EA019113B1 - (1-фенил-2-пиридин-4-ил)этиловые эфиры бензойной кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (pde4) - Google Patents

(1-фенил-2-пиридин-4-ил)этиловые эфиры бензойной кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (pde4) Download PDF

Info

Publication number
EA019113B1
EA019113B1 EA201190099A EA201190099A EA019113B1 EA 019113 B1 EA019113 B1 EA 019113B1 EA 201190099 A EA201190099 A EA 201190099A EA 201190099 A EA201190099 A EA 201190099A EA 019113 B1 EA019113 B1 EA 019113B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compounds
formula
compound
ην8ο
methyl
Prior art date
Application number
EA201190099A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190099A1 (ru
Inventor
Габриеле Амари
Элизабетта Армани
Маурицио Дельканале
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40674203&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019113(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201190099A1 publication Critical patent/EA201190099A1/ru
Publication of EA019113B1 publication Critical patent/EA019113B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Более конкретно изобретение относится к соединениям, которые являются производным 1-фенил-2-пиридин-4-ил-этиловых спиртов, способам получения таких соединений, композициям, содержащим их, комбинациям и терапевтическим применениям таких соединений формулы (I), где n равно 0 или 1; R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из линейного или разветвленного C-Салкила; OR3, где R3 представляет собой C-Салкил, возможно замещенный одной или более С-Сциклоалкильными группами; и HNSOR4, где R4 представляет собой С-Салкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена либо С-С-группой, где по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой HNSOR4. Другие переменные описаны в формуле изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4). Более конкретно изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, к способам их получения, композициям, содержащим их, комбинациям и их терапевтическим применениям.
Предшествующий уровень техники
Обструкция дыхательных путей является характерной чертой ряда тяжелых респираторных заболеваний, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких (ΟΟΡΌ). События, приводящие к обструкции дыхательных путей, включают отек стенок воздухоносных путей, увеличение образования слизи и воспаление.
Лекарственные средства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и СОРЭ. в настоящее время вводят путем ингаляции. Одним из преимуществ ингаляционного способа над системным способом является возможность доставки лекарственного средства непосредственно к месту действия, что позволяет избежать любых системных побочных эффектов, обеспечивая, таким образом, более быстрый клинический ответ и более высокий терапевтический индекс.
В настоящее время ингалируемые кортикостероиды представляют собой предпочтительную поддерживающую терапию для лечения астмы, и вместе с бронхолитическими [/-агонистами для ослабления острых симптомов они образуют основу современной терапии данного заболевания. Существующее сегодня лечение СОРЭ в большой степени является симптоматическим и осуществляется посредством применения бронходилятационной терапии ингалируемыми антихолинергическими средствами и ингалируемыми агонистами в2-адренорецепторов. Однако кортикостероиды не снижают воспалительный ответ при СОРЭ, как это они делают при астме.
Другой класс терапевтических агентов, которые рассматриваются ввиду их противовоспалительного действия в отношении лечения воспалительных респираторных заболеваний, таких как астма и СОРЭ, представлен ингибиторами ферментов фосфодиэстераз (ΡΩΕ), в частности фосфодиэстеразы 4 типа (далее обозначаемой как ΡΌΕ4).
Описаны различные соединения, действующие в качестве ингибиторов ΡΌΕ4. Однако применимость некоторых ингибиторов ΡΌΕ4 первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, ограничена их нежелательными побочными эффектами, такими как тошнота, секреция кислот желудочного сока и рвота, вследствие их действия на ΡΌΕ4 в центральной нервной системе и вследствие их действия на ΡΌΕ4 в париетальных клетках в кишечнике.
Причина указанных побочных эффектов всесторонне исследована.
Обнаружено, что ΡΌΕ4 существует в двух различных формах, представляющих собой разные конформации, которые были обозначены как ΡΌΕ4 с высокоаффинным сайтом связывания с ролипрамом или ΗΡΌΕ4, главным образом представленная в центральной нервной системе и в париетальных клетках, и ΡΌΕ4 с низкоаффинным сайтом связывания с ролипрамом или ΕΡΌΕ4 ЦасоЬЮ, 8. с1 а1. Μοί. Ρΐιαηηαοοί, 1996, 50, 891-899), которая обнаружена в иммунных и воспалительных клетках. Хотя обе формы повидимому проявляют каталитическую активность, они различаются по своей чувствительности к ингибиторам. В частности, соединения с высокой аффинностью к ΕΡΌΕ4 в меньшей степени склонны к индуцированию побочных эффектов, таких как тошнота, рвота и повышенная желудочная секреция.
Попытка направленного воздействия на ΕΡΌΕ4 привела к небольшому улучшению в селективности у ингибиторов ΡΌΕ4 второго поколения, таких как циломиласт и рофлумиласт. Однако даже эти соединения не обеспечивают хорошую селективность в отношении ΕΡΌΕ4.
Соединения, селективно ингибирующие активность ΕΡΌΕ4, описаны в \¥О 2009/018909.
1-Фенил-2-пиридинилалкиленовые спирты и их применение в качестве ингибиторов ΡΌΕ4 также описано в \¥О 2008/006509.
Согласно настоящему изобретению предложен ряд эффективных новых ингибиторов ΡΌΕ4, обладающих превосходной селективностью к ΕΡΌΕ4.
Неожиданно обнаружено, что наличие заместителей сульфонамидо на остатке бензоата существенно улучшает такую эффективность.
Более того, неожиданно обнаружено, что сульфониламидопроизводные по изобретению, которые представляют собой (-)-энантиомеры (см. атом углерода, отмеченный снизу звездочкой), обладают более сильным действием, чем соответствующие (+)-энантиомеры и рацематы.
Теперь обнаружено, что в случае использования соединений по изобретению в комбинации с β2агонистом длительного действия получается неожиданно полезный терапевтический эффект, в частности синергический эффект, в лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) в виде (-)-энантиомеров, действующих в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), к способам их получения, композициям, содержащим их, и их терапевтическим применениям
- 1 019113
где η равно 0 или 1;
К1 и К2 могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы состоящей из линейного или разветвленного С1-С6алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена;
ОК3, где КЗ представляет собой линейный или разветвленный С1-С6алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной С3-С7циклоалкильной группой; и
ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С4алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, где по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4.
Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, комплексы присоединения, их неорганические или органические соли, например соли натрия, калия и лизина.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), как приведено на схеме 1, который включает приведение во взаимодействие альдегида (1) с метилдихлорпиридином (2) с получением рацемического спирта (3). Этот последний затем конденсируют с хиральной кислотой, такой как (8)-напроксен или (8)-ацетилминдальная кислота, с получением диастереомерной смеси (10) или (5), соответственно, согласно путям 1 или 2 схемы 1. Разделение на индивидуальные диастереомеры, соответственно (11) и (13) или (6) и (8), осуществляют с использованием хроматографии, кристаллизации или других общеизвестных способов, получая после расщепления, соответственно, энантиомерные спирты (-) (12) и (+) (14) или (+) (7) и (-) (9). И наконец, путем взаимодействия энантиомеров (+) (14) или (+) (7) с подходящей бензойной кислотой (15) получают соединения общей формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где η равно 0, как представлено на схеме 1, который включает приведение во взаимодействие любого энантиомерного спирта, например (+) (14), с бензойной кислотой (15).
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где η равно 1, как представлено на схеме 1, который включает окисление (+)-энантиомерного спирта (14) посредством окисляющего агента, такого как 3-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или перекись водорода, с получением (+)-энантиомера спирта (7), который путем взаимодействия с бензойной кислотой формулы (15) дает соединения формулы (I), где η равно 1.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где η равно 1, как приведено на схеме 1, который включает окисление сложных эфиров формулы (I), где η равно 0, посредством окисляющего агента, такого как 3-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или перекись водорода.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям общей формулы (II)
(II) где η такой, как определено выше, а атом углерода, отмеченный снизу звездочкой, демонстрирует (8)конфигурацию.
Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
В частности, согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, подходящие для введения путем ингаляции.
Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения формулы (I) со вторым компонентом, выбранным из классов длительно действующих (9-агонистов. М3-антагонистов и кортикостероидов.
Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения формулы (I) с β2агонистом длительного действия, выбранным из группы, состоящей из кармотерола, С8К-642444, индакатерола, милветерола, арформотерола, формотерола, сальбутамола, формотерола, левальбутерола, тер
- 2 019113 буталина, ΛΖΌ-3199, ΒΙ-1744-СЬ, ЬА8-100977, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола и А8Е-1020.
Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения формулы (I) с М3антагонистом, выбранным из группы, состоящей из аклидиния, тиотропия, ипратропия и окситропия.
Согласно настоящему изобретению также предложены комбинации соединения формулы (I) с кортикостероидом, выбранным из группы, состоящей из дексаметазона, флутиказона, флутиказона фуроата, преднизолона, бетаметазона, будесонида, мометазона, мометазона фуроата, триамцинолона ацетонида, циклесонида, ΤΡΙ-1020, беклометазона, беклометазона дипропионата, преднизона, дефлазакорта, гидрокортизона, ОАЕ-397 и флунизолида.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложены комбинации соединения формулы (I) с формотеролом или кармотеролом.
Согласно настоящему изобретению также предложены соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
Также предложено применение соединений формулы (I) в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения любого заболевания, в которое вовлечена активность рецепторов ΡΌΕ4 и при котором желательно ингибирование РОЕ4-рецепторной активности.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ предупреждения или лечения любого заболевания, в которое вовлечена активность рецепторов ΡΌΕ4 и при котором желательно ингибирование активности рецепторнов ΡΌΕ4, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В вышеупомянутых применениях или способах используют соединение формулы (I) либо само по себе, либо в комбинации с другими активными ингредиентами из тех, о которых сообщалось ранее.
Вышеупомянутые заболевания, в которые вовлечены активность рецепторов ΡΌΕ4 и ингибирование рецепторов ΡΌΕ4, включают заболевания дыхательных путей, характеризующиеся обструкцией дыхательных путей, такие как астма и ΓΌΡΩ.
Кроме того, изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для ингибирования ΡΌΕ4 ίη νίΐτο.
Изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой сухой порошковый ингалятор для однократного или многократного приема, дозирующий ингалятор или небулайзер мягкого аэрозоля (кой т1к1), содержащий соединение формулы (I).
Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции соединений формулы (I), как таковых или в комбинации с дополнительным фармацевтическим ингредиентом, в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, и устройство, которое может представлять собой сухой порошковый ингалятор для однократного или многократного приема, дозирующий ингалятор или небулайзер мягкого аэрозоля (кой т1к1).
Определения
Термин атомы галогена, как он использован здесь, включает фтор, хлор, бром и йод.
Использованное здесь выражение линейный или разветвленный С1-Схалкил, где х представляет собой целое число больше 1, как, например, С1-С6- или С1-С4алкил, относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где количество атомов углерода лежит в диапазоне от 1 до х (например, от 1 до 6 или от 1 до 4). Так, примеры алкильных групп могут включать метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное.
Возможно, в указанных группах один или более чем один атом водорода может быть заменен на атом галогена, предпочтительно хлора или фтора.
Как оно используется здесь, выражение С3-С7циклоалкил относится к циклическим неароматическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Таким образом, примеры таких групп могут включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Если не указано иное, то в том случае, когда дается ссылка на хиральные соединения, степень чистоты по существу чистый здесь означает по меньшей мере более чем приблизительно на 97% хирально чистый, предпочтительно более чем на 99% и наиболее предпочтительно более чем на 99,9%.
Графические материалы
На чертеже продемонстрировано наличие синергического действия для предпочтительного воплощения настоящего изобретения.
ОА = овальбумин.
С1 = 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир 3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты.
САКМ = кармотерол.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединениям, действующим в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4).
Указанные соединения ингибируют превращение циклических нуклеотидов, в частности циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в их неактивные 5'-мононуклеотидные формы.
- 3 019113
В дыхательных путях физиологические ответы на повышенные внутриклеточные уровни циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, приводят к подавлению активности иммунных и провоспалительных клеток, таких как тучные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы, в результате чего снижается высвобождение воспалительных медиаторов, включая цитокины, такие как 1Е(интерлейкин)-1, 1Ь-3 и фактор некроза опухоли - альфа (ΤΝΕ-α). Это также приводит к релаксации гладкой мускулатуры дыхательных путей и уменьшению отека.
Каталитический сайт ΡΌΕ4 был идентифицирован ранее. Главным образом, он содержит гидрофобный участок, в котором присутствуют два субкармана, например 80 и 81, и гидрофильный участок, содержащий ионы металлов Ζη2+ и Мд24, который, в свою очередь, содержит субкарман 82, располагающийся вокруг ионов металлов, и субкарман 83, который отклоняется приблизительно на 90° от среднего гидрофобного кармана.
Большинство известных соединений содержат группировку, способную взаимодействовать с субкарманами 80 и 81 гидрофобного участка, такую как замещенная катехольная группа, и другую группировку, способную опосредованно взаимодействовать с ионами металлов субкармана 82, например гетероцикл, такой как пиридин или пирролидон.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут поддерживать взаимодействия с субкарманами 80 и 81 посредством замещенной группировки катехола и взаимодействие с участком ионов металлов посредством пиридинового кольца подобно другим известным ингибиторам ΡΌΕ4, но отличаются от них наличием группы сульфониламинобензойной кислоты, которая позволяет им устанавливать дополнительное взаимодействие с субкарманом 83.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), как определено ранее, в том числе их фармацевтически приемлемым неорганическим и органическим солям, гидратам, сольватам или комплексам присоединения.
И1
(1)
Предпочтительными группами соединений формулы (I) являются соединения, где
К1 представляет собой ΗΝ8Θ2Κ4, К2 представляет собой ΘΚ3 и η равно 0;
К1 представляет собой ΗΝ8Θ2Κ4, К2 представляет собой ОК3 и η равно 1;
К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, К2 представляет собой ОК3, где К3 представляет собой циклопропилметил, и η равно 0;
К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, К2 представляет собой ОК3, где К3 представляет собой циклопропилметил, и η равно 1;
К1 представляет собой линейный или разветвленный С1-С6алкил, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4 и η равно 0;
К1 представляет собой метил, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 0;
К1 представляет собой линейный или разветвленный С1-С6алкил, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4 и η равно 1;
К1 представляет собой метил, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 1;
К2 представляет собой линейный или разветвленный С1-С6алкил, К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4 и η равно 0;
К2 представляет собой метил, К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 0;
К2 представляет собой линейный или разветвленный С1-С6алкил, К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4 и η равно 1;
К2 представляет собой метил, К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 1;
К1 представляет собой ΟΚ3, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, и η равно 0;
К1 представляет собой ΟΚ3, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, и η равно 1;
К1 представляет собой ΟΚ3, где К3 представляет собой циклопропилметил, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, и К4 представляет собой метил, и η равно 1;
К1 представляет собой ΟΚ3, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, и η равно 1;
Оба, К1 и К2, представляют собой ΗΝ8Ο2Κ4, и η равно 0;
- 4 019113
Оба, К1 и К2, представляют собой ΗΝ8Ο2Β4, где К4 представляет собой метил, и η равно 0;
Оба, К1 и К2, представляют собой ΗΝ8Ο2Κ4, и η равно 1;
Оба, К1 и К2, представляют собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 1.
Специалистам в данной области очевидно, что соединения общей формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический центр, изображенный в настоящем описании в виде атома углерода с расположенной под ним звездочкой, и, следовательно, существуют в виде оптических стереоизомеров.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются (-)энантиомерами с (8)-конфигурацией у атома углерода, обозначенного снизу звездочкой.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (II), где атом углерода, обозначенный снизу звездочкой, демонстрирует (8)-конфигурацию.
Соединения формулы (I) в наномолярном диапазоне концентраций демонстрируют ингибирующую активность ίη νίίτο в отношении фермента ΡΌΕ4, и они обеспечивают значительную активность в легких при внутритрахеальном введении в животной модели ΟΟΡΌ.
Кроме того, они могут демонстрировать устойчивые уровни в легких при отсутствии детектирования их в плазме крови, что является показателем краткосрочного системного действия.
В соответствии с предпочтительными воплощениями согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I), представленные ниже
Соединение Химическое название
С1 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил )-2-(3,5дихлор-пиридин-4-ил)-этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты
С2 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил )-2-(3,5дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-эти ловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты
СЗ 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этиловый эфир (-)-4-циклолропилметокси-3-метансульфониламинобензойной кислоты
С4 1-(3-Циклопропил-метокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5дихлор-1 -окси-пиридин-4-ил)-этиловый эфир (-)-3,4-бис-метансульфониламино-бензойной кислоты
С5 1-(3-Циклопропил-метокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5ди хлор-1 -окси- пиридин-4-ил )-эти ловы й э фи р (-)-З-метансульфониламино-4-метил-бензойной кислоты
С6 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил )-2-(3,5дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-эти ловый эфир (-)-4-метансульфониламино-3-метил-бензойной кислоты
Вышеупомянутые соединения соответственно идентифицированы как (-)-энантиомеры, которые, тем не менее, имеют (8)-конфигурацию при атоме углерода, отмеченном звездочкой. По существу, эти же соединения также могут быть идентифицированы так, как представлено в следующей таблице.
- 5 019113
Соединение Химическое название
С1 1 -(З)-(З-Циклопропил метокси-4-ди фторметокси-фени л)-2(3,5-дихлор-пириди н-4-ил)-этиловый эфи р З-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты
С2 1-(3)-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2- (3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этиловый эфир З-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты
СЗ 1-(8)- (3-Циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этиловый эфир 4- цикпо пропил метокси-3-метансульфониламино-бензой ной кислоты
С4 1-(8)-(3-Циклопропил-метокси-4-дифторметокси-фенил)-2(3,5-дихлор-1 -окси-пиридин-4-ил)-этиловый эфир 3,4-бис-метансульфониламино-бензойной кислоты
С5 1-(8)-(3-Циклопропил-метокси-4-дифторметокси-фенил)-2(3,5-дихлор-1 -окси-пиридин-4-ил)-этиловый эфир З-метансульфониламино-4-метил-бензойной кислоты
С6 1-(5)-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2(3,5-дихлор-1 -окси-пиридин-4-ил)-этиловый эфир 4-метансульфониламино-З-метил-бензойной кислоты
Предпочтительно, соединения по изобретению характеризуются более высокой селективностью к ΕΡΌΕ4, чем к ΗΡΌΕ4, по результатам определения их величин 1С50.
В случае ΕΡΌΕ4, 1С50 представляет собой молярную концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50%-ное ингибирование исчезновения цАМФ, оцененное, как описано в СоПцо 1. с1 а1. Вг. 1. Рйаттасо1. 1993, 108: 562-568. В случае ΗΡΌΕ4, вместо этого, 1С50 представляет собой молярную концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50%-ное ингибирование связывания [Н3]-ролипрама, оцененное, как описано в ОиркшЦег ЛЭ. е1 а1. 1. Меб. Сйет. 1996, 39: 120-125.
Предпочтительно, чтобы отношение 1С50 ΗΡΌΕ4/ΕΡΌΕ4 для соединений по изобретению составляло более 5, более предпочтительно более 10, еще более предпочтительно более 20 и наиболее предпочтительно более 100.
Соединения формулы (I) могут быть получены традиционно в соответствии с известными способами. Некоторые способы, которые могут быть использованы, описаны ниже и приведены на схеме 1.
- 6 019113
Схема 1
хроматографическое разделение
Методика получения соединений формулы (I).
В соответствии с конкретным воплощением настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть получены, например, следуя путям синтеза, описанным на схеме 1.
Рацемический спирт (3) можно получить путем приведения во взаимодействие альдегида (1) с метилдихлорпиридином (2).
Путь 1 - рацемический спирт (3) можно разделить на (-)-энантиомер (12) и (+)-энантиомер (14) известными способами, например путем приведения во взаимодействие рацемической смеси с подходящим хиральным вспомогательным агентом с получением таким образом смеси диастереомеров. Такие диастереомеры могут быть разделены кристаллизацией или хроматографией или посредством использования ферментов в соответствии с известными способами. Впоследствии хиральное вспомогательное средство может быть удалено из диастереомеров с получением желаемого хирального спирта в качестве единственного энантиомера. Альтернативно, рацемическая смесь спиртов может быть разделена с помощью хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы в соответствии с известными методами (Ссылка Епапботег 8ерагабоп: Рип6атеи1а18 апб Ргасбса1 МебюбУ Р. Тоба, 8ргшдег-Уег1ад 2004; Ωπΐβ 81сгсос11спиЧгу: Апа1уПса1 Ме11юб5 апб Рйагтасо1оду, 1гушд А. Аатег, СРС Ргеку 1993).
В частности, можно провести реакцию конценсации рацемического спирта (3) с хиральной кислотой, такой как (8)-напроксен, и полученную диастереомерную смесь (10) можно разделить на два индивидуальных диастереомера (11) и (13) с помощью хроматографии. После расщепления индивидуальных диастереомерных сложных эфиров путем гидролиза в водном растворителе или путем алкоголиза в спиртовом растворителе с использованием кислотных или основных условий можно получить энантиомерно чистые промежуточный (-)-спирт (12) и (+)-спирт (14).
Путь 2 - рацемат (4), полученный окислением рацемата (3), осуществляемым согласно традиционным методам, может быть приведен во взаимодействие с хиральной кислотой, такой как (8)ацетилминдальная кислота, с получением таким образом смеси двух диастереомеров (5).
Путем растирания в порошок с диэтиловым эфиром и кристаллизации в растворителе, таком как изопропанол, этанол или метанол, или путем хроматографического разделения можно получить индивидуальные диастереомерные сложные эфиры (6) и (8).
После расщепления индивидуальных диастереомерных сложных эфиров путем гидролиза в водном растворителе или путем алкоголиза в спиртовом растворителе с использованием кислотных или основных условий, можно получить энантиомерно чистый промежуточный (+)-спирт (7) и (-)-спирт (9).
Соединения общей формулы (I), где п равно 0, могут быть получены путем приведения во взаимодействие надлежащего энантиомерного (+)-спирта (14) с бензойной кислотой (15) в присутствии подходящего сильного основания, такого как диизопропиламид лития (ПОА), №1Н или диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ), и в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (ЕЭС) или Ν-гидроксибензотриазол (НОВТ), в растворителе, таком как дихлорметан. Можно использовать другие растворители, такие как диметилформамид (ΌΜΡ), тетрагидрофуран
- 7 019113 (ТНЕ), хлороформ, диоксан или любой другой апротонный растворитель, известный специалистам в данной области техники. В конкретном воплощении данное взаимодействие также может быть выполнено в отсутствие растворителей.
Соединения формулы (I), где η равно 1, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений формулы (I), где η равно 0, посредством окисляющего агента, такого как 3-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или перекись водорода, в таких растворителях, как хлороформ, дихлорметан или уксусная кислота (путь В).
Альтернативно, соединения формулы (I), где η равно 1, также могут быть получены сначала путем окисления (+)-энантиомеров спирта (14) в указанных выше рабочих условиях с получением в результате этого (+)-энантиомеров спирта (7). Таким образом, последующая реакция между данным энантиомером спирта с бензойной кислотой формулы (15) обеспечивает получение вышеупомянутых соединений формулы (I), где η равно 0 (путь А).
Отделение (+)-энантиомеров (7) и (-)-энантиомеров (9) от рацемического спирта (4), который, в свою очередь, был получен окислением рацемического спирта (3), может быть осуществлено известными способами, как описано выше для разделения энантиомеров рацемического спирта (3).
Специалисту следует знать, что при получении соединений по изобретению также можно применять дополнительные вариации в стадиях синтеза, приведенных на схеме 1.
Авторы изобретения особенно отмечают очередность реакций, которые могут быть проведены с целью получения желаемых соединений или их промежуточных соединений, а также выбор адаптируемых рабочих условий, включая растворители, возможные окисляющие агенты, конденсирующие агенты и тому подобное.
В качестве примера, в случае наличия химически реакционноспособных заместителей в любом из исходных веществ или их промежуточных соединений, которые могли бы вызвать нежелательные побочные реакции, можно ввести подходящую защиту этих же заместителей перед проведением данного взаимодействия.
Далее по аналогии можно провести последующее удаление защиты с тем, чтобы снова получить вышеупомянутый химически реакционноспособный заместитель или группу в свободной форме.
Введение и удаление защиты с функциональных групп описано в Рго1ее11ме Отоирк ίη Огдаше СЕетМгу 3т6 οάίΐίοη. Т.^. Сгсспс аоб Р.О.М. \Уи15. Ж|1су-1п1сг5С1Спсс (1999) и РгоЮсОус Отоирк, Р.1. 1<ое1е1ткк1, Оеотд ТЫете Ует1ад (1994).
В соответствии с представленным способом получения соединений по настоящему изобретению и их вариантов, исходные вещества формулы (1) и (2), а также любой дополнительный реагент [например, формулы (15)], вспомогательный агент хиральности (аихШат о£ еЫта1йу), растворитель или агент, которые используются, известны или легко могут быть получены в соответствии с известными способами.
Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции соединений формулы (I) в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, например, описанным в Кетид^'к Рйагтасеи1тса1 Заемек Наг16Ьоок XVII Е6., Маек РиЬ., Ν.Υ., И.8.А.
Примеры включают разбавители (такие как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и известные эксципиенты, в том числе суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные вещества, связующие вещества, разрыхлители, консерванты, красители, корригенты, смазывающие вещества и тому подобное. При введении соединений по настоящему изобретению также предпочтительны капсулы, таблетки и гели с пролонгированным высвобождением.
Введение соединений по настоящему изобретению может быть выполнено в соответствии с нуждами пациента, например перорально, интраназально, парентерально, например подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и путем инфузии, путем ингаляции, ректально, вагинально, местно, локально, трансдермально и путем глазного введения. Для введения соединений по изобретению можно использовать различные твердые пероральные лекарственные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы (де1еарк), капсулы, каплеты, гранулы, пастилки и нерасфасованные порошки.
Для введения соединений по изобретению также можно использовать различные жидкие пероральные лекарственные формы, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать известные подходящие инертные разбавители, такие как вода, и известные подходящие эксципиенты, такие как консерванты, смачивающие вещества, подсластители, корригенты, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по изобретению можно вводить, например, внутривенно в форме изотонического стерильного раствора. Также возможны другие известные препараты.
Суппозитории для ректального введения указанных соединений по изобретению могут быть получены путем смешивания соединения с подходящим эксципиентом, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Композиции для вагинального введения могут быть в форме крема, геля, пасты, пены или аэрозоля, содержащих в дополнение к активному ингредиенту традиционные носители.
Фармацевтические композиции для местного введения могут быть в форме кремов, мазей, лини
- 8 019113 ментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, подходящих для применения на коже, введения в глаз, ухо или нос. Местное введение также может включать трансдермальное введение, например, посредством трансдермальных пластырей.
Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции.
Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, пропеллентсодержащие дозируемые аэрозоли или не содержащие пропеллента ингалируемые композиции.
Для введения в виде сухого порошка можно применять известные ингаляторы для однократного или многократного приема. В этом случае порошок может быть внесен в желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или находиться в резервуаре.
Разбавитель или носитель, обычно химически инертный к соединениям по изобретению, например лактоза или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой фракции, может быть добавлена к порошкообразным соединениям по изобретению.
Ингаляционные аэрозоли, содержащие газ-пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению или в растворе, или в диспергированной форме. Композиции, приводимые в движение с помощью пропеллента, также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и возможно другие эксципиенты.
Не содержащие пропеллента ингалируемые композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или гидроспиртовой среде, и их можно доставлять посредством известных струйных или ультразвуковых небулайзеров или небулайзеров мягкого аэрозоля, таких как Незрима!®.
Соединения по изобретению могут быть введены в виде единственного активного агента или в комбинации с одним или более чем одним другим фармацевтически активным ингредиентом, включая ингредиенты, используемые в настоящее время в лечении респираторных расстройств, например β2агонисты, кортикостероиды и МЗ-антагонисты.
Дозировки соединений по изобретению могут зависеть от разнообразных факторов, включая конкретное подвергаемое лечению заболевание, тяжесть симптомов, путь введения, частоту интервалов дозировки, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Предпочтительно соединения формулы (I) могут быть введены, например, в дозировке от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки.
При введении путем ингаляции дозировка соединений формулы (I) составляет предпочтительно от 0,01 до 20 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки.
Предпочтительно соединения формулы (I) сами по себе или в комбинации с другими активными ингредиентами могут быть введены для предупреждения и/или лечения любого обструктивного респираторного заболевания, такого как астма, хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ).
Тем не менее, соединения формулы (I) могут быть введены для предупреждения и/или лечения любого заболевания, в которое вовлечена активность рецепторов ΡΌΕ4 и при котором желательно ингибирование РИЕ4-рецепторной активности, или болезненного состояния, которое опосредовано активностью ΡΌΕ4 (например, болезненного состояния, при котором ΡΌΕ4 сверхэкспрессируется или характеризуется повышенной активностью). Примеры таких заболеваний включают аллергические болезненные состояния, такие как атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильная гранулема, псориаз, воспалительный артрит, ревматоидный артрит, септический шок, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное повреждение миокарда и головного мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок, муковисцидоз, артериальный рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоидный спондилит, остеоартрит, ругезй, сахарный диабет, пневмокониоз, токсическую и аллергическую контактную экзему, атопическую экзему, себоррейную экзему, простой лишай, солнечный ожог, зуд в аногенитальной области, гнездную алопецию, гипертрофические рубцы, дискоидную красную волчанку, системную красную волчанку, фолликулярную и обширную пиодермию, эндогенные и экзогенные акне, розовые угри, болезнь Бехчета (ВеДм'з бйеазе), анафилактическую пурпуру, нефрит, воспалительное заболевание кишечника, лейкоз, рассеянный склероз, желудочно-кишечные заболевания, аутоиммунные заболевания и им подобные.
Они также включают неврологические и психиатрические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз (ашу1о1а1его8с1его818, АБ8), множественная системная атрофия (М8А), шизофрения, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Пика, депрессия, удар и повреждение спинного мозга.
Теперь настоящее изобретение будет описано далее посредством следующих примеров.
Пример 1. Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4ил)этанола (З).
Раствор 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензальдегида (5,00 г) и 3,5-дихлор-4-метил
- 9 019113 пиридина (2,57 г) в 50 мл безводного ТНР охлаждали до -30°С.
Порциями добавляли твердый трет-бутилат калия (ΐΒιιϋΚ: 1,96 г) при поддержании температуры от -30 до -20°С, получая, таким образом, темно-красный раствор. После завершения добавления смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4α (50 мл), поддерживая температуру от -5 до -10°С. Цвет реакционной смеси изменялся на желтый.
Затем смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Να28Ο4 и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали 30 мл смеси петролейный эфир/ЕЮАс = 8/2; осадок отфильтровывали и сушили, получая 4,83 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
М8 (масс-спектрометрия)/Е81+ 404-406 [МН]+.
Пример 2. Получение 1-(3-циклопропил метокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1оксипиридин-4-ил)этанола (4).
Соединение (3) (13,0 г) растворяли в СН2С12 (250 мл), затем добавляли м-хлорпербензойную кислоту (16,5 г) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли Να282Ο3 (25,4 г) и смесь интенсивно перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Твердый остаток отфильтровывали, раствор промывали 1н. ΝαΟΗ (3x100 мл), затем органическую фазу сушили над Να28Ο4 и растворитель выпаривали, получая 10,3 г желаемого продукта (4) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
М8/Е8Т 420-422 [МН]+.
Пример 3. Получение 1-(3-циклопропил метокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1оксипиридин-4-ил)этилового эфира ацетоксифенилуксусной кислоты (5, смесь диастереомеров).
Соединение (4) (19,95 г), (8)-ацетилминдальную кислоту (9,22 г), 1-этил-3-[3диметиламинопропил]карбодиимида гидрохлорид (18 г) и 4-диметиламинопиридин (2,89 г) растворяли в безводном СН2С12 (300 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5%-ный водный раствор NаНСΟ3 (200 мл) и водную фазу экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над Να28Ο.1 и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5) в виде смеси двух диастереомеров (32 г); разделение этих двух диастереомеров описано в примерах 4 и 6.
Пример 4. Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1оксипиридин-4-ил)этилового эфира (+)-ацетоксифенилуксусной кислоты (6).
Неочищенную диастереомерную смесь (5) (32 г) растирали с Εΐ2Ο (100 мл), подвергали ультразвуковой обработке и фильтровали. Эту процедуру повторяли четыре раза, чтобы получить твердую смесь, обогащенную по диастереомеру (6). Это твердое вещество кристаллизовали из 1РЮН (80 мл) и отфильтровывали, получая 9,65 г соединения (6) с диастереомерной чистотой более 95%. Диастереомерную чистоту определяли посредством НРЬС-анализа и посредством аналитической хиральной НРЬС, проводимой на колонке СЫгасе1 ΟΌ (изократическое элюирование смесью гексан:изопропанол 40:60, скорость потока 0,45 мл/мин, время удерживания = 27,2 мин).
М8/Е8Т 596, 598 [МН]+.
'|| ЯМР (300 МГц, 1)М8С)-й.) млн-1 8.57 (8, 2Н), 7.27-7.44 (т, 5Н), 6.91-7.18 (т, 1Н), 7.03 (1, 1Н), 6.71-6.79 (т, 2Н), 5.95 (йй, 1Н), 5.85 (8, 1Н), 3.72 (йй, 1Н), 3.60 (йй, 1Н), 3.41 (йй, 1Н), 3.23 (йй, 1Н), 2.13 (8, 3Н), 1.07-1.31 (т, 1Н), 0.48-0.72 (т, 2Н), 0.21-0.44 (т, 2Н).
[α]ο = +14° (с = 0,54; МеОН).
Пример 5. Получение (+)-1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1оксипиридин-4-ил)этанола (7).
Соединение (6) (6,42 г) суспендировали в метаноле (350 мл), затем добавляли насыщенный раствор NаНСΟ3 (175 мл). Белую суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (700 мл) и промывали 5%-ным водным раствором ШНСЮз (300 мл); водную фазу экстрагировали СН2С12 (2x300 мл), объединенные органические слои сушили над Ν;·ι28Ο.·ι и растворитель выпаривали под вакуумом. Полученное неочищенное белое твердое вещество растирали с Ε12Ο (2x100 мл) и отфильтровывали, получая 3,88 г соединения (7) с энантиомерной чистотой более 99%. Энантиомерную чистоту определяли посредством аналитической хиральной НРЬС, проводимой на колонке СЫгасе1 ΟΌ (изократическое элюирование смесью гексан:изопропанол 30:70, скорость потока 0,35 мл/мин, время удерживания = 22,3 мин).
М8/Е8Т 420-422 [МН]+.
'|| ЯМР (300 МГц, 1)М8С)-й.) млн-1 8.51 (8, 2Н), 7.11 (й, 1Н), 7.05 (й, 1Н), 6.88 (йй, 1Н), 7.01 (1, 1Н), 5.59 (й, 1Н), 4.84 (йй, 1Н), 3.89 (йй, 1Н), 3.84 (йй, 1Н), 3.18 (йй, 1Н), 3.02 (йй, 1Н), 1.03-1.35 (т, 1Н), 0.460.67 (т, 2Н), 0.24-0.46 (т, 2Н).
[α]ο = +68° (с = 0,5; МеОН).
Пример 6. Получение 1-(3-циклопропил метокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1оксипиридин-4-ил)этилового эфира (+)-ацетоксифенилуксусной кислоты (8).
Неочищенную диастереомерную смесь (5) растирали с Ε12Ο (100 мл), подвергали ультразвуковой
- 10 019113 обработке и фильтровали. Эту процедуру повторяли четыре раза и фильтраты собирали и упаривали при пониженном давлении, получая твердую смесь, обогащенную по диастереомеру (8), который кристаллизовали из 1РгОН (100 мл), получая 6,4 г соединения (8) в виде белого твердого вещества с диастереомерной чистотой более 99%. Диастереомерную чистоту определяли посредством НРЬС-анализа и посредством аналитической хиральной НРЬС, проводимой на колонке СЫгасе1 ОЭ (изократическое элюирование смесью гексан:изопропанол 40:60, скорость потока 0,45 мл/мин, время удерживания = 21,6 мин).
М8/Е81+ 596, 598 [МН]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-6..) млн-1 8.27 (8, 2Н), 7.27-7.45 (т, 5Н), 7.20 (6, 1Н), 7.08 (6, 1Н), 7.00 (66, 1Н), 7.08 (ΐ, 1Н), 5.97 (66, 1Н), 5.85 (8, 1Н), 3.93 (66, 1Н), 3.89 (66, 1Н), 3.33 (66, 1Н), 3.17 (66, 1Н), 2.07 (8, 3Н), 1.14-1.38 (т, 1Н), 0.50-0.71 (т, 2Н), 0.21-0.47 (т, 2Н).
[а]о = +26° (с = 0,55; МеОН).
Пример 7. Получение (-)-1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1оксипиридин-4-ил)этанола (9).
Соединение (8) (1,18 г) суспендировали в метаноле (50 мл), затем добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз (25 мл). Белую суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.
Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (700 мл), затем добавляли 5%-ный водный раствор ЫаНСО3 (300 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (2x100 мл), объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и растворитель выпаривали под вакуумом. Полученное неочищенное белое твердое вещество растирали дважды, используя ЕьО (50 мл), и один раз, используя СН2С12 (20 мл), затем отфильтровывали, получая 0,74 г соединения (7) с энантиомерной чистотой более 99%. Энантиомерную чистоту определяли посредством аналитической хиральной НРЬС, проводимой на колонке СЫгаее1 ОЭ (изократическое элюирование смесью гексан:изопропанол 30:70, скорость потока 0,35 мл/мин, время удерживания = 24,0 мин).
М8/Е81+ 420-422 [МН]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) млн-1 8.51 (8, 2Н), 7.11 (6, 1Н), 7.05 (6, 1Н), 6.88 (66, 1Н), 7.01 (ΐ, 1Н), 5.59 (6, 1Н), 4.84 (6ΐ, 1Н), 3.89 (66, 1Н), 3.84 (66, 1Н), 3.18 (66, 1Н), 3.02 (66, 1Н), 1.08-1.32 (т, 1Н), 0.470.66 (т, 2Н), 0.26-0.45 (т, 2Н).
[а]о = -61° (с = 0,5; МеОН).
Пример 8. 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир 2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионовой кислоты (10, смесь диастереомеров 11 и 13).
Соединение (3) (12,0 г) растворяли в ЭМЕ (100 мл), затем добавляли (8)-2-(6-метоксинафталин-2ил)пропионовую кислоту (7,5 г), 4-диметиламинопиридин (3,6 г) и гидрохлорид 1-этил-3-[3диметиламинопропил]карбодиимида (5,7 г). После перемешивания при к.т. в течение 4 ч добавляли воду (1000 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (500 мл х 2), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, что позволяло получить 17,0 г масла, которое кристаллизовали из ЕЮН, получая таким образом 11,5 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (11) и (13).
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС1;) млн-1 8.43 и 8.60 (28, 1Н каждый, 2Н), 7.51-7.68 (т, 3Н), 7.10-7.23 (т, 3Н), 6.85-6.97 (т, 2Н), 6.51-6.68 (т, 1Н), 6.22-6.97 (ΐ, 1Н, СНЕ2), 6.00-6.13 (т, 1Н), 3.93-3.95 (8, 3Н, ОСН3), 3.72-3.84 (т, 2Н), 3.07-3.57 (т, 3Н), 1.42-1.45 (6, 3Н, СН3), 0.94-1.25 (т, 1Н), 0.51-0.67 (т, 2Н), 0.12-0.36 (т, 2Н).
М8/Е81+ 616, 618 [МН]+.
Пример 9. 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир (+)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионовой кислоты (элюируемый вторым диастереомер) (13).
Соединение выделяли из диастереомерной смеси примера 8 посредством НРЬС-разделения, используя колонку Эа18оде1 10 мкм, 50x300 мм; элюент: н-гексан/метил-трет-бутиловый эфир/изопропиловый спирт: 90/9,9/0,1; скорость потока: 80 мл/мин; загрузка: 300 мг на одно введение; время элюирования: от 11 до 20 мин. Собранные фракции упаривали и остаток кристаллизовали из смеси нгексан/изопропиловый спирт.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС1;) млн-1 8.60 (8, 2Н), 7.68-7.75 (т, 2Н), 7.58-7.59 (т, 1Н), 7.27-7.29 (6, 1Н), 7.12-7.24 (т, 2Н), 6.98-7.04 (т, 1Н), 6.73-6.78 (66, 1Н), 6.67-6.68 (6, 1Н), 6.60-7.35 (ΐ, 1Н, СНЕ2), 5.99-6.06 (т, 1Н), 3.84-3.87 (т, 4Н), 3.47-3.55 (т, 2Н), 3.32-3.41 (66, 1Н), 3.22-3.29 (т, 1Н), 1.33-1.37 (6, 3Н, СН3), 0.96-1.03 (т, 1Н), 0.43-0.52 (т, 2Н), 0.13-0.21 (т, 2Н).
М8/Е81+ 616, 618 [МН]+.
[а]о = +52,8° (с = 0,5; МеОН).
Пример 10. 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир (+)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионовой кислоты (элюируемый первым диастереомер) (11).
Соединение выделяли из диастереомерной смеси примера 8 посредством НРЬС-разделения, используя колонку Эа18оде1 10 мкм, 50x300 мм; элюент: н-гексан/метил-трет-бутиловый эфир/изопропиловый спирт: 90/9,9/0,1; скорость потока: 80 мл/мин; загрузка: 300 мг на одно введение; время элюирования: от 7 до 10 мин. Собранные фракции упаривали и остаток кристаллизовали из смеси н
- 11 019113 гексан/изопропиловый спирт.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) млн-1 8.27 (δ, 2Н), 7.64-7.80 (т, 2Н), 7.56-7.57 (т, 1Н), 7.28-7.29 (б, 1Н), 7.14-7.20 (т, 3Н), 6.68-7.42 (1, 1Н, СНГ2), 6.93-6.98 (т, 2Н), 6.00-6.07 (т, 1Н), 3.88-3.92 (т, 4Н), 3.71-3.84 (т, 2Н), 3.39-3.51 (бб, 1Н), 3.16-3.25 (бб, 1Н), 1.33-1.37 (б, 3Н, СН3), 1.08-1.23 (т, 1Н), 0.50-0.59 (т, 2Н), 0.34-0.26 (т, 2Н).
М8/Е81+ 616, 618 [МН]+.
[α]ο = +45° (с = 0,5; МеОН).
Пример 11. (+)-1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил) этанол (14).
К суспензии 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этилового эфира (+)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионовой кислоты (13) (14,0 г) в метаноле (110 мл) добавляли трет-бутилат калия (5,1 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, получая прозрачный раствор. Медленно, при перемешивании, добавляли воду до начала выпадения осадка (мутный раствор).
После перемешивания в течение следующих 60 мин выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и растворяли в хлороформе (100 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток кристаллизовали в смеси хлороформ/гексан (1/2,5), получая 8,1 г белого твердого вещества.
Ή ЯМР (200 МГц, СИСЬ) млн-1 δ 8.45 (δ, 2Н), 7.19-7.08 (б, 1Н), 7.06-7.00 (б, 1Н), 6.95-6.85 (бб, 1Н), 6.99-6.24 (1, 1Н, СНГ2), 5.18-5.00 (т, 1Н), 3.98-3.78 (т, 2Н), 3.54-3.35 (т, 1Н), 3.31-3.15 (т, 1Н), 2.04-1.94 (б, 1Н, ОН), 1.40-1.14 (т, 1Н), 0.75-0.53 (т, 2Н), 0.50-0.29 (т, 2Н).
М8/Е81+ 404, 406 [МН]+.
[α]ρ = +9,35° (с = 1, СНС13).
Пример 12. (-)-1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4ил)этанол (12).
Исходя из диастереомера (11), следуя процедуре примера 10, получали спирт (12).
М8/Е81+ 404, 406 [МН]+.
[α]ο = -9,15° (с = 1, СНС13).
Пример 13. Получение спирта (7) путем окисления спирта (14).
Соединение (14) (3,0 г) растворяли в СН2С12 (100 мл). Добавляли 70%-ную м-хлор-пербензойную кислоту (5,4 г) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли твердый Ыа282О3 (5 г) и смесь интенсивно перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Твердый остаток отфильтровывали; органический раствор разбавляли дополнительными 100 мл СН2С12 и промывали водным насыщенным раствором ЫаНСО3 (3x100 мл). Органическую фазу сушили над Ыа28О4 и растворитель выпаривали. Остаток растирали в Е1ОАс (20 мл), получая 1,9 г желаемого продукта 7 в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (200 МГц, млн-1 8.14 (δ, 2Н), 7.18-7.09 (б, 1Н), 7.07-7.02 (б, 1Н), 6.92-6.83 (бб, 1Н),
7.01-6.22 (1, 1Н, СНГ2), 5.10-4.96 (т, 1Н), 3.96-3.84 (б, 2Н), 3.45-3.29 (т, 1Н), 3.23-3.07 (т, 1Н), 3.24-3.17 (б, 1Н, ОН), 1.41-1.67 (т, 1Н), 0.75-0.53 (т, 2Н), 0.50-0.29 (т, 2Н).
М8/Е81+ 420, 422 [МН]+.
[α]ο = +65,0° (с = 0,5; МеОН).
Пример 14. Получение спирта (9) путем окисления спирта (12).
Спирт (9) можно получить, следуя процедуре, описанной в примере 13, с использованием спирта (12) вместо спирта (14) в качестве исходного вещества.
М8/Е81+ 420, 422 [МН]+.
[α]ο = -60,6° (с = 0,5; МеОН).
Пример 15. Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1пиридин-4-ил)этилового эфира (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (С1).
Стадия 1. 1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир 3-циклопропилметокси-4-(Ы-трет-бутоксикарбонил-Н-метансульфонил)аминобензойной кислоты.
1-Этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида гидрохлорид (2,85 г) добавляли к раствору спирта (14) (2,0 г), 4-диметиламинопиридина (0,3 г), 3-циклопропилметокси-4-(М-трет-бутоксикарбонил-Нметансульфонил)аминобензойной кислоты (2,0 г) в безводном СН2С12 (180 мл) при к.т. в атмосфере азота.
После перемешивания при к.т. в течение ночи смесь промывали 5%-ным водным НС1 (2x100 мл); органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2x100 мл), сушили над №ь8О4 и упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании (гексан/Е1ОАс от 10/1 до 6/4), что позволило получить 1,4 г указанного в заголовке соединения.
- 12 019113
Стадия 2. Получение С1.
1-(3-Циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир 3циклопропилметокси-4-Щ-трет-бутоксикарбонил-№метансульфонил)аминобензойной кислоты (1,4 г) растворяли в СН2С12 (140 мл). Добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (40 мл) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Затем реакционную смесь упаривали досуха и остаток растирали в 1РгОН (50 мл) и после этого в ΕΐΘΗ (50 мл), затем используя Εΐ2Θ (70 мл), что позволило получить 0,880 г соединения (С1).
Аналитическая характеристика С1 приведена в табл. 1.
Таблица 1
* (-)
Соединение А Аналитические данные
С1 у М5/Е8Г 671, 673 [МН]'; 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-66) млн1 9.13 (Ьг. 5., 1Н), 8.60 (5, 2Н), 7.55 (<й, 1Н), 7.44-7.49 (т, 1Н), 7.39 (б, 1 К), 7.06 ((, 1Н), 6.78-7.33 (т, ЗН), 6.20-6.30 (т, 1Н), 3.873.98 (т, 4Н), 3.63-3.78 (т, 1Н), 3.38-3.50 (т, 1Н), 3.10 (5, ЗН), 1.09-1.40 (т, 2Н), 0.48-0.67 (т, 4Н), 0.28-0.44 (т, 4Н). [а]0 = -22° (с = 0,4; МеОН).
Аналогично могут быть получены следующие соединения:
1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир (-)4-циклопропилметокси-3 -метансульфониламинобензойной кислоты,
1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир (-)3,4-бис-метансульфониламинобензойной кислоты,
1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этиловый эфир (-)3-метансульфониламино-4-метилбензойной кислоты и
1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-4-метансульфониламино-3-метилбензойной кислоты.
Пример 16. Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этилового эфира (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (С2).
Соединение (С2) получали в соответствии с той же методикой синтеза, что и в примере 15, исходя из промежуточного спирта (7). Альтернативно, соединение (С2) может быть получено, исходя из соединения (С1), как описано в следующем далее примере 17.
Пример 17. Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этилового эфира (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (С2), исходя из соединения (С1).
Соединение (С1) (0,69 г) растворяли в СН2С12 (20 мл). Добавляли 70%-ную м-хлор-пербензойную кислоту (0,355 г) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли твердый №ь32О3 (0,244 г) и смесь интенсивно перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Твердый остаток отфильтровывали; органический раствор разбавляли дополнительными 20 мл СН2С12 и промывали водным насыщенным раствором NаΗСО3 (3x20 мл). Органическую фазу сушили над Να28Θ4 и растворитель выпаривали. Остаток растирали в ЕЮН (20 мл), получая 0,710 г желаемого соединения (С2) в виде белого твердого вещества.
Приведенные далее соединения получали, следуя тому же пути и используя подходящие реагенты.
- 13 019113
Таблица 2
О ед1 г ОД. °γ^γ° С|
Соединение А Аналитические данные
С2 н едМ'ЭО2Ме М8/Е5Г 687, 689 [МН]4; ’Н ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-66) млн’1 9.14 (Ы. 8, 1Н), 8.56 (5, 2Н), 7.59 (66, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.41 (4, 1Н), 7.14-7.27 (т, 2Н), 7.07 (64, 1 Н). 7.06 (1, 1Н), 6.18 (44, 1Н), 3.84-4.04 (т, 4Н), 3.61 (66, 1Н), 3.34 (66, 1Н), 3.11 (8, ЗН), 1.25-1.43 (т, 1Н), 1.13-1.26 (т, 1Н), 0.49-0.67 (т, 4Н), 0.270.47 (т, 4Н). [а]0 = -47° (с = 0,4; МеОН).
СЗ ’^-'Щ-ЗСУМе Н 2 Ή ЯМР (200 МГц, СОзОО-64 откалибровано при 3.31 млн'1) δ млн'1 8.42 (з, 2Н), 8.13(6,4 = 2,44 Гц, 1Н), 7.85 (66, 4 = 8,79, 2,44 Гц, 1Н), 7.12-6.37 (1, 1Н, СНР2), 7.00-7.24 (т, 4Н), 6.26-6.40 (т, 1Н), 3.97 (66, 4 = 14,89; 7,08 Гц, 4Н), 3.75 (66, 4 = 13,92; 9,52 Гц, 1 Н>, 3.45 (66,4 = 14,16; 4,39 Гц, 1Н), 2.98 (в, ЗН), 1.17-1.45 (т, 2Н), 0.54-0.75 (т, 4Н), 0.29-0.47 (т, 4Н). № = -36° (с = 0,1; СНС13).
С4 ед-6°2Ме •-^-^Ν-δΟ,Μβ н 2 'Н ЯМР (200 МГц, СОС13 откалибровано при 7.26 млн‘1) δ млн’1 8.23 (5, 2Н), 7.858.01 (т, 2Н), 7.69 (<1, 4 = 8,30 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1 Н), 7.00-6.25 (1, 1Н, СНГ2), 6.97-7.11 (т, 2Н), 6.21-6.32 (т, 1Н), 3.91 (6, 4 = 6,84 Гц, 2Н), 3.72 (66, 4 = 13,67; 10,74 Гц, 1Н), 3.32 (66, 4 = 13,92; 3,66 Гц, 1Н), 3.04 (6, 4 = 17,58 Гц, 6Н), 1.16- 1.35 (т, 1Н), 0.55-0.74 (т, 2Н), 0.30-0.45 (т, 2Н). [а]о =-27° (с = 0,1: СНС1з).
С5 XX Н 2 1Н ЯМР (200 МГц, ϋΜδΟ-66 откалибровано при 2,50 млн-') δ млн’1 9.25 (а, 1Н), 8.53 (е, 2Н), 7.91 (т, 1Н), 7.76 (6, 4 = 8,30 Гц, 1Н), 7.43-6.69 (ί, 1Н, СНГ2), 7.40 (6, 4 = 8,30 Гц, 1 Н>, 7.19 (6, 4 = 4,39 Гц, 2Н), 7.00-7.12 (т, 1Н), 6.21 (66, 4 = 9,52; 4,15 Гц, 1Н), 3.92 (6, 4 = 6,84 Гц, 2Н), 3.63-3.55 (т, 1Н), 3.37 (6, 4 = 4,39 Гц, 1Н>, 2.99 (з, ЗН), 2.37 (з, ЗН), 1.11-1.28 (т, 1Н), 0.48-0.65 (т, 2Н), 0.260.41 (т, 2Н). [αίο = -38,67°.
С6 .ХТ™* ’Н ЯМР (200 МГц, ϋΜδΟ-66 откалибровано при 2.50 млн ’) δ млн'1 8.55 (з, 2Н), 7.93-7.83 (т, 2Н>, 7.49 (6, 4 = 8,30 Гц, 1Н), 7.43-6.69 (1, 1Н, СНГ2), 7.03-7.27 (т, ЗН), 6.11-6.24 (т, 1Н), 3.93 (6, 4 = 6,84 Гц, 2Н), 3.60 (8, ЗН), 2.28 (з, ЗН), 1.11-1.29 (т, 1Н), 0.57 (т, 2Н), 0.34 (т, 2Н>. [а]о = -58,0°.
Промежуточные карбоновые кислоты, использованные в синтезе описанных конечных соединений, имеются в продаже или уже известны или их синтезируют в соответствии с известными способами.
Пример 18. Синтез 3-циклопропилметокси-4-(Ы-трет-бутоксикарбонил-М-метансульфонил)аминобензойной кислоты.
- 14 019113
Схема 2
ЧаОН
МеОН
СООМе
СООН
СООМе
Ме5ОгС1
Стадия 1. Метиловый эфир 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты.
3-Гидрокси-4-нитробензойную кислоту (10 г) растворяли в МеОН (500 мл). Добавляли 96%-ную Η2δΟ4 (2 мл) и смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно 200 мл, разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали водным насыщенным раствором NаΗСΟз (2 х 20 мл). Органический слой сушили над Να28Ο.·ι и растворитель выпаривали, получая 10,5 г желаемого промежуточного соединения.
Стадия 2. Метиловый эфир 3-ииклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты.
Метиловый эфир 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты (10,5 г) растворяли в безводном ΌΜΡ (150 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли 1<2СЮ3 (24,3 г), ΚΙ (2,6 г) и циклопропилметилбромид (10,3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали Εΐ2Ο (2х200 мл); объединенные органические слои сушили над Να28Ο4 и растворитель выпаривали, получая 12,7 г желаемого промежуточного соединения.
Стадия 3. Метиловый эфир 4-амино-3-ииклопропилметоксибензойной кислоты.
Метиловый эфир 3-циклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты (12,7 г) растворяли в МеОН (100 мл) и ЕЮАс (100 мл); добавляли 10%-ный Ρά/С (1,0 г, суспендированный в 20 мл воды) и смесь гидрировали в аппарате Парра (Рагг) (Η2: 20 ф/кв. дюйм (137,9 кПа)) в течение 5 ч. Добавляли 37%-ную ΗΟ (10 мл) и гидрирование продолжали в течение дополнительных 2 чн до полного превращения. Катализатор отфильтровывали через набивку целита, смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали водным насыщенным раствором NаΗСΟз (2х100 мл). Органический слой сушили над Να28Ο.3 и растворитель выпаривали, получая 10,7 г желаемого промежуточного соединения.
Стадия 4. Метиловый эфир 3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты.
Метил-3-(циклопропилметокси)-4-аминобензоат (8,86 г) растворяли в пиридине (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Добавляли метансульфонилхлорид (4,04 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали досуха, неочищенное вещество обрабатывали 1н. ΗΟ (500 мл) и экстрагировали СИ2С12 (3х200 мл). Органический слой сушили над Να28Ο.4 и растворитель выпаривали, получая 11,7 г желаемого промежуточного соединения.
Μ8/Ε8Ι+ 300 [МН]+.
Стадия 5. Метиловый эфир 3-циклопропилметокси-4-Щ-трет-бутоксикарбонил-Ы-метансульфонил)аминобензойной кислоты.
Метиловый эфир 3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (3,0 г) растворяли в СИ2С12 (150 мл). Добавляли диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ; 1,22 г) и ВосЮ (2,18 г) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 5%-ным водным ΗΟ (2х50 мл), органический слой сушили над Να28Ο.3 и растворитель выпаривали. Остаток растирали в Εΐ2Ο и отфильтровывали, что позволило получить 4,0 г желаемого промежуточного соединения, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 6. 3-Циклопропилметокси-4-Щ-трет-бутоксикарбонил-Ы-метансульфонил)аминобензойная кислота.
Метиловый эфир циклопропилметокси-4-Щ-трет-бутоксикарбонил-Ы-метансульфонил)аминобензойной кислоты (4,0 г) растворяли в МеОН (100 мл). Добавляли 1н. ΝαΟΗ (15 мл) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем нагревали до 50°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь далее разбавляли ΕΐΟАс (250 мл) и промывали 1н. ИСТ (2х100 мл). Органический слой сушили над Να28Ο.3 и растворитель выпаривали, получая 3,5 г желаемого производного кислоты.
Μ8/Ε8Ι+ 386 [МН]+.
Условные обозначения * - ЯМР:
= синглет, й = дублет,
- 15 019113 ΐ = триплет,
с.| = квартет, бб = дублет дублетов, т = мультиплет,
Ьг = уширенный,
Ε8Ι = ионизация электрораспылением.
Фармакологическая активность соединений по изобретению
Пример 19. Определение Ρ^Ε4-ингибирующей активности ίη νίίτο в анализе с мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС).
Анализ, основанный на известной ингибирующей активности, проявляемой ингибиторами ΡΌΕ4 в отношении индуцируемого липополисахаридами (ΕΡ8) высвобождения фактора некроза опухоли альфа (ΤΝΡ-α) мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС)), проводят в соответствии с ранее описанным способом (Ηαΐζοίιηαηη А. е! а1. 1. Ρΐιαηηαοοί. Εχρ. Тйег. 2001, 297: 267-279; ЭгаНет В. е! а1. 1. ВЫтаой. Εχρ. Тйег. 2004, 308: 555-563).
Криоконсервированные РВМС человека (100 мкл/лунка) инкубируют в 96-луночных планшетах (105 клеток/лунка) в течение 30 мин в присутствии или в отсутствие (50 мкл) тестируемых соединений, концентрация которых находится в диапазоне от 10-12 М до 10-6 М. Затем добавляют ΕΡ8 (3 нг/мл).
Через 18 ч инкубации при 37°С в инкубаторе с увлажнением в атмосфере 95% воздуха и 5% СО2 собирают культуральную среду и ΤΝΡ-α измеряют с использованием ΕΕΙ8Α (иммуноферментный твердофазный анализ).
Результаты, относящиеся к соединениям С1-С6, выраженные в виде среднего значения ±95% доверительный интервал для молярной концентрации тестируемого соединения, вызывающей 50%-ное ингибирование ^Ρ8-индуцируемого высвобождения ΤΝΡ-α (1С50), находятся в диапазоне от 0,06 до 4,4 нМ. Эффекты тестируемых соединений рассчитывают в виде процента ингибирования высвобождения ΤΝΡα, принимая ^Ρ8-индуцируемое продуцирование ΤΝΡ-α в отсутствие ингибирующего соединения за 100%, а базисное продуцирование ΤΝΡ-α РВМС в отсутствие ΕΡ8 за 0%.
Пример 20. Оценка способности ингибировать низкоаффинную ΕΡΌΕ4 в сравнении со способностью конкурировать за высокоаффинную ΗΡΌΕ4.
Аффинность к ΕΡΌΕ4 и ΗΡΌΕ4 оценивают, как описано ранее в Сог1(|о ί. е1 а1. Вг. ί. ΡΙΐΗΓίηΗΟοΙ. 1993, 108: 562-568 и Энр1ап11ег АЭ. е! а1. I. Меб. Сйет. 1996, 39: 120-125, соответственно.
Концентрация тестируемого соединения находится в диапазоне от 10-12 до 10-5М. Значения аффинностей к ΕΡΌΕ4 и ΗΡΌΕ4, протестированные на соединениях С1-С6, находятся в диапазоне от 82 до 477.
В случае ΕΡΌΕ4 1С50 представляет собой молярную концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50%-ное ингибирование исчезновения цАМФ, тогда как в случае ΗΡΌΕ4 1С50 представляет собой молярную концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50%-ное ингибирование связывания [Н3]-ролипрама.
Результаты указывают на то, что соединения по изобретению ингибируют ΕΡΌΕ4 с субнаномолярной аффинностью и значительно более селективны к ΕΡΌΕ4 по сравнению с ΗΡΌΕ4.
Пример 21. Синергическая активность комбинации с фиксированной дозой кармотерола/С1 на индуцированное карбахолом сокращение трахеи морских свинок.
Зигзагообразные сегменты трахеи получают от самцов морских свинок, чувствительных к овальбумину (ОА), и из трахеи получают два препарата. Каждый препарат помещают в ванну для органов (20 мл), заполненную насыщенным кислородом (95% О2 и 5% СО2) нормальным раствором КребсаХенселейта, и сохраняют при 37°С. Препараты трахей присоединяют к изометрическим динамометрическим датчикам при тонусе покоя 1 г. После периода уравновешивания в течение 60 мин препараты трахей предварительно обрабатывают в течение 30 мин, используя С1 (10-7 М), кармотерол (3х10-10 М), совместно С1 и кармотерол или разбавитель, соответственно, с последующим суммарным введением ОА (10-10 - 10-5 г/мл). По окончании введения ОА добавляют карбахол в максимальной концентрации (10-5 М) для получения максимального сокращения каждого препарата. Эффекты выражают в процентных величинах от индуцированного карбахолом максимального ответа (100%).
30-Минутная предварительная обработка препарата с использованием С1 (10-7 М) вызывала ингибирование индуцированного ОА сокращения на 23%. Аналогичным образом, ингибирование, вызываемое кармотеролом (3х10-10 М), составляет 18%.
Комбинация С1 (10-7 М) и кармотерола (3х10-10 М) вызывала уменьшение индуцированного ОА сокращения на 93%.
Результаты этого исследования показывают, что как кармотерол, так и С1 эффективно антагонизируют индуцированное карбахолом сокращение дыхательных путей морской свинки. Более того, в соответствии с их взаимодополняющим молекулярным механизмом действия, в рамках функционального агонизма-антагонизма, фиксированные комбинации демострируют синергический эффект в отношении контроля холинергического сокращения мышц трахеи (1гасЬеа118) морской свинки.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) в виде (-)-энантиомера (-)
    V С1 где η равно 0 или 1;
    К1 и К2 могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-С6алкила, возможно замещенного одним или более чем одним атомом галогена;
    ΘΚ3, где К3 представляет собой линейный или разветвленный С1-С6алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена либо одной или более чем одной С3-С7циклоалкильной группой; и
    ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой линейный или разветвленный С1-С4алкил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, где по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4;
    или его фармацевтически приемлемая неорганическая или органическая соль, гидрат или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, К2 представляет собой ΟΚ3, где КЗ представляет собой циклопропилметил, и η равно 0.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, К2 представляет собой ΟΚ3, где К3 представляет собой циклопропилметил, и η равно 1.
  4. 4. Соединение по п.1, где К1 представляет собой ΟΚ3, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 1.
  5. 5. Соединение по п.1, где К1 представляет собой метил, К2 представляет собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 1.
  6. 6. Соединение по п.1, где оба К1 и К2 представляют собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 0.
  7. 7. Соединение по п.1, где оба К1 и К2 представляют собой ΗΝ8Ο2Κ4, где К4 представляет собой метил, и η равно 1.
  8. 8. Способ получения соединения по любому из пп.1-7, включающий стадию взаимодействия альдегида (1) который возможно окисляют до соответствующего Ν-оксидного производного (4)
    - 17 019113 представляющей собой (8)-напроксен или (8)конденсацию (3) или (4) с хиральной кислотой, ацетилминдальную кислоту, с получением, соответственно, диастереомерной смеси (10) или (5) разделение диастереомерной смеси (10) или (5) на два индивидуальных диастереомера, соответственно (11) и (13) или (6) и (8)
    - 18 019113 путем хроматографии или кристаллизации с получением после расщепления (+)-спирта (14) или (+) (7) и затем приведение во взаимодействие соединения (+) (14) или (+) (7) с подходящей бензойной кислотой (15)
    В2
    Р1 СООН (15) с получением соединений общей формулы (I), где К1 и К2 такие, как определено в п.1.
  9. 9. Соединение общей формулы (II)
    (), где η равно 0 или 1, а хиральный атом углерода, отмеченный (*), имеет (^-конфигурацию.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 в комбинации со вторым фармацевтическим активным компонентом, выбранным из классов (С-агонистов. МЗ-антагонистов или кортикостероидов.
  11. 11. Применение по п.10, где второй активный компонент представляет собой формотерол или кармотерол.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая второй фармацевтически активный компонент, выбранный из классов (2-агонистов, МЗ-антагонистов или кортикостероидов.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибитора ΡΌΕ4.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для предупреждения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей.
  16. 16. Применение по п.15, где указанное заболевание представляет собой астму или СОРЭ (хроническую обструктивную болезнь легких).
  17. 17. Устройство, представляющее собой сухой порошковый ингалятор для однократного или многократного приема, дозирующий ингалятор или небулайзер мягкого аэрозоля (кой Ш151), содержащее фармацевтическую композицию по п.12 или 13.
  18. 18. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по п.12 или 13 и устройство, которое представляет собой сухой порошковый ингалятор для однократного или многократного приема, дозирующий
    - 19 019113 ингалятор или небулайзер мягкого аэрозоля (кой Ш1й).
  19. 19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для предупреждения и/или лечения аллергического ринита.
  20. 20. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 для предупреждения и/или лечения атопического дерматита.
EA201190099A 2009-02-06 2010-02-04 (1-фенил-2-пиридин-4-ил)этиловые эфиры бензойной кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (pde4) EA019113B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09001660A EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2009-02-06 Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
PCT/EP2010/000676 WO2010089107A1 (en) 2009-02-06 2010-02-04 Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190099A1 EA201190099A1 (ru) 2012-02-28
EA019113B1 true EA019113B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=40674203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190099A EA019113B1 (ru) 2009-02-06 2010-02-04 (1-фенил-2-пиридин-4-ил)этиловые эфиры бензойной кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (pde4)

Country Status (34)

Country Link
US (5) US8440834B2 (ru)
EP (2) EP2216327A1 (ru)
JP (2) JP5612610B2 (ru)
KR (1) KR101337728B1 (ru)
CN (1) CN102317262B (ru)
AR (1) AR075243A1 (ru)
AU (1) AU2010211274B2 (ru)
BR (1) BRPI1005695A8 (ru)
CA (1) CA2751494C (ru)
CL (1) CL2011001876A1 (ru)
CO (1) CO6400217A2 (ru)
CY (1) CY1113764T1 (ru)
EA (1) EA019113B1 (ru)
ES (1) ES2395528T3 (ru)
GE (1) GEP20135919B (ru)
HK (1) HK1162508A1 (ru)
HR (1) HRP20121004T1 (ru)
IL (1) IL214446A (ru)
JO (1) JO2761B1 (ru)
MA (1) MA33105B1 (ru)
ME (1) ME02325B (ru)
MX (1) MX2011007857A (ru)
MY (1) MY152048A (ru)
NZ (1) NZ594413A (ru)
PE (1) PE20120055A1 (ru)
PL (1) PL2393782T3 (ru)
PT (1) PT2393782E (ru)
RS (1) RS52605B (ru)
SG (1) SG173208A1 (ru)
SI (1) SI2393782T1 (ru)
TN (1) TN2011000346A1 (ru)
TW (1) TWI459945B (ru)
UA (1) UA102574C2 (ru)
WO (1) WO2010089107A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2637945C2 (ru) * 2012-06-04 2017-12-08 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2022783A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
MA34449B1 (fr) * 2010-08-03 2013-08-01 Chiesi Farma Spa Formulation de poudre seche comprenant un inhibiteur de phosphodiesterase
CN103052378A (zh) 2010-08-03 2013-04-17 奇斯药制品公司 包含磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂
CN106946848B (zh) 2011-06-06 2022-01-04 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN103827088B (zh) * 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
WO2013057013A2 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2013087749A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Potentiation induced by pde4 inhibitors in the treatment of leukemia
KR20150090253A (ko) * 2012-12-05 2015-08-05 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
PL2928869T3 (pl) 2012-12-05 2019-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pochodne alkoholu 1-fenylo-2-pirydynyloalkilowego jako inhibitory fosfodiesterazy
EP2928880B1 (en) * 2012-12-05 2018-02-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists
WO2014086855A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors
US9427376B2 (en) 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
EP3293176B1 (en) 2013-10-22 2020-12-02 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Crystal form of a pde4 inhibitor
US9145409B2 (en) 2013-12-05 2015-09-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A Benzhydryl derivatives
TW201607944A (zh) 2013-12-05 2016-03-01 吉斯藥品公司 雜芳基衍生物
WO2015185128A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)- 2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
WO2015185130A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
US9763924B2 (en) * 2014-06-05 2017-09-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aminoester derivatives
US9326976B2 (en) * 2014-06-05 2016-05-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carbamate derivatives
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
US20190275022A1 (en) * 2016-07-20 2019-09-12 Allergan, Inc. Methods, compositions, and compounds for treatment of dermatological and ocular conditions
BR112020012972A2 (pt) * 2017-12-28 2020-11-24 Chiesi Farmaceutici S.P.A. uso de derivados de álcool 1-fenil-2-piridinil alquílico para tratar fibrose cística
US11813360B2 (en) 2018-07-27 2023-11-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CN115466169B (zh) * 2021-06-10 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用
CN118475343A (zh) 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
WO2023208982A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystal form of a pde4 inhibitor
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
WO2024062005A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062006A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995001338A1 (de) * 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
WO2008006509A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263495B (ru) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
CN103052378A (zh) 2010-08-03 2013-04-17 奇斯药制品公司 包含磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂
MA34449B1 (fr) 2010-08-03 2013-08-01 Chiesi Farma Spa Formulation de poudre seche comprenant un inhibiteur de phosphodiesterase
CN106946848B (zh) 2011-06-06 2022-01-04 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN103827088B (zh) 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
WO2013057013A2 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
BR112014029642A2 (pt) 2012-06-04 2017-06-27 Chiesi Farm Spa composto, combinação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, dispositivo e kit
PL2928869T3 (pl) 2012-12-05 2019-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pochodne alkoholu 1-fenylo-2-pirydynyloalkilowego jako inhibitory fosfodiesterazy

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995001338A1 (de) * 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
WO2008006509A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ODINGO J.O. "Inhibitors of PDE4: A review of recent patent literature" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 15, no. 7, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 773-787. XP002413778 ISSN: 1354-3776 the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2637945C2 (ru) * 2012-06-04 2017-12-08 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Also Published As

Publication number Publication date
ES2395528T3 (es) 2013-02-13
HK1162508A1 (en) 2012-08-31
US8859778B2 (en) 2014-10-14
CN102317262B (zh) 2014-08-06
AR075243A1 (es) 2011-03-16
AU2010211274B2 (en) 2016-03-17
CN102317262A (zh) 2012-01-11
TN2011000346A1 (en) 2013-03-27
EP2393782B1 (en) 2012-09-12
MX2011007857A (es) 2011-08-15
MA33105B1 (fr) 2012-03-01
BRPI1005695A2 (pt) 2017-06-06
SI2393782T1 (sl) 2013-01-31
US20140378423A1 (en) 2014-12-25
US20130012487A1 (en) 2013-01-10
UA102574C2 (ru) 2013-07-25
IL214446A (en) 2014-12-31
EP2393782A1 (en) 2011-12-14
US20100204256A1 (en) 2010-08-12
CL2011001876A1 (es) 2011-10-28
US8648204B2 (en) 2014-02-11
PL2393782T3 (pl) 2013-02-28
US20140179647A1 (en) 2014-06-26
ME02325B (me) 2016-06-20
EP2216327A1 (en) 2010-08-11
HRP20121004T1 (hr) 2012-12-31
JO2761B1 (en) 2014-03-15
PT2393782E (pt) 2012-12-26
IL214446A0 (en) 2011-09-27
TW201032804A (en) 2010-09-16
PE20120055A1 (es) 2012-02-16
MY152048A (en) 2014-08-15
SG173208A1 (en) 2011-09-29
JP5612610B2 (ja) 2014-10-22
EA201190099A1 (ru) 2012-02-28
US20130289010A1 (en) 2013-10-31
BRPI1005695A8 (pt) 2017-12-26
NZ594413A (en) 2013-05-31
US9056176B2 (en) 2015-06-16
CA2751494C (en) 2017-03-07
GEP20135919B (en) 2013-09-10
KR20110094356A (ko) 2011-08-23
US8440834B2 (en) 2013-05-14
TWI459945B (zh) 2014-11-11
KR101337728B1 (ko) 2013-12-09
CA2751494A1 (en) 2010-08-12
CY1113764T1 (el) 2016-07-27
WO2010089107A1 (en) 2010-08-12
RS52605B (en) 2013-04-30
JP2015038079A (ja) 2015-02-26
CO6400217A2 (es) 2012-03-15
AU2010211274A1 (en) 2011-08-25
JP2012516863A (ja) 2012-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019113B1 (ru) (1-фенил-2-пиридин-4-ил)этиловые эфиры бензойной кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (pde4)
JP6023846B2 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−フェニル−２−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体
AU2009278306B2 (en) Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof
JP4874107B2 (ja) Ｈｉｖ及び炎症の治療のためのｃｃｒ５受容体拮抗活性を有するイミダゾピリジン置換トロパン誘導体
EP2998296B1 (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
EP2855450B1 (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
JP2011505350A (ja) 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト
JP6107650B2 (ja) テトラヒドロカルボリン誘導体
JP2012528140A (ja) 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト
JP5972986B2 (ja) Ｃｄｄｏエチルエステルの多形体及びその用途
JP2014534208A5 (ru)
JP2021532069A (ja) 新規な気管支拡張性ヘテロ結合アミド
MXPA06004486A (es) Azabenzodiazepinas como inhibidores de fosfodiesterasa-4.
WO2016155661A1 (zh) 环肽类化合物及其制备和用途