KR20210032315A - 신규한 기관지 확장형 헤테로 결합된 아미드 - Google Patents

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KR20210032315A
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마리아 달렌스
마틴 요한슨
올트너 비베카 톤크비스트
요르겐 토프트레드
데이비스 웬스보
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레스피라토리우스 아브
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Abstract

본 발명은 화학식 I을 갖는 신규 분자에 관한 것으로서, 이 분자는 기관지 수축을 특징으로 하는 장애 또는 질환, 예를 들어, COPD 및 천식 염증 및/또는 혈관 수축, 예를 들어, 고혈압을 치료하는데 유용하다.
[화학식 I]

Description

신규한 기관지 확장형 헤테로 결합된 아미드
본 발명은 기관지 이완 및 항염증 특성을 갖는 신규한 이중 작용 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하여 기관지 수축 및/또는 기도의 염증 및/또는 혈관 수축을 동반하는 상태를 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
천식과 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 수백만 명의 사람들이 앓고 있는 호흡기 계통에 영향을 미치는 질환이다. 이러한 질환은 오늘날 염증성 질환으로 간주되며, 증상은 기도의 수축을 포함한다. 관련 기관지 수축의 일반적인 치료에는 테르부탈린 및 포르모테롤과 같은 β-작용제와 이프라트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드와 같은 항콜린제의 사용이 포함된다.
고혈압, 즉 높은 혈압은 뇌졸중, 심장 발작, 심부전 및 신장 질환의 위험을 증가시킨다. 현재 고혈압의 치료에 사용되는 약물은 β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 길항제의 투여를 포함한다. 혈관 수축은 혈압을 상승시킨다.
기관지 수축, 기도 염증과 같은 염증 및 혈관 수축을 예방 또는 감소시키기 위한 치료는 여러면에서 불충분하며, 대안적인 치료가 필요하다.
코르티코스테로이드는 천식을 앓고 있는 환자의 기도에서 나타나는 염증과 같은 염증을 치료하는 데 사용되었다. 이러한 치료는 천식의 경우에 상당히 효과적이지만, 염증은 적어도 어느 정도는 지속될 수 있다. 또한, 코르티코스테로이드는 COPD를 앓고 있는 환자의 기도에서 나타나는 염증을 치료하는 데도 사용된다. COPD의 경우 염증에 대한 영향은 임의의 효과가 전혀 나타나지 않으면 훨씬 덜 두드러진다.
테트라하이드로이소퀴놀린 (2E)-1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-[6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온은 항염증 특성과 조합된 매우 효과적인 기관지 확장 특성을 갖는 이중 작용 화합물로서 기재되었다(참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 4999-5003; and International Immunopharmacology 13 (2012) 292-300). 이 고유 프로파일 때문에, (2E)-1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-[6-(트리플로오로-메틸)피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온은 당업계에 보고된 바와 같이 COPD 및 중증 천식을 치료하기 위한 잠재적인 신약이다.
그러나, (2E)-1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-[6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일]프로피-2-엔-1-온은 잠재적으로 비특이적 마이클(Michael) 수용체로서 작용하여 원치 않는 독성을 유발할 수 있는 α,β-불포화 아크릴아미드 잔기를 함유한다. 따라서, 유사한 약리학적 프로파일을 갖지만 구조적 책임(structural liability)이 없는 화합물이 바람직하다. 또한, 인용된 기술 분야에서, 다수의 관련 화합물뿐만 아니라 1,8-나프티리딘 유도체(즉, N-(4-3급-부틸 벤질)-2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복스아미드)도 또한 개시된다. 여전히, 전신적 으로 급속히 제거되는 동시에 폐에서 작용의 지속 기간이 더 긴 화합물을 제공하는 것이 흥미로울 것이다. 특히, 생체내 모델에서의 효과가 반드시 시험관내 효과를 반영하는 것은 아니기 때문에, 생체내에서 높은 기관지 확장 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이 흥미로울 것이다.
본 발명은 상기 확인된 결함 중 적어도 하나, 예를 들어, 하나 이상을 완화, 경감, 회피 또는 제거하고자 한다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 유리 염기(free base), 이의 비-하전된 양성자화 형태(non-charged protonated form)의 산 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물로서 및 순수한 입체이성체, 라세미체 혼합물(racemic mixture), 부분입체이성체 혼합물 또는 스케일믹 혼합물(scalemic mixture)로서의 화학식 I로 나타낼 수 있는 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 H, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 독립적으로 선택되고;
G는 G1 내지 G3으로부터 선택된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R2는 H 및 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Y는 S 또는 NR3이고,
(het)Ar은 모노사이클릭 방향족 환이고; 상기 환은 임의의 치환 가능한 환 원자에서 최대 "n"개의 독립적으로 선택된 치환체(들) R4로 치환되고, 여기서 "n"은 정수를 나타내고;
정수 "n"은 0(제로) 내지 2(둘)이고;
R3은 H, C1-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), (CO)C1-5 알킬, (CO)N(C0-5 알킬)2(여기서, C0-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다) 및 (CO)OC1-5 알킬로부터 선택되고;
2개의 R2 또는 R2 및 R3은, 존재하는 경우, 임의로 서로 연결될 수 있거나, R2 또는 R3은 다른 R2 또는 R3이 수소인 경우 다른 R2 또는 R3이 부착된 탄소 원자 또는 질소 원자에 각 치환체에서 수소 원자를 대체하는 결합에 의해 연결되어 5원 또는 6원 환의 일부를 형성할 수 있고;
R4는 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, OH, NH2, C0-C3 알킬렌 페닐, C0-C3 알킬렌 헤테로아릴, C0-1 알킬렌 시아노, C0-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), N(C4-5 알킬렌), N-모르폴리노, CO2H, C0-3 알킬렌C(O)OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌OC(O)C0-5 알킬, C0-3 알킬렌N(C0-3 알킬)C(O)C0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C0-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌) 및 (CO)NH2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I에 따르는 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I에 따르는 화합물 또는 상기 개시된 바와 같은 약제학적 조성물이 요법(therapy)에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I에 따르는 화합물 또는 상기 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 호흡 기관(respiratory apparatus)의 기관지 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 호흡 기관의 기관지 수축을 특징으로 하는 이러한 질환 또는 상태는 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 기종(emphysema), 기관지 확장증(bronchiectasis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 세기관지염(bronchiolitis) 및 기관지 폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I에 따르는 화합물 또는 상기 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 호흡 기관의 염증 상태를 특징으로 하는 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 호흡 기관의 염증 상태를 특징으로 하는 이러한 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 기종, 기관지 확장증, 낭포성 섬유증, 세기관지염 및 기관지 폐 이형성증일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 호흡 기관의 기관지 수축 및/또는 호흡 기관의 염증 상태를 특징으로 하는 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 화학식 I에 따르는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I에 따르는 화합물 또는 상기 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 전신 또는 호흡기 혈관 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가로, 전신 또는 호흡기 혈관 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는 방법은 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 화학식 I에 따르는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 구현예의 유리한 특징은 종속항과 아래의 상세한 설명에서 정의된다.
정의:
본 출원 및 발명의 맥락에서, 다음 정의가 적용된다:
용어 "부가 염"은 유기산 또는 무기산과 같은 약제학적으로 허용되는 산, 또는 약제학적으로 허용되는 염기의 첨가에 의해 형성된 염을 의미하는 것으로 의도된다. 유기산은 아세트산, 프로판산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 석신산 또는 말레산일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 염기는 암모니아 및 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "부가 염"은 또한 수화물 및 용매 첨가 형태, 예를 들어, 수화물 및 알코올레이트를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 모두를 포함하는 것으로 의도되거나 특정 수의 탄소 원자가 제공되는 경우 그 특정 수가 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 그룹을 나타내는 특정 수가 정수 0(제로)인 경우, 수소 원자는 알킬 그룹의 위치에서 치환체로서 의도된다. 예를 들어, "N(C0 알킬)2"는 "NH2"(아미노)와 등가이다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용된 "알킬레닐" 또는 "알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것으로 의도되거나 특정 수의 탄소 원자가 제공되는 경우 그 특정 수가 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬레닐", "C1-6 알킬렌"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬레닐 또는 알킬렌을 나타낸다. 알킬레닐 또는 알킬렌 그룹을 나타내는 특정 수가 정수 0(제로)인 경우, 결합은 알킬레닐 또는 알킬렌 그룹이 치환된 그룹을 연결하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "NH(C0 알킬렌)NH2"는 "NHNH2"(히드라지노)와 등가이다. 본원에 사용된 바와 같이, 알킬렌 또는 알킬레닐 그룹에 의해 연결된 그룹은 알킬렌 또는 알킬레닐 그룹의 첫 번째 및 마지막 탄소에 부착되도록 의도된다. 메틸렌의 경우, 첫 번째와 마지막 탄소는 동일하다. 예를 들어, "H2N(C2 알킬렌)NH2", "H2N(C3 알킬렌)NH2", "N(C4 알킬렌)", "N(C5 알킬렌)" 및 "N(C2 알킬렌)2NH"는 각각 1,2-디아미노 에탄, 1,3-디아미노 프로판, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐과 등가이다.
알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알킬렌 또는 알킬레닐의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하는 것으로 의도된다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파길옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 브릿지를 통해 부착된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용된 "플루오로알킬", "플루오로알킬렌" 및 "플루오로 알콕시"는 상응하는 알킬, 알킬렌 및 알콕시 그룹의 임의의 탄소에 부착된 1개, 2개 또는 3개의 수소(들)가 플루오로로 대체되는 그룹을 지칭한다. 플루오로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 플루오로알킬렌의 예는 디플루오로메틸렌, 플루오로메틸렌, 2,2-디플루오로부틸렌 및 2,2,3-트리플루오로부틸렌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 플루오로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 2,2-디플루오로프로폭시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환 가능한"은 수소가 공유 결합될 수 있고 수소 대신에 다른 치환체가 존재할 수 있는 원자를 지칭한다. 치환 가능한 원자의 비제한적인 예는 피리딘의 탄소 원자를 포함한다. 피리딘의 질소 원자는 이 정의에 따라 치환 가능하지 않다. 또한, 동일한 정의에 따르면, 이미다졸의 위치 3에 있는 이민 질소는 치환 가능하지 않은 반면, 위치 1에 있는 아민 질소는 치환 가능하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 구성된, 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 환 구조를 지칭한다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 환 구조는 단일 환 방향족 그룹, 예를 들어, 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개를 함유하는 환 구조는 폴리사이클릭, 예를 들어, 나프틸일 것이다. 방향족 환은 하나 이상의 환 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 환에 공통인(환은 "융합 환"이다) 2개 이상의 환를 갖는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하며, 여기서 환 중 적어도 하나는 방향족이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토디메틸벤젠이라는 명칭은 동의어이다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 방향족 특성(예: 6개의 비편재된 전자)을 갖는 적어도 하나의 환 또는 방향족 특성(예: 4n + 2개의 비편재된 전자, 여기서, "n"은 정수이다)을 갖는 적어도 2개의 공액 환(conjugated ring)을 갖고, 최대 약 14개의 탄소 원자를 포함하고 황, 산소 또는 질소와 같은 적어도 하나의 헤테로 원자 환 구성원을 갖는 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 바이사이클릭(예: 2개의 융합 환을 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 제한 없이 피리딜(즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피르릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다.
본 발명의 구현예
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 유리 염기, 이의 비-하전된 양성자화 형태의 산 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물로서 및 순수한 입체이성체, 라세미체 혼합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 스케일믹 혼합물로서의 화학식 I에 따르는 화합물이 개시된다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
R1은 H, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 독립적으로 선택되고;
G는 G1 내지 G3으로부터 선택된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R2는 H 및 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Y는 S 또는 NR3으로부터 선택되고,
(het)Ar은 모노사이클릭 방향족 환이고; 상기 환은 임의의 치환 가능한 환 원자에서 최대 "n"개의 독립적으로 선택된 치환체(들) R4로 치환되고, 여기서 "n"은 정수를 나타내고;
정수 "n"은 0(제로) 내지 2(둘)이고;
R3은 H, C1-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), (CO)C1-5 알킬, (CO)N(C0-5 알킬)2(여기서, C0-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다) 및 (CO)OC1-5 알킬로부터 선택되고;
2개의 R2 또는 R2 및 R3은, 존재하는 경우, 임의로 서로 연결될 수 있거나, R2 또는 R3은 다른 R2 또는 R3이 수소인 경우 다른 R2 또는 R3이 부착된 탄소 원자 또는 질소 원자에 각 치환체에서 수소 원자를 대체하는 결합에 의해 연결되어 5원 또는 6원 환의 일부를 형성할 수 있고;
R4는 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, OH, NH2, C0-C3 알킬렌 페닐, C0-C3 알킬렌 헤테로아릴, C0-1 알킬렌 시아노, C0-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), N(C4-5 알킬렌), N-모르폴리노, CO2H, C0-3 알킬렌C(O)OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌OC(O)C0-5 알킬, C0-3 알킬렌N(C0-3 알킬)C(O)C0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C0-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌) 및 (CO)NH2로부터 독립적으로 선택된다.
이하에 개시된 바와 같이, 본 발명의 다양한 구현예는 상기 개시된 바와 같이 화학식 I에 따르는 화합물로 도출되며, 여기서 다양한 일반 그룹(R1 내지 R4, G, Y 및 (het)Ar)이 정교하게 개시된다.
상기 개시된 바와 같이, R1은 H, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 R1은 서로 다를 수 있지만, 두 R1이 동일한 경우가 바람직하다. 또한, R1은 모두 클로로일 수 있다.
상기 개시된 바와 같이, Y는 S 및 NR3으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, Y는 S이다. 티오에테르는 더 큰 친유성 및 낮은 용해도(참조: 실시예 FC1)로 인해 폐에서 더 긴 체류시간을 갖고, 따라서 더 긴 작용 지속 기간 및/또는 개선된 생체내 효과를 제공할 수 있기 때문에 상응하는 에테르 유사체보다 바람직하다. 또한, 티오에테르 대한 대사 프로파일은 상이하고, 그들은 황 원자의 대사 책임으로 인해 더 신속하게 전신 제거된다. 티오에테르의 특성은 상응하는 에테르 유사체의 특성과 상이한 반면, 티오에테르는 여전히 예기치 않게 시험관내 모델에서 항염증 특성(참조: 생물학적 실시예 B2)을 갖는 매우 효과적인 기관지 확장제(참조: 생물학적 실시예 B1)인 것으로 밝혀졌다. 중요하게는, 티오에테르는 예기치 않게 비아드레날린성 및 비무스카린성 기관지 확장 메카니즘(참조: 생물학적 실시예 B3)에 의해 작용하고, 약물 후보(참조: M. F. Dalence-Guzman et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 4999-5003)로서 보고된 이전에 기재된 테트라하이드로퀴놀린 신나미드와 비교하여 더 높은 생체내 기관지 확장 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 대체로, 티오에테르는 상응하는 에테르와 동등하게 작용하는 것으로 밝혀졌을 뿐만 아니라 실제로 폐 투여시 향상된 생체내 효과를 나타냈다.
다른 구현예에 따르면, Y는 NR3이다.
Y가 NR3인 구현예에서, R3은 H, C1-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), (CO)C1-5 알킬, (CO)N(C0-5 알킬)2(여기서, C0-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다) 및 (CO)OC1-5 알킬로부터 선택될 수 있다. 또한, R3은 H, C1-5 알킬 및 C2-3 알킬렌OH로부터 선택될 수 있다. R3은 또한 H일 수 있다.
화학식 I에서 G의 (het)Ar은 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 벤젠 환과 같은 모노사이클릭 방향족 환이다. 제한 없이, 이러한 5원 또는 6원 헤테로아릴은 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 옥사디아졸 및 이미다졸로부터 선택될 수 있다. 모노사이클릭 방향족 환은 최대 "n"개(여기서 "n"은 0(제로) 내지 2의 정수이다)의, 임의의 치환 가능한 환 원자에서 독립적으로 선택된 치환체(들) R4로 치환될 수 있다. 정수 "n"은 0(제로)일 수 있으며, "n"이 제로이면, het(Ar)은 치환되지 않는다. 또한, "n"은 1 또는 2일 수 있으며, "n"이 1 또는 2이면 het(Ar)은 치환된다. "n"이 2이면, 2개의 치환체 R4는 동일하거나 상이할 수 있다. 추가로, (het)Ar은 아릴과 헤테로아릴을 모두 나타낼 수 있다. 따라서, het(Ar)은 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, het(Ar)은 피리딘이다.
"n"이 2인 하나의 구현예에서, 2개의 치환체 R4는 상이하다.
상기 개시된 바와 같이, R4는 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, OH, NH2, C0-C3 알킬렌 페닐, C0-C3 알킬렌 헤테로아릴, C0-1 알킬렌 시아노, C0-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), N(C4-5 알킬렌), N-모르폴리노, CO2H, C0-3 알킬렌C(O)OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌OC(O)C0-5 알킬, C0-3 알킬렌N(C0-3 알킬)C(O)C0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C0-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌) 및 (CO)NH2로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, R4는 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 페닐, 헤테로아릴, 시아노, OH, OC1-5 알킬, NH2, NHC1-3 알킬, N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), N(C4-5 알킬렌) 및 N-모르폴리노로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또한, R4는 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
하나의 구현예에서, 2개의 R2 또는 R2 및 R3은 서로 연결되거나, R2 또는 R3은 다른 R2 또는 R3이 수소인 경우 다른 R2 또는 R3이 부착된 탄소 또는 질소 원자에 각 치환체에서 수소 원자를 대체하는 결합에 의해 연결되어 5원 또는 6원 환의 일부를 형성한다. 연결 결합으로 간주될 수 있는 결합 중 하나가 화살표로 표시된 이러한 구조의 비제한적인 예가 아래에 도시되어 있다.
Figure pct00005
하나의 구현예에서, Y는 NR3이고, R3은 N 및 R2와 함께 5원 또는 6원 환의 일부를 형성할 수 있다. 본원의 실시예 4는 이 구현예 내의 일례이다.
또 다른 구현예에서, 2개의 R2 또는 R2 및 R3은 서로 연결되지 않으며, 이에 의해 (het)Ar은 화학식 I의 테트라하이드로이소퀴놀린 부분에 관하여 더 유연하다.
화학식 I에서 G는 상기 묘사된 바와 같은 G1 내지 G3으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구현예에서, G는 G1이다.
G1 내지 G3에서 R2는 H 및 메틸과 같은 C1-2 알킬로부터 선택될 수 있다. 하나의 구현예에서, R2는 수소이다.
R2가 C1-2 알킬인 경우, R2를 포함하는 탄소 원자는 입체 중심일 것이다. 본 발명의 구현예는 거울상 이성체적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 라세미체 혼합물 또는 스케일믹 혼합물로 존재하는 화합물을 포함한다. 추가로, 본 발명의 구현예는 순수한 부분입체이성체로 존재할 뿐만 아니라 상이한 부분입체이성체의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
유사하게, R2가 5원 또는 6원 환의 일부인 경우, R2를 포함하는 탄소 원자는 입체 중심일 것이다. 본 발명의 구현예는 거울상 이성체적으로 순수한 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 라세미체 혼합물 또는 스케일믹 혼합물로 존재하는 화합물을 포함한다. 추가로, 본 발명의 구현예는 순수한 부분입체이성체로 존재할 뿐만 아니라 상이한 부분입체이성체의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나의 구현예에서, R1은 클로로이고, Y는 S 및 NR3으로부터 선택되고, 바람직하게는 S이고, (het)Ar은 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, R1은 클로로이고, Y는 S이고, (het)Ar은 피리딘이고, R2는 H 또는 메틸이고, "n"은 1 또는 2이고, R4는 메틸, 트리플루오로메틸 및 플루오로로부터 선택된다.
(het)Ar이 피리딘 또는 벤젠이고 "n"이 적어도 1인 하나의 구현예에서, 치환체 R4 중 적어도 하나가 본 정의에 따라 위치 1에 부착된 Y를 포함하는 링커의 부착점에 대해 (het)Ar의 3- 또는 4-위치에 부착된다.
또한, (het)Ar이 피리딘인 구현예에서, 링커 Y는 이 정의에 따라 위치 1에 위치되는 피리딘의 질소 원자에 대해 (het)Ar의 2-또는 3- 위치에 부착될 수 있다.
(het)Ar이 피리딘 또는 벤젠이고 "n"이 2인 하나의 구현예에서, 2개의 치환체 R4는 1,3-관계로, 즉 서로에 대해 (het)Ar의 상대적 위치 1 및 3에서 부착된다.
다른 구현예에서, 화학식 I에 따르는 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00006
다른 구현예에서, 화학식 I에 따르는 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00007
또 다른 구현예는 본원에 개시된 다양한 구현예에 따르는 화합물을 포함하는 의약과 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 이러한 약제학적 조성물은 폐 약물(pulmonary drug)을 포함할 수 있다. 이러한 폐 약물은 폐 약물의 주요 작용 메카니즘이 β2-작용제, 항콜린제(anticholinergicum) 및 칼슘 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 상기 폐 약물이 코르티코스테로이드인 폐 약물로부터 선택될 수 있다. 이러한 폐 약물의 다양한 예는 당업자에게 익히 공지되어 있다.
다른 구현예에 따르면, 본원에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물은 요법에 사용될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물은 호흡 기관의 기관지 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물은 호흡 기관의 염증을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
호흡 기관의 기관지 수축 및/또는 호흡 기관의 염증을 특징으로 하는 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 기종, 기관지 확장증, 낭포성 섬유증, 세기관지염 및 기관지 폐 이형성증으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예는 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량 또는 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 호흡 기관의 기관지 수축 및/또는 염증 상태를 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 추가로, 이러한 치료 및/또는 예방은 적어도 하나의 항천식제(anti-asthmatic)의 동시 또는 연속 투여를 포함할 수 있다. 동시에 또는 연속적으로 투여되는 경우, 항천식제의 투여 용량은 동일한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 단독으로 투여될 때 확립된 치료적 유효 용량의 1배 내지 10배 미만일 수 있다. 또한, 동시에 또는 연속적으로 투여되는 경우, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 투여된 용량은 동일한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 단독으로 투여될 때 확립된 치료적 유효 용량의 1배 내지 10배 미만일 수 있다. 항천식제가 상기 개시된 바와 같은 방법에서 사용되는 경우, 항천식제는 항천식제의 주요 작용 메카니즘이 β2-작용제, 항콜린제 및 칼슘 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 상기 항천식제가 코르티코스테로이드인 항천식제로부터 선택될 수 있다. 이러한 항천식제의 다양한 예는 당업자에게 익히 공지되어 있다.
다른 구현예에 따르면, 본원에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물은 전신 또는 호흡기 혈관 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물은 전신 또는 호흡기 혈관 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 경우, "예방하다/예방하는"은 예방을 달성하기 위해 본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물의 사용 후에 상태 및/또는 질환이 다시 발생하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 상기 용어는 상기 상태를 예방하기 위해 이러한 사용 후에 적어도 어느 정도까지 상태가 발생하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, "예방하다/예방하는"은 이러한 사용에도 불구하고 발생하는 경우 예방할 상태가 이러한 사용 없이 발생하는 것보다 덜 심각할 것임을 의미하는 것으로 의도된다.
선행 구현예에서 정의된 바와 같이, 기관지 수축을 특징으로 하는 호흡 기관의 상태를 치료, 전처리, 폐지, 완화, 경감 및/또는 예방하는 데 있어서 화합물의 유용성은 복잡하고 관련된 시험관내 모델에서 평가되었다. 시험관내 모델은 문헌(참조: US 2006-0040254 A1 및 Skogvall, S., Berglund, M., Dalence-Guzman, M.F., Svensson, K., Jonsson, P., Persson, C.G. A 및 Sterner, O., Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, vol 20:3, 2007, p. 273-280)에 개시된 시험관내 모델에 따랐다. 본원에 개시된 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
요컨대, 폐 조직은 폐 암종으로 인해 잎 절제(lobectomia) 또는 폐 절제술(pulmectomia)을 받은 환자로부터 수득되었다. 이 조직의 기관지로부터 직각 직사각형 제제가 수득되었다. 평가될 화합물의 존재 및 부재하에 류코트리엔 D4, 히스타민, 프로스타글란딘 D2 또는 아세틸콜린과 같은 염증 매개체에 의해 유도된 수축을 비교했다.
최초 보고된 TRPV1-길항제 중 하나인 캡사제핀은 인간 기도의 효과를 갖는 것으로 나타났지만(참조: Skogvall, S., Berglund, M., Dalence-Guzman, M.F., Svensson, K., Jonsson, P., Persson, C.G.A and Sterner, O., Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, vol 20:3, 2007, p. 273-280), 다양한 다른 생물학적 효과를 갖는 것으로도 공지되어 있다. 결과적으로, 캡사제핀은 하나의 표적에 대해 선택적이지 않고, 따라서 분자 도구로서의 이의 유용성은 의문시되어 왔다(참조: Gunthorpe, M.J., Neurpharmacology, 2004, 46, 133).
아래에 기재된 바와 같이 합성된 화합물은 모두 테스트되었고, 위에서 언급된 시험관내 모델에서 캡사제핀에 대해 적어도 동등하게 활성이 있는 것으로 나타났다.
하나의 구현예에 따르면, 임의의 선행 구현예에 따르는 바람직한 화합물은 상기 언급된 시험관내 모델에서 캡사제핀에 대한 강력한 유사체로서 문헌(참조: Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2007, 21(1), 125-133)에 개시된 Res-4-95에 대해 적어도 동등하게 활성인 것들이다.
염증은 COPD와 밀접하게 관련된다. 류코트리엔 B4(LTB4) 및 단핵구 화학 주성 단백질-1(MCP-1)과 같은 염증 매개체와 관련된 염증 경로를 조절하여 폐 염증을 감소시키는 신약은 효과적이고 질환 변형 요법을 제공하는 것으로 믿어지고 있으며, 따라서 매우 바람직하다(참조: Friedman et al, Clinical Cornerstone, 2003, 5, 45-51).
MCP-1은 대식세포로 분화될 수 있는 단핵구를 유인한다. 대식세포는 일반적으로 COPD 환자의 폐에서 지속적인 양성자 이동 활성을 담당할뿐만 아니라 호중구 동원에 의해 염증 과정을 유도하는 것으로 믿어진다. 다양한 염증 매개체 또는 관련 수용체의 증가된 수준이 COPD의 진단과 관련이 있다는 사실은 질환 중증도 및 진행에 있어서의 관련성을 나타낸다. COPD 환자와 비-COPD 대상체 사이의 비교 연구는, 예를 들어, 전자 그룹이 가래에서 MCP-1 수준이 증가했으며(참조: Traves, L.S. et al, Thorax, 2002, 57, 590-595), 폐 조직에서 MCP-1의 mRNA 발현이 증가되었고(참조: Tomaki, M. et al, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2007, 20, 596-605), 단리된 혈액 단핵구로부터 MCP-1의 지질다당류(LPS) 자극 방출이 증가되었다(참조: Aldonyte, R. et al, Respiratory Research, 2003, http://respiratory-research.com/content/4/1/11)는 것을 나타냈다.
LTB4는 백혈구 동원에 관련된 아라시돈산 대사산물이다. LTB4는 호중구를 위한 강력한 화학 유인제 및 활성화제이다. LTB4-수용체 BLT1 및 PPAR은 COPD 환자의 말초 폐에서 상향 조절된다(참조: Marian, E. et al, 2006, 129, 1523-1530). LTB4의 더 높은 가래-(참조: Profita, M. et al, Allergy, 2005, 60, 1361-1369) 및 혈청-(참조: Segger, JS et al, Chest, 1991, 99, 289-291) 농도가 건강한 대조군과 비교하여 COPD 환자에서 발견된다. 오메가-3 다중불포화 지방산을 함유하는 식이 보충제에 의한, LTB4 수준을 포함하는 혈청 염증 매개체 수준의 감소는 COPD 환자의 임상적 개선과 유의하게 상관 관계가 있다(참조: Matsuyama, W. et al, Chest, 2005, 128, 3817-3827).
따라서, 항염증 효과, 즉 본원의 구현예에서 정의된 바와 같이 화합물의 염증, 예를 들어, 기도의 염증을 치료, 전처리, 폐지, 완화, 경감 및/또는 예방하는데 있어서의 유용성이 시험관내 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 모델에서 평가될 수 있다. 또한, 항염증 효과는 공지된 강력한 항염증성 글루코코르티코이드인 덱사메타손의 효과와 비교될 수 있다 .
하나의 구현예에 따르면, 임의의 선행 구현예에 따르는 바람직한 화합물은 이러한 항염증 시험관내 모델에서 덱사메타손에 대해 적어도 동등하게 활성인 것들이다.
이러한 항염증 시험관내 모델에 대한 프로토콜이 본원에 제공된다.
상기 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물, 예를 들어, 의약은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 안정화제 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"은 사용되는 투여량 및 농도에서 투여되는 환자에서 임의의 원치 않는 효과를 유발하지 않는 담체, 안정화제, 희석제, 부형제 또는 기타 성분을 의미한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체, 안정화제, 희석제 또는 부형제는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 이의 예는, 예를 들어, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000)]에 개시되어 있다.
본원의 구현예에 따르는 약제학적 조성물은 약제학적 유효 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. "약제학적 유효 용량"은 투여되는 상태와 관련하여 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 용량을 의미한다. 정확한 용량은 화합물의 활성, 투여 방식, 장애 및/또는 질환의 특성 및 중증도 및 일반적인 상태, 예를 들어, 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다.
하나의 구현예에 따르면, 본원 구현예에 따르는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 항천식제와 같은 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 제제는 동일한 약제학적 조성물의 일부로서 혼입되거나 별도로 투여될 수 있다. 동일한 의약에서 기계적으로 관련되지 않은 치료제의 조합이, 예를 들어, 문헌(참조: M.F. Fitzgerald and J.C. Fox, Drug Discovery Today, 2007, 12 (11/12), p. 472-478)에 기재된 바와 같이, 기관지 수축을 특징으로 하는 상태 또는 질환의 치료에서 유익한 효과를 가질 수 있다는 것이 당업계에 익히 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본원의 구현예에 따르는 약제학적 조성물과 조합하여 투여되는 이러한 다른 치료제는 기관지 수축을 예방하거나, 존재하는 임의의 기관지 수축을 완전히 또는 부분적으로 폐지하기 위한 당업자에게 공지된 치료제로부터 선택된다. 이러한 제제의 예는 β2-작용제, 항콜린제, 칼슘 길항제, 및 천식 및/또는 COPD 및 관련 질환 및/또는 장애의 치료에 적합한 기타 제제이지만, 이에 제한되지 않는다. 이 측면에서 바람직한 제제는 β2-작용제 및 항콜린 제이다. 또한, 본원의 구현예에 따르는 약제학적 조성물과 함께 투여되는 이러한 다른 치료제는 또한 기도의 질환 및 장애와 관련된 염증을 치료, 폐지, 완화, 경감 또는 예방하는 데 유용한 것으로 당업자에게 공지된 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 제제의 예는 코르티코스테로이드이다.
본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물이 의약과 같은 약제학적 조성물에서항천식제와 같은 적어도 다른 치료제와 조합될 때, 상기 약제학적 조성물의 치료적 유효 용량은 각각의 동일한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우, 성분, 즉 본 발명에 따르는 화합물 및 치료제의 각각 확립된 치료적 유효 용량의 1배 내지 10배 미만을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물을 폐 약물과 같은 다른 치료제와 조합함으로써, 본 발명에 따르는 화합물 또는 다른 치료제만이 단독으로 투여되었을 때와 비교하여 상승 효과를 달성할 수 있다. 더욱이, 염증과 같은 근본 원인과 기류 방해 및 악화와 같은 임상 징후를 모두 개선시킬 수 있다.
본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물, 예를 들어, 의약의 투여에 의해 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간에서 기관지 수축 및/또는 염증 상태를 치료, 폐지, 완화, 경감 또는 예방하는 방법은 또한 항천식제와 같은 치료제의 동시 또는 연속 투여를 포함할 수 있다. 이러한 방법에서, 상기 화합물, 의약 또는 약제학적 조성물 및 상기 치료제의 치료적 유효 용량은 동일한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 단독으로 투여될 때 각각의 확립된 치료적 유효 용량의 1배 내지 10배 미만을 포함할 수 있다. 이러한 공동 투여의 이점은 상기 논의되었다.
본원에 개시된 구현예에 따르는 약제학적 조성물은 정맥내, 복강내, 근육내, 비강내, 피하, 설하, 직장, 경구와 같지만, 이에 제한되지 않는 상이한 경로를 통해 또는 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물의 특히 적합한 제형은 경구로 섭취하거나 흡입 또는 통기를 통해 투여하기에 적합한 제형이다.
흡입 또는 통기에 의한 투여는 전달된 용량의 높은 비율이 작용 부위, 즉 일반적으로 기관지와 폐에 도달하도록 허용할 것이다. 또한, 의약이 다른 투여 경로와 비교하여 흡입 또는 통기를 통해 투여되는 경우, 전신 효과가 더 낮을 수 있다.
흡입은 경구 또는 비강 경로를 통해 이루어질 수 있다. 에어로졸에 적합한 추진제를 포함하는 가압 스프레이 용기 및 미세 분말 형태의 제제를 위한 분말 스프레이 장치와 같은 종래의 폐 도포기가 사용될 수 있다. 흡입 또는 통기 경로에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 화합물은 적합한 비히클에 용해되거나 약 2㎛ 내지 약 20㎛의 중간 입자 크기의 미분된 분말과 같은 미세 분말로 사용될 수 있다. 흡입 투여에 대한 지시된 일일 용량은 상응하는 경구 용량의 10배 이하일 수 있다. 바람직하게는, 계량할 수 있는 장치를 사용하거나 소정의 크기의 단일 용량으로 계량된 만족스러운 용량은 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에 개시된 구현예에 따르는 화합물은 또한 고혈압의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 고혈압을 특징으로 하는 상태 또는 질환의 치료에서, 경구 투여가 바람직한 투여 경로이다.
치료 의학에서의 이들의 용도 이외에, 화학식 I에 따르는 화합물은 또한 유사한 활성을 갖는 다른 화합물의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용할 수 있다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 기도 내의 표적과 같은 그들 작용의 표적을 확인하고/하거나 위치를 찾기 위한 분자 프로브로서 사용될 수 있을뿐만 아니라 생체내, 생체외 또는 시험관내에서 질환 또는 상태의 진단을 위한 진단 도구로서 또는 그러한 프로브에 대한 합성 전구체로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 분자 프로브는 반응성, 표지된, 즉 하나 또는 다수의 구성 원자가 방사성 또는 다른 수단에 의해 검출 가능한 동위 원소로 농축된 화학식 I의 화합물, 및 당업자에게 익히 공지된 형광 화합물을 포함할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 다른 구현예는 유리 염기, 산 또는 이의 염으로서 화학식 I에 따르는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 추가 구현예는 유리 염기, 산 또는 이의 염으로서 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 합성 중간체에 관한 것이다. 이러한 중간체의 구체적이고 일반적인 예가 아래에 제공된다. 또한, 이러한 중간체는 화학식 I에 따르는 화합물을 포함할 수 있으며, 이는 화학식 I에 따르는 또 다른 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있다.
이러한 공정에 대한 다음의 설명을 통해, 적절한 경우, 적절한 보호 그룹이 다양한 반응물 및 중간체에 부착되고 이후에 유기 합성 분야의 숙련가가 쉽게 이해할 수 있는 방식으로 제거될 것임을 이해해야 한다. 이러한 보호 그룹을 사용하기 위한 통상적인 절차 뿐만 아니라 적절한 보호 그룹의 예는 당업계에 익히 공지되어 있다. 또한, 이러한 절차 및 그룹은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)]과 같은 문헌에 기재되어 있다.
화학적 조작에 의한 그룹 또는 치환체의 다른 그룹 또는 치환체로의 변환은 최종 생성물에 대한 합성 경로에서 임의의 중간체 또는 최종 생성물에 대해 수행될 수 있고, 여기서 가능한 변환 유형이 단지 그 단계에서 분자에 의해 수반되는 다른 작용성의 고유의 비호환성에 의해서 변형에 사용되는 조건 또는 시약으로 제한된다는 것을 또한 이해해야 한다. 이러한 고유의 비호환성, 및 적합한 순서로 적절한 변환 및 합성 단계를 수행하여 이를 우회하는 방법은 유기 합성 분야의 숙련가에게 쉽게 이해될 것이다.
변환의 예는 이하 제공되며, 기재된 변환은 변환이 예시된 일반적인 그룹 또는 치환체로만 제한되지 않음을 이해해야 한다.
다른 적합한 변환에 대한 참조문헌 및 설명은, 예를 들어, 문헌[참조: "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed., R. C. Larock, Wiley-VCH, New York (1999)]에 제공된다. 다른 적합한 반응의 참조문헌 및 설명은 당업자에게 익히 공지된 유기 화학 교과서, 예를 들어, 문헌[참조: "March's Advanced Organic Chemistry", 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001) or, "Organic Synthesis", 2nd ed., M. B. Smith, McGraw-Hill, (2002)]에 기재되어 있다.
중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 칼럼 또는 회전 플레이트상의 직선 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함하며, 이는 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.
용어 "실온" 및 "주위 온도"는 달리 명시되지 않는 한 16 내지 25℃의 온도를 의미한다. 용어 "환류"는 달리 언급되지 않는 한 사용된 용매와 관련하여 명명된 용매의 비점 또는 그보다 약간 높은 온도를 사용함을 의미한다. 마이크로파가 반응 혼합물의 가열에 사용될 수 있음이 이해된다.
용어 "플래시 크로마토그래피" 또는 "플래시 컬럼 크로마토그래피"는 유기 용매 또는 이의 혼합물을 이동상으로 사용하는 실리카 상의 분취 크로마토그래피를 의미한다.
약어
aq. 수성;
tBuOK 칼륨 3급-부톡사이드;
CDI 1,1'-카보닐 디이미다졸;
Cbz 카보벤질옥시;
DMAP 4-디메틸아미노피리딘;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EDC·HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
EtOH 에탄올;
Et3N 트리에틸 아민;
Et2O 디에틸에테르;
h 시간(들);
HBr 브롬화수소산;
HCl 염산;
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물;
H2SO4 황산;
MeOH 메탄올;
MgSO4 황산마그네슘;
NaHCO3 중탄산나트륨;
NaOH 수산화나트륨;
on 밤새;
PEPPSI-IPr 1,3-디이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드;
pet. 에테르 석유 에테르;
rt 실온;
SiO2 실리카 겔;
THF 테트라하이드로푸란;
TLC 박막 크로마토그래피;
TMS 테트라메틸실란;
quant. 정량적으로.
화학식 I의 최종 화합물의 제조 방법(반응식 1 및 2)
[반응식 1]
Figure pct00008
화학식 I의 화합물의 형성은 표준 아미드 커플링 조건하에, 예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물, 4-디메틸아미노피리딘 및 탄산세슘(참조: Toftered et al., SYNLETT, 2004, 2517-2520) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 또는 2-하이드록시-5-니트로피리딘(참조: Dunn et al., Org. Proc. Res. Dev., 2005, 9, 956-961)과 조합된 1,1'-카보닐 디이미다졸의 존재하에 화학식 II 및 화학식 III의 커플링에 의해 달성될 수 있다(여기서, 묘사된 R1 및 G 그룹은 화학식 I의 화합물에서 상응하는 그룹과 동일하다). 화학식 II의 N-아실화는 치환체 R5 및 R6 중 하나 또는 모두가 수소일 때 경쟁하는 O-아실화가 동반될 수 있다. 따라서, 화학식 II의 N-아 실화 전에 메틸과 같은 적합한 보호 그룹으로 상응하는 페놀 잔기를 보호하는 것이 바람직하다. 메틸 보호 그룹은 표준 절차에 따라 염기의 존재하에 메틸 할라이드로 처리하여 도입될 수 있으며, 예를 들어, 브롬화수소 또는 삼브롬화붕소로 처리하여 N-아실화 후에 제거될 수 있다(참조: Hall et al., Bioorg. Med. Chem, 2005, 13, 1409-1413). 이어서, 분자에 임의로 존재하는 다른 방향족 메틸 에테르가 동시에 절단된다.
화학식 I의 화합물에 대한 대안적인 접근법으로서, 화학식 III의 카복실산에 대한 전구체를, 예를 들어, 상기 예시된 바와 동일한 표준 펩티드 시약을 사용하여 반응식 2(PG는 적합한 아민 보호 그룹, 예를 들어, 3급-부톡시 카보닐을 나타낸다)에 묘사된 바와 같이 아민 II의 O-메틸화 버전(즉, R5 = R6 = Me)에 커플링될 수 있다. 이어서, 화학식 II에 이미 부착된 경우 산-전구체의 화학적 변형은, 예를 들어, 화학식 VI와 같은 아민과 방향족 환 (het)Ar의 접합을 통해 수행될 수 있다. 이 반응은 친핵성 방향족 치환과 같은 전통적인 방법 또는 버치왈드-하트윅(Buchwald-Hartwig) 반응과 같은 새로운 전이 금속 촉매화 방법으로 수행될 수 있다. 후자의 반응은 촉매 PEPPSI-IPr로 수행되어 중간체 VII를 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 I에 대한 마지막 단계로서, 카테콜 잔기는 위에서 논의된 절차에 따라 탈메틸화될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00009
화학식 II의 중간체의 제조 방법(반응식 3)
[반응식 3]
Figure pct00010
테트라하이드로이소퀴놀린 환의 조립에 의해 화학식 II의 중간체를 제조하기 위한 두 가지 비제한적인 방법의 예는 반응식 3에 도시된 바와 같은 경로 A 및 경로 B를 포함한다.
경로 A에 따르는 합성은 쉽게 이용 가능한 페닐에틸아민 VIII이 포름알데히드와 반응하여 화학식 IX를 수득한 다음, 산성 조건하에서 사이클릭화되는 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 반응을 포함한다(참조: Yokoyama et al., J Org Chem, 1999, 64, 611-617; 전자 불량 방향족 상의 사이클릭화를 허용하는 변형된 절차에 대해서는, 예를 들어, 문헌(Stokker et al., Tetrahedron Lett, 1996, 37, 5453-5456) 참조).
경로 B에 상응하는 합성은 쉽게 이용 가능한 벤즈알데히드 X가 아미노아세탈 XI(묘사된 "알킬"은 바람직하게는 에틸과 같은 짧은 알킬이다)과 반응하여 화학식 XII를 수득한 후, 산성 및 환원성 조건하에서 사이클릭화에 의해 화학식 II를 수득하는 포메란츠-프리취(Pomerantz-Fritsch) 반응을 포함한다(참조: Bobbit et al., J Org Chem, 1965, 30, 2247-2250; Bobbit et al., J Org Chem, 1968, 33, 856-858 참조).
중간체 II를 제조하기 위한 추가의 방법은, 예를 들어, 아세트산에서 설푸릴 클로라이드 처리에 의한 염소화, 또는 문헌(참조: Okano et al., Tetrahedron, 2006, 128, 7136-7137)에 기재된 브롬화와 같은 친전자성 방향족 치환에 의한 치환체 R1의 직접 도입을 포함한다.
화학식 III의 중간체의 제조 방법(반응식 4)
[반응식 4]
Figure pct00011
화학식 III의 중간체는 반응식 4에 묘사된 바와 같이, 예를 들어, 쉽게 이용 가능한 에스테르 XIII 또는 XV와 헤테로아릴-화합물, 예를 들어, 화학식 XIV 또는 XVI 사이의 표준 치환 반응(묘사된 "알킬"은 바람직하게는 메틸과 같은 C1-C5 알킬이며, 묘사된 LG는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있고, 묘사된 Y는 산소 또는 황일 수 있다)에 이어, 예를 들어, 메탄올 중 수산화나트륨을 사용하는 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가장 적합한 치환 경로(A 또는 B, 반응식 3)는 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이 헤테로 방향족 화합물 XIV 및 XVI의 성질 및 이용 가능성에 따라 크게 좌우된다. 경로 A는, 예를 들어, 2-할로피리딘의 경우와 같이 충분한 반응성 친핵체로 직접 치환할 수 있도록 이탈 그룹이 위치되는 경우에 바람직할 수 있다. 그렇지 않으면, B가 바람직한 경로이다.
화합물 실시예
일반적인 방법
모든 물질은 달리 명시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 수득되었으며, 달리 명시되지 않는 한 추가 정제없이 사용되었다. DMF는 분자체(4Å)에서 건조되었다. THF는 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류되었다. 마이크로파 가열은 Emrys Smith Creator를 사용하여 수행되었다. HRMS (ESI) 스펙트럼은 마이크로질량 Q-TOF 마이크로 분광계로 기록되었다. NMR 스펙트럼(CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d6 중)은 400MHz에서 Bruker DRX 400 또는 Bruker Ultrashield 400 분광계에서 기록되었다. 모든 화학적 이동은 내부 표준으로서 CDCl3 중 잔류성 CHCl3 피크 또는 CD3OD 중 잔류성 CD2HOD 피크, 또는 (CD3)2SO 중 잔류성 CD3SOCD2H 피크 및 기록에 나타나는 신호의 미세 분할(s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, br: 광폭 신호)를 사용하는 TMS에 대한 델타-규모(δ)의 ppm이다. 플래시 크로마토그래피는 60Å 35-70㎛ Davisil 실리카 겔을 사용하여 수행되었다. TLC 분석은 Silica Gel 60 F254(Merck) 플레이트에서 이루어졌고, 254/365nm UV 램프하에 가시화되었다.
중간체의 제조
하기는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체의 합성에 대한 비제한적인 예이다.
5,8-디클로로-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure pct00012
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(200mg, 0.870mmol)를 빙초산(5mL)에 현탁시키고, 설푸릴 클로라이드(154μL, 1.92mmol)를 천천히 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 표제 화합물(정량적)을 황색 괴상으로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 4.35 (br s, 2H), 3.90 (br d, 6H), 3.50 (br, 2H), 3.05 (br, 2H).
5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로 브로마이드
Figure pct00013
5,8-디클로로-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1.0g, 3.35mmol)를 수성 HBr(48%, 10mL)에 현탁시키고, 증발 전에 5시간 동안 환류시켰다. 잔류하는 잔사를 톨루엔으로부터 2회 증발시켜 1.05g(정량적)의 표제 화합물을 연한 고체로서 수득했다. 1H NMR (CD3OD) δ 6.60 (s, 1H) 6.57 (s, 1H) 4.26 (s, 2H) 3.50 (t, 2H, J = 6 Hz) 3.01 (t, 2H, J = 6 Hz).
6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올
Figure pct00014
물(620μL) 중 아질산나트륨(213mg, 3.08mmol) 용액을 0℃에서 진한 HCl(525μL) 및 얼음(620mg) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(500mg, 3.08mmol) 현탁액에 천천히 첨가했다. 0℃에서 5분 동안 교반 후, EtOH/물(1/1, 2mL) 중 칼륨 에틸 크산테이트(593mg, 3.70mmol) 용액을 첨가하고, 생성되는 황색 슬러리를 50-55℃에서 30분 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(10mL) 및 Et2O(10mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수상을 Et2O(2 x 10mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후, 조 물질(659mg)을 EtOH(8mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(735mg)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 시트르산으로 산성화한 후, Et2O로 희석했다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매의 여과 및 증발 후, 조 물질을 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물(150mg)을 황색의 조악한 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용했다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (br s, 1H) 7.99 (br d, J = 8.4 Hz, 1H9 7.66 (br d, J = 8.4 Hz).
2-메틸-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure pct00015
(E)-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(Pal, M.; Khanna, I.; Subramanian, V.; Padakanti, S.; Pillarisetti, S. WO 2006058201 A2)(8.0g, 47.6mmol) 및 (E)-3-아미노부트-2-엔니트릴(3.9g, 47.6mmol)을 아세토니트릴(40mL)에 용해시켰다. 생성되는 용액을 80℃에서 20시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 황색 고체가 침전되었고 빙수욕에서 추가로 냉각시킨 후, 고체를 여과를 통해 수집한 다음, 진공하에 건조시켰다. 수득된 표제 화합물(1.32g, 7.09mmol, 15%)을 다음 단계에 직접 사용했다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.35-8.00 (br s, 1H) 6.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 2.33 (s, 3H).
2-메틸-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
Figure pct00016
2-메틸-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(1.0g, 5.4mmol)을 EtOH/물(10mL, 1/1) 중의 수산화나트륨(2.2g, 54mmol) 용액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 물(10mL)에 붓고, 수상을 Et2O(2 x 10mL)로 추출하여 유기 불순물을 제거했다. 수상을 1M HCl 수용액을 사용하여 pH 5-6으로 산성화한 다음, EtOAc(2 x 15mL)로 추출했다. 유기상을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후, 수득된 표제 화합물(870mg, 4.24mmol, 79%)은 다음 단계에 직접 사용했다. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.0Hz, 1H) 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H) 2.84 (s, 3H).
벤질 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카바메이트
Figure pct00017
디페닐포스포릴 아지드(1.0mL, 4.67mmol), 트리에틸 아민(766μL, 5.51mmol) 및 벤질 알코올(658μL, 6.36mmol)을 톨루엔(10mL) 중 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(870mg, 4.24mmol) 현탁액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 70℃에서 1시간 동안, 이어서 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(10mL)에 붓고, EtOAc(3 x 10mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 NaHCO3 수용액(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매의 여과 및 증발 후, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/EtOAc 95/5)로 정제하여 표제 화합물(1.01g, 3.26mmol, 78%)을 회백색 고체로서 수득했다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.49 (d, J = 8.8Hz, 1H) 7.55 (d, J = 8.4Hz, 1H) 7.45-7.39 (m, 5H) 6.68 (br s, 1H) 5.25 (s, 2H) 2.56 (s, 3H).
2-메틸 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00018
암모늄 포르미에이트(4.6g) 및 10% Pd/C(228mg)를 EtOH(100mL) 중의 벤질 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카바메이트(1.01g, 3.26mmol) 용액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 40분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축하기 전에 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과시켰다. 잔사는 포화된 NaHCO3 수용액(20mL) 및 EtOAc(20mL)에서 수득했다. 상을 분리하고 수상을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수(20mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후, 표제 화합물(547mg, 3.11mmol, 95%)은 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수한 것으로 평가되었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.4Hz, 1H) 6.96 (d, J = 8.0Hz, 1H) 3.94 (br s, 2H) 2.46 (s, 3H).
O-에틸 S-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일 카보노디티오에이트
Figure pct00019
물(2mL) 중 아질산나트륨(216mg, 3.14mmol) 용액을 0℃에서 2M HCl 수용액(9.6mL) 및 물(7.9mL) 중 2-메틸 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(500mg, 2.84mmol) 현탁액에 천천히 첨가했다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 밝은 황색 반응 혼합물을 65℃에서 물(2mL) 중 칼륨 에틸 크산테이트(547mg, 3.41mmol) 용액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 15분 동안 이 온도에서 유지했다. 수상을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출한 다음, 1M NaOH 수용액으로 중화시키고, 다시 EtOAc(2 x 10mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후, 조 물질(659mg)을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/EtOAc 99/1)로 정제하여 상당한 양의 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올(299mg, 1.06mmol, 37%, 황색 고체)과 함께 표제 화합물(180mg, 0.64mmol, 23%)을 황색 오일로서 수득했다. 1H NMR(CDCl3) 표제 화합물 δ 7.95 (d, J = 8.0 ㎐, 1H) 7.58 (d, J = 8.0 Hz로, 1H) 4.64 (q, J = 7.2 ㎐, 2H) 2.73 (s, 3H) 1.37 (t, J = 7.2Hz, 3H).
2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올
Figure pct00020
1M NaOH 수용액(6.4mL)을 실온에서 EtOH(6.4mL) 중의 O-에틸 S-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일 카보노디티오에이트(180mg, 0.64mmol)의 용액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 1M HCl 수용액을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 수상을 EtOAc(3 x 8mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 염수(10mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매의 여과 및 증발 후, 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수한 표제 화합물(113mg, 0.58mmol, 91%, 황색 고체)을 수득했다. 1H-NMR (CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.0Hz, 1H) 2.45 (s, 3H).
화학식 XVI의 페놀 및 방향족 티올(티오페놀)(반응식 4)과 메틸 2-브로모아세테이트의 반응을 위한 일반적인 절차
메틸 2-브로모아세테이트(2당량) 및 탄산칼륨(2당량)을 실온에서 아세톤(5mL/mmol) 중의 각각의 페놀/방향족 티올(1당량) 용액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지(TLC로 표시됨) 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 EtOAc에서 수득했다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제했다.
메틸 2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)아세테이트
Figure pct00021
SiO2, pet. 에테르/EtOAc 92/8. 무색 오일. 수율: 48%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H) 7.88-7.86 (m, 1H) 7.62-7.601 (m, 1H ) 3.76 (s, 3H) 3.74 (s, 2H).
메틸 2-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)아세테이트
Figure pct00022
SiO2, pet. 에테르/EtOAc 9/1. 밝은 오렌지색 액체. 수율: 73%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.4 ㎐, 1H) 7.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H) 4.73 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 2.59 (s, 3H).
메틸 2-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일티오)아세테이트
Figure pct00023
2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘(166.4mg, 0.85mmol), 메틸 티오글리콜레이트(167.4μL, 1.87mmol) 및 탄산세슘(554.4mg, 1.70mmol)을 무수 DMF(3.0ml)에 현탁시키고, 나사 캡 압력 튜브에 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 1시간 동안 130℃로 가열했다. 물(20mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, pet. 에테르/EtOAc(95/5 → 90/10))로 정제하여 45.0mg(20%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (bs, 1H) 7.04 (bs, 1H) 3.99 (s, 2H) 3.76 (s, 3H) 2.54 (s, 3H).
화학식 III의 카복실산을 생성하기 위한 메틸 에스테르 가수분해의 일반적인 절차(반응식 4)
MeOH(4mL/mmol) 중의 화학식 III의 카복실산(1.0당량) 용액에 1M NaOH 수용액(3당량)을 첨가했다. 생성되는 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 휘발물을 증발시키고, 생성되는 수상을 1M HCl 수용액을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 이어서, 산성 수상을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후, 다음 단계에 직접 사용하기에 충분히 순수한 카복실산이 수득되었다.
2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)아세트산
Figure pct00024
갈색 오일. 수율: 72%. 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (br s, 1H) 8.01-7.98 (m, 1H) 7.71-7.69 (m, 1H) 3.90 (s, 2H).
2-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)아세트산
Figure pct00025
담황색 고체. 수율: 87%. 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, J = 8.8 ㎐, 1H) 7.36 (d, J = 8.8 ㎐, 1H) 4.86 (s, 2H) 2.53 (s, 3H).
2-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일티오)아세트산
Figure pct00026
황색 고체. 수율: 68%. 1H NMR (CD3OD) δ 7.37 (br s, 1H) 7.20 (br s, 1H) 4.00 (s, 2H) 2.56 (s, 3H).
3급-부틸 3-(5,8-디클로로-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00027
5,8-디클로로-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(400mg, 1.53mmol), EDC·HCl(626mg, 3.26mmol), N-Boc-니페코트산(549mg, 2.39mmol), HOBt(333mg, 2.18mmol), DMAP(531mg, 4.35mmol) 및 탄산세슘(1.42g, 4.35mmol)을 DMF(40ml)에 현탁시키고, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응물을 물(200ml)로 희석시키고, EtOAc(3 x 80ml)로 추출했다. 조합된 유기물을 NaHCO3(2 x 100mL, 포화 수성)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, pet. 에테르/EtOAc, 1/1)로 정제하여 456mg(63%)의 표제 화합물을 투명한 점성 괴상으로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) 로타머 혼합물 δ 4.77-4.55 (br, 2H) 4.20-4.05 (br, 2H) 3.82 (s, 6H) 4.81-4.70 (br, 2H) 3.96-3.85 (br, 2H) 3.85-3.75 (br, 1H) 3.75-3.63 (br, 2H) 2.94-2.83 (br, 2H) 2.80-2.62 (br, 2H) 1.46 (s, 9H).
5,8-디클로로-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-(피페리딘-3-일)메탄온
Figure pct00028
3급-부틸 3-(5,8-디클로로-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -2-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.21mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시켰다. 여기에, 트리에틸실란(102μl, 0.63mmol) 및 트리플루오로아세트산 (235μl, 3.17mmol)을 첨가하고, 생성되는 용액을 증발 전에 실온에서 15시간 동안 교반했다. 잔사를 클로로포름(40ml)에 용해시키고, NaOH(40ml, 2M 수성)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 생성물을 용리액으로 디클로로메탄/MeOH/Et3N(18/2/1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 69mg(88%)의 표제 화합물을 황색 잔사로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) 로타머 혼합물 δ 4.70 (ma)(s, 2H) 4.62 (mi)(s, 2H) 3.91 (s, 6H) 3.82 (mi)(m, 2H) 3.74 (ma)(br t, 2H) 4.20-4.05 (br, 2H) 3.82 (s, 6H) 3.11-2.98 (br m, 2H) 2.95-2.86 (br, 2H) 2.84-2.76 (br, 2H) 2.74-2.61 (br, 2H) 2.17-2.00 (br, 2H) 1.95-1.83 (br, 1H) 1.79-1.69 (br, 2H) 1.61-1.50 (br, 1H).
5,8-디클로로-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)메탄온
Figure pct00029
5,8-디클로로-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-(피페리딘-3-일)메탄온(69mg, 0.18mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘(37mg, 0.21mmol) 및 t BuOK(28mg, 0.25mmol)를 1,2-디메톡시에탄(2.5mL)에 현탁시켰다. PEPPSI-IPr(6mg, 0.008mmol)를 첨가하기 전에 현탁액을 질소로 탈기시켰다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 20시간 동안 교반했다. 생성되는 혼합물을 EtOAc(20ml)로 희석시키고, 물(20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, pet. 에테르/EtOAc, 3/1 → 2/1)로 정제하여 25mg(30%)의 표제 화합물을 수득했다. 1H NMR (CDCl3) 로타머 혼합물 δ 8.10 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 6.68 (br t, 1H) 4.85-4.70 (m, 2H) 4.43 (br t, 1H) 4.10 (br d, 1H) 3.83 (s, 6H) 3.74 (m, 1H) 3.05-2.77 (br m, 6H) 1.98-1.83 (br, 2H) 1.80-1.74 (br, 1H) 1.69-1.57 (br, 2H) 1.49-1.40 (br, 1H) 1.38-1.24 (br, 2H) 1.15-1.07 (br, 1H).
최종 화합물의 제조
다음 화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 모두 본원에 기재된 방법에 따라 LTD4 유도 수축 후 인간 세기관지의 10μM의 농도에서 60% 미만의 잔류 수축을 나타냈다.
CDI 및 촉매를 사용하는 아미드 커플링을 통한 화학식 I의 화합물(반응식 1, R1 = Cl, R5 = R6 = H)의 합성을 위한 일반적인 절차
CDI(1.1당량)를 무수 THF(20mL/mmol) 중의 화학식 III의 카복실산(1.0당량) 용액에 첨가했다. 생성되는 현탁액을 카복실산이 소모될 때까지(TLC로 표시됨) 환류 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5,6-디클로로-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드(1.0당량) 및 촉매(각 경우에 표시한 바와 같음, 0.25당량)를 첨가했다. 반응 혼합물은 출발 물질이 소모될 때까지(TLC로 표시됨) 다시 환류 가열했다. 반응 혼합물이 실온에 도달한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 물 및 EtOAc에서 수득했다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 증발 후, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물을 수득했다.
실시예 1
1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)에탄온
Figure pct00030
촉매: 2-하이드록시-5-니트로피리딘. SiO2, pet. 에테르/EtOAc 6/4. 황색 고체. 수율: 44%. 1H NMR (CD3OD) 로타머 혼합물 δ 8.68 (ma)(d, J=2.4 Hz, 1H) 8.61 (mi)(d, J=2.4 Hz, 1H) 8.05 (ma)(dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) 7.96 (mi)(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) 7.71 (ma)(d, J=8.4 Hz, 1H) 7.65 (mi)(d, J=8.4 Hz, 1H) 4.67 (mi)(s, 2H) 4.62 (ma)(s, 2H) 4.22 (ma)(s, 2H9 4.19 (mi)(s, 2H) 3.84 (ma)(t, J=6.0 Hz, 2H) 3.78 (mi)(t, J=6.0 Hz, 2H) 2.92 (ma)(t, J=6.0 Hz, 2H) 2.69 (mi)(t, J=6.0 Hz, 2H).
실시예 2
1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)에탄온
Figure pct00031
촉매: HOBt. SiO2, pet. 에테르/EtOAc 7/3 → 1/1. 수율: 21%. 1H NMR (CD3OD) 로타머 혼합물 δ 7.59-7.56 (m, 1H) 7.39-7.37 (m, 1H) 5.14 (ma)(s, 2H) 5.13 (mi)(s, 2H) 4.65 (s, 2H) 3.83 (mi)(t, J=6.2 Hz, 2H) 3.78 (ma)(t, J=6.0 Hz, 2H) 2.93 (ma)(t, J=5.8 Hz, 2H) 2.78 (mi)(t, J=6.0 Hz, 2H) 2.56 (ma)(s, 3H) 2.48 (mi)(s, 3H).
실시예 3
1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일티오)에탄온
Figure pct00032
촉매: HOBt. SiO2, 디클로로메탄/MeOH 95/5. 수율: 49%. 1H NMR (CD3OD) 로타 머 혼합물 δ 7.40 (ma)(s, 1H) 7.37 (mi)(s, 1H) 7.18 (bs, 1H) 4.77 (mi)(s, 2H) 4.66 (ma)(s, 2H) 4.31 (bs, 2H) 3.93 (mi)(bs, 2H) 3.82 (ma)(t, J=6.0 Hz, 2H) 2.95 (ma)(bs, 2H) 2.76 (mi)(t, J=5.6 Hz, 2H) 2.44 (ma)(s, 3H) 2.40 (mi)(s, 3H).
실시예 4
(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)메탄온
Figure pct00033
5,8-디클로로-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)메탄온(25mg, 0.053mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(159μl, 0.159mmol, 1M)를 천천히 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응물을 MeOH(1ml)로 급냉시키고, 증발시켰다. 잔사를 MeOH(5mL)에 용해시키고, 증발 전에 NaHCO3(45mg, 0.53mmol)로 중화시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 20/0 → 20/1 → 20/2)로 정제하여 9mg(38%)의 표제 화합물을 황색 잔사로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) 로타머 혼합물 δ 7.99 (d, J = 7 Hz, 1H) 7.36 (m, 1H) 6.84 (m, 1H) 4.77-4.56 (m, 1H) 4.43-4.33 (m, 1H) 4.15-4.08 (m, 1H) 3.95-3.83 (m, 2H) 3.17-3.10 (m, 2H) 3.03-2.84 (br m, 4H) 2.74 (br t, 1H) 1.98-1.91 (br, 1H) 1.88-1.71 (br, 2H) 1.68-1.54 (br, 1H) 1.35-1.23 (m, 4H) 1.16-1.03 (m, 1H).
물리적-화학적 실시예
실시예 FC1 - 용해도
기관지 수축을 특징으로 하는 호흡 기관의 상태를 치료, 폐지, 완화, 경감 및/또는 예방하기 위한 흡입 약물 생성물로서 본원의 구현예에서 정의된 바와 같은 화합물의 유용성 및 적합성은 이들의 물리 화학적 특성, 특히 용해도에 의존한다.
인산염 완충액(pH 7.4)에서 1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)에테논(실시예 1) 및 공지된 화합물 1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)에탄온의 용해도가 결정되었다.
간단히 말해서, 1mg의 연구 화합물을 유리 바이알에 칭량했다(2회 반복). 2ml의 pH 7.4 인산염 완충액을 바이알에 첨가한 다음, 바이알을 37℃에서 20시간 동안 진탕시켰다(1300rpm). 분석 전에 0.45㎛ PVDA 주사기 필터를 사용하여 샘플을 여과했다. 10mM DMSO-스톡 용액을 사용하여 아세토니트릴:초순수 중 10㎍/ml 및 500㎍/ml 표준 용액을 제조했다. 샘플 및 표준은 유리 바이알로부터 분석했다. 샘플은 제조 직후 UPLC/PDA를 사용하여 분석했다. 자동 시료 주입기, 진공 탈기 장치, 광-다이오드-어레이 검출기(Acquity PDA) 및 컬럼 오븐이 장착된 Waters Acquity 초 고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템이 사용되었다.
Figure pct00034
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1은 밀접한 유사체 1-(5,8-디클로로-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)에테논과 비교하여 물에서 낮은 용해도를 나타낸다. 물에 대한 낮은 용해도는 흡입 후 폐 체류시간을 증가시킴으로써 치료 효능을 증가시킨다고 믿어진다.
생물학적 실시예
생물학적 실시예 B1
기관지 수축을 특징으로 하는 호흡 기관의 상태를 치료, 폐지, 완화, 경감 및/또는 예방하는 데 있어서 본원의 구현예에서 정의된 바와 같은 화합물의 유용성은 복잡하고 관련된 시험관내 모델에서 평가되었고, 이는 문헌[참조: US 2006-0040254 A1 and Skogvall, S., Berglund, M., Dalence-Guzman, M. F., Svensson, K., Jonsson, P., Persson, C. G. A and Sterner, O., Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, vol 20:3, 2007,　p. 273-280]에 기재되어 있다. 본원에 개시된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
요컨대, 폐 조직은 폐 암종으로 인해 잎 절제 또는 폐 절제술을 받은 환자로부터 수득되었다. 이 조직의 기관지로부터 직각 직사각형 제제가 수득되었다. 평가할 화합물의 존재 및 부재하에 류코트리엔 D4, 히스타민, 프로스타글란딘 D2 또는 아세틸콜린과 같은 염증 매개체에 의해 유도된 수축을 비교했다.
상기 본원에 기재된 시험관내 방법에 따라서 류코트리엔 D4(10nM) 유도 수축 후 10μM의 농도의 다양한 화합물 예로 전처리 후, 인간 세기관지의 잔류 수축은 이하 표로 작성된다.
Figure pct00035
상기 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 기관지 이완 활성은 헤테로아릴 잔기와 관련하여 문헌[참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 4999-5003]에서 확립된 구조 활성 관계를 따르며, 구조식 I에 속하는 화합물이 생물학적 실시예 B3(아래 참조)에서 확인된 바와 같이 생체내에서 바람직한 기관지 이완 특성을 가질 것으로 기대된다.
생물학적 실시예 B2 - 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 시험관내 모델
냉동 보존된 PBMC(SeraCare, # 72001)를 해동하고, 배양 배지(Invitrogen의 RPMI-1640, Invitrogen의 # 61870-036 + 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청, # 10082-147 + 100 U/ml 페니실린 + 100㎍/ml 스트렙토마이신)로 세척하고, 트립판 블루를 사용하여 생존력에 대해 테스트했다(PBMC 생존력 = 96%). 이어서, 세포를 배양 배지에서 1 x 106 세포/ml로 재현탁시키고, 평가될 화합물(10μM) 또는 덱사메타손(1μM)을 첨가하기 전에 5% CO2로 37℃에서 30분 동안 배양하기 전에 0.5ml를 24 웰 배양 플레이트에 플레이팅했다(5 x 105 세포/웰). 1시간 후, LPS(0.1㎍/ml, 살모넬라 아보르투스 에큐이(Salmonella abortus equi), 시그마, # L1887)를 첨가하고, 세포는 MCP-1 및 LTB4의 존재에 대해 분석되는 세포 배양 상청액의 수집 전에 추가의 24시간 동안 배양한다.
MCP-1 수준은 제조업체의 지침에 따라 Luminex 기반 검정을 사용하여 정량화된다. 데이터는 Luminex 100(Luminex Corporation, Austin, TX)을 사용하여 수집된다. 표준 곡선은 1/y로 칭량된 5-파라미터 로지스틱 곡선 피팅 방정식을 사용하여 생성된다(StarStation V 2.0; Applied Cytometry Systems, Sacramento, CA). 각 샘플 판독 값은 적절한 표준 곡선으로부터 보간된다. 필요한 경우, 계산된 농도에 적절한 희석 계수를 곱한다.
LTB4 수준은 제조업체의 지침에 따라 ELISA에 의해 정량화된다. 흡광도 판독 값은 ThermoMax 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 검출된다. 표준 곡선은 4-파라미터 로지스틱 곡선 피팅 방정식(SoftMax Pro 4.7.1; Molecular Devices)을 사용하여 생성된다. 각 샘플 판독 값은 적절한 표준 곡선으로부터 보간된다. 중복 보간된 샘플 값은 평균화되고, 표준 편차가 계산된다. 계산된 농도는 적절한 희석 계수를 곱한다.
비히클(음성 대조군) 및 1μM 덱사메타손(양성 대조군)과 비교하여 MCP-1 및 LTB-4 수준을 낮추는 결과는 이하 제시된다.
Figure pct00036
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1은 2개의 관련 염증 마커(각각 MCP-1 및 LTB-4)의 현저한 감소를 갖는다.
생물학적 실시예 B3 - 마취된 쥐에서 카바밀콜린-유도 기관지 경련에 대한 억제 효과의 평가
실시예 1 및 (2E)-1-(5,8-디클로로-3,4-디하이드로-6,7-디하이드록시-2(1H)-이소퀴놀리닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-2-프로펜-1-온의 기관지 확장제 효과는 단일 기관내 투여 후 마취된 래트에서 콘제트-로슬러(Konzett-Rossler) 방법(참조: Konzett H, Rossler R (1940) Versuchsanordung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Exp Path Pharmakol 192:71-74)을 사용하여 평가되었다.
이 연구는 테스트 당일 291.1g 내지 347.7g으로 칭량된 수컷 스프라그 다우리 래트를 관련시켰다.
동물들은 테스트 전날 물만 금식시켰다. 테스트 당일, 동물을 나트륨 펜토바르비탈을 사용하여 60mg/kg의 용량으로 복강내 경로로 1mL/kg의 용적으로, 이어서 2mg/mL에서 정맥내 경로로 테스트 내내 10mL/kg/시간의 속도로 마취시켰다. 기관은 인공 호흡을 가능하게 하기 위해 신속하게 캐뉼러화했다. 동물은 54 사이클/분의 속도로 100g당 약 1mL의 기류로 환기시켰다. 총 폐 저항은 기관 캐뉼라의 측면 가지에 장착된 압력 변환기를 사용하여 연속적으로 측정했다. 원격 측정 송신기 HD-S11의 원격 측정 압력 센서를 경동맥에 배치하여 동맥 혈압과 심박수를 수득했다. 카바밀콜린 클로라이드의 정맥내 투여를 위해 경정맥을 캐뉼러화했다. 동물의 온도는 전기 담요를 사용하여 36.0℃와 39.3℃ 사이로 유지시켰다. 수술 단계의 종료시, 동물은 자발적 호흡을 피하기 위해 테스트 내내 10mL/kg/시간의 속도로 정맥내 경로에 의해 0.2mg/mL의 브롬화판쿠로늄 용액이 사전 투약되었다. 환기 흐름은 6.5 내지 10.5mmHg(즉, 최대 폐 저항의 약 10 내지 15%)의 폐 압력 저항의 기준선 안정화를 수득하도록 조정되었다. 수술 단계의 종료 및 폐 압력 신호의 안정화 후 약 15분에, 동물에게 마이크로스프레이 에어로졸라이저(Penncentury)를 사용하여 100㎕의 용적으로 기관내 분무로 다음을 투여했다:
1. 실시예 1;
2. (2E)-1-(5,8-디클로로-3,4-디하이드로-6,7-디하이드록시-2(1H)-이소퀴놀리닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-2-프로펜-1-온; 또는
3. 그들의 비히클.
30분 후, 275㎍/kg의 카바밀콜린 클로라이드가 주입 펌프를 사용하여 5분 동안 3.33mL/kg의 용적으로 투여되었다. 총 폐 저항, 평균, 수축기 및 이완기 동맥 혈압 및 심박수는 테스트 동안 연속적으로 기록되었다.
실시예 1은 5.5mg을 2015㎕ 비히클(200mM (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 49mM L-리신, MilliQ 물 중 6.2mM L-아스코르브산)에 용해시킴으로써 제형화되었다.
(2E)-1-(5,8-디클로로-3,4-디하이드로-6,7-디하이드록시-2(1H)-이소퀴놀리닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-2-프로펜-1-온은 5.8mg을 22250㎕ 비히클(200mM (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린, 49mM L-리신, MilliQ 물 중 6.2mM L-아스코르브산)에 용해시킴으로써 제형화되었다.
Figure pct00037
채택된 실험 조건하에서, 6mM에서 투여된 실시예 1 및 (2E)-1-(5,8-디클로로-3,4-디하이드로-6,7-디하이드록시-2(1H)-이소퀴놀리닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-2-프로펜-1-온은 카바밀콜린 클로라이드 유도 기관지 수축에 대한 기관지 확장 효과를 가졌다(비히클과 비교하여 폐 저항이 더 작게 증가한 것으로 측정됨). 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 생체내 기관지 확장 효과는 이전에 기재된 기관지 확장제 (2E)-1-(5,8-디클로로-3,4-디하이드로-6,7-디하이드록시-2(1H)-이소퀴놀리닐)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-2-프로펜-1-온의 효과보다 더 컸다.
본 발명은 산소(O)에서 황(S)으로의 미묘한 전환이 생체내 기관지 확장 효능을 증가시키는 동시에(표 4 참조) 물리적-화학적 특성을 향상시키는(실시예 FC1 참조) 예기치 않은 이점을 제공함을 보여준다.

Claims (27)

  1. 유리 염기(free base), 이의 비-하전된 양성자화 형태(non-charged protonated form)의 산 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 염의 용매화물로서 및 순수한 입체이성체 혼합물, 라세미체 혼합물(racemic mixture), 부분입체이성체 혼합물 또는 스케일믹 혼합물(scalemic mixture)로서의 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00038

    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 G1 내지 G3으로부터 선택된다:
    Figure pct00039

    상기 식에서,
    R2는 H 및 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    Y는 S 및 NR3으로부터 선택되고,
    (het)Ar은 모노사이클릭 방향족 환이고; 상기 환은 임의의 치환 가능한 환 원자에서 최대 "n"개의 독립적으로 선택된 치환체(들) R4로 치환되고, 여기서 "n"은 정수를 나타내고;
    정수 "n"은 0(제로) 내지 2(둘)이고;
    R3은 H, C1-5 알킬, C2-5 플루오로알킬, C1-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), (CO)C1-5 알킬, (CO)N(C0-5 알킬)2(여기서, C0-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다) 및 (CO)OC1-5 알킬로부터 선택되고;
    2개의 R2 또는 R2 및 R3은, 존재하는 경우, 임의로 서로 연결될 수 있거나, R2 또는 R3은 다른 R2 또는 R3이 수소인 경우 다른 R2 또는 R3이 부착된 탄소 원자 또는 질소 원자에 각 치환체에서 수소 원자를 대체하는 결합에 의해 연결되어 5원 또는 6원 환의 일부를 형성할 수 있고;
    R4는 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, OH, NH2, C0-C3 알킬렌 페닐, C0-C3 알킬렌 헤테로아릴, C0-1 알킬렌 시아노, C0-3 알킬렌OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), N(C4-5 알킬렌), N-모르폴리노, CO2H, C0-3 알킬렌C(O)OC0-5 알킬, C0-3 알킬렌OC(O)C0-5 알킬, C0-3 알킬렌N(C0-3 알킬)C(O)C0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)NHC0-3 알킬, C0-3 알킬렌C(O)N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), C0-3 알킬렌C(O)N(C4-5 알킬렌) 및 (CO)NH2로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 화학식 I의 화합물로서,
    R1이 클로로이고;
    (het)Ar이 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정수 n이 1 내지 2인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정수 n이 0(제로)인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R4가 C1-5 알킬, C1-5 플루오로알킬, 할로, 페닐, 헤테로아릴, 시아노, OH, OC1-5 알킬, NH2, NHC1-3 알킬, N(C1-5 알킬)2(여기서, C1-5 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), N(C4-5 알킬렌) 및 N-모르폴리노로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 메틸, 트리플루오로메틸 및 플루오로로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 S인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NR3이고, R3이 H, C1-5 알킬 및 C2-3 알킬렌OH로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G가 G1인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (het)Ar이 피리딘인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00040
    로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 폐 약물(pulmonary drug)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상폐 약물의 주요 작용 메카니즘이 β2-작용제, 항콜린제(anticholinergicum) 및 칼슘 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 항천식제(anti-asthmatic)가 코르티코스테로이드인, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 요법(therapy)에 사용하기 위한, 화합물 또는 조성물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡 기관(respiratory apparatus)의 기관지 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 조성물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡 기관의 염증을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 질환 또는 상태가 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 기종(emphysema), 기관지 확장증(bronchiectasis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 세기관지염(bronchiolitis) 및 기관지 폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료적 유효량 또는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따르는 조성물을, 호흡 기관의 기관지 수축 및/또는 염증 상태를 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 호흡 기관의 기관지 수축 및/또는 염증 상태를 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 치료적 유효량의 폐 약물의 동시 또는 연속 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 폐 약물의 투여 용량이 동일한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 단독으로 투여될 때 확립된 치료적 유효 용량의 1배 내지 10배 미만인, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 투여 용량이 동일한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 단독으로 투여될 때 확립된 치료적 유효 용량의 1배 내지 10배 미만인, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 약물의 주요 작용 메카니즘이 β2-작용제, 항콜린제 및 칼슘 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 항천식제가 코르티코스테로이드인, 방법.
  26. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 또는 호흡기 혈관 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 조성물.
  27. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료적 유효량 또는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제14항에 따르는 조성물을 전신 또는 호흡기 혈관 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 전신 또는 호흡기 혈관 수축을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법.
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