PT2393782E - Ésteres (1-fenil-2-piridin-4-il)-etílicos do ácido benzoico como inibidores da fosfodiesterase - Google Patents

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DESCRIÇÃO "ÉSTERES (1-FENIL-2-PIRIDIN-4-IL)-ETÍLICOS DO ÁCIDO BENZOICO COMO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE"

ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção é relativa a inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4). Mais em particular, a invenção é relativa a derivados do álcool l-fenil-2-piridinil alquilico, a processos para a sua preparação, a composições que os contenham, a combinações e a utilizações terapêuticas dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A obstrução das vias respiratórias caracteriza uma série de doenças respiratórias graves, inclusive asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Os eventos que levam à obstrução das vias respiratórias incluem edema das paredes das vias respiratórias, uma maior produção de muco e inflamação.

Os fármacos para tratar as doenças respiratórias como a asma e a DPOC são atualmente administrados por inalação. Uma das vantagens da via de inalação em relação à via sistémica é a possibilidade da administração do fármaco diretamente no local de ação, evitando efeitos secundários sistémicos, fornecendo assim uma resposta clinica mais rápida e um índice terapêutico superior.

Os corticosteroides inalados constituem a atual terapêutica de manutenção selecionada para a asma e, em conjunto com os β2-agonistas broncodilatadores para o alívio de sintomas agudos, constituem o ponto fulcral da terapêutica atual para a doença. 0 tratamento atual da DPOC é em grande parte sintomático devido à terapêutica broncodilatadora com anticolinérgicos inalados e β2-agonistas inalados. No entanto, os corticosteroides não reduzem a resposta inflamatória no caso da DPOC como 2 acontece no caso da asma.

Outra classe de agentes terapêuticos que estão sob investigação face aos seus efeitos anti-inflamatórios para o tratamento de doenças respiratórias inflamatórias, como a asma e a DPOC, é representada pelos inibidores das enzimas fosfodiesterase (PDE) , em particular da fosfodiesterase tipo 4 (seguidamente designada por PDE4).

Foram revelados diversos compostos que atuam como inibidores da PDE4. No entanto, o aproveitamento de diversos inibidores da PDE4 de primeira geração, como o rolipram e o piclamilast, tem sido limitado devido aos seus efeitos secundários indesejáveis, tais como náuseas, secreção de ácidos gástricos e vómitos devido à sua ação na PDE4 no sistema nervoso central e devido à ação na PDE4 nas células parietais no intestino. A causa dos referidos efeitos secundários foi amplamente investigada.

Descobriu-se que a PDE4 existe em duas formas distintas que representam diferentes conformações, as quais foram designadas por local de ligação do rolipram de elevada afinidade ou HPDE4, presente em especial no sistema nervoso central e nas células parietais, e local de ligação do rolipram de baixa afinidade ou LPDE4 (Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), que se encontra nas células imunitárias e nas células inflamatórias. Embora pareça que as duas formas apresentam atividade catalítica, elas são diferentes em termos da sua sensibilidade aos inibidores. Em particular, os compostos com uma maior afinidade em relação ao LPDE4 parecem ter uma menor tendência para induzir efeitos secundários, como náuseas, vómitos e uma maior secreção gástrica.

Os esforços no sentido de um usar LPDE4 como alvo tiveram por resultado uma ligeira melhoria na seletividade no caso da segunda geração de inibidores da PDE4, como o cilomilast e o roflumilast. No entanto, mesmo estes 3 compostos não são disponibilizados com uma boa seletividade em relação ao LPDE4.

Os compostos com uma atividade de inibição seletiva do LPDE4 encontram-se revelados no W02009/018909.

Os álcoois 1-fenil-2-piridiní1-alcilénicos e a sua utilização como inibidores da PDE4 também se encontram descritos no W02008/006509.

Os inibidores da PDE4 com uma substrutura de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzamida são conhecidos do WO95/01338 e um panorama geral dos inibidores da PDE4 encontra-se in Expert Opin. Ther. Patents 2005, 15(7), 773-787. A presente invenção fornece um conjunto de novos inibidores potentes da PDE4 com uma excelente seletividade para o LPDE4.

De forma surpreendente, descobriu-se que a presença de substituintes sulfonamida no resíduo benzoato melhora a potência de forma marcante.

Além disso, descobriu-se de forma surpreendente que os derivados de sulfonilamida da invenção, que são (-)-enantiómeros (ver o átomo de carbono marcado com um asterisco por baixo), são mais potentes do que os racematos e (+)-enantiómeros correspondentes.

Descobriu-se agora que se consegue um efeito terapêutico inesperadamente benéfico, em particular um efeito sinérgico, no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas do trato respiratório, se os compostos da invenção forem empregues em combinação com um β2-agonista de atuação prolongada.

RESUMO DA INVENÇÃO A invenção dirige-se aos compostos com a Fórmula geral (I) como (-)-enantiómeros, que atuam como inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4), a processos para a preparação dos mesmos, às composições que os contenham e às suas utilizações terapêuticas 4 4 R1

<0)n em que: n é 0 ou 1; RI e R2 podem ser iguais ou diferentes, e são selecionados do grupo composto por:

Ci-C6-alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; 0R3, em que R3 é um Ci-C6-alquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos C3-C7-cicloalquilo; e HNS02R4, em que R4 é Ci-C4-alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, em que pelo menos um de RI e R2 é HNS02R4. A invenção também compreende os seus hidratos, solvatos, sais inorgânicos ou orgânicos aceitáveis em farmácia, como, por exemplo, sais de sódio, de potássio e de lisina. A presente invenção também é dirigida a um processo para a preparação dos compostos com a Fórmula (I) como apresentado no Esquema 1, que compreende fazer reagir o aldeído (1) com a met ildicloropiridina (2) para obter o álcool racémico (3). Este último é depois condensado com um ácido quiral, como o (S)-naproxeno ou o ácido (S)-acetilmandélico, para obter uma mistura diastereomérica (10) ou (5), respetivamente, como acontece pelas vias 1 ou 5 2 do Esquema 1. Realiza-se a separação nos diastereómeros individuais respetivamente (11) e (13) ou (6) e (8), através de cromatografia, de cristalização ou de outros métodos bem conhecidos, dando origem, após a clivagem, respetivamente aos álcoois enantioméricos (-) (12) e (+) (14) ou ( + ) (7) e (-) (9). Por fim, através da reação com um ácido benzoico apropriado (15), os enantiómeros (+) (14) ou ( + ) (7) dão origem aos compostos com a Fórmula geral (I) · A presente invenção também é dirigida a um processo para a preparação dos compostos com a Fórmula (I), em que n é 0 como apresentado no Esquema 1, que compreende a reação de qualquer álcool enantiomérico, por exemplo (+) (14), com um ácido benzoico (15). A presente invenção também se dirige a um processo para a preparação dos compostos com a Fórmula (I), em que n é 1 como apresentado no Esquema 1, que compreende a oxidação do álcool enantiomérico (+) (14) através de um oxidante, como o ácido 3-cloroperbenzoico, o ácido peracético ou peróxido de hidrogénio, para obter o ( + )-enantiómero (7) do álcool que, através da reação com um ácido benzoico com a Fórmula (15), dá origem aos compostos com a Fórmula (I) em que n é 1. A presente invenção também se dirige a um processo para a preparação dos compostos com a Fórmula (I), em que n é 1 como apresentado no Esquema 1, que compreende a oxidação dos ésteres com a Fórmula (I) em que n é 0, através de um oxidante, como o ácido 3-cloroperbenzoico, o ácido peracético ou peróxido de hidrogénio. A presente invenção também se dirige aos compostos intermediários com a Fórmula geral (II), β

1 L U (II) em que n é como acima definido, e o átomo de carbono representado com um asterisco por baixo mostra uma configuração (S). A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto com a Fórmula (I) e um ou mais suportes e/ou excipientes aceites em farmácia. A presente invenção fornece em particular preparações farmacêuticas adequadas à administração por inalação. A presente invenção também fornece combinações de um composto com a Fórmula (I) com um segundo componente selecionado das classes de 32-agonistas de ação prolongada, M3-antagonistas e corticosteroides. A presente invenção também fornece combinações de um composto com a Fórmula (I) com um β2-3ροηίεό3 de ação prolongada, selecionado do grupo composto por carmoterol, GSK-642444, indacaterol, milveterol, arformoterol, formoterol, salbutamol, formoterol, levalbuterol, terbutalina, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, bambuterol, isoproterenol, procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol e ASF-1020. A presente invenção também fornece combinações de um composto com a Fórmula (I) com um M3-antagonista, selecionado do grupo composto por aclidinio, tiotrópio, ipratrópio e oxitrópio. A presente invenção também fornece combinações de um composto com a Fórmula (I) com um corticosteroide selecionado do grupo composto por dexametasona, fluticasona, furoato de fluticasona, prednisolona, betametasona, budesonida, mometasona, furoato de 7 mometasona, triamcinolona-acetonida, ciclesonida, TPI-1020, beclometasona, dipropionato de beclometasona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, QAE-397 e flunisolida.

Numa execução preferida, a presente invenção fornece combinações de um composto com a Fórmula (I) com formoterol ou carmoterol. A presente invenção também fornece os compostos com a Fórmula (I) para serem empregues como medicamento.

Também se fornece a utilização dos compostos com a Fórmula (I) na preparação de um medicamento para a prevenção ou para o tratamento de qualquer doença em que esteja envolvida a atividade dos recetores da PDE4 e se pretenda a inibição da atividade dos recetores da PDE4. 0 presente pedido também descreve um método para a prevenção ou para o tratamento de qualquer doença em que esteja envolvida a atividade dos recetores da PDE4 e se pretenda a inibição da atividade dos recetores da PDE4, indo esses métodos compreender a administração a um doente, que dela careça, de uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto com a Fórmula (I).

As utilizações ou os métodos anteriores compreendem um composto com a Fórmula (I) por si só ou combinado com outros ingredientes ativos dentre os anteriormente mencionados.

As doenças anteriores, em que estão implicadas a atividade dos recetores da PDE4 e a inibição dos recetores da PDE4, compreendem as doenças do trato respiratório, caracterizadas por uma obstrução das vias respiratórias, como a asma e a DPOC.

Além disso, a invenção também se dirige à utilização dos compostos com a Fórmula (I) na inibição in vitro da PDE4. A invenção também se dirige a um dispositivo que poderá ser um inalador de pó seco de dose única ou de múltiplas doses, um inalador de dose calibrada ou um 8 nebulizador de névoa suave, compreendendo um composto com a Fórmula (I). A invenção também se dirige a um kit compreendendo as composições farmacêuticas dos compostos com a Fórmula (I), por si só ou em combinação com um ingrediente farmacêutico adicional, em mistura com um ou mais suportes e/ou excipientes aceitáveis em farmácia, e um dispositivo que poderá ser um inalador de pó seco de dose única ou de doses múltiplas, um inalador de dose calibrada ou um nebulizador de névoa suave.

DEFINIÇÕES 0 termo "átomos de halogéneo", como empregue no presente documento, compreende flúor, cloro, bromo e iodo.

Como empregue no presente documento, a expressão "Ci-Cx-alquilo linear ou ramificado" em que X é um número inteiro superior a 1, como Ci-C6-alquilo ou Ci-C4-alquilo, refere-se a grupos alquilo lineares ou de cadeia ramificada, encontrando-se o número de átomos de carbono entre 1 e X (por exemplo, entre 1 e 6 ou 1 e 4) . Os exemplos de grupos alquilo podem assim incluir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.

Opcionalmente nos referidos grupos, um ou mais átomos de hidrogénio podem ser substituídos por átomos de halogéneo, preferencialmente cloro ou flúor.

Como empregue no presente documento, a expressão "C3-C7-cicloalquilo" refere-se a grupos hidrocarboneto não aromáticos cíclicos contendo 3 a 7 átomos de carbono do anel. Os exemplos podem assim compreender ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

Se nada for expresso em contrário, ao referir compostos quirais, um grau de pureza "substancialmente puro" significa neste caso uma pureza quiral pelo menos superior a cerca de 97%, preferencialmente superior a 99% e, com total preferência, superior a 99,9%. 9

FIGURA A Figura mostra a existência de uma ação sinérgica para uma execução preferida da presente invenção. OA=ovalbumina

Cl=éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonilaminobenzoico CARM=carmoterol

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção é dirigida a compostos que atuam como inibidores da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4).

Os referidos compostos inibem a transformação dos nucleótidos cíclicos, em particular do adenosina monofosfato cíclico (cAMP), nas respetivas formas de 5'-mononucleótido inativas.

Nas vias respiratórias, as respostas fisiológicas aos níveis intracelulares elevados de nucleótidos cíclicos, em particular do cAMP, levam à supressão da atividade das células imunitárias e pró-inflamatórias, como os mastócitos, macrófagos, linfócitos T, eosinófilos e neutrófilos, resultando numa diminuição da libertação de mediadores inflamatórios, que incluem citocinas, como as IL-1, IL—3 e o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) . Também levam a um relaxamento do músculo liso das vias respiratórias e a uma redução do edema. 0 local catalítico da PDE4 foi previamente identificado: compreende sobretudo uma região hidrofóbica onde estão presentes dois sub-bolsos, por exemplo, SQ e Si, e uma região hidrofílica contendo os iões metálicos Zn2+ e Mg2+, compreendendo por sua vez o sub-bolso S2, espalhando os iões metálicos, e um sub-bolso S3 que se ramifica aproximadamente 90° a partir do meio do bolso hidrofóbico. A maioria dos compostos conhecidos é fornecida com um radical capaz de interagir com os sub-bolsos So e S3 da região hidrofóbica, como o grupo catecol substituído e com 10 outro radical capaz de interagir de forma indireta com os iões metálicos do sub-bolso S2, como, por exemplo, um heterociclo como piridina ou pirrolidona. A presente invenção é dirigida a compostos capazes de manter as interações com os sub-bolsos S0 e Si através do radical catecol substituído e a interação com a região de iões metálicos através do anel piridina, como é o caso de outros inibidores da PDE4 conhecidos, mas com a diferença de terem presente um grupo de ácido sulfonilaminobenzoico, que lhes permite estabelecer uma interação adicional com o sub-bolso S3.

Em particular, a presente invenção é relativa aos compostos com a Fórmula geral (I) como acima definido, inclusive aos sais inorgânicos e orgânicos, hidratos, solvatos ou complexos de adição dos mesmos, aceitáveis em farmácia. R1

F (I)

Os grupos preferidos dos compostos com a Fórmula (I) são aqueles em que: RI é HNS02R4, R2 é OR3 e n é 0; RI é HNS02R4, R2 é OR3 e n é 1; RI é HNS02R4, em que R4 é metilo, R2 é OR3, em que R3 é ciclopropilmetilo e n é 0; RI é HNS02R4, em que R4 é metilo, R2 é OR3, em que R3 é ciclopropilmetilo e n é 1; RI é Ci-C6-alquilo linear ou ramificado, R2 é HNS02R4 e n é 0; 11 RI é metilo, R2 é HNS02R4, em que R4 é metilo e n é 0; - RI é Cl-C6-alquilo linear ou ramificado, R2 é HNSO2R4 e n é 1; RI é metilo, R2 é HNS02R4, em que R4 é metilo e n é 1; - R2 é Ci-Cg-alquilo linear ou ramificado, RI é HNS02R4 e n é 0; R2 é metilo, Rl é HNS02R4, em que R4 é metilo e n é 0; R2 é Ci-Cg-alquilo linear ou ramificado, Rl é HNS02R4 e n é 1; R2 é metilo, Rl é HNS02R4, em que R4 é metilo e n é 1;

Rl é OR3, R2 é HNS02R4 e n é 0;

Rl é OR3, R2 é HNS02R4 e n é 1; - Rl é OR3 em que R3 é ciclopropilmetilo, R2 é HNS02R4 e R4 é metilo e n é 1;

Rl é OR3, R2 é HNS02R4 e n é 1; tanto Rl como R2 são HNS02R4 e n é 0; tanto Rl como R2 são HNS02R4, em que R4 é metilo e n é 0; tanto Rl como R2 são HNS02R4 e n é 1; tanto Rl como R2 são HNS02R4, em que R4 é metilo e n é 1.

Será evidente aos especialistas da técnica que os compostos com a Fórmula geral (I) contêm pelo menos um centro assimétrico, neste caso representado por um átomo de carbono com um asterisco por baixo, e encontrando-se assim na forma de estereoisómeros óticos. A presente invenção dirige-se aos compostos com a Fórmula (I) que são (-)-enantiómeros com a configuração (S) no átomo de carbono representando com um asterisco por baixo. A presente invenção também se dirige aos compostos intermediários com a Fórmula (II), em que o átomo de carbono representando com um asterisco por baixo mostra uma configuração (S).

Os compostos com a Fórmula (I) mostram uma atividade 12 inibidora in vitro relativamente à enzima PDE4 na gama nM e são dotados de uma atividade extraordinária nos pulmões, após a administração intratraqueal num modelo animal da DPOC.

Também podem apresentar niveis pulmonares verificados nos pulmões, não detetáveis no plasma, o que constitui um índice de uma ação sistémica breve.

Em conformidade com execuções preferidas, a presente invenção fornece os compostos com a Fórmula (I) abaixo apresentados:_

Composto Nome químico Cl (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonilaminobenzoico C2 (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonilaminobenzoico C3 (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 4-ciclopropilmetoxi-3-metanossulfonilaminobenzoico C4 (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 3,4-bis-metanossulfonilaminobenzoico C5 (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 3-metanossulfonilamino-4-metilbenzoico C6 (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 4-metanossulfonilamino-3-metilbenzoico 13

Os compostos anteriores foram convenientemente identificados como (-)-enantiómeros que, no entanto, têm a configuração (S) no átomo de carbono marcado com um asterisco. Como tal, estes mesmos compostos também podem ser identificados de acordo com a seguinte tabela:_

Composto Nome químico Cl éster de 1-(S)-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonilaminobenzoico C2 éster de 1-(S)-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonilaminobenzoico C3 éster de 1-(S)-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 4-ciclopropilmetoxi-3-metanossulfonilaminobenzoico C4 éster de 1-(S)-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 3,4-bis-metanossulfonilaminobenzoico C5 éster de 1-(S)-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 3-metanossulfonilamino-4-metilbenzoico C6 éster de 1-(S)-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido 4-metanossulfonilamino-3-metilbenzoico Com vantagem, os compostos da invenção são caracterizados por uma seletividade em relação ao LPDE4 superior àquela em relação ao HPDE4, como se obtém pela determinação dos respetivos valores IC5o· 14

No caso do LPDE4, o IC50 é a concentração molar do composto de teste que produz uma inibição de 50% do desaparecimento do cAMP, avaliada como descrito in Cortijo J et al Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568. No caso do HPDE4, o IC50 é a concentração molar do composto de teste que produz uma inibição de 50% da ligação de [H3] rolipram, avaliada como descrito in Duplantier AJ et al J Med Chem 1996; 39: 120-125.

Preferencialmente, a relação de IC5o de HPDE4/LPDE4 para os compostos da invenção é superior a 5, com maior preferência superior a 10, com maior preferência ainda superior a 20 e, com total preferência, superior a 100.

Os compostos com a Fórmula (I) podem ser preparados de forma convencional de acordo com métodos conhecidos. Alguns dos processos que podem ser empregues encontram-se abaixo descritos e apresentados no Esquema 1. 15 Esquema 1

Em conformidade com uma execução particular da presente invenção, os compostos com a Fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, seguindo as vias de síntese 16 descritas no Esquema 1. É possível preparar o álcool racémico (3) fazendo reagir o aldeído (1) com metildicloropiridina (2).

Via l-o álcool racémico (3) pode ser separado no (-)-enantiómero (12) e no (+)-enantiómero (14) por métodos conhecidos, como através da reação da mistura racémica com um auxiliar quiral apropriado, obtendo-se assim uma mistura de diastereoisómeros. Estes diastereoisómeros podem ser separados através de cristalização ou de cromatografia ou de enzimas de acordo com métodos conhecidos. Subsequentemente, é possível remover o auxiliar quiral dos diastereoisómeros, para dar origem ao álcool quiral pretendido na forma de um enantiómero individual. Em alternativa, a mistura racémica de álcool pode ser de resolução através de cromatografia com uma fase estacionária quiral, de acordo com métodos conhecidos (Ref.: "Enantiomer Separation: Fundamentais and Practical Methods" F. Toda, Springer-Verlag 2004; "Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology",

Irving W. Wainer, CRC Press, 1993).

Em particular, o álcool racémico (3) pode ser condensado com um ácido quiral como o (S)-naproxeno, e a mistura diastereomérica (10) obtida pode ser separada em dois diastereoisómeros (11) e (13) individuais por meio de cromatografia. Após clivagem dos ésteres diastereoméricos individuais por hidrólise num solvente aquoso ou por alcoólise num solvente alcoólico, recorrendo a condições ácidas ou básicas, será possível obter os intermediários de álcool puros enantioméricos (-) (12) e (+) (14).

Via 2-0 racemato (4), obtido pela oxidação do racemato (3), realizada de acordo com métodos convencionais, pode reagir com um ácido quiral, como o ácido (S)-acetilmandélico, obtendo-se assim uma mistura de dois diastereoisómeros (5). Através da trituração com éter dietílico e de cristalização num solvente como o 17 isopropanol, etanol ou metanol, ou através de separação cromatográfica, é possível obter os ésteres diastereoméricos individuais (6) e (8).

Após clivagem dos ésteres diastereoméricos individuais através de hidrólise num solvente aquoso ou de alcoólise num solvente alcoólico, recorrendo a condições ácidas ou básicas, é possível obter os intermediários de álcool puros enantioméricos (+) (7) e (-) (9).

Os compostos com a Fórmula geral (I), em que n é 0, podem ser preparados ao fazer reagir o álcool enantiomérico apropriado (+)(14) com o ácido benzoico (15) na presença de uma base forte apropriada, como lítio-di-isopropilamida (LDA), NaH ou dimetilaminopiridina (DMAP) e na presença de um agente de condensação, como o hidrocloreto de l-etil-3-[3-dimetilaminopropil]-carbodi-imida (EDC) ou N-hidroxibenzotriazol (HOBT) num solvente como o diclorometano. É possível recorrer a outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF), clorofórmio, dioxano ou qualquer outro solvente aprótico conhecido dos especialistas da técnica. Numa execução particular, também é possível realizar a reação na ausência de solventes.

Os compostos com a Fórmula (I), em que n é 1, podem ser preparados através da oxidação dos compostos correspondentes com a Fórmula (I), em que n é 0, através de um oxidante como o ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético ou peróxido de hidrogénio, em solventes como o clorofórmio, diclorometano ou ácido acético (via B).

Em alternativa, os compostos com a Fórmula (I), em que n é 1, também podem ser preparados ao primeiro oxidar os enantiómeros de álcool (+) (14), com as condições operacionais acima referidas, obtendo-se assim os enantiómeros de álcool (+) (7). Assim, a reação subsequente entre o enantiómero de álcool em questão com um ácido benzoico com a Fórmula (15) fornece os compostos anteriores 18 com a Fórmula (I) em que n é 0 (via A). A separação dos enantiómeros ( + ) (7) e (-) (9) do álcool racémico (4), que se obtém por sua vez através da oxidação do álcool racémico (3), pode ser realizada por métodos conhecidos, como acima descrito para a separação dos enantiómeros do álcool racémico (3). 0 especialista deverá ter em conta que se poderá aplicar variações opcionais das etapas de síntese apresentadas no Esquema 1, bem como da preparação dos compostos da invenção.

Faz-se referência em particular à sequência de reações que podem ser realizadas para obter os compostos pretendidos ou os respetivos intermediários, bem como à escolha das condições operacionais a ser adotadas, inclusive solventes, oxidantes opcionais, agentes de condensação, e semelhantes.

Como exemplo, nos casos em que estejam presentes substituintes quimicamente reativos em qualquer um dos materiais iniciais ou dos respetivos intermediários, isso poderá dar origem a reações secundárias indesejadas, sendo possível realizar uma proteção apropriada desses mesmos substituintes antes de ocorrer a reação.

De modo análogo, é possível realizar uma desproteção subsequente, de modo a obter de novo o substituinte ou o grupo quimicamente reativo anterior na forma livre. A proteção e a desproteção dos grupos funcionais encontram-se descritas in "Protective Groups in Organic Chemistry" 3.a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) e "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).

Em conformidade com o presente processo para a preparação dos compostos da invenção, e das respetivas variantes, os materiais iniciais com as Fórmulas (1) e (2) e qualquer reagente adicional [ (por exemplo, com a Fórmula (15)], auxiliar de quiralidade, solvente ou agente que 19 sejam empregues, são conhecidos ou podem ser facilmente preparados de acordo com métodos conhecidos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas dos compostos com a Fórmula (I) em mistura com um ou mais suportes aceites em farmácia, como, por exemplo, os descritos in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.

Os exemplos compreendem diluentes (como sacarose, manitol, lactose, amidos) e excipientes conhecidos, inclusive agentes de suspensão, solubilizadores, agentes tampão, ligantes, desintegrantes, conservantes, corantes, aromatizantes, lubrificantes e outros do género. As cápsulas de libertação temporizada, os comprimidos e os géis também são vantajosos na administração dos compostos da presente invenção. É possível ministrar os compostos da presente invenção de acordo com as necessidades do doente, como, por exemplo, por via oral, nasal, parenteral, por exemplo, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal e por infusão, por inalação, por via retal, vaginal, tópica, local, transdérmica e ocular. É possível recorrer a diversas formas de dosagem oral sólidas para a administração dos compostos da invenção, inclusive formas sólidas como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos revestidos, granulados, pastilhas e pós grossos.

Também é possível empregar diversas formas de dosagem oral líquidas para a administração dos compostos da invenção, inclusive soluções aquosas e não aquosas, emulsões, suspensões, xaropes e elixires. Estas formas de dosagem também podem conter diluentes inertes apropriados conhecidos, como água, e excipientes apropriados como conservantes, humectantes, adoçantes, aromatizantes, bem como agentes para emulsionar e/ou suspender os compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser injetados, por exemplo, por via intravenosa, na forma de uma solução 20 estéril isotónica. Também são possíveis outras preparações conhecidas.

Os supositórios para a administração retal dos referidos compostos da invenção podem ser preparados através da mistura do composto com um excipiente apropriado, como manteiga de cacau, salicilatos e polietilenoglicóis.

As formulações para a administração vaginal podem encontrar-se na forma de creme, gel, pasta, espuma ou de uma fórmula para pulverização contendo suportes convencionais além do ingrediente ativo.

Com vista à administração tópica, as composições farmacêuticas podem encontrar-se na forma de cremes, pomadas, unguentos, loções, emulsões, suspensões, géis, soluções, pastas, pós, pulverizações e gotas adequados à administração na pele, nos olhos, nos ouvidos ou no nariz. A administração tópica também poderá compreender a administração transdérmica através, por exemplo, de emplastros transdérmicos.

Com vista ao tratamento das doenças do trato respiratório, os compostos da invenção são preferencialmente ministrados através de inalação.

As preparações inaláveis compreendem pós inaláveis, aerossóis calibrados contendo agente de expansão ou formulações inaláveis isentas de agentes de expansão.

Com vista à administração na forma de um pó seco, será possível empregar inaladores de dose única ou de múltiplas doses. Nesse caso, é possível colocar o pó em cápsulas de gelatina, de plástico ou noutras cápsulas, em cartuchos ou blisters ou num recipiente.

Um diluente ou suporte, geralmente quimicamente inerte em relação aos compostos da invenção, como, por exemplo, a lactose ou qualquer outro aditivo para melhorar a fração respirável, pode ser adicionado aos compostos em pó da invenção. 21

Os aerossóis de inalação contendo gás de expansão, como os hidrofluoroalcanos, poderão conter os compostos da invenção em solução ou na forma dispersa. As formulações com agente de expansão também poderão conter outros ingredientes, tais como cossolventes, estabilizadores e opcionalmente outros excipientes.

As formulações inaláveis isentas de agente de expansão, compreendendo os compostos da invenção, poderão encontrar-se na forma de soluções ou de suspensões em meio aquoso, alcoólico ou hidroalcoólico, e podem ser entregues através de nebulizadores de jato ou ultrassónicos conhecidos ou através de nebulizadores de névoa suave como o Respimat®. É possível ministrar os compostos da invenção como único agente ativo ou em combinação com outro ou outros ingredientes ativos farmacêuticos, inclusive os atualmente empregues no tratamento de distúrbios respiratórios, como, por exemplo, β2-agonistas, corticosteroides e M3-antagonistas.

As dosagens dos compostos da invenção poderão depender de uma série de fatores, inclusive da doença particular a ser tratada, da gravidade dos sintomas, da via de administração, da frequência dos intervalos de dosagem, do composto particular empregue, da eficácia, do perfil toxicológico e do perfil farmacocinético do composto.

Em termos vantajosos, é possível ministrar os compostos com a Fórmula (I) como uma dose, por exemplo, entre 0,001 e 1000 mg/dia, preferencialmente entre 0,1 e 500 mg/dia.

Se forem ministrados por inalação, a dosagem dos compostos com a Fórmula (I) encontrar-se-á com vantagem compreendida entre 0,01 e 20 mg/dia, preferencialmente entre 0,1 e 10 mg/dia.

Preferencialmente, os compostos com a Fórmula (I), por si só ou combinados com outros ingredientes ativos, podem 22 ser ministrados para a prevenção e/ou para o tratamento de qualquer doença respiratória obstrutiva, como é o caso da asma, da bronquite crónica e da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

No entanto, é possível ministrar os compostos com a Fórmula (I) na prevenção e/ou no tratamento de qualquer doença em que esteja implicada a atividade dos recetores da PDE4 e se pretenda a inibição da atividade dos recetores da PDE4, ou de um quadro clínico que seja mediado pela atividade da PDE4 (por exemplo, um quadro clínico em que a PDE4 seja sobrexpressa ou sobreativa). Os exemplos destas doenças compreendem: quadros clínicos alérgicos, tais como dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite primaveril, granuloma eosinofílico, psoríase, artrite inflamatória, artrite reumatoide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e do cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico, fibrose cística, reestenose arterial, aterosclerose, queratose, espondilite reumatoide, osteoartrite, pirexia, diabetes mellitus, pneumoconiose, eczema de contacto tóxico e alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, líquen simplex, queimadura solar, comichão na zona anogenital, alopecia areata (pelada), cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso sistémico, piodermias foliculares e de grande superfície, acne endógeno e exógeno, acne rosáceo, doença de Beghet, nefrite púrpura anafilactoide, síndrome do intestino irritável, leucemia, esclerose múltipla, doenças gastrointestinais, doenças autoimunes e semelhantes.

Também compreendem distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como a doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ELA), atrofia multissistémica, esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, depressão, AVC e lesão da espinal-medula. 23 A presente invenção será agora descrita em maior detalhe com base nos exemplos que se seguem. EXEMPLO 1

Preparação de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etanol (3)

Uma solução de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzaldeido (5,00 g) e 3,5-dicloro-4-metilpiridina (2,57 g) em 50 mL de THF seco foi arrefecida para os -30°C.

Adicionou-se por porções t-butóxido de potássio sólido (tBuOK, 1,96 g) , mantendo a temperatura entre -30"C e -20°C, obtendo-se assim uma solução vermelha escura. Depois de terminada a adição, agitou-se a mistura nos -30°C durante lh. Depois, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL) à mistura de reação, mantendo a temperatura entre os -5°C e os -10°C. A cor da mistura de reação ficou amarela.

Em seguida, extraiu-se a mistura com EtOAc. Secou-se a camada orgânica com Na2S04 e removeu-se o solvente por evaporação. O resíduo foi tratado com 30 mL de uma mistura de éter de petróleo/EtOAc = 8/2; o precipitado foi filtrado e seco, obtendo-se 4,83 g do composto de título, que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação. MS/ESI+ 404-406 [MH]+. EXEMPLO 2

Preparação de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)—2—(3,5—dicloro-l-oxi-piridin-4-il)-etanol (4)

Dissolveu-se o composto (3) (13,0 g) em CH2C12 (250 mL), adicionou-se depois ácido m-cloroperbenzoico (16,5 g) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se Na2S203 (25,4 g) e agitou-se a mistura com vigor à temperatura ambiente durante 1 hora. O resíduo sólido foi removido por filtração, lavou-se a solução com NaOH IN (3x100 mL) , secou-se depois a fase orgânica com Na2S04 e separou-se o solvente por evaporação para dar origem a 10,3 g do produto pretendido (4) na forma 24 de um sólido branco, que foi empregue nas etapas seguintes sem mais purificação. MS/ESI+ 420-422 [MH]+ EXEMPLO 3

Preparação do éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dichloro-l-oxi-piridin-4-il)-etilo do ácido acetoxifenilacético (5, mistura de diastereoisómeros) O composto (4) (19,95 g) , o ácido (S)-acetilmandélico (9,22 g), o hidrocloreto de l-etil-3-[3- dimetilaminopropil]-carbodi-imida (18 g) e a 4- dimetilaminopiridina (2,89 g) foram dissolvidos, sob atmosfera de N2, em CH2C12 seco (300 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma solução aquosa a 5% de NaHC03 (200 mL) e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (3 x 100 mL) . A fases orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e evaporou-se o solvente a baixa pressão para dar origem ao composto de titulo (5) na forma de uma mistura de dois diastereoisómeros (32 g) ; a separação dos dois diastereoisómeros encontra-se descrita nos Exemplos 4 e 6. EXEMPLO 4

Preparação do (+)-éster de l-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-etilo do ácido acetoxifenilacético (6) A mistura diastereomérica bruta (5) (32 g) foi triturada com Et20 (100 mL) , foi sonicada e filtrada. Repetiu-se o procedimento quatro vezes de modo a obter uma mistura sólida enriquecida no diastereoisómero (6) . Este sólido foi cristalizado a partir de iPrOH (80 mL) e foi filtrado para dar origem a 9,65 g do composto (6) com uma pureza diastereomérica >95%. Determinou-se a pureza diastereomérica através de análise HPLC e de HPLC quiral analítica, realizada numa coluna Chiracel OD (eluição isocrática com hexano:isopropanol 40:60, débito de 0,45 25 mL/min, tempo de retenção = 27,2 min). MS/ESI+ 596, 598 [MH]+ ΊΗ NMR ( 300 MHz, DMSO-d6) i ppm 8, 57 (s, 2 H) f 7, 27 - 7, 44 (m, 5 h; ) , 6, 91 - 7,18 (m, 1 H) , 7, 03 (t, 1 H) r 6, 71 - 6, 79 (m, 2 H ) , 5, 95 (dd, 1 H), 5, 85 (s , i H) , 3, 72 (dd, 1 H) f 3,60 (dd f 1 H), 3,41 (dd, 1 H), 3 , 23 (dd, 1 H) r 2, 13 (s r 3 H) , 1, < 07 - 1,31 (m, 1 H), 0,48 - 0,72 (m, 2 H) 1 / 0, 21 - o, 44 (m , 2 H) 1 [a] D= +14° (c=0,54, MeOH) EXEMPLO 5

Preparação de (+)-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-etanol (7) 0 composto (6) (6,42 g) foi suspenso em metanol (350 mL) e adicionou-se depois uma solução saturada de NaHC03 (175 mL). Agitou-se a suspensão branca com vigor à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com CH2C12 ( 700 mL) e foi lavada com uma solução aquosa a 5% de NaHCCp (300 mL) ; a fase aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 300 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e o solvente foi separado por evaporação no vácuo. O sólido branco bruto obtido foi triturado com Et20 (2x100 mL) e foi filtrado para dar origem a 3,88 g do composto (7) com uma pureza enantiomérica >99%. Determinou-se a pureza enantiomérica através de HPLC quiral analítica, realizada numa coluna

Chiracel OD (eluição isocrática com hexano:isopropanol 30:70, débito de 0,35 mL/min, tempo de retenção = 22,3 min) . MS/ESI+ 420-422 [MH]+ '1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,51 (s, 2 H), 7,11 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,88 (dd, 1 H) , 7,01 (t, 1 H) , 5,59 (d, 1 H), 4,84 (dd, 1 H) , 3,89 (dd, 1 H) , 3,84 (dd, 1 H) , 3,18 (dd, 1 H), 3,02 (dd, 1 H), 1,03 - 1,35 (m, 1 H), 0,46 - 0,67 (m, 2 H), 0,24 - 0,46 (m, 2 H) [a] d = +68° (c=0,5, MeOH) 26 EXEMPLO 6

Preparação do (+)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-etilo do ácido acetoxifenilacético (8) A mistura diastereomérica bruta (5) foi triturada com Et20 (100 mL), foi sonicada e filtrada. Repetiu-se o procedimento quatro vezes, e recolheu-se os filtrados e evaporou-se os mesmos a baixa pressão para dar origem a uma mistura sólida, enriquecida no diastereoisómero (8) que foi cristalizado a partir de iPrOH (100 mL) para dar origem a 6,4 g do composto (8) na forma de um sólido branco com uma pureza diastereomérica >99%. Determinou-se a pureza diastereomérica através de análise HPLC e de HPLC quiral analitica realizada numa coluna Chiracel OD (eluição isocrática com hexano:isopropanol 40:60, débito de 0,45 mL/min, tempo de retenção = 21,6 min). MS/ESI+ 596, 598 [MH]+ ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,27 (s, 2 H), 7,27 -7,45 (m, 5 H) , 7,20 (d, 1 H) , 7,08 (d, 1 H) , 7,00 (dd, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 5,97 (dd, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 3,89 (dd, 1 H), 3,33 (dd, 1 H), 3,17 (dd, 1 H) , 2,07 (s, 3 H), 1,14 - 1,38 (m, 1 H), 0,50 - 0,71 (m, 2 H), 0,21 - 0,47 (m, 2 H) [ oí ] D = +26° (c=0,55, MeOH) EXEMPLO 7

Preparação de (-)-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-etanol (9) 0 composto (8) (1,18 g) foi suspenso em metanol (50 mL) e adicionou-se depois uma solução saturada de NaHC03 (25 mL) . Agitou-se a suspensão branca com vigor à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (700 mL), uma solução aquosa a 5% de NaHCCh (300 mL) foi depois adicionada e as fases são separadas. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2 x 100 mL), secou-se as camadas orgânicas combinadas com Na2S04 e 27 separou-se o solvente por evaporação no vácuo. 0 sólido branco bruto obtido foi triturado duas vezes com Et20 (50 mL) e uma vez com CH2CI2 (20 mL) , foi depois filtrado para dar origem a 0,74 g do composto (7) com uma pureza enantiomérica >99%. Determinou-se a pureza enantiomérica através de HPLC quiral analítica realizada numa coluna Chiracel OD (eluição isocrática com hexano:isopropanol 30:70, débito de 0,35 mL/min, tempo de retenção = 24,0 min) . MS/ESI+ 420-422 [MH]+ ’1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,51 (s, 2 H), 7,11 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,88 (dd, 1 H) , 7,01 (t, 1 H) , 5,59 (d, 1H), 4,84 (dt, 1 H), 3,89 (dd, 1 H) , 3,84 (dd, 1 H) , 3,18 (dd, 1 H), 3,02 (dd, 1 H), 1, 08 - 1,32 (m, 1 H) , 0,47 - 0,66 (m, 2H), 0,26 - 0,45 (m, 2 H) [oí] D = -61° (c=0,5, MeOH) EXEMPLO 8 Éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propiónico (10, mistura dos diastereoisómeros 11 e 13) O composto (3) (12,0 g) foi dissolvido em DMF (100 mL) e adicionou-se depois o ácido (S)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propiónico (7,5 g), 4-dimetilaminopiridina (3,6 g) e hidrocloreto de l-etil-3-[3-dimetilaminopropil]-carbodi-imida (5,7 g). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, adiciona-se água (1000 mL) . Extraiu-se a mistura com EtOAc (500 mL x 2), secou-se as camadas orgânicas combinadas com sulfato de sódio e separou-se o solvente por evaporação a baixa pressão, para dar origem a 17,0 g de um óleo que é cristalizado a partir de EtOH, obtendo-se assim 11,5 g do composto de título na forma de uma mistura dos diastereómeros (11) e (13).

ΤΗ NMR (200 MHz, CDC13) ppm 8,43 and 8,60 (2s, 1H cada, 2H), 7,51-7,68 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 3H), 6,85-6,97 28 (m, 2H), 6,51-6,68 (m, 1H), 6,22-6, 97 (t, 1H, CHF2) , 6,00- 6,13 (m, 1H), 3,93-3,95 (s, 3H, OCH3) , 3, 72-3,84 (m, 2H) , 3,07-3,57 (m, 3H) , 1, 42-1,45 (d, 3H, CH3) , 0, 94-1,25 (m, 1H), 0,51-0,67 (m, 2H), 0,12-0,36 (m, 2H). MS/ESI+ 616, 618 [MH]+ EXEMPLO 9 (+)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propiónico (segundo diastereoisómero eluido) (13)

Isolou-se o composto da mistura diastereomérica do Exemplo 8 através de separação por HPLC utilizando um Daisogel de 10 pm, uma coluna de 50x300 mm; eluente: n-hexano/éter metil-terc.-butílico/álcool isopropílico: 90/9,9/0,1; débito: 80 mL/min; carga: 300 mg por injeção; tempo de eluição: de 11 a 20 min. As frações recolhidas foram evaporadas e o resíduo foi cristalizado a partir de n-hexano/álcool isopropílico. ΧΗ NMR (200 MHz, CDC1; 3) PPm 8,60 (s, 2H) , 7, 68- -7, 75 (m, 2H) , 7,58-7, 59 (m, 1H) , 7,27 -7, 29 (d, 1H) , 7, 12- -7, 24 (m, 2H) , 6,98-7, 04 (m, 1H) , 6, 73- 6, 78 (dd, 1H) , 6, 67- -6,68 (d, 1H) , 6,60-7, 35 (t, 1H, chf2) , 5, 99- 6,06 (m, 1H) , 3,84- 3,87 (m, 4H), 3, 47- 3,5E > (m, 2H), 3,32-3 ,41 (dd, 1H) , 3,22- 3,29 (m, 1H) , 1 , 33 -1,3 7 (d , 3H, CH3) , 0,96 -1,' 03 (] m, 1H) , 0,43 -0,52 (m,2H), , o ,13- 0,21 (m, 2H ) · MS/ESI+ 616, 618 [MH]+ [ot] D = +52,8° (c=0,5, MeOH) EXEMPLO 10 (+)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propiónico (primeiro diastereoisómero eluido) (11)

Isolou-se o composto a partir da mistura diastereomérica do Exemplo 8 através de separação por HPLC utilizando um Daisogel de 10 pm, coluna de 50x300 mm; 29 eluente: n-hexano/éter metil-terc.-butílico/álcool isopropílico: 90/9,9/0,1; débito: 80 mL/min; carga: 300 mg por injeção; tempo de eluição: de 7 a 10 min. As frações recolhidas foram evaporadas e o resíduo foi cristalizado a partir de n-hexano/álcool isopropílico. ΤΗ NMR (2 O O MHz, CDCI3) ppm 8 ,27 (s, 2H) , 7, 64 1 co 0 (m, 2H) , 7,56- -7, 57 (m, 1H), 7, 28 -7 ,29 (d, 1H) , 7, 14 1 INJ O (m, 3H) , 6,68- 7, 42 (t, 1H, CHF2) , 6, , 93-6 ,98 (m, 2H) , 1 0 0 KD 6,07 (m, 1H) , 3, 88- 3, 92 (m, 4H) , 3, 71-3 ,84 (m, 2H) , 3,39- 3,51 (dd, 1H) , 3 ,16 -3,25 (dd , 1H) r 1,33- -1,3 7 (d, , 3H, ch3) , 1,08-1,23 (m, 1H), 0,50-0,59 (m, 2H), 0,34-0,26 (m, 2H). MS/ESI+ 616, 618 [MH]+ [oí] d = +45° (c=0,5, MeOH) EXEMPLO 11 (+)-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etanol (14) A uma suspensão de (+)-éster de l—(3— ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propiónico (13) (14,0 g) em metanol (110 mL) , adicionou-se terc.-butóxido de potássio (5,1 g). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas, obtendo-se uma solução clara. Adicionou-se água lentamente sob agitação até a uma precipitação incipiente (solução turva).

Passados mais 60 min de agitação, o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e dissolvido em clorofórmio (100 mL). Secou-se a solução com sulfato de sódio e removeu-se o solvente no vácuo. O resíduo foi cristalizado em clorofórmio/hexano=l/2,5 de modo a obter 8,1 g de um sólido branco. NMR (200 MHz, CDC13) ppm δ 8,45 (s, 2H), 7,19-7,08 (d, 1H), 7,06-7,00 (d, 1H), 6,95-6,85 (dd, 1H), 6,99-6,24 (t, 1H, CHF2), 5,18-5,00 (m, 1H), 3,98-3,78 (m, 2H), 3,54- 3,35 (m, 1H), 3,31-3,15 (m, 1H) , 2, 04-1, 94 (d, 1H, OH), 30 1, 40-1,14(m, 1H), 0, 75-0,53 (m, 2H) , 0,50-0,29 (m, 2H) . MS/ESI+ 404, 406 [MH]+.

[oí] D = +9,35° (c=l, CHC13) . EXEMPLO 12 (-)-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etanol (12) A partir do diastereoisómero (11), seguindo o procedimento do Exemplo 10, obteve-se o álcool (12). MS/ESI+ 404, 406 [MH]+.

[a] D = -9,15° (c=l, CHCI3) . EXEMPLO 13

Preparação do álcool (7) através da oxidação de vim álcool (14) O composto (14) (3,0 g) foi dissolvido em CH2CI2 (100 mL). Adicionou-se o ácido m-cloroperbenzoico a 70% (5,4 g) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois, adicionou-se Na2S203 sólido (5 g) e agitou-se a mistura com vigor à temperatura ambiente durante 30 min. 0 residuo sólido foi separado por filtração; a solução orgânica foi diluida com mais 100 mL de CH2C12 e foi lavada com solução saturada de NaHC03 (3x100 mL) . A fase orgânica foi seca com Na2S04 e o solvente foi separado por evaporação. O residuo foi triturado em EtOAc (20 mL) para dar origem a 1,9 g do produto pretendido 7 na forma de um sólido branco, que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação. ΧΗ NMR (200 MHz, CDC13) ppm 8,14 (s, 2H) , 7,18-7,09 (d, 1H), 7,07-7,02 (d, 1H), 6,92-6,83 (dd, 1H), 7,01-6,22 (t, 1H, CHF2), 5,10-4,96 (m, 1H) , 3,96-3,84 (d, 2H), 3,45- 3,29 (m, 1H), 3,23-3,07 (m, 1H) , 3,24-3,17 (d, 1H, OH), 1,41-1,67 (m, 1H), 0,75-0,53 (m, 2H), 0,50-0,29 (m, 2H). MS/ESI+ 420, 422 [MH]+ [ of ] D = +65,0° (c=0,5, MeOH) EXEMPLO 14

Preparação do álcool (9) através da oxidação do álcool (12) 31 É possível obter o álcool (9) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, utilizando o álcool (12) em vez do álcool (14) como material inicial. MS/ESI+ 420, 422 [MH]+ [a] d = -60,6° (c=0,5, MeOH) EXEMPLO 15

Preparação do (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-piridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonilaminobenzoico (Cl)

Etapa 1: Éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-metanossulfonil)-aminobenzoico 0 hidrocloreto de l-etil-3-[3-dimetilaminopropil]-carbodi-imida (2,85 g) foi adicionado a uma solução do álcool (14) (2,0 g), de 4-dimetilaminopiridina (0,3 g), do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-(N-terc.-butoxicarbonil-N- metanossulfonil)-aminobenzoico (2,0 g) em CH2CI2 seco (180 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogénio.

Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, lavou-se a mistura com HC1 aquoso a 5% (2 x 100 mL) ; separou-se a fase orgânica e lavou-se a mesma com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 (2 x 100 mL) , secou-se com Na2S04 e evaporou-se até ao estado seco. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel em eluição de gradiente (hexano/EtOAc 10/1 a 6/4) para dar origem a 1,4 g do composto de título.

Etapa 2: Preparação do Cl O éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-(N-terc.-butoxicarbonil-N- metanossulfonil)-aminobenzoico (1,4 g) foi dissolvido em CH2CI2 (140 mL) . Adicionou-se uma solução 4M de HC1 em dioxano (40 mL) e agitou-se a mistura resultante à 32 temperatura ambiente durante 24 horas. Depois, evaporou-se a mistura de reação até ao estado seco e triturou-se o resíduo em iPrOH (50 mL) e subsequentemente em EtOH (50 mL), seguido de Et20 (70 mL) para dar origem a 0,880 g do composto (Cl). A caracterização analítica do Cl encontra-se na Tabela 1.

Tabela 1

De modo análogo, é possível preparar os seguintes compostos: • (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 4-ciclopropilmetoxi-3- 33 metanossulfonilaminobenzoico, • (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 3,4-bis-metanossulfonilaminobenzoico, • (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-etilo do ácido 3-metanossulfonilamino-4-metilbenzoico e • (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-fenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-etilo do ácido 4-metanossulfonilamino-3-metilbenzoico. EXEMPLO 16

Preparação do (-)-éster de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonil-aminobenzoico (C2) 0 composto (C2) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento de síntese do Exemplo 15, a partir do intermediário de álcool (7). Em alternativa, é possível preparar o composto (C2) a partir do composto (Cl) como descrito no seguinte Exemplo 17. EXEMPLO 17

Preparação do (-)-éster de l-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-l-oxipiridin-4-il)-etilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonil-aminobenzoico (C2) a partir do composto (Cl) 0 composto (Cl) (0,69 g) foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL) . Adicionou-se o ácido m-cloroperbenzoico a 70% (0,355 g) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois, adicionou-se Na2S203 sólido (0,244 g) e agitou-se a mistura com vigor à temperatura ambiente durante 30 min. O resíduo sólido foi removido por filtração; a solução orgânica foi diluída com mais 20 mL de CH2C12 e foi lavada com solução saturada aquosa de NaHCCb 34 (3x20 mL). Secou-se a fase orgânica com Na2S04 e separou-se o solvente por evaporação. O resíduo foi triturado em EtOH (20 mL) para dar origem a 0,710 g do composto (C2) pretendido na forma de um sólido branco.

Preparou-se os compostos gue se seguem seguindo a mesma via utilizando reagentes apropriados:

Tabela 2

35

TH NMR (200 ΜΗζ, CD3OD-d4 calibrado nos 3,31 ppm) δ ppm 8,42 (s, 2 H), 8,13 (d, J=2, 44 Hz, 1 H) , 7, 85 (dd, J=8, 79, 2, 44 Hz, 1 H) , 7,12 -6,37 (t, 1H, CHF2), 7,00 -7,24 (m, 4 H), 6,26-6,40 (m, 1 H), 3,97 (dd, J=14,89, 7,08 Hz, 4 H), 3,75 (dd, J=13,92, 9,52 Hz, 1 H) , 3,45 (dd, J=14,16, 4,39 Hz, 1 H) , 2,98 (s, 3 H) , 1,17 - 1,45 (m, 2 H) , 0,54 - 0, 75 (m, 4 H) , 0,29 - 0, 47 (m, 4 H) [a]D = -36 (c=0,1, CHC13) C4 kl* SOJMe ΤΗ NMR (200 MHz , CDCI3 > IN X U 1 n â calibrado nos 7 ,26 ppm) δ ppm * SOMe 8,23 (s, 2H) , 7 ,85 - 8,01 (m, H d 2 H) , 7, 69 (d, J=8,30 Hz f 1 H), 7 ,20 (m , 1 H), 7,00 - 6,25 (t, 1H , CHF2) , 6,97 - 7, 11 (m, 2 H) , 6,21 - 6, 32 (m, 1 H) , 3 ,91 (d, J=6,8 4 Hz, 2 H) , 3, 72 (dd, J=13,67, 10, 74 Hz , 1 H) , 3,32 (dd r J=13, 92, 3, 66 Hz, 1 H), 3, 04 (d, J = 17 , 58 Hz, 6 H) , 1, 16 - 1,35 (m, 1H), 0 ,55 - 0,74 (m, 2 H) , 0, 30 - 0, 45 (m, 2 H) [a] d 27 (c=0 , 1, CHCI3 36

Os intermediários do ácido carboxilico empregues na síntese dos compostos finais descritos encontram-se disponíveis no mercado ou já são conhecidos, ou são sintetizados de acordo com métodos conhecidos. EXEMPLO 18 Síntese do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-(N-terc.- 37 butoxicarbonil—N—metanossulfonil)—aminobenzoico

Esquema 2 NO, NO-

COOH

MeOH

OH Bf^%V NO, COOMe

K2co3 DMF ,0 COOMe

Pd/C

MeOH

COOMe

nitrobenzoico

Dissolveu-se o ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (10 g) em MeOH (500 mL) . Adicionou-se H2S04 a 96% (2 mL) e aqueceu-se a mistura para os 60°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reação para aproximadamente 200 mL, diluiu-se com EtOAc (200 mL) e lavou-se com uma solução saturada aquosa de NaHC03 (2 x 20 mL) . Secou-se a camada orgânica com Na2S04 e removeu-se o solvente por evaporação para dar origem a 10,5 g do intermediário pretendido.

Etapa 2: Éster de metilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-nitrobenzoico

Dissolveu-se o éster de metilo do ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (10,5 g) em DMF seco (150 mL) sob atmosfera de N2. Adicionou-se K2C03 (24,3 g), Kl (2,6 g) e brometo de ciclopropilmetilo (10,3 mL) e agitou-se a mistura nos 50°C durante 6 horas. Diluiu-se a mistura de reação com água (300 mL) e extraiu-se com Et20 (2 x 200 mL) ; secou-se as camadas orgânicas combinadas com Na2S04 e removeu-se o solvente por evaporação para dar origem a 12,7 g do intermediário pretendido.

Etapa 3: Éster_de_metilo_do_ácido_4-amino-3- ciclopropilmetoxibenzoico 38

Dissolveu-se o éster de metilo do ácido 3-ciclopropil-metoxi-4-nitrobenzoico (12,7 g) em MeOH (100 mL) e EtOAc (100 mL); adicionou-se Pd a 10%/C (1,0 g, suspenso em 20 mL de água) e hidrogenou-se a mistura num equipamento Parr (H2: 20 psi) durante 5 horas. Adicionou-se HC1 a 37% (10 mL) e continuou-se com a hidrogenação durante mais 2 horas de modo a obter uma transformação completa. Filtrou-se o catalisador através de um filtro de celite, diluiu-se a mistura com EtOAc (200 mL) e lavou-se com uma solução saturada aquosa de NaHC03 (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca com Na2S04 e o solvente foi removido por evaporação para dar origem a 10,7 g do intermediário pretendido.

Etapa 4: Éster de metilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4- metanossulfonilaminobenzoico

Dissolveu-se o 3-(ciclopropilmetoxi)-4-aminobenzoato de metilo (8,86 g) em piridina (80 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (4,04 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi evaporada até ao estado seco, o produto bruto foi tratado com HC1 IN (500 mL) e extraído com CH2C12 (3 x 200 mL) . Secou-se a camada orgânica com Na2S04 e removeu-se o solvente por evaporação para dar origem a 11,7 g do intermediário pretendido. MS/ESI+ 300 [MH]+

Etapa 5: Éster de metilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4- (N-terc.-butoxicarbonil-N-metanossulfonil)-aminobenzoico O éster de metilo do ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-metanossulfonilaminobenzoico (3,0 g) foi dissolvido em CH2C12 (150 mL) . Dimetilaminopiridina (DMAP, 1,22 g) e Boc20 (2,18 g) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Lavou-se a mistura de reação com HC1 aquoso a 5% (2 x 50 mL) , secou-se a camada orgânica com Na2S04 e separou-se o solvente por evaporação. 39 0 resíduo foi triturado em Et20 e foi filtrado para dar origem a 4,0 g do intermediário pretendido, que foi empregue nas etapas seguintes sem mais purificação.

Etapa 6: Ácido_3-ciclopropilmetoxi-4 - (N-terc. -butoxi- carboni1-N-metanossulfoni1)-aminobenzoico 0 éster de metilo do ácido ciclopropilmetoxi-4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-metanossulfonil)-aminobenzoico (4,0 g) foi dissolvido em MeOH (100 mL) . NaOH IN (15 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e aqueceu-se depois para os 50°C durante 2 horas. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (250 mL) e lavada com HC1 IN (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca com Na2S04 e o solvente foi removido por evaporação para dar origem a 3,5 g do derivado de ácido pretendido. MS/ESI+ 386 [MH] + .

Legenda * NMR s = singleto d = dupleto t = tripleto q = quarteto dd = dupleto de dupletos m = multipleto br = largo ESI = electrospray

ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO 19

Determinação in vitro da atividade inibidora da PDE4 no ensaio de células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) O ensaio, que tem por base a atividade inibidora conhecida exercida pelos inibidores da PDE4 no fator de necrose tumoral-alfa induzido por lipossacáridos (LPS) (libertação do TNF-α nas células mononucleares sanguíneas 40 periféricas (PBMC)) , é realizado de acordo com um método previamente descrito (Hatzelmann A et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297:267-279; Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308:555-563.

Incuba-se PBMC humanas crioconservadas, (100 pL/poço) em placas de 96 poços (105 células/poço), durante 30 min, na presença ou na ausência (50 microl) dos compostos de teste, cujas concentrações vão de 10“12 M a 10~6 M. Subsequentemente, adiciona-se LPS (3 ng/mL).

Após 18 h de incubação nos 37°C numa incubadora humidificada sob uma atmosfera de 95% de ar e 5% de CO2, recolhe-se o meio de cultura e mede-se o TNF-α por meio de ELISA.

Os resultados relativos aos compostos Cl a C6, expressos como limites de confiança médios ± 95% da concentração molar dos compostos de teste que produzem 50% de inibição da libertação do TNF-α induzida por LPS (IC50), encontram-se entre 0,06 e 4,4 nM. Os efeitos dos compostos testados são calculados como percentagem de inibição da libertação do TNF-α, assumindo a produção do TNF-α induzida por LPS na ausência de composto inibidor como 100%, e a produção de TNF-α basal das PBMC na ausência de LPS como 0%. EXEMPLO 20

Avaliação da capacidade de inibir o LPDE4 de baixa afinidade versus a capacidade de competir pelo HPDE4 de elevada afinidade A afinidade em relação ao LPDE4 e ao HPDE4 é avaliada como anteriormente descrito respetivamente in Cortijo J et al Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568 e Duplantier AJ et al J Med Chem 1996; 39: 120-125. A concentração do composto de teste vai de 10-12 M a 10~5 M. Os valores de afinidade em relação ao LPDE4 e ao HPDE4 testados nos compostos Cl a C6 encontram-se entre 82 e 477. 41

No caso do LPDE4, o IC5o é a concentração molar do composto de teste que produz uma inibição de 50% do desaparecimento do cAMP, enquanto no caso do HPDE4, o IC5o é a concentração molar do composto de teste que produz uma inibição de 50% da liqação do [H3] rolipram.

Os resultados indicam que os compostos da inibição inibem os LPDE4 com uma afinidade subnanomolar e são consideravelmente mais seletivos em relação ao LPDE4 versus O HPDE4. EXEMPLO 21

Atividade sinérqica da combinação de dose fixa de Carmoterol/Cl na contração induzida pelo carbachol na traqueia de porquinhos-da-índia.

Obteve-se segmentos de traqueia em ziq-zaq de porquinhos-da-índia machos sensibilizados com ovalbumina (OA) e obtém-se duas preparações de uma traqueia. Cada preparação é colocada num banho orgânico de 20 mL enchido com uma solução de Krebs-Henseleit normal oxigenada (O2 a 95% e CO2 a 5%) e mantida nos 37°C. As preparações de traqueia são ligadas a transdutores de força isométrica sob um tom de repouso de 1 g. Após um período de equilibração de 60 min, as preparações de traqueia são pré-tratadas durante 30 min com Cl (10-7 M) , Carmoterol (3*10-10 M) , a associação de Cl e Carmoterol ou veículo, respetivamente, a que se segue a administração cumulativa de OA (10_1° - 10~5 g/mL) . Ao fim da administração de OA, adiciona-se uma concentração máxima de carbachol (10~5 M) para obter a contração máxima de cada preparação. Os efeitos são expressos na forma de valores percentuais da resposta máxima induzida pelo carbachol (100%). 0 pré-tratamento de 30 min da preparação com Cl (10~7 M) levou a uma inibição da contração induzida pela OA de 23%. De modo semelhante, a inibição gerada pelo Carmoterol (3*10-10 M) é de 18%. A combinação de Cl (10~7 M) e de Carmoterol (3*10_1° M) 42 levou a uma redução da contração induzida pela OA de 93%.

Este estudo mostra que tanto o carmoterol como o Cl são potentes na antagonização da contração induzida pelo carbachol nas vias respiratórias dos porquinhos-da-índia. Além disso, de acordo com o respetivo mecanismo de ação molecular complementar, no âmbito de um agonismo-antagonismo funcional, as combinações fixas apresentam um efeito sinérgico no controlo da contração colinérgica nas traqueias dos porquinhos-da-índia. 43

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente Europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição • WO 2009018909 A [0010] • WO 2008006509 A [0011] • WO 9501338 A [0012]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • JACOBITZ, S et al. Mol. Pharmacol, 1996, vol. 50, 891-899 [0008] • Expert Opin. Ther. Patents, 2005, vol. 15 (7), 773- 787 [0012] • CORTIJO J et al. Br J Pharmacol, 1993, vol. 108, 562- 568 [0061] [0140] • DUPLANTIER AJ et al. J Med Chem, 1996, vol. 39, 120- 125 [0061] [0140] • F. TODA. Enantiomer Separation: Fundamentais and

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Organic Chemistry. Wiley-Interscience, 1999 [0078] • P.J. KOCIENSKI. Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994 [0078] 44 • Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Pub, [0080] • HATZELMANN A et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 297, 267-279 [0135] • DRAHEIM R et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 555-563 [0135]

Mack 2001, vol.

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a Fórmula geral (I) como (-)-enantiómero R1

F (I) em que: n é 0 ou 1; RI e R2 podem ser iguais ou diferentes, e são selecionados do grupo composto por: Ci-C6-alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; 0R3, em que R3 é um Ci-C6-alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos C3-C7-cicloalquilo; e HNS02R4, em que R4 é um Ci-C4-alquilo linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, em que pelo menos um de RI e R2 é HNS02R4, os sais inorgânicos ou orgânicos, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rl é HNS02R4, em que R4 é metilo, R2 é 0R3, em que R3 é ciclopropilmetilo, e n é 0.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rl é HNS02R4, em que R4 é metilo, R2 é OR3, em que R3 é 2 ciclopropilmetilo, e n é 1.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que RI é 0R3, R2 é HNSO2R4, em que R4 é metilo, e n é 1.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que RI é metilo, R2 é HNSO2R4, em que R4 é metilo, e n é 1.

6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que tanto RI como R2 são HNSO2R4, em que R4 é metilo, e n é 0.

7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que tanto RI como R2 são HNSO2R4, em que R4 é metilo, e n é 1.

8. Um processo para a preparação dos compostos como definido nas reivindicações 1 a 7, que compreende a etapa de fazer reagir o aldeído (1)

V-0

F F (1) com a metildicloropiridina (2) Ô1 de modo a obter o álcool racémico (3), que é opcionalmente oxidado no derivado N-óxido correspondente (4) 3

condensar (3) ou (4) naproxeno ou o ácido obter, respetivamente, com um ácido quiral, como o (i (S)-acetilmandélico, de modo uma mistura diastereomérica (1 )- a 0) ou (5),

O

separar a mistura diastereoisomérica (10) ou (5) dois diastereoisómeros individuais respetivamente (11 em ) 4 e (13) ou (6) e (8)

(11)

(6) 5

dando de cromatografia ou de cristalizaçao, após clivagem, ao álcool (+) (14)

através origem, ou (+) e (-) (

e fazer reagir depois o composto ( + ) (14) ou ( + ) (7) com o ácido benzoico apropriado (15) 6R2

COOH

para dar origem aos compostos com a Fórmula geral (I), em que RI e R2 são de acordo com o definido na reivindicação 1.

9. Um composto com a Fórmula geral (II)

(") em que n é definido na reivindicação 1 e o átomo de carbono representado com um asterisco por baixo apresenta uma configuração (S)

10. Uma combinação de um composto com a Fórmula (I) de acordo com o definido nas reivindicações 1 a 7 com um segundo componente com atividade farmacêutica, selecionado das classes de β2-3ροηί3ί33, M3-antagonistas e corticosteroides.

11. Uma combinação de acordo com a reivindicação 10, em que o segundo componente ativo é formoterol ou carmoterol.

12. Uma composição farmacêutica, que compreende um composto com a Fórmula (I) de acordo com o definido nas reivindicações 1 a 7, ou uma combinação de acordo com as reivindicações 10 ou 11, e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 7

13. Um composto com a Fórmula (I) de acordo com o definido nas reivindicações 1 a 7, como medicamento.

14. Um composto com a Fórmula (I) de acordo com o definido nas reivindicações 1 a 7, para a prevenção e/ou para o tratamento de uma doença do trato respiratório, caracterizada por uma obstrução das vias respiratórias, como a asma e a DPOC.

15. Um dispositivo que compreende uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12.

16. Um kit que compreende as composições farmacêuticas da reivindicação 12 e um dispositivo que pode ser um inalador de pó seco de dose única ou de doses múltiplas, um inalador de dose calibrada ou um nebulizador de névoa suave.

17. Um composto com a Fórmula (I) de acordo com o definido nas reivindicações 1 a 7, para utilização na prevenção e/ou no tratamento da rinite alérgica.

18. Um composto com a Fórmula (I) de acordo com o definido nas reivindicações 1 a 7, para utilização na prevenção e/ou no tratamento da dermatite atópica.