JP7193557B2 - 新規な気管支拡張性ヘテロ結合アミド - Google Patents
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Description
で表され得る化合物が提供される。
本出願および本発明の文脈において、以下の定義が適用される:
用語「付加塩」は、有機または無機酸などの薬学的に許容される酸、または薬学的に許容される塩基の添加によって形成される塩を意味することが意図される。有機酸は、酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマイレン酸であってもよいが、これらに限定されない。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸であってもよいが、これらに限定されない。塩基は、アンモニアおよびアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物であってもよいが、これらに限定されない。用語「付加塩」はまた、水和物およびアルコラートなどの水和物および溶媒付加形態を含む。
Gは、G1~G3から選択され、R2は、HおよびC1~2アルキルから独立に選択され、Yは、SおよびNR3から選択され、(het)Arは、単環芳香環であり;前記環は、任意の置換可能な環原子において最大「n」の独立に選択された置換基(複数可)R4で置換され、「n」は、整数を表し;
R3は、H、C1~5アルキル、C2~5フルオロアルキル、C1~3アルキレンOC0~5アルキル、C0~3アルキレンNHC0~3アルキル、C0~3アルキレンN(C1~5アルキル)2、C1~5アルキルは、同じであっても異なっていてもよい、(CO)C1~5アルキル、(CO)N(C0~5アルキル)2、C0~5アルキルは、同じであっても異なっていてもよい、および(CO)OC1~5アルキルから選択され;
2つのR2もしくはR2およびR3は、存在する場合は、任意に互いに結合してもよく、またはR2もしくはR3は、他のR2もしくはR3が水素である場合、他のR2もしくはR3が結合している炭素原子もしくは窒素原子に、各置換基の水素原子を置換する結合によって結合して、5員環または6員環の一部を形成してもよく、
R4は、C1~5アルキル、C1~5フルオロアルキル、ハロ、OH、NH2、C0~C3アルキレンフェニル、C0~C3アルキレンヘテロアリール、C0~1アルキレンシアノ、C0~3アルキレンOC0~5アルキル、C0~3アルキレンNHC0~3アルキル、C0~3アルキレンN(C1~5アルキル)2から独立に選択され、C1~5アルキルは同じかまたは異なっていてもよく、N(C4~5アルキレン)、N-モルホリノ、CO2H、C0~3アルキレンC(O)OC0~5アルキル、C0~3アルキレンOC(O)C0~5アルキル、C0~3アルキレンN(C0~3アルキル)C(O)C0~3アルキル、C0~3アルキレンC(O)NHC0~3アルキル、C0~3アルキレンC(O)N(C1~5アルキル)2、C1~5アルキルは同じかまたは異なっていてもよく、C0~3アルキレンC(O)N(C4~5アルキレン)および(CO)NH2であり;
遊離塩基として、その非荷電プロトン化形態の酸として、またはその塩の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または溶媒和物として、および純粋な立体異性体、ラセミ体-、ジアステレオマー-またはスケーム混合物として;
本発明の他の実施形態は、遊離塩基、酸、またはそれらの塩として式Iによる化合物を調製するための方法に関する。さらに、実施態様は、遊離塩基、酸、またはそれらの塩としての式Iの化合物の合成に有用である合成中間体に関する。このような中間体の具体例および一般例を、以下に示す。さらに、このような中間体は、式Iに従う化合物を含むことができ、これは、式Iに従う別の化合物を製造するために使用することができる。
aq. 水;
tBuOK カリウムtert-ブトキシド;
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール;
Cbz カルボベンジルオキシ;
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン;
DMF N,N-ジメチルホルムアミド;
EDC・HCl N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチル-カルボジイミド塩酸塩;
EtOAc 酢酸エチル;
EtOH エタノール;
Et3N トリエチルアミン;
Et2O ジエチルエーテル;
h 時間(複数可);
HBr 臭化水素酸;
HCl 塩酸;
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
H2SO4 硫酸;
MeOH メタノール;
MgSO4 硫酸マグネシウム;
NaHCO3 重炭酸ナトリウム;
NaOH 水酸化ナトリウム;
on 一晩;
PEPPSI-IPr 1,3-ジイソプロピルイミダゾール-2-イリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド;
pet.ether 石油エーテル;
rt 室温;
SiO2 シリカゲル;
THF テトラヒドロフラン;
TLC 薄層クロマトグラフィー;
TMS テトラメチルシラン;
quant. 定量的に。
一般的な方法
特に断りのない限り、すべての材料は市販の供給源から入手し、特に断りのない限り、それ以上の精製を行わずに使用した。DMFを、モレキュラーシーブ(4Å)上で乾燥した。THFは、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留した。Emrys Smith Creatorを用いてマイクロ波加熱を行った。HRMS(ESI)スペクトルを、マイクロマスQ-TOFマイクロスペクトロメータで記録した。NMRスペクトル(CDCl3、CD3ODまたはDMSO-d6中)を、Bruker DRX 400またはBruker Ultrashield 400分光計上で400MHzで記録した。すべての化学シフトは、CDCl3中の残留CHCl3ピーク、またはCD3OD中の残留CD2HODピーク、または(CD3)2SO中の残留CD3SOCD2Hピークを内部標準(TMSに対してそれぞれ7.26、3.31または2.50ppm)を用いてTMSに対するデルタ規模(δ)上でのppmにおいてであり、記録に現れるような信号の微細分裂(s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、m:多重項、br:広シグナル)である。フラッシュクロマトグラフィーは、60Å35~70μm Davisilシリカゲルを用いて行った。TLC分析を、シリカゲル60 F254(Merck)プレートで行い、254/365nm紫外線ランプ下で視覚化した。
以下に、式Iの化合物の調製に有用な中間体の合成に関する非限定的な例を挙げる。
5,8-ジクロロ-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
2-ブロモ酢酸メチル(2eq.)および炭酸カリウム(2eq.)を、それぞれのフェノール/芳香族チオール(1eq.)のアセトン(5mL/mmol)溶液に、rtで添加した。得られた混合物を、出発物質が消費されるまで(TLCによって示されるように)還流で加熱し、次いで、rtに放冷させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびEtOAc中に得た。相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を水とブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濾過および蒸発後、カラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。
一般式IIIのカルボン酸(1.0eq.)のMeOH(4mL/mmol)溶液に、1M NaOH水溶液(3eq.)を加えた。得られた溶液をrt onで撹拌した。揮発分を蒸発させ、得られた水相を1M HCl水溶液を用いてpH4~5に酸性化した。次に、酸性水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過および蒸発の後、カルボン酸は、次のステップに直接使用するのに十分な純度で得られた。
式Iの化合物の次の非限定的な例は、全て、本明細書に記載される方法に従ったLTD4誘導収縮後、10μMの濃度で、ヒト細気管支の60%未満の残存収縮を示した。
CDI(1.1eq.)を、乾燥THF(20mL/mmol)中の一般式IIIのカルボン酸(1.0eq.)の溶液に加えた。得られた懸濁液を、カルボン酸が消費されるまで(TLCによって示されるように)、還流下で加熱した。次に、反応混合物をrtに放冷させ、5,6-ジクロロ-6,7-ジヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩(1.0eq.)および触媒(各場合に示されるように、0.25eq.)を添加した。反応混合物を、出発物質が消費されるまで(TLCによって示されるように)、還流下で再び加熱した。反応混合物がrtに達した後、溶媒を除去し、残留物を水およびEtOAc中で得た。相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濾過および蒸発の後、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物を得た。
1-(5,8-ジクロロ-6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルチオ)エタノン
1-(5,8-ジクロロ-6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルチオ)エタノン
1-(5,8-ジクロロ-6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルチオ)エタノン
(5,8-ジクロロ-6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタノン
例FC1-溶解度
本明細書の実施態様において定義されるように、気管支収縮によって特徴づけられる呼吸器の状態を処置、取り消し、軽減、緩和、および/または予防するための吸入薬物製品としての化合物の有用性および適合性は、それらの物理化学的特性および特に溶解性に依存する。
生物学的例B1
本明細書の実施態様において定義した、気管支収縮によって特徴づけられる呼吸器の状態を処置、取り消し、軽減、緩和、軽減および/または予防する上での化合物の有用性を、米国特許第2006-0040254 A1号およびSkogvall,S.,Berglund,M.,Dalence-Guzman,M.F.,Svensson,K.,Joensson,P.,Persson,C.G.AおよびSterner,O.,Pulmonary Pharmacology and Therapeutics,vol 20:3,2007,p.273-280に記載されている、複雑で関連性のあるin vitroモデルにおいて評価した。ここに開示されているすべての参考文献は、参照によってその全体が組み込まれている。
凍結保存したPBMC(SeraCare、#72001)を解凍し、培養培地(InvitrogenからのRPMI-1640、#61870-036+Invitrogenからの10%加熱不活化ウシ胎児血清、#10082-147+100U/mlペニシリン+100μg/mlストレプトマイシン)で洗浄し、Trypan blue(PBMC生存率=96%)を用いて生存率について試験する。次いで、細胞を、培養培地に1×106細胞/mlに再懸濁し、0.5mlを24ウェル培養プレート(5×105細胞/ウェル)にプレートし、その後、評価すべき化合物(10μM)またはデキサメタゾン(1μM)を添加する前に、5%CO2と共に37℃で30分間インキュベートする。1時間後、LPS(0.1μg/ml、Salmonella abortusequi、Sigma、#L1887)を加え、細胞を、細胞培養上清を採取する前にさらに24時間インキュベートし、それを、MCP-1およびLTB4の存在についてアッセイする。
実施例1および(2E)-1-(5,8-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-6,7-ジヒドロキシ-2(1H)-イソキノリニル)-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル]-2-プロペン-1-オンの気管支拡張効果を、気管内単回投与後の麻酔ラットにおいて、Konzett-Rossler法を使用して評価した(Konzett H,Roessler R(1940)Versuchsanordung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Exp Path Pharmakol 192:71-74を参照)。
1.実施例1;
2.(2E)-1-(5,8-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-6,7-ジヒドロキシ-2(1H)-イソキノリニル)-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル]-2-プロペン-1-オン;または
3.それらのビヒクル
Microsprayer aerosolizer(Penncentury)を用いて100μlの体積で気管内噴霧することにより。
Claims (20)
- 式I
R1は、H、フルオロ、クロロおよびブロモから独立に選択され;
Gは、G1~G3に選択され、R2は、HおよびC1~2アルキルから独立に選択され、Yは、SおよびNR3から選択され、(het)Arは、単環芳香環であり;前記環は、任意の置換可能な環原子において最大「n」の独立に選択された置換基(複数可)R4で置換され、「n」は、整数を表し;
R3は、H、C1~5アルキル、C2~5フルオロアルキル、C1~3アルキレンOC0~5アルキル、C0~3アルキレンNHC0~3アルキル、C0~3アルキレンN(C1~5アルキル)2、C1~5アルキルは、同じであっても異なっていてもよい、(CO)C1~5アルキル、(CO)N(C0~5アルキル)2、C0~5アルキルは、同じであっても異なっていてもよい、および(CO)OC1~5アルキルから選択され;
2つのR2もしくはR2およびR3は、存在する場合は、任意に互いに結合してもよく、またはR2もしくはR3は、他のR2もしくはR3が水素である場合、他のR2もしくはR3が結合している炭素原子または窒素原子に、各置換基の水素原子を置換する結合によって結合して、5員環または6員環の一部を形成してもよく、
R4は、C1~5アルキル、C1~5フルオロアルキル、ハロ、OH、NH2、C0~C3アルキレンフェニル、C0~C3アルキレンヘテロアリール、C0~1アルキレンシアノ、C0~3アルキレンOC0~5アルキル、C0~3アルキレンNHC0~3アルキル、C0~3アルキレンN(C1~5アルキル)2から独立に選択され、C1~5アルキルは同じかまたは異なっていてもよく、N(C4~5アルキレン)、N-モルホリノ、CO2H、C0~3アルキレンC(O)OC0~5アルキル、C0~3アルキレンOC(O)C0~5アルキル、C0~3アルキレンN(C0~3アルキル)C(O)C0~3アルキル、C0~3アルキレンC(O)NHC0~3アルキル、C0~3アルキレンC(O)N(C1~5アルキル)2、C1~5アルキルは同じかまたは異なっていてもよく、C0~3アルキレンC(O)N(C4~5アルキレン)および(CO)NH2であり;
遊離塩基として、その非荷電プロトン化形態の酸として、またはその塩の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または塩の溶媒和物として、および純粋な立体異性体、ラセミ体-、ジアステレオマー-またはスケールミック混合物(scalemic mixture)として
による化合物。 - 式I、式中、
R1はクロロであり;および
(het)Arはベンゼン、ピリジンおよびピリミジンから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 前記整数nが1~2である、請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記整数nが0である、請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C1~5アルキル、C1~5フルオロアルキル、ハロ、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、OH、OC1~5アルキル、NH2、NHC1~3アルキル、N(C1~5アルキル)2から選択され、C1~5アルキルは、同じであっても異なっていてもよく、N(C4~5アルキレン)およびN-モルホリノであり得る、請求項3に記載の化合物。
- R4がメチル、トリフルオロメチル、およびフルオロから選択される、請求項5に記載の化合物。
- YがSである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- YがNR3であり、R3がH、C1~5アルキルおよびC2~3アルキレンOHから選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項8に記載の化合物。
- GがG1である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- (het)Arがピリジンである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 肺薬物を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記肺薬物の主要な作用機構が、β2-アゴニスト、抗ホリナージウムおよびカルシウムアンタゴニストからなる群から選択され、または肺薬物がコルチコステロイドである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 呼吸器の気管支収縮によって特徴づけられる疾患または状態の予防および/または処置に用いるための、請求項14~16のいずれかに記載の組成物。
- 呼吸器の炎症によって特徴づけられる疾患または状態の予防および/または処置に用いるための、請求項14~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、のう胞性線維症、細気管支炎および気管支肺異形成症からなる群より選択される、請求項17または18に記載の組成物。
- 全身性または呼吸性血管収縮によって特徴づけられる疾患または状態の予防および/または処置に使用するための、請求項14~16のいずれか一項に記載の組成物。
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