KR100685557B1 - 아데노신 에이-2에이 수용체 작용제와 베타-2-아드레날린수용체 작용제의 약제 조합물 - Google Patents

아데노신 에이-2에이 수용체 작용제와 베타-2-아드레날린수용체 작용제의 약제 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 본원에 정의된 바와 같은 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 (b) 아드레날린 β2 수용체 작용제를 포함하는, 폐색성 기도 질환 또는 다른 염증성 질환의 치료시 흡입 경로에 의해 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여하기 위한 조합물에 관한 것이다.

Description

아데노신 에이-2에이 수용체 작용제와 베타-2-아드레날린 수용체 작용제의 약제 조합물{PHARMACEUTICAL COMBINATIONS OF ADENOSINE A-2A AND BETA-2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은, 투여 장치를 포함하는 약학 조성물을 구성하는 아데노신 A2a 수용체 작용제와 아드레날린 β2 수용체 작용제의 흡입되는 조합물(combination) 및 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다.
아데노신 A2a 수용체 작용제와 아드레날린 β2 수용체 작용제의 조합물은 폐색성 기도 질환 및 다른 염증성 질환, 특히 폐색성 기도 질환인 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 및 높아진 기관지 반사, 염증, 기관지 과다반응 및 기관지 연축에 의해 악화되는 다른 폐색성 기도 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명으로 치료될 수 있는 특정 질환의 예는 호흡기 질환인 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐렴 질환, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 및 규소폐증, 및 알러지성 비염 및 만성 부비동염 같은 면역 체계의 질환을 포함한다.
아데노신은 수용체-매개되고 4가지 이상의 유형의 원형질막 수용체와의 상호작용을 포함하는 면역 반응 및 염증 반응을 비롯하여 광범위한 생리학적 활성을 갖는다. 이들 수용체는 A1, A2a, A2b 및 A3로 통상 일컬어진다. 아데노신 및 그의 유사체는 호중구 및 호산구를 포함하는 매우 다양한 면역 세포 및 염증 세포에 관련된 광범위한 소염 활성 스펙트럼을 갖는 것으로 밝혀졌다. 호중구에서 A2a 수용체를 활성화시키면, 이들 세포에 의한 반응성 산화제 및 다른 염증 매개체(예: 엘라스타제)의 생성이 억제될 뿐만 아니라 β2-인테그린의 발현이 감소된다.
A2a 수용체는 림프구, 호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구/대식세포, 상피 세포 및 이들과 상호작용하는 혈관 상피 세포상에 존재하는 것으로 알려져 있다. A2a 수용체에 아데노신이 결합하면 다수의 이들 유형의 세포의 활성에 영향을 끼침으로써 염증을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, A2a 수용체 작용제는 호중구 화학유인물질, 사이토킨 및 지질 생성물 같은 생리학적 흥분제에 의해 도출되는 산화성 물질 종류를 현저히 억제한다.
아데노신 A2a 수용체를 점유하면 호중구 아데닐릴 사이클라제를 자극하게 되고, 이로 인해 세포내 환상 AMP가 증가하게 된다. 호중구 환상 AMP가 증가하면 자극된-호중구 산화 활성이 저하된다. 다른 다양한 염증 세포 유형에 대한 관련 작용을 통해, A2a 작용제의 소염 특성이 호중구에서의 억제 활성을 능가하게 된다. 아데노신은 또한 내독소-자극되는 단핵구/대식세포 TNFα 방출을 감소시키고, 내인성 아데노신 및 아데노신 유사체가 아데노신 A2a 수용체에 결합함으로써 단핵구 TNFα 생성을 감소시키는 것으로 관찰되었다.
인터류킨-1(IL-6) 및 인터류킨-8(IL-8)의 내독소-자극된 방출은 아데노신 유사체에 의해 A2a 아데노신 수용체 활성을 암시하는 효능의 정도로 감소된다. 인터류킨-10(IL-10)은 단핵구로부터의 내독소-자극된 TNFα 방출을 감소시키고 산화 활성을 저해하며 백혈구 접착 분자의 발현을 강하시키는 그의 능력으로 인해 소염 활성을 갖는다. 아데노신은 IL-10의 자극된 인간의 단핵구 생성을 향상시키고; 그 결과, A2a 수용체에서의 아데노신의 결합이 관련될 수 있는 임의의 진행중인 염증 반응의 소산을 촉진시킨다.
활성화된 호산구는 알러지성 및 비-알러지성 천식, 알러지성 비염 및 아토피 피부염 같은 질환에서 조직 내로 침투해 들어가서 세포 손상 및 염증을 야기시킨다. 아데노신 및 아데노신 A2a 수용체 작용제 유사체는 호산구 상의 A2a 수용체에 결합함으로써 반응성 산소 종류의 자극된 방출을 억제하며, 이 반응은 호중구에서의 A2a 수용체의 저해 효과와 병행된다.
또한, 흡입된 A2a 작용제는 폐에서의 작용을 통해 민감화된 기니아-피그의 폐내로의 호산구 점증(recruitment)을 억제한다(WO-A-99/67263 호 참조). 이는, A2a 작용제가 동물에서 혈관을 이완시키고 혈압을 강하시키며, 따라서 주변 구획과 비교하여 폐에서의 활성에 대해 높은 치료 지수를 갖는 흡입된 A2a 작용제에 의해 이의 소염 작용이 이상적으로(ideally) 발생되기 때문에, 중요하다.
아드레날린 β 수용체는 교감 신경계에서 발생된다. 둘 이상의 유형이 있다. 아드레날린 β1 수용체는 심장에서 발견되며, 작용제인 에피네프린 및 노에피네프린의 작용을 통해 심박수를 조절하는데 중요한 역할을 한다. 아드레날린 β2 수용체는 폐에서 다수의 세포 유형(예컨대, 기도 평활근 세포, 상피 세포 및 다양한 염증 세포)에 존재하며, 아드레날린 β2 수용체 작용제는 효과적인 기관지 확장제여서 기도 평활근의 이완을 야기한다. 부분적으로 가역적인 기도 협소화를 특징으로 하는 만성 기도 질환(예: COPD 및 천식)의 치료에 교감신경유사작용 아민을 사용해온 역사는 길며, 정맥내 에피네프린 형태의 기관지 확장제로서 최초로 사용되었다. 후에, β1에 비해 β2에 대해 비교적 비선택적이고 따라서 효과적인 기관지 확장제 투여량에서 빈맥을 야기하는 이소프레날린 같은 흡입되는 β-아드레날린 작용제가 사용되었다. 더욱 최근에는, β2 수용체에 더욱 선택적이지만 작용 시간이 짧은 흡입되는 β-아드레날린 작용제(예: 살부탐올)를 사용해왔다.
최근, 놀랍게도, 특정 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제의 조합물이 이들 약물 중 어느 하나만 사용하는 치료 및 다른 공지의 조합물에 비해 폐색성 기도 질환 및 다른 염증성 질환을 치료하는데 상당한 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 조합물의 이점은, 부적절한 염증을 효과적으로 억제하는 동시에, 질환의 병리학에 가장 적절한 메카니즘, 즉 아드레날린 β2 수용체 작용제 원리를 통해 기도경을 최적으로 조정하는 것이다. 이러한 방식으로, 기침, 점액 생성 및 호흡 곤란 상태에 빠지게 하는 부적절한 기도 신경 반사를 교정함으로써, 질환의 증상을 조절한다. 흡입 경로를 통해 아드레날린 β2 수용체 작용제 및 A2a 작용제를 둘다 전달함으로써, 원하지 않는 주변 효과 없이 각각의 부류의 이점을 달성하게 된다. 또한, 본 발명의 특정 조합물은 예기치 못한 상승작용을 일으켜, 단독으로 사용되는 각 부류의 약제의 최대로 허용되는 투여량의 경우보다 더 큰 효능을 생성시킨다.
따라서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물과 (b) 아드레날린 β2 수용체 작용제의 흡입되는 조합물을 제공한다:
Figure 112004024206833-pct00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 플루오렌일이고, 이 때 상기 C1-C 6 알킬은 페닐 및 나프틸 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 또는 사이아노로 임의적으로 치환되며;
(A) R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
X는 (i) C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬로 임의적으로 치환되는 분지되지 않은 C2-C3 알킬렌, 또는 (ii) 화학식 -(CH2)n-W-(CH2) p-의 기이고,
W는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 C5-C7 사이클로알킬렌이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 또는 1이거나, 또는
(B) R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R2와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 각각 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 나타내거나, 또는
(C) R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R15와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 각각 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 나타내고;
R3와 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일 또는 호모피페라진일을 나타내고, 이 때 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬에 의해 고리 질소원자 또는 탄소원자 상에서 임의적으로 치환되고, -NR6R7에 의해 고리 질소원자에 인접하지 않은 고리 탄소원자 상에서 임의적으로 치환되거나, 또는
R3는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 벤질이고,
R4는 (a) 각각 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 het에 의해 임의적으로 치환되는 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일, (b) -(C2-C6 알킬렌)-R8, (c) -(C1-C6 알킬렌)-R13 또는 (d) C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R5는 CH2OH 또는 CONR14R14이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 나타내며, 이 때 상기 아제티딘일, 피롤리딘일 및 피페리딘일은 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고;
R8은 (i) 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일이며, 이 때 이들 각각은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C6 알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1 -C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9 또는 C2-C5 알칸오일에 의해 고리 탄소원자 상에서 임의적으로 치환되고, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 사이아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 또는 -NR9SO2 R10에 의해 고리 질소원자에 인접하지 않은 고리 탄소원자 상에서 임의적으로 치환되고, 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C1-C6 알킬, 페닐, C1-C 6 알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5 알칸오일, -COOR10, C3-C8 사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R 9 또는 -CONR9R9에 의해 C2-C6 알킬렌기에 결합되지 않은 고리 질소원자 상에서 임의적으로 치환되거나, 또는 (ii) NR11R12이며;
R9은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 페닐이고;
R10은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 페닐이며;
R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 벤질이고;
R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5 알칸오일 또는 -SO2 NR9R9이며;
R13은 (a) 각각 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -(C 1-C3 알킬렌)-(C1-C6 알콕시), 할로, 사이아노, -(C1-C3 알킬렌)-CN, -CO2H, -(C1-C3 알킬렌)-CO 2H, -CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C3 알킬렌)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C3 알킬렌)-NR14R14, -CONR14R14 또는 -(C1-C3 알킬렌)-CONR14R14에 의해 임의적으로 치환되는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일, 또는 (b) 각각 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 het에 의해 임의적으로 치환되는 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이며;
R14는 H, 또는 사이클로프로필에 의해 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CO, CS, SO2 또는 C=N(CN)이고;
R4 및 R13의 정의에 사용된 "het"는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는, 1 내지 4개의 고리 질소 헤테로원자 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 C-결합된 4- 내지 6-원 고리인 헤테로환이다.
또한, 본 발명은 (a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 (b) 아드레날린 β2 수용체 작용제를 포함하는, 약제로서 사용하기 위한 흡입되는 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 (b) 아드레날린 β2 수용체 작용제를 포함하는, 폐색성 기도 질환 또는 다른 염증성 질환의 치료시 흡입 경로에 의해 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여하기 위한 조합물을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제, 아드레날린 β2 수용체 작용제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 폐색성 기도 질환 또는 다른 염증성 질환의 치료시 흡입 경로에 의해 투여하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폐색성 기도 질환 또는 다른 염증성 질환의 치료시 흡입 경로에 의해 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제를 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여하기 위한 약제 제조에 있어서의 상기 두 약제의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 폐색성 기도 질환 또는 다른 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 흡입 경로에 의해 효과량의 상기 정의된 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제를 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여함을 포함하는, 폐색성 기도 질환 또는 다른 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 폐색성 기도 질환 또는 다른 염증성 질환의 치료시 상기 정의된 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제를 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여하기 위한 흡입 장치를 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 국제 특허 출원 제 PCT/IB01/00973 호(WO-A-01/94368 호로서 공개됨)에 기재되어 있다.
본 발명에 사용하기 바람직한 아데노신 A2a 수용체 작용제는 6-[(2,2-다이페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카본일]-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-2-퓨란일}-N-{2-[({[1-(2-피리딘일)-4-피페리딘일]아미노}카본일)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아마이드(WO-A-01/94368 호의 실시예 8 및 35) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조합물에 사용되는 아드레날린 β2 수용체 작용제는 선택적인 아드레날린 β2 수용체 작용제이다(즉, 다른 모든 공지의 아드레날린 β 수용체보다 아드레날린 β2 수용체에 대해 더 큰 친화력을 갖는다). 바람직하게는, 이러한 선택적인 아드레날린 β2 수용체 작용제의 친화력은 다른 아드레날린 β 수용체에 대한 친화력과 비교할 때 아드레날린 β2 수용체의 경우 100배 이상 더 크다.
본 발명에 사용하기 바람직한 아드레날린 β2 수용체 작용제는 살메테롤, 포모테롤 및 이들이 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명에 사용하기 바람직한 아데노신 A2a 수용체 작용제와 아드레날린 β2 수용체 작용제의 특정 조합물은 아래와 같은 것을 포함한다:
6-[(2,2-다이페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카본일]-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-2-퓨란일}-N-{2-[({[1-(2-피리딘일)-4-피페리딘일]아미노}카본일)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아마이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 살메테롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 및
6-[(2,2-다이페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카본일]-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-2-퓨란일}-N-{2-[({[1-(2-피리딘일)-4-피페리딘일]아미노}카본일)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아마이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 포모테롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화물.
본 발명에 따라 사용되는 아데노신 A2a 수용체 작용제 또는 아드레날린 β2 수용체 작용제는 임의적으로 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염은 산부가염 또는 염기 염일 수 있다.
적합한 산부가염은 비-독성 염을 형성시키는 산으로부터 형성되며, 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 석시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메테인설포네이트, 에테인설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성시키는 염기로부터 형성되며, 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 다이에탄올아민 염이 있다.
적합한 염에 대해 참조하려면 버지(Berge) 등의 문헌[J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977]을 참조한다.
본 발명에 따라 사용되는 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 이들의 염은 이들의 수화물을 포함한다.
본 발명의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제는 하나 이상의 다형체로 존재할 수 있다.
본 발명의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제는 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있고, 따라서 둘 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다(예를 들어, R, R' 포모테롤이 바람직한 실시태양임). 이러한 작용제가 알켄일 또는 알켄일렌기를 함유하는 경우, 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체도 발생될 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 화합물의 이러한 개별적인 입체 이성질체 및 적절한 경우 이들의 개별적인 호변이성질체 형태와 함께 이들의 혼합물을 포함한다.
통상적인 기법, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 이들의 적합한 염 또는 유도체의 입체 이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해, 부분입체이성질체 또는 시스 이성질체와 트랜스 이성질체를 분리할 수 있다. 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터, 또는 분할에 의해, 예컨대 적합한 키랄 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체를 H.P.L.C.함으로써 또는 적절한 경우 상응하는 라세미체와 적합한 광학 활성 산 또는 염기를 반응시켜 형성된 부분입체이성질체 염을 분별 결정화시킴으로써, 본 발명의 화합물의 개별 거울상 이성질체를 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변형체도 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변형체는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원 자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14 C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 동위원소 변형체, 예컨대 3H 또는 14C 같은 방사성 동위원소가 혼입된 변형체는 약물 및/또는 기재(substrate) 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화된(즉, 3H) 동위원소 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H) 같은 동위원소로 치환되면, 대사 안정성이 더욱 커져서(예를 들어, 생체내 반감기가 증가하거나 투여 요구량이 감소되어) 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환의 유형은 천식, 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소(小)기도(small airway) 폐색, 기종, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡곤란이 수반되는 COPD 및 비가역적인 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
천식
본 발명의 치료제의 조합물로 치료될 수 있는 가장 중요한 호흡기 질환중 하나가 천식, 즉 간헐적인 가역성 기도 폐색, 기도 과다-반응 및 염증을 특징으로 하고 전세계적으로 발병되는 점점 더 흔해지는 만성 장애이다. 천식의 원인은 아직 밝혀지지 않았으나, 천식의 가장 통상적인 병리학적 증상은 기도의 염증이며, 이는 심하지 않은 천식 환자의 기도에서도 상당히 진행될 수 있다. 이 염증은 기도 반사 상태로 되게 하여 혈장 단백질 유출, 호흡 곤란 및 기관지 수축을 야기시킨다. 기관지 생검 및 세척 연구에 기초하여, 천식이 비만 세포, 호산구 및 T-림프구에 의한 환자 기도 내로의 침윤을 포함함을 명백하게 밝혔다. 아토피성 천식에서 기관지 폐포 세척액(BAL)은 인터류킨(IL)-3, IL-4, IL-5 및 과립구/대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF)의 활성화(이는 T-헬퍼 2(Th-2)-유사 T-세포군의 존재를 암시함)를 나타낸다.
본 발명의 치료제의 조합물은 아토피성 및 비-아토피성 천식의 치료에 유용하다. 용어 "아토피"는 통상적인 환경상의 항원에 대해 유형 I의(즉각적인) 과민 반응을 발생시키는 유전적 소인을 일컫는다. 가장 통상적인 임상적 증상은 알러지성 비염이며, 기관지 천식, 아토피 피부염 및 음식 알러지가 덜 빈번하게 발생한다. 따라서, 본원에 사용되는 "아토피성 천식"이란 용어는 "알러지성 천식"(즉, 민감해진 사람에게서 발생되는 알러지 증상인 기관지 천식)과 동의어인 것으로 간주된다. 본원에 사용되는 용어 "비-아토피성 천식"은 다른 모든 천식, 특히 격렬한 운동, 자극성 입자, 정신적 스트레스 등을 비롯한 다양한 인자에 의해 유발되는 "진성" 천식을 일컫는 의미이다.
만성 폐색성 폐 질환(COPD)
본 발명의 치료제의 조합물은 만성 기관지염, 폐기종 또는 이에 수반되는 호흡 곤란을 포함하는 COPD 또는 COAD의 치료에도 또한 유용하다. COPD는 가역적이지 못한 기도 폐색을 특징으로 한다. 만성 기관지염은 큰 연골 기도에서 점막하의 점액 분비샘의 과다형성 및 비대와 관련된다. 종말 세기관지 및 호흡 세기관지에서 술잔세포 과다형성, 점막 및 점막하 염증 세포 침윤, 부종, 섬유증, 점액 폐색 및 증가된 평활근이 모두 발견된다. 소기도는 기도 폐색의 주요 부위인 것으로 알려져 있다. 기종은 폐포 벽의 파괴 및 폐 탄성의 상실을 특징으로 한다. 다수의 위험 인자가 COPD의 발병에 관련되어 있는 것으로 확인되었다. 흡연과 COPD의 관련은 잘 밝혀져 있다. 다른 위험 인자는 석탄 분진에의 노출 및 다양한 유전적 인자를 포함한다. 샌드포드(Sandford) 등의 문헌["Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease", Eur. Respir. J. 10 1380-1391, 1997] 참조. COPD의 발병은 증가되고 있으며, 이는 산업화된 국가의 국민들에게 심각한 경제적 부담을 준다. COPD는 또한 그 자체로 장애가 없는 단순한 만성 기관지염으로부터 만성 호흡부전을 갖는 심각하게 장애를 입은 상태의 환자까지 광범위한 임상적 변화를 나타낸다.
COPD는 천식의 경우에서와 같이 기도의 염증을 특징으로 하지만, 환자의 기관지 폐포 세척액 및 가래에서 발견되는 염증 세포가 호산구이기보다는 호중구 및 대식세포이다. COPD 환자에서는 IL-8, LTB4 및 TNF-α를 비롯한 염증 매개체의 수 준이 높게 나타나며, 이러한 환자의 기관지의 표면 상피 및 상피하는 T-림프구 및 대식세포에 의해 침윤되는 것으로 밝혀졌다. β-작용제 및 항콜린성 기관지 확장제를 사용함으로써 COPD 환자의 증상을 경감시킬 수는 있으나, 질환의 진행은 변하지 않은 상태로 유지된다. COPD는 테오필린으로 치료되어 왔으나, 부분적으로 원치 않는 효과를 생성시키는 경향으로 인해 큰 성공은 거두지 못했다. 스테로이드도 또한 소염제로서 비교적 효과가 없기 때문에 만족스러운 COPD 치료제로서 많은 약속을 지키지 못하였다.
따라서, COPD 및 이에 관련되는 폐색성 기도 질환을 치료하는데 본 발명의 치료제의 조합물을 사용하는 것은 당해 분야에서 큰 진보를 의미한다. 본 발명은 본 발명의 치료제의 조합물을 사용함으로써 목적하는 치료 목적을 달성하는 방식과 관련하여 임의의 특정 작용 양식 또는 임의의 가설로 한정되지 않는다.
기관지염 및 기관지 확장증
본 발명의 치료제의 조합물이 보유하는 상기 기재된 여러 가지의 특정 저해 활성에 따라, 이들은 예를 들어 짧지만 지독한 과정을 갖고 추위에의 노출, 자극성 성분의 호흡 또는 급성 감염증에 의해 야기되는 급성 기관지염; 과다한 점액고름을 분비시키는 급성 기관지염 형태의 카타르 기관지염; 발작적인 기침, 부족하거나 과다한 가래 및 폐 조직의 2차적인 변화를 특징으로 하는, 급성 기관지염 또는 만성 전신 질환의 반복되는 엄습으로 인해 정지 단계 후 재발하는 경향이 다소 현저한 기관지염의 장기간 지속되는 형태인 만성 기관지염; 점성 가래의 분비가 적음을 특 징으로 하는 건성 기관지염; 천식 환자에서 호흡기 감염 후 기관지 연축 증상이 발생됨을 특징으로 하는 증후군인 감염성 천식 기관지염; 젖은(productive) 기침을 수반하는 기관지염인 젖은 기관지염을 포함하는, 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염을 치료하는데 유용하다.
아토피성 천식 또는 비-아토피성 천식, COPD 또는 다른 만성 염증성 기도 질환을 치료하기 위한 본 발명의 치료제 조합물의 용도는, 아래에 기재된 혈장 유출 및 기관지 연축 억제 모델을 비롯하여, 기도에서의 반사의 억제에 대한 당해 분야에 공지되어 있는 다수의 상이한 모델을 사용함으로써 확립 및 입증될 수 있다.
기관지 확장 활성-cAMP는 평활근 이완에 관련되어 있을 뿐만 아니라 기도 평활근 증식에 대해 전반적으로 억제하는 영향도 끼치는데, 이들 효과는 둘 다 본 발명의 성분에 의한 A2a 수용체의 활성화로부터 기인될 수 있다. 기도 평활근 비대 및 과다형성은 cAMP에 의해 조절될 수 있으며, 이러한 상태는 만성 천식의 통상적인 형태학적 특징이다.
아토피성 천식 또는 비-아토피성 천식, COPD 또는 다른 만성 염증성 기도 질환을 치료하기 위한 본 발명의 치료제 조합물의 용도는, 아래에 기재되는 모델을 비롯하여 당해 분야에 공지되어 있는 다수의 상이한 모델을 사용함으로써 확립 및 입증될 수 있다.
시험관 내에서의 기관지 연축 억제 활성 - 기니아 피그 기관(tracheal) 평활근의 이완을 야기시키는 본 발명의 치료제 조합물의 능력은 하기 시험 절차에서 입증된 다. 기니아 피그(350 내지 500g)를 소듐 펜토탈(100mg/kg 복강내)로 죽인다. 기관을 절개하고, 길이 2 내지 3cm의 절편으로 절제한다. 깊이 3 내지 5mm의 조직 고리를 제공하도록, 교대하는 연골 판에서 기관의 횡단면을 절개한다. 근위 고리 및 원위 고리를 버린다. 개별 고리를 스테인레스 강 지지체에 수직으로 적재하고, 그 중 하나는 기관욕(organ bath)의 기부에 고정시키고 다른 하나는 등부피 변환기에 부착한다. 고리를 37℃의 크렙스(Krebs) 용액(조성 μM: NaHCO3 25; NaCl 113; KCl 4.7; MgSO4·7H2O 1.2; KH2PO4 1.2; CaCl2 2.5; 글루코즈 11.7)에 침지시키고 O2/CO2(95:5 v/v) 기체를 공급한다. 이런 방식으로 준비된 고리를 필드 자극(field stimulation)에 의해 수축시킨다. 연축 억제 활성을 확인하기 위하여, 본 발명의 치료제의 시험 조합물을 생리 식염수에 용해시키고, 5분간의 간격을 두면서 양을 늘려가며 기관욕에 첨가함으로써 누적 농도-효과 곡선을 제공한다.
상기 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 일반적으로 0.001 내지 1.0μM의 농도에서, 준비된 기니아 피그 기관 고리의 필드 자극된 수축을 억제한다.
인간 기관지의 이완 - 암 수술동안 절개된 인간 폐의 샘플을 제거 후 3일 이내에 수득한다. 소기관지(내경=2 내지 5mm)를 절제하고 절편으로 절단한 다음 항냉동제로서 1.8M 다이메틸설폭사이드(DMSO) 및 0.1M 슈크로즈를 함유하는 태아 송아지 혈청(FCS)이 채워진 2ml들이 액체 질소 저장 앰풀에 넣는다. 앰풀을 폴리스타이롤 상자(11×11×22cm)에 넣고 -70℃로 유지되는 냉동기에서 약 0.6℃/분의 평균 냉각 속도로 서서히 냉동시킨다. 3 내지 15시간 후, 앰풀을 액체 질소(-196℃) 내로 옮겨 놓고, 여기에서 사용될 때까지 저장한다. 사용하기 전에, 조직을 30 내지 60분간 -70℃에 노출시킨 다음, 앰풀을 37℃의 수욕에 넣음으로써 2.5분 내에 해동시킨다. 그 후, 기관지 절편을 37℃의 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 용액(μM: NaCl 118, KCl 4.7, MgSO4 1.2, CaCl2 1.2, KH2PO4 1.2, NaHCO 3 25, 글루코즈 11, EDTA 0.03)에 넣음으로써 세정하고, 고리로 절단한 다음, 약 1g의 예비하중하에 등부피 장력 기록을 위해 10ml의 기관욕에 현탁시킨다. 필드 자극을 인가함으로써 추가적인 장력 증가를 유도하고, 필드 자극은 기도 샘플에서 신경의 활성화를 유도하고 아세틸콜린 및 다른 신경 유도된 매개체의 방출을 통해 장력을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 누적 첨가에 의해 농도-반응 곡선을 만든다(이전 농도에 의해 최대 효과가 달성될 때 각 농도를 추가함). 농도 반응 곡선이 완성되면 파라베린(300μM)을 첨가하여, 기관지 고리를 완전히 이완시킨다. 이 효과를 100% 이완으로 표시한다.
상기 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 통상 0.001 내지 1.0μM의 농도에서, 준비된 인간의 기관지 고리를 농도와 관련하여 이완시키며, 바람직한 실시태양에서는 5.0nM 내지 500nM의 농도에서 활성이다.
캅사이신-유도된 기관지 수축의 억제 - 실험하기 전에 음식과 물을 자유롭게 섭취 할 수 있도록 한 수컷 던킨-하틀리(Dunkin-Hartley) 기니아 피그(400 내지 800g)를 소듐 페노바비탈(100mg/kg 복강내)로 마취시킨다. 가열 패드로 37℃로 유지되는(직장 온도계에 의해 조절됨) 동물에게 기관 캐뉼러(약 8ml/kg, 1Hz)를 통해 공기와 산소의 혼합물(45:55 v/v)로 통기시킨다. 호흡 펌프와 병렬된 시차 압력 변환기에 연결된 호흡기류계에 의해 기관에서의 통기를 모니터링한다. 기관과 가슴 사이의 압력 차이를 측정 및 표시할 수 있도록 시차 압력 변화기를 사용하여, 가슴내 캐뉼러를 통해 가슴 내의 압력 변화를 직접 모니터링한다. 이러한 기류 및 폐를 통한 압력 측정치로부터, 각 호흡 사이클에 대해 디지털 전자 호흡 분석기로 기도 저항성(R1 cmH2O/l/s) 및 순응성(Cddyn)을 계산한다. 압력 변환기를 사용하여 경동맥으로부터 혈압 및 심박수를 기록한다.
기본 저항성 및 순응성 값이 안정화되면, 캅사이신의 정맥내 환약에 의해 기관지 수축의 급성 에피소드를 유도한다. 캅사이신을 100% 에탄올에 용해시키고 포스페이트 완충된 염수로 희석시킨다. 캅사이신에 대한 반응이 안정화되면(이는 10분간의 간격을 두고 2 내지 3회 투여한 후인 것으로 추산됨) 본 발명의 치료제의 시험 조합물을 투여한다. 기관내 또는 십이지장내 점적주입 또는 정맥내 환약 주사 후 1 내지 8시간에 걸쳐 기관지 수축의 반전을 평가한다. 기관지 연축 억제 활성은 캅사이신 주입 후 최초의 최대 저항성(RD)의 억제%로서 표현된다. ED50 값은 캅사이신에 의해 유도되는 저항성의 증가를 50% 감소시키는 투여량을 나타낸다. 작용 지속시간은 기관지 수축이 50% 이상 감소되는 시간(분)으로서 정의된다. 혈 압(BP) 및 심박수(HR)에 대한 효과는 ED20 값(즉, 투여한지 5분 후에 측정할 때 BP 또는 HR을 20% 감소시키는 투여량)으로 특징화된다.
상기 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 통상 0.001 내지 0.1mg/kg의 투여량에서(기관내) 기관지 확장제 활성을 나타낸다. 또한, 기관내 전달된 조합물은 기관지 연축에 대해 부가적인 억제 효과 이상을 나타내며, 각 성분 단독으로는 관찰된 대조용 반응의 50% 이상을 억제할 수 있다.
LPS-유도된 폐 호중구 증가증 - 폐에서의 호중구의 점증 및 활성화는 COPD 및 중증 천식에서의 중요한 병리학적 특징이다. 결과적으로, 동물에서 이들 종결점중 하나 또는 둘 다를 억제하면 본 발명의 유용성을 뒷받침하는 증거가 된다.
수컷 위스타-알비노(Wistar-Albino) 래트(150 내지 250g) 또는 수컷 던킨-하틀리 기니아 피그(400 내지 600g)를 간단한 통상적인 마취하에 흡입 또는 기관내 점적주입에 의해 시험 화합물 하나로만 또는 시험 화합물을 조합하여 전처리한다. 화합물을 투여한지 1 내지 24시간 후, 후속 1 내지 24시간 동안에 걸쳐 현저한 폐 호중구를 유도하기에 충분한 세균성 라이오폴리사카라이드(LPS)의 에어로졸을 동물이 흡입하도록 한다. 기관지 세척액의 세포 계수에 의해, 또는 폐 세척액 또는 조직의 호중구 생성물의 결정에 의해, 호중구 증가증을 평가한다. 이 시험 시스템에서, 본 발명의 치료제는 통상 0.0001 내지 0.1mg/kg의 기관내 투여량에서 소염 활성을 나타낸다. 예기치 못하게도, 기관내 전달된 조합물은 성분중 하나가 그 자체 로는 상당한 소염 효과를 나타내지 못한다는 사실에도 불구하고 염증에 대해 부가적인 효과 이상을 나타낸다. 또한, 성분중 하나의 높은 투여량의 상응하는 소염 효과가 본 발명에서와 같이 조합되어 사용될 때 보다 낮은 투여량으로도 관찰될 수 있어, 원하지 않는 전신 효과를 최소화시킬 수 있다.
알러지 기니아 피그 분석 - 호흡 곤란 및 기관지 연축의 증상(즉, 곤란하거나 힘든 호흡 및 증가된 폐 저항성), 및 염증의 증상(즉, 폐 호중구 증가증 및 호산구 증가증)에 대한 본 발명의 치료제 조합물의 치료 효과를 평가하는 시험에서는 던킨-하틀리 기니아 피그(체중 400 내지 600g)를 이용한다.
이 시험에서 사용되는 결정화 및 동결건조된 달걀 알부민(EA)(등급 V), 수산화알루미늄, 및 메피라민 말리에이트는 시판되고 있는 것이다. 내부 치수가 10×6×4인치인 투명한 플라스틱 상자에서 검사 및 후속 호흡 판독을 수행한다. 상자의 몸체와 뚜껑은 분리될 수 있다. 사용시, 이 둘은 클램프로 함께 단단히 고정되고, 연질 고무 가스켓에 의해 챔버 사이에 기밀 밀봉이 유지된다. 챔버의 상부 말단 중심부에서 기밀 밀봉을 통해 분무기가 삽입되고, 상자의 각 말단은 또한 출구를 갖는다. 상자의 한쪽 말단 내로 호흡기류계를 삽입하고, 이를 부피 측정 압력 변환기에 연결시키고, 이 변환기를 다시 적절한 연결장치에 의해 다이노그래프(dynograph)에 연결한다. 항원을 에어로졸로 만들면서, 출구를 개방하고 호흡기류계를 챔버로부터 단리시킨다. 이어, 출구를 닫고, 호흡 패턴을 판독하는 동안 호흡기류계와 챔버를 연결시킨다. 검사하기 위하여, 염수중 항원의 3% 용액 2ml를 각 분부기에 넣고, 10psi 및 8l/분의 유속으로 작동되는 소규모 횡경막 펌프로부터의 공기로 에어로졸을 발생시킨다.
염수중에 EA 1mg 및 수산화알루미늄 200mg을 함유하는 현탁액 1ml를 피하 및 복강내 주사함으로써 기니아 피그를 민감하게 만든다. 민감화시킨지 12일 내지 24일 사이에 이들을 이용한다. 반응의 히스타민 성분을 제거하기 위하여, 에어로졸로 검사하기 30분 전에 메피아르민 2mg/kg으로 기니아 피그를 복강내 전처리한다. 이어, 기니아 피그를 염수중 3% EA의 에어로졸에 정확히 1분동안 노출시킨 다음, 추가로 30분간 호흡 프로파일을 기록한다. 이어, 사후 1 내지 48시간에 걸쳐 폐렴을 결정한다. 호흡 기록치로부터, 계속되는 호흡 곤란 지속시간을 측정한다.
검사하기 0.5 내지 4시간 전에 본 발명의 치료제의 시험 조합물을 통상 기관내 투여하거나 에어로졸에 의해 투여한다. 화합물의 조합물을 염수 또는 생체 적합성 용매에 용해시킨다. 비히클로만 처리된 대조용 군과 비교하여, 호흡 곤란 및 기관지 연축 증상의 크기 및 지속시간 및/또는 폐렴의 크기를 감소시키는 능력에 기초하여 화합물의 활성을 결정한다. 일련의 투여량에 대해 본 발명의 치료제 조합물의 시험을 평가하고, 증상의 지속을 50% 억제하는 투여량(mg/kg)으로서 정의되는 ED50을 유도한다.
소염 활성 - 호산구 또는 호중구 활성화의 억제에 의해 본 발명의 치료제 조합물의 소염 활성을 입증한다. 이 분석에서는, 호산구 수치가 0.06 내지 0.47×109L-1인 비-아토피성 지원자로부터 혈액 샘플(50ml)을 채취한다. 시트르산삼나트륨(3.8%, pH 7.4) 5ml를 함유하는 원심분리 관 내로 정맥 혈액을 모은다.
응고 방지 처리된 혈액을 포스페이트-완충된 염수(PBS, 칼슘 및 마그네슘을 함유하지 않음)로 희석시키고(1:1, v/v) 50ml들이 원심분리 관에서 등장성 퍼콜(Percoll)(밀도 1.082 내지 1.085g/ml, pH 7.4) 15ml 위에 층상으로 편다. 원심분리(30분, 1000×g, 20℃) 후, 혈장/퍼콜 계면에 있는 단핵 세포를 조심스럽게 흡입하여 버린다.
호중구/호산구/적혈구 펠렛(부피 약 5ml)을 등장성 염화암모늄 용액(NH4Cl, 155mM; KHCO3, 10mM; EDTA, 0.1mM; 0 내지 4℃) 35ml에 서서히 재현탁시킨다. 15분 후, 태아 송아지 혈청(2%, FCS)을 함유하는 PBS 중에서 세포를 2회 세척한다(10분, 400×g, 4℃).
자기 세포 분리 시스템을 이용하여 호산구 및 호중구를 분리시킨다. 이 시스템은 표면 마커에 따라 현탁액중 세포를 분리시킬 수 있으며, 영구 자석을 포함하는데, 그 안에 자화 가능한 강 매트릭스를 포함하는 칼럼을 위치시킨다. 사용하기 전에, 칼럼을 PBS/FCS로 1시간동안 평형화시킨 다음 20ml들이 주사기를 통해 역행 방식으로 빙냉 PBS/FCS로 플러쉬시킨다. 21G 피하 주사 바늘을 칼럼의 기부에 부착하고, 바늘을 통해 빙냉 완충액 1 내지 2ml가 유출되도록 한다.
과립구의 원심분리 후, 상청액을 흡입하고 100㎕ 자기 입자(안티-CD16 모노클로날 항체, 초상자성 입자로 결합)를 사용하여 세포를 서서히 재현탁시킨다. 호 산구/호중구/안티-CD16 자기 입자 혼합물을 얼음상에서 40분간 배양한 다음 빙냉 PBS/FCS 5ml로 희석시킨다. 세포 현탁액을 칼럼의 상부 내로 서서히 도입하고, 두껑을 열어 세포가 강 매트릭스 내로 서서히 이동하도록 한다. 이어, 칼럼을 PBS/FCS(35ml)로 세척하는데, 이 때 PBS/FCS는 강 매트릭스 내에 이미 포획된 자기 라벨링된 호중구를 흩트리지 않도록 칼럼의 상부로 조심스럽게 첨가한다. 라벨링되지 않은 호산구를 50ml들이 원심분리 관에 수거하고 세척한다(10분, 400×g, 4℃). 사용하기 전에 세포 수 및 순도를 평가할 수 있도록, 생성된 펠렛을 행크(Hank's) 평형화된 염 용액 (HBSS) 5ml에 재현탁시킨다. 자석으로부터 분리 칼럼을 제거하고, 호중구 분획을 용리시킨다. 이어, 칼럼을 PBS(50ml) 및 에탄올(무수)로 세척하고 4℃에서 저장한다.
마이크로 세포 계수기로 전체 세포를 계수한다. 용원성 용액 한 방울을 샘플에 첨가하고, 30초 후 이를 재계수하여 적혈구에 의한 오염을 평가한다. 섄던 사이토스핀(Shandon Cytospin) 2 사이토스피너(cytospinner)(100㎕ 샘플, 3분, 500rpm) 상에서 사이토스핀 도말 표본을 제조한다. 이렇게 제조한 것을 착색시키고, 500개 이상의 세포를 시험하는 광 현미경에 의해 분별 세포 계수를 결정한다. 트리판 블루를 배제함으로써 세포 생존 능력을 평가한다.
호산구 또는 호중구를 HBSS 중에 희석시키고 1 내지 10×103세포/웰의 농도로 96개 웰의 미소적정판(MTP) 내로 피펫으로 첨가한다. 각 웰은 세포 현탁액 100㎕, HBSS 50㎕, 루시제닌 10㎕, 활성화 흥분제 20㎕ 및 시험 화합물 20㎕를 포함하 는 샘플 200㎕를 함유한다.
다이메틸설폭사이드에 용해된 활성화 흥분제 fMLP(1 내지 10μM) 또는 C5a(1 내지 100nM)를 첨가하기 전에 샘플을 시험 화합물 또는 비히클과 함께 10분간 배양한 다음, 사용되는 최고 용매 농도가 1%(100μM 시험 화합물에서)이도록 완충액 중에 희석시킨다. MTP를 진탕시켜 세포와 배지가 더욱 용이하게 혼합되도록 하고, MTP를 발광 측정기 내에 넣는다. 각 웰의 총 화학발광 및 시간에 따른 프로파일을 20분간에 걸쳐 동시에 측정하고, 결과를 임의적인 단위로 또는 시험 화합물 부재시의 fMLP-유도된 화학발광에 대한 백분율로서 표현한다. 결과를 힐(Hill) 방정식에 맞추면 IC50 값이 자동적으로 계산된다.
본 발명의 치료제의 조합물은 통상 0.0001μM 내지 0.5μM의 농도에서 상기 시험 방법에서 활성이며, 바람직한 실시태양의 경우 0.1nM 내지 100nM의 농도에서 활성이다.
본 발명의 치료제 조합물의 소염 활성은 래트 기도 내로의 혈장 유출 억제에 의해서도 추가로 입증된다. 이 분석에서는, 기관 조직을 채취하고 혈장 누출 정도를 결정한다. 이 분석은, COPD를 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는 기도의 다른 만성 염증성 질환에 동일하게 관련되어 있으며, 따라서 그 부분에서 반복하지 않는다.
위스타 알비노 래트(150 내지 200g) 또는 던킨-하틀리 기니아 피그(450 내지 600g)를 소듐 펜토바비톤으로 마취시키고, 정맥 및 동맥 캐뉼러를 설치한다. 혈장 단백질에 결합되는 에반스 블루(Evans Blue) 염료를 정맥내 투여한다(30mg/kg). 10분 후, 시험 약제를 기관내 투여하고, 10분 후에 캅사이신을 정맥내 투여한다(3ug/kg). 30분 후, 기관 조직을 제거하고 포름아마이드 중에서 하룻밤동안 추출한 다음, 620nm에서의 흡광도를 판독한다. 몇몇 실험에서는, 에반스 블루 및 염증 흥분제를 투여하기 전에 화합물을 투여하도록 투여 순서를 바꾸었다.
상기 시험 모델에서, 본 발명의 치료제의 조합물은 통상 0.001 내지 0.1mg/kg의 기관내 투여량에서 소염 활성을 나타낸다.
상기로부터, 본 발명의 치료제의 조합물이 염증성 또는 폐색성 기도 질환 또는 기도 폐색과 관련된 다른 질병의 치료에 유용함을 알 수 있다. 특히, 이들은 기관지 천식의 치료에 유용하다.
이들의 소염 활성 및 기도 과다반응에 대한 영향으로 보아, 본 발명의 치료제의 조합물은 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료, 특히 예방적 치료에 유용하다. 따라서, 장시간에 걸쳐 지속적으로 일정하게 투여함으로써, 본 발명의 화합물의 조합물은 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 결과로서 일어나는 기관지 수축 또는 다른 증상이 재발하지 않도록 미리 예방하는 데에 유용하다. 본 발명의 화합물의 조합물은 또한 이러한 질환의 기본적인 상태의 억제, 개선 또는 반전에도 유용하다.
기관지 확장 활성과 관련하여, 본 발명의 치료제의 조합물은 예컨대 만성 또는 급성 기관지 수축에서 기관지 확장제로서 유용하며, 또한 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 증상 치료에도 유용하다.
본 발명이 적용되는 폐색성 또는 염증성 기도 질환은 천식; 진폐증; 만성 호산성 폐렴; 만성 폐색성 기도 또는 폐 질환(COAD 또는 COPD); 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 다른 약물 요법, 예컨대 아스피린 또는 β-작용제 요법에 따른 기도 과다반응의 악화를 포함한다.
본 발명의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제는 단독으로 또는 조합되어 투여될 수 있으나, 통상적으로는 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
본 발명의 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 아드레날린 β2 수용체 작용제는 바람직하게는 흡입에 의해 투여되며, 무수 분말 흡입기로부터의 무수 분말(단독으로 또는 혼합물, 예컨대 락토즈와의 혼합물로서) 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 하이드로플루오로알케인(예: 1,1,1,2-테트라플루오로에테인(HFA 134A; 상표명), 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인(HFA 227EA; 상표명)), 이산화탄소, 다른 과플루오르화된 탄화수소(예: 퍼플루브론(Perflubron; 상표명)) 또는 다른 적합한 기체를 사용하거나 사용하지 않는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분사기(바람직하게는 미세 분무를 생성시키기 위하여 전기유체역학 장치를 사용하는 분사기) 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 스프레 이, 분사기 또는 분무기는 예컨대 에탄올(임의적으로는 에탄올 수용액)의 혼합물 또는 분산, 가용화 또는 지속적인 방출을 위한 적합한 약제 및 용매로서의 추진제의 혼합물(윤활제, 예를 들어 솔비탄 트리올리에이트를 추가로 함유할 수 있음)을 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지(예컨대 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨)가 본 발명의 화합물의 분말 혼합물, 적합한 분말 기제(예: 락토즈 또는 전분) 및 성능 개질제(예: l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘)를 함유하도록 이들을 제형화시킬 수 있다.
흡입용 건조 분말 제형 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 본 발명의 화합물을 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로는 5μ 미만인 것으로 생각됨)로 미분시킨다. 다수의 방법, 예를 들어 나선형 분사 분쇄, 유체상 분사 분쇄에 의해 또는 초임계 유체 결정화를 이용함으로써 미분시킬 수 있다.
미세 분무를 만들기 위해 전기유체역학 장치를 이용하는 분사기에 사용하기 적합한 용액 제형은 1회 작동당 1㎍ 내지 10mg의 본 발명 화합물을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1 내지 100㎕로 변화할 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 다른 용매, 예를 들어 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있다.
각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프"가 환자에게 전달하기 위한 본 발명의 화합물 1 내지 4000㎍을 함유하도록, 에어로졸 또는 무수 분말 제형을 바람직하게 배 치한다. 에어로졸을 사용한 총 1일 투여량은 1㎍ 내지 20mg이며, 이는 1회 투여량으로 또는 더욱 통상적으로는 하루 종일에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
사용되는 아데노신 A2a 수용체 작용제:아드레날린 β2 수용체 작용제의 바람직한 중량비(w/w)는 시험되는 특정 조합에 따라 달라진다. 이는 개별적인 화합물의 효능 차이에 기인한다. 어느 경우에나 의사는 임의의 개별 환자에게 가장 적합한 각 화합물의 실제 투여량을 결정하고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라진다.
본원에서 치료를 언급한 것은 모두 치유, 경감 및 예방 치료를 포함하는 것으로 생각되어야 한다.

Claims (14)

  1. 폐색성 기도 질환; 천식; 급성 호흡 곤란 증후군; 만성 폐렴 질환; 기관지염; 만성 기관지염; 규소폐증; 알러지성 비염; 만성 부비동염; 만성 또는 급성 기관지 수축; 소(小)기도(small airway) 폐색; 기종; 만성 폐색성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡곤란이 수반되는 COPD; 비가역적인 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD; 진폐증; 만성 호산성 폐렴; 및 약물 요법에 따른 기도 과다반응의 악화로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한,
    (a) 하기 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 살메테롤 또는 포모테롤인 아드레날린 β2 수용체 작용제의 흡입 조합물(combination):
    화학식 I
    Figure 112006056991640-pct00002
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬 또는 플루오렌일이고, 이 때 상기 C1-C6 알킬은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않고;
    (A) R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    X는 (i) C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은, 분지되지 않은 C2-C3 알킬렌, 또는 (ii) 화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기이고,
    W는 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 사이클로알킬렌이고,
    n은 0 또는 1이고,
    p는 0 또는 1이거나, 또는
    (B) R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R2와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 각각 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 나타내거나, 또는
    (C) R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R15와 X는 이들이 결합된 질소원자와 함께 각각 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 나타내며;
    R3와 R4는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일 또는 호모피페라진일을 나타내고, 이 때 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬에 의해 고리 질소원자 또는 탄소원자 상에서 치환되거나 치환되지 않고, -NR6R7에 의해 고리 질소원자에 인접하지 않은 고리 탄소원자 상에서 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R3는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 벤질이고,
    R4는 (a) 각각 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 het에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일, (b) -(C2-C6 알킬렌)-R8, (c) -(C1-C6 알킬렌)-R13 또는 (d) C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R5는 CH2OH 또는 CONR14R14이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 나타내며, 이 때 상기 아제티딘일, 피롤리딘일 및 피페리딘일은 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않고;
    R8은 (i) 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일이며, 이 때 이들 각각은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C6 알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9 또는 C2-C5 알칸오일에 의해 고리 탄소원자 상에서 치환되거나 치환되지 않고, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 사이아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 또는 -NR9SO2R10에 의해 고리 질소원자에 인접하지 않은 고리 탄소원자 상에서 치환되거나 치환되지 않고, 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C1-C6 알킬, 페닐, C1-C6 알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5 알칸오일, -COOR10, C3-C8 사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9 또는 -CONR9R9에 의해 C2-C6 알킬렌기에 결합되지 않은 고리 질소원자 상에서 치환되거나 치환되지 않거나, 또는 (ii) NR11R12이며;
    R9은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R10은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 페닐이며;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5 알칸오일 또는 -SO2NR9R9이며;
    R13은 (a) 각각 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C6 알콕시), 할로, 사이아노, -(C1-C3 알킬렌)-CN, -CO2H, -(C1-C3 알킬렌)-CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C3 알킬렌)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C3 알킬렌)-NR14R14, -CONR14R14 또는 -(C1-C3 알킬렌)-CONR14R14에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일, 또는 (b) 각각 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 het에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이며;
    R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Y는 CO, CS, SO2 또는 C=N(CN)이고;
    R4 및 R13의 정의에 사용된 "het"는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, 하이드록시, 옥소 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 1 내지 4개의 고리 질소 헤테로원자 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는 C-결합된 4- 내지 6-원 고리인 헤테로환이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제가 6-[(2,2-다이페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카본일]-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-2-퓨란일}-N-{2-[({[1-(2-피리딘일)-4-피페리딘일]아미노}카본일)아미노]에틸}-9H-퓨린-2-카복스아마이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 조합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아드레날린 β2 수용체 작용제가 살메테롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 조합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아드레날린 β2 수용체 작용제가 포모테롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 조합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여하기 위한 조합물.
  7. 폐색성 기도 질환; 천식; 급성 호흡 곤란 증후군; 만성 폐렴 질환; 기관지염; 만성 기관지염; 규소폐증; 알러지성 비염; 만성 부비동염; 만성 또는 급성 기관지 수축; 소(小)기도 폐색; 기종; 만성 폐색성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡곤란이 수반되는 COPD; 비가역적인 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD; 진폐증; 만성 호산성 폐렴; 및 약물 요법에 따른 기도 과다반응의 악화로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료시 흡입 경로에 의해 투여하기 위한,
    제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제; 살메테롤 또는 포모테롤인 아드레날린 β2 수용체 작용제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 I의 아데노신 A2a 수용체 작용제가 제 2 항에서 정의된 바와 같고,
    아드레날린 β2 수용체 작용제가 살메테롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 포모테롤 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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