바람직한 중량비(w/w)는 시험하는 구체적인 조합물에 좌우될 것이다. 이는 개별적인 화합물의 잠재력에 따른 차이에 의한 것이다. 임의의 경우의 의료진은 임의의 개별적인 환자에 가장 적당한 각각의 화합물의 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 구체적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다.
본원에서 치료에 대한 모든 참고문헌은 치유, 경감 및 예방 치료를 포함하는 것으로 여겨진다.
시험 결과-분리된 인간 호중구로부터의 엘라스타제 방출의 억제
여성 및 남성의 건강한 인간 지원자로부터의 정맥혈(90㎖)를 10㎖의 3.8%(w/v)의 나트륨 시트레이트에 수집하고, 행크스 균형화 염 용액(HBSS)내 6% 덱스트란(평균 분자량 148,000임) 4㎖를 함유하는 15㎖들이의 폴리프로필렌 원심분리 튜브에 분산하였다. 덱스트란/혈액을 뒤집어서 부드럽게 혼합하고, 45분 동안 상온에서 정치시켜 적혈구가 침강하도록 하였다. 백혈구가 풍부한 상청액으로부터의 16㎖의 액적을 50㎖들이의 폴리프로필렌 원심분리 튜브내 10㎖의 피콜-하이파크(Ficoll Hypaque) 쿠션에 바르고, 튜브를 21℃에서 35분 동안 400g에서 원심분리하였다. 혈장, 단핵 세포 층 및 피콜을 제거하여 과립구가 풍부한 펠렛을 수득하였다. 펠렛은 초기에 45분 동안 10㎖의 빙냉 증류수에 재현탁하여 적혈구 오염물을 용해시키고, 각각의 튜브에 빙냉된 이중 농축된 포스페이트 완충액 염수(PBS) 10ml를 첨가하여 몰삼투압농도를 회복시켰다. 현탁액을 4℃에서 10분 동안 200g에서 재원심분리하여 호중구 펠렛을 수득하였다. 상청액은 제거하고, 펠렛은 파스퇴르 피펫을 사용하여 총 체적이 10㎖인 빙냉된 HBSS에서 부드럽게 재현탁하였다. 베크만 카운터(Beckman Counter) Ac를 사용하여 생성된 호중구 현탁액에 대해 차동 백색 세포 계수를 수행하였다. T5 혈액 분석기 및 세포는 분석하기 전까지 얼음에 보관하였다. 분석하기 직전에, 호중구 현탁액의 액적을 제거하고 2U/㎖ 아데노신 데아미나제를 함유하는 빙냉된 HBSS 1㎖당 호중구가 4×106개가 계수될 때까지 희석하였다.
fMLP 유도된 엘라스타제 방출의 억제는 96웰 폴리스티렌 미세타이터 판에 160㎕의 분석용 체적을 사용하여 수행하였다. 엘라스타제 방출은 합성 기질인 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNa의 절단 속도를 측정함으로써 분석하였다. 엘라스타제 방출의 측정을 위해, 분석용 웰은 100㎍/㎖의 사이토칼라신 B(10% DMSO/90% HBSS) 8㎕, 시험 화합물 8㎕, 호중구 현탁액 40㎕, 및 156μM의 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNa(HBSS내) 96㎕를 함유하였다. 분석판은 2μM의 fMLP 8㎕를 첨가하기 전에 10분 동안 37℃에서 항온하고, 기질의 절단 속도의 측정은 37℃에서 3분 동안 405nm에서 측정하였다. 기저상태의 엘라스타제 방출은 fMLP 대신에 8㎕ HBSS를 첨가함으로써 측정하였다. 하기 표 1에 재연된 데이터는 IC50값, 즉 fMLP-유도된 엘라스타제 방출을 50% 감소시키는데 요구되는 활성화제의 농도(nM)이다. 조합물의 시험의 경우에, 1000nM의 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트라이아졸[4,3-α]피리딘(C)를 분석액에 첨가하고, 그다음 농도 반응 곡선을 포르모테롤(F) 또는 살메테롤(S)에 대해 평가하였다.
PDE4 억제제(9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘)과 함께 β2 작용물질(포르모테롤 또는 살메테롤)를 조합하여 적용하면, 프로-염증성 호중구 기능을 상승작용적으로 억제하는 것으로 입증되었다. 분리된 인간 호중구로부터의 fMLP-유도 엘라스타제 방출의 약한 억제(μM)는 이러한 약리학적 약물에 의한 개별적인 치료에 의해 달성되며, 이는 이들의 조합된 적용에 의한 높은 잠재적(nM) 억제능으로 월등히 개선되었다.

Claims (17)

  1. (a) 하기 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 (b) 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 흡입 조합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2 -C4)알케닐, 페닐, -N(CH3)2, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C3)알킬 또는 (C1-C 6)아실이고, 여기서 알킬, 페닐 또는 알케닐기는 2개 이하의 -OH, (Cl-C3)알킬, 또는 -CF3 기 또는 3개 이하의 할로겐으로 치환될 수도 있고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, (C1-C14)알킬, (C1-C 7)알콕시(C1-C7) 알킬, (C2-C14)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(Cl-C 2)알킬, 포화 또는 불포화(C4-C7)헤테로사이클릭(CH2)n기(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 산소, 황, 설폰일, 질소 및 NR4(여기서, R4는 H 또는 (C1-C4 알킬)임)로 구성된 군중에서 선택된 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유함)으로 구성된 군중에서 선택되거나 하기 화학식 II의 기이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C 6)알콕시, (C6-C10)아릴 및 (C6-C10)아릴옥시로 구성된 군중에서 독립적으로 선택된다:
    화학식 II
    [상기 식에서,
    a는 1 내지 5의 정수이고;
    b 및 c는 0 또는 1이고;
    R5는 H, -OH, (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C1 -C5)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 할로겐, -CF3, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6R 7, -N02, 또는 -S02NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 또는 (C1-C4) 알킬이다)이고;
    Z는 -0-, -S-, -S02-, -CO- 또는 -N(R8)(여기서, R8은 H 또는 (C1 -C4)알킬이다)이고;
    Y는 (C1-C5) 알킬렌 또는 (C2-C6) 알케닐렌으로서, 이들은 선택적으로 2개 이하의 (C1-C7) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬기로 치환되며;
    상기 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로사이클릭 기는 1 내지 14개, 바람직하게는 1 내지 5의 (C1-C2) 알킬, CF3, 또는 할로기에 의해 치환될 수 있다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸 또는 아이소프로필인 조합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C 7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 또는 페닐(선택적으로 H, -OH, (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C1-C5)알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, -C02R6, -CONR6R7, -NR6R 7, -N02 또는 -SO2NR6R7(여기서, R6 및 R7는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4) 알킬이다)로 구성된 군중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환됨)인 조합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제가
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-페닐-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로페닐-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(푸란-2-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-피리딜)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4- 트리아졸로 [4,3-α] 피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(4-피리딜)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    3-벤질-9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-프로필-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    3,9-다이사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    3-(3급-부틸)-9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸 [4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-메틸페닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1, 2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-메톡시페닐)-9H-피라졸로 [3,4-c]-1,2,4-트리아졸 [4,3-α] 피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(티엔-2-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2, 4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    3-(2-클로로페닐)-9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-9H-피라졸로 [3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-요오도페닐)-9H-피라졸로 [3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘;
    9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-트라이플루오로메틸페닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘;
    5,6-다이하이드로-7-에틸-9-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 구성된 군중에서 선택되는 조합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제가 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물중에서 선택되는 조합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 살메테롤, 포르모테롤, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 용매화물중에서 선택되는 조합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제가 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물이고, 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 살메테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용해화물이거나;
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제가 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α] 피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물이고, 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 포르모테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물이거나;
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제가 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a] 피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물이고, 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 살메테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물이거나;
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제가 9-사이클로펜틸-5,6-다이하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-α]피리딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물이고, 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 포르모테롤, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물인 조합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 조합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    폐색성 기도 또는 다른 염증성 질환을 치료하는데 있어서 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 조합물.
  10. 폐색성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료에 있어서 흡입 경로로 투여하기 위한 것으로, 제 1 항에 따른 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제, 아드레날린성 β2 작용물질 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 제 2 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약학 조성물.
  12. 폐색성 기도 또는 다른 염증성 질환을 처리하는데 있어서 흡입 경로에 의해 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 또는 아드레날린성 β2 수용체 작용물질을 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 또는 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 제 2 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따라 정의된 것인 용도.
  14. 제 1 항에서 정의된, 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제, 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질의 효과량을, 폐색성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게, 흡입 경로에 의해 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여함을 포함하는, 폐색성 기도 또는 다른 염증성 질환을 치료하기 위한 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 제 2 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따라 정의된 것인 방법.
  16. 폐색성 기도 또는 다른 염증성 질환을 치료하는데 있어서 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질을 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 흡입 장치.
  17. 제 16 항에 있어서,
    화학식 I의 선택적 PDE4 억제제 및 아드레날린성 β2 수용체 작용물질이 제 2 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따라 정의된 것인 흡입 장치.
KR1020047008613A 2001-12-07 2002-11-22 선택적 ｐｄｅ4 억제제 및 아드레날린성 베타-2 수용체작용물질의 조합물 KR20050044699A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0129395.0 2001-12-07
GBGB0129395.0A GB0129395D0 (en) 2001-12-07 2001-12-07 Pharmaceutical combination

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050044699A true KR20050044699A (ko) 2005-05-12

Family

ID=9927247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047008613A KR20050044699A (ko) 2001-12-07 2002-11-22 선택적 ｐｄｅ4 억제제 및 아드레날린성 베타-2 수용체작용물질의 조합물

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20030119862A1 (ko)
EP (1) EP1455783A1 (ko)
JP (1) JP2005511657A (ko)
KR (1) KR20050044699A (ko)
CN (1) CN1599609A (ko)
AP (1) AP2004003054A0 (ko)
AR (1) AR037712A1 (ko)
AU (1) AU2002353255A1 (ko)
BR (1) BR0214776A (ko)
CA (1) CA2468676A1 (ko)
CO (1) CO5590899A2 (ko)
EA (1) EA200400640A1 (ko)
EC (1) ECSP045142A (ko)
GB (1) GB0129395D0 (ko)
HN (1) HN2002000356A (ko)
HR (1) HRP20040515A2 (ko)
HU (1) HUP0402546A3 (ko)
IL (1) IL162098A0 (ko)
IS (1) IS7277A (ko)
MA (1) MA27152A1 (ko)
MX (1) MXPA04004930A (ko)
NO (1) NO20042870L (ko)
NZ (1) NZ533030A (ko)
OA (1) OA12736A (ko)
PA (1) PA8560601A1 (ko)
PE (1) PE20031066A1 (ko)
PL (1) PL370770A1 (ko)
SV (1) SV2004001430A (ko)
TN (1) TNSN04102A1 (ko)
TW (1) TWI242433B (ko)
UY (1) UY27564A1 (ko)
WO (1) WO2003047578A1 (ko)
ZA (1) ZA200403905B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
DE10360954B3 (de) * 2003-12-23 2005-08-18 Esparma Gmbh Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
WO2012098495A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0837860T3 (da) * 1995-06-06 2002-05-27 Pfizer Tricykliske 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-alfa]pyridiner
BR9913152A (pt) * 1998-08-26 2001-05-15 Smithkline Beecham Corp Terapias para tratamento de doenças pulmonares
KR100701904B1 (ko) * 1999-08-21 2007-04-02 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ 억제제 및 베타 2 아드레날린수용체 작동제의상승적 조합

Also Published As

Publication number Publication date
SV2004001430A (es) 2004-02-24
OA12736A (en) 2006-06-29
GB0129395D0 (en) 2002-01-30
HRP20040515A2 (en) 2004-10-31
ZA200403905B (en) 2005-06-22
IL162098A0 (en) 2005-11-20
CO5590899A2 (es) 2005-12-30
HN2002000356A (es) 2003-02-21
WO2003047578A1 (en) 2003-06-12
TWI242433B (en) 2005-11-01
CN1599609A (zh) 2005-03-23
AR037712A1 (es) 2004-12-01
EA200400640A1 (ru) 2004-12-30
EP1455783A1 (en) 2004-09-15
TNSN04102A1 (fr) 2006-06-01
CA2468676A1 (en) 2003-06-12
NZ533030A (en) 2007-03-30
UY27564A1 (es) 2003-07-31
PA8560601A1 (es) 2005-02-04
AU2002353255A1 (en) 2003-06-17
HUP0402546A2 (hu) 2005-04-28
US20040167153A1 (en) 2004-08-26
ECSP045142A (es) 2004-07-23
PL370770A1 (en) 2005-05-30
MA27152A1 (fr) 2005-01-03
BR0214776A (pt) 2004-11-09
JP2005511657A (ja) 2005-04-28
TW200300678A (en) 2003-06-16
AP2004003054A0 (en) 2004-06-30
IS7277A (is) 2004-05-21
HUP0402546A3 (en) 2008-04-28
PE20031066A1 (es) 2003-12-24
US20030119862A1 (en) 2003-06-26
MXPA04004930A (es) 2005-04-08
NO20042870L (no) 2004-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040147544A1 (en) Pde4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
US7107985B2 (en) Pharmaceutical combination
US20040171576A1 (en) Adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
KR20050044699A (ko) 선택적 ｐｄｅ4 억제제 및 아드레날린성 베타-2 수용체작용물질의 조합물
KR100685557B1 (ko) 아데노신 에이-2에이 수용체 작용제와 베타-2-아드레날린수용체 작용제의 약제 조합물
US20030109485A1 (en) Pharmaceutical combination
ZA200308602B (en) A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases.
AU2002344167A1 (en) A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee