KR20110094356A

KR20110094356A - 포스포디에스테라아제 억제제로서의 벤조산 (1-페닐-2-피리딘-4-일)에틸 에스터

Info

Publication number: KR20110094356A
Application number: KR1020117016842A
Authority: KR
Inventors: 가브리엘레 아마리; 엘리사베타 아르마니; 마우리지오 델카날레
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2009-02-06
Filing date: 2010-02-04
Publication date: 2011-08-23
Also published as: US8648204B2; TW201032804A; AU2010211274A1; NZ594413A; RS52605B; JP5612610B2; JO2761B1; PL2393782T3; US20140179647A1; EP2393782A1; PT2393782E; EP2393782B1; JP2015038079A; CA2751494C; CL2011001876A1; SI2393782T1; US20140378423A1; HK1162508A1; TWI459945B; BRPI1005695A2

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라아제 4(phosphodiesterase 4, PDE4) 효소 억제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 (I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올 유도체 화합물, 그 제조방법, 그것을 포함하는 조성물, 그 조합 및 치료학적 용도에 관한 것이다. 여기서, n은 0 또는 1; R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, -하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬; -OR3, 여기에서 R3는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 시클로알킬 그룹; 및 -HNSO₂R4, 여기에서 R4는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 또는 C₁-C₄ 그룹으로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기에서, R1 및 R2의 하나 이상은 HNSO₂R4이다. 다른 가변물들(variables)은 청구항들에서 정의된 바와 같다.

Description

포스포디에스테라아제 억제제로서의 벤조산 (1-페닐-2-피리딘-4-일)에틸 에스터{BENZOIC ACID (1-PHENYL-2-PYRIDIN-4-YL)ETHYL ESTERS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}

본 발명은 포스포디에스테라아제 4(phosphodiesterase 4, PDE4) 효소 억제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체, 그의 제조방법, 그것을 포함하는 조성물 및 그의 조합 및 치료학적 용도에 관한 것이다.

기도폐쇄(Airway obstruction)는 천식과 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)를 포함하는 다소 심각한 호흡기 질환으로 특징지어진다. 기도폐쇄를 초래하는 경우에는 기도 벽의 부종, 점액 분비 증가 및 염증을 포함한다.

천식 및 COPD을 비롯한 호흡기 질환을 치료하는 약은 현재는 흡입을 통하여 투여된다. 전신 루트(systemic route)보다는 흡입 루트의 장점 중의 하나는 작 용되어야 하는 부분에 약이 직접 전달될 수 있으며, 전신 부작용을 피할 수 있으므로, 좀 더 신속한 임상 반응과 높은 치료 비율을 나타내는 것이다.

코르티코스테로이드의 흡입은 천식을 위해 선택되는 현상태 유지요법(current maintenance therapy)이 또한 급성 증상의 완화를 위하여 기관지 확장제 베타2-효능제(bronchodilator beta2-agonists)와 함께 사용되며, 이들은 질환의 현재 치료의 주류를 이룬다. 현재 COPD 증상의 관리는 주로, 콜린억제제(anticholinergics) 흡입 및 베타2-아드레날린수용체 효능제(beta2- adrenoceptor agonists) 흡입과 함께 기관지확장요법에 의한다. 그러나, 코르티코스테로이드는 천식에서와 같이, COPD에서 염증 반응을 감소시키지는 못한다.

천식과 COPD를 비롯한 염증성 호흡기 질환의 치료를 위해 항-염증 효과의 관점에서 연구되고 있는 다른 종류의 치료제로는 포스포디에스테라아제 효소, 특히 포스포디에스테라아제 타입 4(이하, 'PDE4'라 함)의 억제제를 들 수 있다.

PDE4의 억제제로서 작용하는 다양한 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 로리프람(rolipram)과 피크라미라스트(piclamilast)를 비롯한 1세대의 PDE4 억제제는, PDE4가 중추신경계에 작용하고, PDE4가 소화관의 벽세포에 작용하여 발생하는 구토, 위산분배, 메스꺼움과 같은 원치않는 부작용 때문에 사용이 제한되어왔다.

부작용의 원인은 다양하게 조사되어왔다.

PDE4는 상이한 구조를 나타내는 2개의 구별되는 다른 형태로 존재하며, 여기에는, 특히 중추신경계와 벽세포에서 높은 친화력 로리프람 바인딩 사이트(high affinity rolipram binding site) 또는 HPDE4와, 면역 및 염증 세포에서 발견되며 낮은 친화력 로리프람 바인딩 사이트 또는 LPDE4가 있다.(Jacobitz, S et al Mo. Pharmacol, 1996, 50, 891-899). 이들 두 형태 모두 촉매 활성을 나타내는 반면, 억제제에 대한 민감도는 다르다. 특히, LPDE4에 높은 친화도를 가지는 화합물은 메스꺼움, 구토 및 증가된 위산 분비를 비롯한 부작용을 유발할 가능성이 적은 것으로 나타난다.

LPDE4를 목표로 하는 노력으로 실로미라스트 및 로프루미라스트(cilomilast and roflumilast)와 같은 2세대 PDE4 억제제에서 선택도가 다소 향상되었으나, 이러한 화합물이 LPDE4에 대하여 양호한 선택도를 제공하지는 못했다.

선택적인 LPDE4 억제 활성을 가지는 화합물은 WO2009/018909에 개시되어 있다.

1-페닐-2-피리디닐 알킬렌 알코올과 PDE4 억제제로써의 그 용도에 관해서는 WO2008/006509에 개시되어 있다.

본 발명은 우수한 LPDE4 선택도를 가지는 강력한 신규 PDE4 억제제 세트를 제공한다.

놀랍게도, 벤조에이트 잔기상에 설폰아미도 치환기의 존재가 눈에 띄게 효능을 향상시킨다는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명의 설포닐아미도 유도체들, (-) 거울상이성질체(아래에 아스테리스크 표시된 탄소원자 참고)가 상응하는 (+) 거울상이성질체와 라세미체들 보다 더 효능이 우수한 것을 놀랍게도 발견하였다.

본 발명의 화합물과 장시간 작용하는 베타2 효능제의 조합으로 사용할 경우에, 기도 폐쇄 질환 또는 염증 질환의 치료에서 예견치 못한 우수한 치료적 효과, 특히 시너지 효과를 얻는다는 것을 발견하였다.

발명의 요약

본 발명은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 효소의 억제제로 작용하는, (-) 거울상이성질체로써, 일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조방법, 그것을 포함하는 조성물과 그의 치료적인 용도에 관한 것이다.

n은 0 또는 1;

R1 및 R2는 동일하거나 상이하고,

- 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬;

- OR3, 여기에서 R3는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 시클로알킬 그룹; 및

- HNSO₂R4, 여기에서 R4는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₄ 알킬

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

여기에서, R1 및 R2의 하나 이상은 HNSO₂R4임.

본 발명은 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 첨가 복합물(addition complexes), 무기 또는 유기 염, 예컨대, 나트륨, 칼륨 및 리신 염을 포함한다.

본 발명은 또한, 반응식 1에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 과정을 포함하고, 이것은 알데하이드 (1)와 메틸디클로로피리딘 (2)을 반응시켜 라세믹 알코올(3)을 얻는 과정을 포함한다. 다음으로, 각각 반응식 1의 루트 1 과 2에 따라 (S)-나프록센 또는 (S)-아세틸만델산을 비롯한 키랄 산으로 축합하여, 부분입체이성질체 혼합물 (10) 또는 (5)를 얻는다. 단일 부분입체이성질체 (11) 및 (13) 또는 (6) 및 (8)로의 각각의 분리는, 크로마토그래피, 결정화 또는 다른 잘 알려진 방법에 의해 수행되고, 다음으로, 절단(cleavage) 후에 각각 거울상이성질체 알코올(-) (12) 및 (+) (14) 또는 (+) (7) 및 (-) (9)가 얻어진다. 최종적으로, 거울상이성질체(+)(14) 또는 (+)(7)은 적절한 벤조산(15)과의 반응에 의해 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 반응식 1에 기재된 바와 같이, n은 0인 화학식 (I)의 제조 과정에 관한 것이고, 이 과정은 임의의 거울상이성질체 알코올, 예컨대, (+) (14)와 벤조산과의 반응을 포함한다.

본 발명은 반응식 1에서 기재된 바와 같이, n은 1 인 화학식 (I)의 제조과정에 관한 것이고, 이 과정은 3-클로로퍼벤조산, 과산화아세트산 또는 과산화수소를 비롯한 산화제에 의한 거울상이성질체 알코올(+) (14)의 산화로 알코올 (+) 거울상이성질체 (7)을 얻는 과정을 포함하고, 화학식 (15)의 벤조산과의 반응을 통해 n이 1인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.

본 발명은 반응식 1에 기재된 바와같이, n이 1인 화학식 (I)의 화합물의 제조과정에 관한 것이고, 이 과정은 3-클로로퍼벤조산, 과산화아세트산 또는 과산화수소를 비롯한 산화제에 의한 n이 0인 화학식 (I)의 에스터의 산화를 포함한다.

본 발명은 또한 일반 화학식 (II)의 중간체 화합물에 관한 것이다:

여기서 n은 위에서 정의된 바와 같고, 아래에 아스테리스크가 표시된 탄소 원자는 (S) 배열임을 나타냄.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 특히, 흡입에 의한 투여에 적절한 약학적 제조물(제형,preparation)을 제공한다.

본 발명은 또한 장시간 작용하는 베타2 효능제, M3 길항제 및 코르티코스테로이드 류들로부터 선택되는 제2 성분과의 조합을 제공한다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물과, 카르모테롤 (carmoterol), GSK-642444, 인다카테롤 (indacaterol), 밀베테롤 (milveterol), 아르포르모테롤 (arformoterol), 포르모테롤 (formoterol), 살부타몰 (salbutamol), 포르모테롤 (formoterol), 레발부테롤 (levalbuterol), 터부탈린 (terbutaline), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤 (bambuterol), 이소프로터레놀 (isoproterenol), 프로카테롤 (procaterol), 클렌부테롤 (clenbuterol), 레프로테롤 (reproterol), 페노테롤 (fenoterol) 및 ASF-1020으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 장기간 지속하는 베타2 효능제와의 조합을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과, 아클리디늄 (aclidinium), 티오트로피움 (tiotropium), 이프라트로피움 (ipratropium) 및 옥시트로피움 (oxitropium)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 M3 길항제와의 조합을 포함한다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, 덱사메타손 (dexamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 플로티카손 프로에이트 (fluticasone furoate), 프리드니솔론 (prednisolone), 베타메타손 (betamethasone), 부데소니드 (budesonide), 모메타손 (mometasone), 모메타손 프로에이트 (mometasone furoate), 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide), 시클레소니드 (ciclesonide), TPI-1020, 베클로메타손 (beclomethasone), 베클로메타손 디프로피노에이트 (beclomethasone dipropionate), 프레드니손 (prednisone), 데플라자코르트 (deflazacort), 히드로코르티손 (hydrocortisone), QAE-397 및 플루니솔리드 (flunisolide)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 코르티코스테로이드와의 조합을 포함한다.

바람직한 실시예로, 본 발명은 포르모테롤 또는 카르모테롤과 화학식 (I)의 화합물과의 조합을 제공한다.

본 발명은 또한, 약제로써의 용도로 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또한, PDE4 수용체의 활성과 관련있고, PDE4 수용체 활성 억제가 필요한 임의의 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PDE4 수용체의 활성과 관련있고, PDE4 수용체 활성 억제가 필요한 임의의 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

상기 용도 또는 방법은 화학식 (I)의 화합물 단독 또는 이전에 기재된 다른 활성 성분들과의 조합을 포함한다.

PDE4 수용체 활성 및 PDE4 수용체 억제와 관련되어 있는 상기 질환들로는, 천식 및 COPD를 비롯한 기도 폐쇄로 특징되는 기도 질환을 포함한다.

또한, 본 발명은 PDE4의 in vitro 억제를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 단일- 또는 다중-투여형 건조분말 흡입기, 정량식 흡입기 또는 연무 분무기일 수 있는 장치에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물 단독 또는, 추가적인 약학 성분과 조합하여, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물 및 단일- 또는 다중-투여형 건조분말 흡입기, 정량식 흡입기 또는 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.

도면은 본 발명의 바람직한 실시예의 시너지 작용의 존재를 나타낸 것이다.
OA = 오보알보민
C1 = 3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터
CARM = 카르모테롤

정의

여기서 사용하는 용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.

여기서 사용하는, "직쇄 또는 분지된 (C₁-C_x) 알킬", 여기서 x는, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄알킬과 같이, 1이상의 정수이며, 탄소원자의 개수가 1~x (예컨대, 1 내지 6 또는 1 내지 4)인 직선 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.

선택적으로 상기 그룹에서 하나 또는 그 이상의 수소원자는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소로 치환될 수 있다.

여기서 사용하는 "C₃-C₇ 시클로알킬"은 3 내지 7의 링 탄소원자(ring carbon atoms)를 포함하는 시클로 비-아로마틱 탄화수소(cyclic non-aromatic hydrocarbon) 그룹을 의미한다. 예시로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 시클로헵틸을 포함한다.

달리정하지 않는 한, 키랄 화합물을 언급할 때에, 여기서 "실질적으로 순수한"의 순도의 정도는 적어도 약 97% 이상, 바람직하게는, 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상, 키랄상 순수한 것을 의미한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 효소의 억제제로 작용하는 화합물에 관한 것이다.

상기 화합물들은 시클릭 뉴클레오티드(cyclic nucleotides), 특히 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate (cAMP)),가 그들의 비활성 5‘-모노뉴클레오티드 형태(inactive 5'-mononucleotide forms)로 변환하는 것을 억제한다.

기도에서, 시클릭 뉴클레오티드, 특히 cAMP의 높아진 세포내 농도(elevated intracellular levels)에 대한 생리학적 반응은 비만세포, 대식세포, T-림프구(lymphocytes), 호산백혈구(eosinophils) 및 호중성백혈구(neutrophils)와 같은 염증전구세포(pro-inflammatory cell)와 면역세포의 활동을 억제로 이어지고, IL-1, IL-3 및 종양괴사인자-알파(tumor necrosis factor-alpha(TNF-α))와 같은 사이토카인(cytokines)을 포함하는 염증 매개물질(inflammatory mediator)의 방출을 감소시키게 된다. 이는 또한 기도 민무늬근 이완(airway smooth muscle relaxation)과 부종 감소를 유도한다.

PDE4의 촉매 부위는 이전에 확인되었는데, 이는 주로 2개의 서브-포켓(sub-pocket), 예를들어 S₀와 S₁,이 존재하는 소수성 영역과 금속이온 Zn² ⁺과 Mg² ⁺을 포함하는 친수성 영역을 포함하며, 이는 금속이온 주위에 펼쳐진 서브-포켓 S₂와 소수성 포켓의 중간으로부터 거의 90° 분지된 서브-포켓 S₃을 교대로 포함한다.

알려진 대부분의 화합물은 치환된 카테콜(catechol) 그룹과 같은 소수성 영역의 서브 포켓인 So과 S₁과 상호작용하는 모이어티와, S₂ 서브-포켓의 금속 이온과 간접적으로 상호작용하는 다른 모이어티를 제공한다. 예를들면, 피리딘(pyridine) 또는 피롤리돈(pyrrolidone)과 같은 헤테로사이클을 들 수 있다.

본 발명은 치환된 카테콜 모이어티에 의해 서브-포켓 S₀과 S₁와 상호작용을 유지하고, PDE4 억제제로 알려진 피리딘 링 등에 의해 금속 이온 영역과 상호작용을 유지할 수 있으면서도, 설포닐아미노-벤조산 그룹의 존재에 있어서 상이하여 서브-포켓 S₃와 추가적인 상호작용을 할 수 있는 화합물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기염, 수화물, 용매화물, 또는 첨가 복합물에 관한 것이다:

화학식 (I)의 화합물의 바람직한 그룹은 다음과 같다:

- R1은 HNSO₂R4, R2는 OR3, 그리고 n은 0;

- R1은 HNSO₂R4, R2는 OR3, 그리고 n은 1;

- R1은 HNSO₂R4, R4는 메틸, R2는 OR3, R3는 시클로프로필메틸, 그리고 n은 0;

- R1은 HNSO₂R4, R4는 메틸, R2는 OR3, R3는 시클로프로필메틸, 그리고 n은 1;

- R1은 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬, R2는 HNSO₂R4, 그리고 n은 0;

- R1은 메틸, R2는 HNSO₂R4, R4는 메틸, 그리고 n은 0;

- R1은 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬, R2는 HNSO₂R4, 그리고 n은 1;

- R1은 메틸, R2는 HNSO₂R4, R4는 메틸, 그리고 n은 1;

- R2는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬, R1은 HNSO₂R4, 그리고 n은 0;

- R2는 메틸, R1은 HNSO₂R4, R4는 메틸, 그리고 n은 0;

- R2는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬, R1은 HNSO₂R4, 그리고 n은 1;

- R2는 메틸, R1은 HNSO₂R4, R4는 메틸, 그리고 n은 1;

- R1은 OR3, R2는 HNSO₂R4, 그리고 n은 0;

- R1은 OR3, R2는 HNSO₂R4, 그리고 n은 1;

- R1은 OR3, R3는 시클로프로필메틸, R2은 HNSO₂R4, R4는 메틸, 그리고 n은 1;

- R1은 OR3, R2는 HNSO₂R4, 그리고 n은 1;

- R1과 R2 모두는 HNSO₂R4, 그리고 n은 0;

- R1과 R2 모두는 HNSO₂R4, R4는 메틸, 그리고 n은 0;

- R1과 R2 모두는 HNSO₂R4, 그리고 n은 1;

- R1과 R2 모두는 HNSO₂R4, R4는 메틸 그리고 n은 1.

화학식 (I)의 화합물이 탄소원자 아래에 아스테리스크로 표시되는 적어도 하나의 비대칭 중심(asymmetric centers)을 포함함으로써, 광학 입체이성질체로써 존재할 수 있다는 것은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다.

본 발명은 탄소원자 아래에 아스테리스크로 표시된 (S) 배열을 가지는 (-) 거울상입체이성질체인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 탄소원자 아래에 아스테리스크가 표시되어 있어 (S) 배열을 나타내는 화학식 (II)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 nM 범위에서 PDE4 효소에 대한 인비트로 (in vitro) 억제 활성을 보여주고, 이들은 COPD의 동물 모델에서 기관 내 투여(intra-tracheal administration)시 폐에 현저한 작용을 한다.

혈장에서는 검출되지 않고, 폐에서 지속적인 폐순환 수준(sustained pulmonary levels)을 보여주며, 이것은 단기 전신 작용(short systemic action)의 지표이다.

바람직한 실시예에 따라서, 본 발명은 아래에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:

상기 화합물은 (-) 거울상이성질체로써 손쉽게 표시되나, 이것은 탄소 원자 아래에 아스테리스크가 표시되어 있는 (S) 배열을 가진다. 그리하여, 이 동일한 화합물들은 또한, 다음의 표로써 각각 표시될 수 있다:

유익하게는, 본 발명에 의한 화합물은 IC₅₀ 값의 결정에 의해 얻어지는 바와 같이, HPDE4에 대한 선택도보다 LPDE4에 대한 선택도가 높다는 특징이 있다.

LPDE4의 경우에는 IC₅₀은, Cortijo J et al Br J Pharmacol 1993, 108: 562-568에 기재된 대로 평가하면, cAMP 소멸을 50% 억제시키는 테스트 화합물의 몰농도이다. HPDE4의 경우에는 IC₅₀은 Duplantier AJ et al J Med Chem, 1996; 39: 120-125에 기재된 대로 평가하면, [H³] 로리프람(rolipram) 결합을 50% 억제하는 테스트 화합물의 몰농도이다.

바람직하게는 본 발명에 의한 화합물에 대한 HPDE4/LPDE4 IC₅₀ 비율은 5 이상이며, 더욱 바람직하게는 10 이상이며, 더욱 더 바람직하게는 20 이상이며, 가장 바람직하게는 100 이상이다.

화학식 (I)의 화합물은 알려진 방법에 따라 관용적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 방법들 중 일부는 아래에 언급되고, 반응식 1에 기재된 바와 같다.

[반응식 1]

화학식 (I)의 화합물의 제조 과정

본 발명의 특정 실시예에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 예컨대, 반응식 1에 기재된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

라세미체 알코올(3)은 알데히드(1)와 메틸디클로로피리딘(2)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.

루트 1- 라세미체 알코올(3)은 (-) (12)와 (+) (14) 거울상이성질체로 공지의 방법, 예컨대, 라세미체 혼합물과 적절한 키랄 보조물(auxiliary)을 반응시켜, 부분입체이성질체의 혼합물을 얻는 방법에 의해 분리될 수 있다. 그러한 부분입체이성질체들은 결정화에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 또는 공지의 방법에 따른 효소들에 의해 분리될 수 있다. 다음으로, 키랄 보조물은 부분입체이성질체들로부터 제거되고, 원하는 키랄 알코올이 단일 거울상이성질체로써 제공된다. 또 다르게는, 상기 알코올 라세미체 혼합물을 키랄 정지상을 가진 크로마토그래피를 이용하여, 공지의 방법(참조: "Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods" F. Toda, Spring-Verlag 2004; "Drug Stereochmistry: Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, CRC Press, 1993)에 따라 분리할 수 있다.

특히, 라세미체 알코올(3)은 (S)-나프록센을 비롯한 키랄 산으로 축합반응 시키고, 얻어진 부분입체이성질체 혼합물 (10)은 크로마토그래피에 의해 두개의 단일 부분입체이성질체들 (11)과 (13)로 분리될 수 있다. 산성 또는 염기성 조건을 이용하여 수용성 용매에서의 가수분해 반응에 의하거나, 또는 알코올 용매 내에서 알코올 분해 반응에 의해 단일 부분입체이성질체 에스터들은 절단(cleavage)된 후에, 거울상이성질체로 순수한 알코올 중간체들 (-) (12) 및 (+) (14)는 얻어진다.

루트 2 - 종래의 방법에 따라 수행된 라세미체(3)의 산화에 의해 얻어진 라세미체(4)는 (S)-아세틸만델산을 비롯한 키랄 산과 반응하여, 두개의 부분입체이성질체들(5)의 혼합물을 얻는다. 디에틸에테르로 희석(trituration)하고, 이소프로판올, 에탄올, 또는 메탄올을 비롯한 용매 내 결정화 또는 크로마토그래피 분리에 의해, 단일 부분입체이성질체 에스터들 (6) 및 (8)이 얻어진다.

산성 또는 염기성 조건을 이용하여 수용성 용매에서의 가수분해 반응에 의하거나, 또는 알코올 용매 내에서 알코올 분해 반응에 의해 단일 부분입체이성질체 에스터들은 절단(cleavage)된 후에, 거울상이성질체로 순수한 알코올 중간체들 (+) (7) 및 (-) (9)가 얻어진다.

n은 0인 일반 화학식 (I)의 화합물은, 디클로로메탄을 비롯한 용매 내에서 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)를 비롯한 축합제의 존재하에, 그리고 리튬 디이소프로필아미드(LDA), NaH 또는 디메틸아미노피리딘 (DMAP)를 비롯한 적당한 강염기의 존재하에서, 적절한 거울상이성질체 알코올 (+)(14)와 벤조산 (15)이 반응함으로써 제조된다. 다른 용매들 예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로퓨란 (THF), 클로로포름, 디옥산, 또는 당업계에 알려져 있는 다른 비양성자성 용매들도 사용될 수 있다. 특별한 실시예로, 반응은 용매 없이도 수행될 수도 있다.

n이 1인 화학식 (I)의 화합물은 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 아세트산을 비롯한 용매 내에서 과산화수소, 또는 과산화아세트산, 또는 3-클로로퍼벤조산을 비롯한 산화제를 이용하여, n이 0인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다 (루트 B).

또 다르게는, n이 1인 화학식 (I)의 화합물은 먼저 알코올 거울상이성질체 (+) (14)의 산화에 의해 또한 제조될 수 있고, 앞서 언급된 수행 조건을 통해, 알코올 거울상이성질체 (+) (7)를 얻을 수 있다. 주어진 알코올 거울상이성질체와 식 (15)의 벤조산과의 다음 반응은 n이 0인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다 (루트 A).

라세미체 알코올 (4)로부터 (+) (7)과 (-) (9) 거울상이성질체들의 분리는 라세미체 알코올(3)의 산화에 의해 차례로 얻어지고, 라세미체 알코올 (3)의 거울상이성질체의 분리를 위해 앞서 언급한 바와 같이 공지의 방법에 의해 수행될 수 있다.

숙련된 기술자는, 반응식 1에서 기재된 합성 단계들에 가하는 선택적인 변형이 본 발명의 화합물의 제조에도 또한 적용될 수 있다는 것을 잘 알 것이다.

우리는, 특별히, 용매들, 선택적인 산화제들, 축합제들 등을 포함하여, 적용되는 수행 조건의 선택 뿐만 아니라, 원하는 화합물 또는 그 중간체를 얻기 위하여 수행될 수 있는 반응들의 순서(order)를 언급하는 것이다.

예로써, 화학적으로 반응성있는 치환기(substituent)가 임의의 출발 물질 또는 그것의 중간체에 존재하는 경우에, 원치않는 부반응이 일어날 수 있으므로, 반응이 일어나기 전에 그러한 치환기의 적절한 보호가 이루어져야 한다.

유사하게, 다음의 탈보호(deprotection)는, 유리 상태 (free form)에서의 그룹 또는 상기 화학적으로 반응성있는 치환기를 다시 얻기 위하여, 그 다음에 수행되어야 한다.

기능기의 보호 및 탈보호는 “Protective Groups in Organic Chemistry” 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)와 “Protecting Groups” P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물 및 그 변이체의 제조 방법에 따라, 화학식 (1) 및 (2)의 출발 물질과 임의의 추가적인 반응물 [(예컨대, 화학식 (15)의)], 키랄 부가물, 적용될 용매 또는 물질(agent)은 알려져 있거나, 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다.

본 발명은 또한, 예를들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N. Y., U.S.A에 기재된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 혼합된 화학식 (I)의 화합물의 약학적 조성물을 또한 제공한다.

예시로는 희석제 (예를 들어, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분 등) 및 현탁제, 용해제, 완충제, 결합제, 붕괴제(disintergrant), 보존제, 착색제, 풍미제, 윤활제 등을 포함하는 공지의 부형제를 포함한다. 서방성 캡슐 (time release caupsules), 정제 및 젤은 또한 본 발명의 화합물을 투여하는데 유리하다.

본 발명의 화합물의 투여는 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구투여, 비강투여, 비경구투여, (예컨대, 피하투여, 정맥투여, 근육내투여, 흉골내투여, 및 주입투여), 흡입투여, 직장투여, 질내투여, 국소투여, 국부투여, 경피투여, 및 안구투여를 수행할 수 있다. 정제, 젤라틴캡슐, 캡슐, 당의정, 과립, 캔디, 및 벌크(bulk) 분말 등의 고형물을 포함하는 다양한 고체 경구제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용할 수 있다.

수성 및 비수성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함하는 다양한 액체 경구제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물 등의 적당한 공지의 비활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제, 풍미제 등의 적당한 공지의 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 비등장 살균액의 형태로 정맥주사할 수 있다. 또한 다른 제조물도 가능하다.

본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 화합물을 코코아 버터, 살리실산염 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 적당한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.

질내 투여용 제형은 통상의 담체, 활성 성분에 더하여 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 비말(spray formula) 제형의 형태일 수 있다.

국소투여용 약학 조성물은 경피, 안구, 귀 또는 비강투여에 적당한 크림, 연고, 도찰제, 로션, 유화액, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 비말 및 점적제의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피패치 등의 수단에 의한 경피투여를 포함할 수 있다.

기도질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입투여할 수 있다.

흡입 제조물은 흡입 분말, 압축가스-함유 계측 에어로졸(aerosol) 또는 무압축가스 흡입 제형을 포함한다.

건조분말로 투여하기 위해, 공지된 단일- 또는 다중-투여형 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 분말은 용기내에서 또는 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩으로 충진될 수 있다.

본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 비활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡부를 개선시키기 위한 적당한 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.

히드로플루오로알칸 등의 압축가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 압축가스-구동 제형은 또한 공용매, 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제 등의 다른 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 무압축가스 흡입 제형은 용액 또는 수성, 알코올 또는 수성알콜 매질내 현탁액의 형태로 존재할 수 있으며, 종래기술로 공지된 제트 또는 초음파 분무기로 또는 Respimat^®과 같은 연무 분무기로 전달할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독 활성제 또는 호흡기 장애의 치료에 현재 사용되는 것들, 예를 들면 베타2-효능제, 부신피질 호르몬(코르티코스테로이드) 및 M3 길항제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 약학 활성성분과 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 복용량은 치료될 특정 질환, 증상의 심각성, 투여경로, 투여간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일, 및 화합물의 약물동태학적 프로파일을 포함하는 다양한 요소에 의존한다.

유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 0.001 및 1000 mg/일, 바람직하게는 0.1 및 500 mg/일 사이의 양으로 투여될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 흡입경로로 투여할 때, 바람직하게는 0.01 및 20 mg/일, 바람직하게는 0.1 및 10 mg/일 사이의 양으로 제공한다.

바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 단독 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 천식, 만성 기관지염, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)를 비롯한 임의의 폐쇄 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.

그러나, 화학식(I)의 화합물은 PDE4 수용체 활성에 관련되고, PDE4 수용체 활성의 억제를 필요로 하는 임의의 질환, 또는 PDE4 활성에 의해 매개되는 질환 상태 (예컨대, PDE4가 과발현되거나, 과활성된 질환 상태)의 예방 및/또는 치료하기 위해 투여될 수 있다. 그러한 질환들로는 아토피 피부염을 비롯한 알러지 질환, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 봄철 결막염(vernal conjunctivitis), 호산구성 육아종(eosinophilic granuloma), 건선, 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 류마티스 관절염, 패혈성 쇽(septic shock), 궤양성 대장염, 크론씨병, 심근과 뇌의 재관류 손상 (reperfusion injury), 만성 사구체신염 (chronic glomerulonephritis), 내독소쇼크(endotoxic shock), 낭포성 섬유종(cystic fibrosis), 동맥 재발협착증(arterial restenosis), 죽상 경화증 (artherosclerosis), 각화증, 류마티스양척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 부전마비(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독성 및 알러지 접촉 습진(toxic and allergic contact eczema), 아토피 습진(atopic eczema), 지루습진(seborrheic eczema), 리첸 심플렉스(lichen simplex), 화상, 아노제니탈 부분의 가려움증(itching in the anogenital area), 원형탈모증, 비후성 반흔(hypertrophic scars), 원판상 홍반성 루푸스(discoid lupus erythematosus), 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 폴리큘러 및 넓은 면적의 피오데미아스(follicular and wide-area pyodermias), 내생성 및 외생성 여드름(endogenous and exogenous acne), 딸기코(acne rosacea), 베젯병(Beghet's disease), 아나피락토이드 푸르푸라 네프리티스(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관 질환(gastrointestinal diseases), 자기면역질환 등을 들 수 있다.

이들은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 루게릭병(ALS), 다계통위축증(multiple systems atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병(Pick's disease), 우울증, 뇌졸중(stroke)과 척수손상과 같은 신경 또는 정신 질환도 포함한다.

본 발명은 지금부터 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이다.

실시예 1

1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-에탄올(3)의 제조

50 ml 건조 THF 내에 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤즈알데히드 (5.00 g) 및 3,5-디클로로-4-메틸피리딘(2.57 g)의 용액을 -30℃로 냉각하였다.

고체 칼륨 t-부톡사이드(tBuOK, 1.96 g)을 -30℃ 내지 -20℃ 사이의 온도를 유지하면서 일부분씩(portionwise) 첨가하여, 어두운 적색 용액을 수득하였다. 상기 첨가가 끝난 후, 상기 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 -5℃ 내지 -10℃ 사이의 온도를 유지하면서 NH₄Cl(50 ml)의 포화 수용액을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물의 색은 노란색으로 변하였다.

상기 혼합물을 이어서 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 상기 용매를 증발시켜 제거하였다. 상기 잔사를 30 ml의 석유 에테르/EtOAc=8/2 혼합물로 처리하고; 상기 침전물을 여과하고, 건조시켜 4.83 g의 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

MS/ESI⁺ 404-406[MH]⁺

실시예 2

1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -1-옥시-피리딘-4-일)-에탄올(4)의 제조

화합물(3) (13.0 g)를 CH₂Cl₂ (250 ml) 내에 용해시키고, 이어서 m-클로로 벤조산(16.5 g)을 가하여, 상기 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. Na₂S₂O₃ (25.4 g)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 고체 잔사를 여과 제거하고, 상기 용액을 1N NaOH(3x100 ml)로 세척하고, 이어서 상기 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 상기 용매를 증발 제거시켜 백색 고체로서 10.3g의 목적 생성물(4)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

MS/ESI⁺ 420-422[MH]⁺

실시예 3

아세톡시 - 페닐 -아세트산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 -페닐)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시 -피리딘-4-일)-에틸 에스터(5, 부분입체이성질체의 혼합물)의 제조

화합물(4)(19.95 g), (S)-아세틸만델산(acetylmandelic acid)(9.22 g), 1-에틸-3-[3-디메틸아미노 프로필]카보디이미드 히드로클로라이드 (18 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.89 g)을 N₂ 분위기 하에 건조 CH₂Cl₂(300 ml)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5% NaHCO₃ (200 ml) 수용액을 첨가하고, 상기 수용액을 CH₂Cl₂(3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 결합된(combined) 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 상기 용매를 감압 하에 증발시켜 2개의 부분입체이성질체의 혼합물(32g)로서 표제 화합물(5)를 얻었다. 두 부분입체이성질체의 분리는 실시예4 및 6에서 기술된다.

실시예 4

(+)- 아세톡시 - 페닐 -아세트산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 -페닐)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시 -피리딘-4-일)-에틸 에스터(6)의 제조

상기 조(crude) 부분입체이성질체 혼합물(5)(32 g)을 Et₂O(100 ml)과 함께 분쇄하고(triturate), 초음파 처리하고(sonicate), 여과하였다. 상기 과정을 4번 반복하여 부분입체이성질체(6)이 풍부한 고체 혼합물을 얻었다. 상기 고체는 iPrOH(80 ml)로 부터 결정화되고, 여과되어, 부분입체이성질체 순도(diastereomeric purity) >95% 를 갖는 9.65 g의 화합물(6)을 얻었다. 상기 부분입체이성질체 순도는 HPLC 분석 및 Chiracel OD 컬럼(헥산:이소프로판올 40:60을 갖는 등용매용리(isocratic elution), 0.45 ml/min 흐름, 체류시간=27.2 min) 상에서 수행된 분석용 키랄(analytical chiral) HPLC에 의해 측정된다.

실시예 5

(+)-1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -1-옥시-피리딘-4-일)-에탄올(7)의 제조

화합물(6)(6.42 g)을 메탄올(350 ml)에 현탁시키고, 이어서 NaHCO₃ 포화 용액 (175 ml)을 첨가하였다. 상기 백색 현탁액(suspension)을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(700 ml)로 희석시키고, 5% NaHCO₃ (300 ml) 수용액으로 세척하였다. 상기 수용액 상을 CH₂Cl₂ (2 x 300 ml)로 추출하고, 상기 결합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 상기 용매를 진공 하에서 증발 제거하였다. 상기 수득된 조 백색 고체를 Et₂O(2 x 100 ml)과 함께 분쇄하고 여과하여 거울상이성질체 순도(enantiomeric purity)>99%를 갖는 3.88 g의 화합물 (7)을 얻었다. 상기 거울상이성질체 순도는 Chiracel OD 컬럼(헥산:이소프로판올 30:70을 갖는 등용매용리, 0.35 ml/min 흐름, 체류시간=22.3 min) 상에서 수행된 분석용 키랄 HPLC에 의해 측정된다.

실시예 6

(+)- 아세톡시 - 페닐 -아세트산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 -페닐)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시 -피리딘-4-일)-에틸 에스터(8)의 제조

상기 조(crude) 부분입체이성질체 혼합물(5)을 Et₂O(100 ml)과 함께 분쇄하고, 초음파 처리하고, 여과하였다. 상기 과정을 4번 반복하고, 상기 여과물을 수거하여 감압 하에서 증발시켜 부분입체이성질체(8)이 풍부한 고체 혼합물을 얻었고, 상기 고체는 iPrOH(100 ml)로부터 결정화되어, 백색고체로서 부분입체이성질체 순도>99% 를 갖는 6.4 g의 화합물(8)을 얻었다. 상기 부분입체이성질체 순도는 HPLC 분석 및 Chiracel OD 컬럼(헥산:이소프로판올 40:60을 갖는 등용매용리, 0.45 ml/min 흐름, 체류시간=21.6 min) 상에서 수행된 분석용 키랄 HPLC에 의해 측정된다.

실시예 7

(-)-1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -1-옥시-피리딘-4-일)-에탄올(9)의 제조

화합물(8)(1.18 g)을 메탄올(50 ml)에 현탁시키고, 이어서 NaHCO₃ 포화 용액 (25 ml)을 첨가하였다. 상기 백색 현탁액을 실온에서 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(700 ml)로 희석시키고, 5% NaHCO₃ (300 ml) 수용액을 첨가하여 상을 분리하였다. 상기 수용액 상을 CH₂Cl₂ (2 x 100 ml)로 추출하고, 상기 결합된 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 상기 용매를 진공 하에서 증발 제거하였다. 상기 수득된 조 백색 고체를 Et₂O(50 ml)와 함께 두번 분쇄하고, CH₂Cl₂ (20 ml)로 한 번 분쇄하며, 이어서 여과하여 거울상이성질체 순도(enantiomeric purity)>99%를 갖는 0.74 g의 화합물 (7)을 얻었다. 상기 거울상이성질체 순도는 Chiracel OD 컬럼(헥산:이소프로판올 30:70을 갖는 등용매용리, 0.35 ml/min 흐름, 체류시간=24.0 min) 상에서 수행된 분석용 키랄 HPLC에 의해 측정된다.

실시예 8

2-(6- 메톡시 -나프탈렌-2-일)-프로피온산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-에틸 에스터(10, 부분입체이성질체 11 및 13의 혼합물)

화합물 (3) (12.0 g)을 DMF(100 ml) 내에 용해시키고, 이어서 (S)-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온 산(7.5 g), 4-디메틸아미노피리딘(3.6 g) 및 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 히드로클로라이드(5.7 g)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반 후, 물(1000 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(500 ml x 2)로 추출하고, 상기 결합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발 제거하여 17.0 g의 오일을 제공하였으며, 이를 EtOH로 부터 결정화하여, 부분입체이성질체 (11) 및 (13)의 혼합물로서 11.5 g의 상기 표제 화합물을 얻었다.

실시예 9

(+)-2-(6- 메톡시 -나프탈렌-2-일)-프로피온산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-에틸 에스터( 두번째 용리된( second eluted ) 부분입체이성질체)(13)

상기 화합물을, Daisogel 10㎛, 50 x 300 mm 컬럼을 사용하고; 용리액:n-헥산/메틸-tert-부틸-에테르/이소프로필 알콜:90/9.9/0.1; 흐름: 80 ml/min.; 로딩(loading): 300 mg/주입; 용리 시간(elution time): 11 내지 20분인 HPLC 분리에 의해 실시예 8의 부분입체이성질체 혼합물로부터 단리시켰다. 상기 수거된 분획을 증발시키고, 잔사를 n-헥산/이소프로필-알콜로부터 결정화하였다.

실시예 10

(+)-2-(6- 메톡시 -나프탈렌-2-일)-프로피온산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-에틸 에스터( 첫번째 용리된 부분입체이성질체)(11)

상기 화합물을, Daisogel 10㎛, 50 x 300 mm 컬럼을 사용하고; 용리액:n-헥산/메틸-tert-부틸-에테르/이소프로필 알콜:90/9.9/0.1; 흐름: 80 ml/min.; 로딩: 300 mg/주입; 용리 시간: 7 내지 10분인 HPLC 분리에 의해 실시예 8의 부분입체이성질체 혼합물로부터 단리시켰다. 상기 수거된 분획을 증발시키고, 잔사를 n-헥산/이소프로필-알콜로부터 결정화하였다.

실시예 11

(+)-1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-에탄올(14)

메탄올(110 ml) 내 (+)-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터(13)(14.0 g)의 현탁액에, 칼륨 tert-부톡사이드(5.1 g)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하여, 투명한(clear) 용액을 수득하였다. 물을 초기침전법(incipient precipitation)으로 교반하면서 천천히 가하였다(불투명(turbid) 용액).

추가로 60분동안 교반 후, 상기 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 클로로포름(100 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. 상기 잔사를 클로로포름/헥산=1/2.5로 결정화하여 8.1g의 백색 고체를 수득하였다.

실시예 12

(-)-1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-에탄올(12)

부분입체이성질체(11)로 부터 출발하여, 실시예 10의 과정에 따라, 알콜(12)를 수득하였다.

실시예 13

알콜(14)의 산화에 의한 알콜(7)의 제조

화합물(14)(3.0g)을 CH₂Cl₂(100 ml)에 용해시켰다. 70% m-클로로 퍼벤조산(5.4 g)을 첨가하고, 상기 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 Na₂S₂O₃(5 g)를 이어서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 상기 고체 잔사를 여과하고, 상기 유기 용액을 추가 100 ml CH₂Cl₂로 희석시키고, NaHCO₃ 포화 수용액(3 x 100 ml)로 세척하였다. 상기 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc(20 ml)로 분쇄하여 1.9 g의 목적 생성물 7을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 추가의 정제없이 다음단계에 사용하였다.

실시예 14

알콜(12)의 산화에 의한 알콜(9)의 제조

알콜(9)를 실시예 13에서 기술된 과정에 따라, 출발물질로서 알콜(14) 대신 알콜 (12)를 사용하여 수득할 수 있다.

실시예 15

(-)-3- 시클로프로필메톡시 -4- 메탄설포닐아미노 -벤조산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -1-피리딘-4-일)-에틸 에스터( C1 )의 제조

단계 1: 3- 시클로프로필메톡시 -4-(N- tert - 부톡시카보닐 -N- 메탄설포닐 )-아미노-벤조산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-에틸 에스터

1-에틸-3-[3-디메틸아미노 프로필]카보디이미드 히드로클로라이드(2.85 g)을 질소 분위기 하에 실온에서 건조 CH₂Cl₂(180 ml) 내 알콜(14)(2.0 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.3 g), 3-시클로프로필메톡시-4-(N-tert-부톡시카보닐-N-메탄설포닐)-아미노-벤조산(2.0 g) 용액에 첨가하였다.

실온에서 밤새 교반 후, 상기 혼합물을 5% HCl 수용액(2 x 100 ml)으로 세척하고; 상기 유기 상을 분리하여 NaHCO₃(2 x 100 ml) 포화수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 건조되도록 증발시킨다. 상기 조물질을 기울기 용리(gradient elution)로(헥산/EtOAc 10/1 내지 6/4) 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4 g의 상기 표제 화합물을 얻었다.

단계 2: C1 의 제조

3-시클로프로필메톡시-4-(N-tert-부톡시카보닐-N-메탄설포닐)-아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터(1.4 g)을 CH₂Cl₂(140 ml) 내에 용해시켰다. 디옥산(40 ml) 내 4M HCl 용액을 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 건조되도록 증발시키고, 상기 잔사를 iPrOH(50 ml) 및 이어서 EtOH(50 ml), Et₂O(70 ml)에서 분쇄하여 0.880 g의 화합물(C1)을 얻었다.

C1의 분석 특징을 표 1에 나타내었다.

[표 1]

유사하게, 하기 화합물을 제조할 수 있다.

● (-)-4-시클로프로필메톡시-3-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터,

● (-)-3,4-비스-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터,

● (-)-3-메탄설포닐아미노-4-메틸-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터, 및

● (-)-4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-에틸 에스터

실시예 16

(-)-3- 시클로프로필메톡시 -4- 메탄설포닐아미노 -벤조산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시 -피리딘-4-일)-에틸 에스터( C2 )의 제조

화합물(C2)를 알콜 중간체(7)로 부터 출발하여, 실시예 15와 동일한 합성 과정에 따라 제조하였다.

한편, 화합물(C2)를 하기 실시예 17에 기술된 바와 같이 화합물(C1)으로 부터 출발하여 제조할 수도 있다.

실시예 17

화합물(C1)으로부터 출발하여 (-)-3- 시클로프로필메톡시 -4-메탄설포닐아미노-벤조산 1-(3- 시클로프로필메톡시 -4- 디플루오로메톡시 -페닐)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시 -피리딘-4-일)-에틸 에스터( C2 )의 제조

화합물(C1)(0.69g)을 CH₂Cl₂(20 ml)에 용해시켰다. 70% m-클로로 퍼벤조산(0.355 g)을 첨가하고, 상기 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 Na₂S₂O₃(0.244 g)를 이어서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 상기 고체 잔사를 여과하고, 상기 유기 용액을 추가 20 ml CH₂Cl₂로 희석시키고, NaHCO₃ 포화 수용액(3 x 20 ml)로 세척하였다. 상기 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc(20 ml)로 분쇄하여 0.710 g의 목적 화합물(C2)을 백색 고체로서 얻었다.

하기 화합물은 적당한 시약을 사용하여 동일한 방식에 따라 제조된다.

[표 2]

상기 기술된 최종 화합물들의 합성에 사용되는 카복실산 중간체들은 상업적으로 이용 가능하거나, 이미 공지되거나, 또는 공지된 방법에 따라 합성된다.

실시예 18

3- 시클로프로필메톡시 -4-(N- tert - 부톡시카보닐 -N-메탄- 설포닐 )-아미노-벤조산의 합성

[반응식 2]

단계 1 :3-히드록시-4-니트로-벤조산 메틸 에스터

3-히드록시-4-니트로-벤조산(10 g)을 MeOH(500 ml)에 용해시켰다. 96% H₂SO₄(2 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 대략 200 ml로 농축하고, EtOAc(200 ml)로 희석하고, NaHCO₃(2 x 20 ml) 포화수용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 10.5 g의 목적(desired) 중간체를 수득하였다.

단계 2 :3- 시클로프로필메톡시 -4-니트로-벤조산 메틸 에스터

3-히드록시-4-니트로-벤조산 메틸 에스터(10.5 g)을 건조 DMF(150 ml)에 N₂ 분위기 하에서 용해시켰다. K₂CO₃(24.3 g), KI(2.6 g) 및 시클로프로필메틸브로마이드(10.3 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물(300 ml)로 희석하고, Et₂O(2 x 200 ml)로 추출하였고; 상기 결합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 12.7 g의 목적 중간체를 수득하였다.

단계 3 :4-아미노-3- 시클로프로필메톡시 -벤조산 메틸 에스터

3-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤조산 메틸 에스터(12.7 g)을 MeOH(100 ml) 및 EtOAc(100 ml)에 용해시켰다. 10% Pd/C(1.0 g, 20 ml의 물에 현탁됨)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Parr 장치(H₂: 20 psi)에서 5시간동안 수소화(hydrogenate)하였다. 37% HCl을 첨가하고(10 ml), 수소화를 추가 2시간 동안 계속하여, 완전한 전환(complete conversion)을 얻었다. 상기 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 상기 혼합물을 EtOAc(200 ml)로 희석하고, NaHCO₃(2 x 100 ml) 포화수용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 10.7 g의 목적 중간체를 수득하였다.

단계 4 :3- 시클로프로필메톡시 -4- 메탄설포닐아미노 -벤조산 메틸 에스터

메틸 3-(시클로프로필메톡시)-4-아미노벤조에이트(8.86 g)을 N₂ 분위기 하에 실온에서 피리딘(80 mL)에 용해시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(4.04 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 상기 조물질을 1N HCl(500mL)로 처리하고, CH₂Cl₂(3 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 11.7 g의 목적 중간체를 수득하였다.

MS/ESI⁺ 300[MH]⁺

단계 5 : 3- 시클로프로필메톡시 -4-(N- tert - 부톡시카보닐 -N- 메탄설포닐 )-아미노-벤조산 메틸 에스터

3-시클로프로필메톡시-4-메탄설포닐아미노-벤조산 메틸 에스터(3.0 g)을 CH₂Cl₂(150 ml)에 용해시켰다. 디메틸아미노피리딘(DMAP, 1.22 g) 및 Boc₂O(2.18 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% HCl 수용액(2 x 50 ml)으로 세척하고, 상기 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔사를 Et₂O에서 분쇄하고, 여과하여, 4.0 g의 목적 중간체를 얻었으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 6 : 3- 시클로프로필메톡시 -4-(N- tert - 부톡시카보닐 -N- 메탄설포닐 )-아미노-벤조산

시클로프로필메톡시-4-(N-tert-부톡시카보닐-N-메탄설포닐)-아미노-벤조산 메틸 에스터(4.0 g)을 MeOH(100 ml)에 용해시켰다. 1N NaOH(15 ml)를 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 EtOAc(250 ml)로 희석시키고, 1N HCl(2 x 100 ml)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 제거하여 3.5g의 목적 산 유도체를 얻었다.

MS/ESI⁺ 386[MH]⁺

부호 설명

*NMR

s=단일선(singlet)

d=이중선(doublet)

t=삼중선(triplet)

q=사중선(quartet)

dd=이중선의 이중선(doublet of doublets)

m=다중선(multiplet)

br=넓은(broad)

ESI=전기분무(electrospray)

본 발명의 화합물의 약리 활성

실시예 19

말초혈 단핵세포 ( PBMCs ) 어세이에서 PDE 4 억제 활성의 in vitro 내 측정

말초혈 단핵세포(PBMCs) 내에 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS) 유발 종양괴사인자-알파(TNF-α) 방출(release) 상에서 PDE 4 억제제에 의해 수행되는 공지된 억제 활성에 기초한 어세이를 전술한 방법(Hatzelmann A et al J.Pharmacol. exp. ther. 2001; 297:267-279; Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308:555-563)에 따라 수행한다.

동결보존된 인간 PBMCs(100 ㎕/웰)를 96-웰 플레이트(10⁵ 세포/웰)에서 30분 동안, 10^-12 M 내지 10^-6 M 범위의 농도인 시험 화합물들의 존재 또는 부존재 (50 ㎕) 속에 배양하였다. 이어서, LPS(3 ng/ml)를 첨가하였다.

95% 공기 및 5% CO₂의 분위기 하에 가습 배양기(humidified incubator) 내에서 37℃, 18시간 배양 후, 배양 배지를 수거하고, TNF-α를 ELISA에 의해 측정하였다.

화합물 C1 내지 C6에 대한 결과를, LPS-유발 TNF-α 방출의 50% 억제를 가져오는 시험 화합물의 몰 농도(IC₅₀)의 평균 ±95% 신뢰 한계로서 나타내고, 0.06 내지 4.4 nM 사이로 구성된다 (comprised). 상기 시험된 화합물의 효과를, 억제 화합물의 부재시 LPS-유발 TNF-α 생산을 100%로서, LPS의 부재시 PBMCs의 기초(basal) TNF-α 생산을 0%로서 가정하여, TNF-α 방출 억제 퍼센트로서 계산하였다.

실시예 20

저 친화성 LPDE4를 억제하는 능력 대(versus) 고 친화성 HPDE4를 위해 경쟁하는 능력의 평가

LPDE4 및 HPDE4에 대한 친화도는 Cortijo J et al Br J Pharmacol 1993, 108:562-568 및 Duplantier AJ et al J Med Chem 1996; 39:120-125에서 각각 전술된 바와 같이 평가되었다.

시험 화합물의 농도 범위는 10^-12 M 과 10^-5 M 사이였다. C1 내지 C6 화합물에서 시험된 LPDE4 및 HPDE4에 대한 친화도 값은 82 내지 477 사이에서 구성되었다.

LPDE4의 경우에, IC₅₀은 cAMP 소멸의 50% 억제를 가져오는 시험 화합물의 몰 농도이고, HPDE4의 경우, IC₅₀은 [H³] 로리프람(rolipram)의 결합의 50% 억제를 가져오는 시험 화합물의 몰농도이다.

상기 결과는 본 발명의 화합물들이 서브나노몰 친화도를 가지고 LPDE4를 억제하고, LPDE4 대 HPDE에 대해 보다 선택적임을 나타낸다.

실시예 21

기니피그 기관(trachea)에서 카르바콜(carbachol)-유발된 수축에서 카르모테롤/C1의 고정 용량 조합(fixed dose combination)의 시너지(synergistic) 활성

지그-재그 기관의 분획(segment)을 수컷 오보알부민(ovoalbumin, OA)-감작시킨(sensitized) 기니 피그로부터 수득하였고, 두 개의 표본(preparation)을 기관으로부터 수득하였다. 각각의 표본을 함산소(oxygenated)(O₂ 95% 및 CO₂ 5%) 노말 Krebs-Henseleit 용액으로 채워진 20 ml 장기 배쓰 (organ bath)에 놓고, 37℃에서 유지시켰다. 기관의 표본을 1 g의 긴장도(resting tone) 하에 등척력 변환장치(isometric force transducer)에 연결하였다. 60분의 평형(equilibration) 기간 후, 기관의 표본을 C1(10^-7 M), 카르모테롤(3*10^-10 M), C1 및 카르모테롤(carmoterol)의 결합(association) 또는 비히클(vehicle), 각각으로 30분 동안 미리 처리하고, 이어서 OA(10^-10 - 10^-5 g/ml)를 누적 투여(administration)하였다. 상기 OA 투여의 끝에, 최대 농도의 카르바콜(10^-5 M)을 첨가하여 각 표본의 최고 농도를 수득하였다. 상기 효과를 카르바콜-유발된 최고 반응(100%)의 퍼센트 값으로 표현하였다.

C1(10^-7 M)으로 상기 표본의 30분 전처리는, 23%의 OA-유발된 수축의 억제를 일으킨다. 유사하게 카르모테롤(3*10^-10 M)에 의해 발생한 억제는 18%였다.

C1(10^-7 M) 및 카르모테롤(3*10^-10 M) 조합은 93%의 OA-유발된 수축의 감소를 일으킨다.

상기 연구는 카르모테롤 및 C1 둘다 기니피그 기도에서 카르바콜-유발된 수축을 길항작용하는(antagonizing) 것에 효능이 강함을 보여준다. 또한, 그들의 상호보완적인 분자 메카니즘 작용에 따라, 기능적인 효능작용(agonism)-길항작용(antagonism)의 프레임 속에서, 고정된 조합(fixed combination)는 기니-피그 기관에서 콜린성(cholinergic) 수축의 조절에 시너지(synergistic) 효과를 나타낸다.

Claims

(-) 거울상 이성질체로서 일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염, 수화물, 용매화물, 또는 첨가 복합물(addition complex):

n은 0 또는 1;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고,
- 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬;
- OR3, 여기에서 R3는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 시클로알킬 그룹; 및
- HNSO₂R4, 여기에서 R4는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₄ 알킬
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기에서, R1 및 R2의 하나 이상은 HNSO₂R4임.
제1항에 있어서, 상기 R1은 HNSO₂R4이고, R4는 메틸이며, R2는 OR3이고, R3는 시클로프로필메틸이고, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R1은 HNSO₂R4이고, R4는 메틸이며, R2는 OR3이고, R3는 시클로프로필메틸이고, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R1은 OR3이고, R2는 HNSO₂R4이며, R4는 메틸이고, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R1은 메틸이고, R2는 HNSO₂R4이며, R4는 메틸이고, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R1과 R2 모두는 HNSO₂R4이고, R4는 메틸이며, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R1과 R2 모두는 HNSO₂R4이고, R4는 메틸이며, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
알데히드(1)을 메틸디클로로피리딘(2)와 반응시켜, 상응하는 N-옥사이드 유도체(4)로 선택적으로 산화되는 라세미체 알코올(3)을 수득하는 단계

,
(3) 또는 (4)를 (S)-나프록센 또는 (S)-아세틸만델산과 같은 키랄산으로 축합반응(condense)시켜, 부분입체이성질체 혼합물 (10) 또는 (5)를 각각 수득하는 단계

,
상기 부분입체이성질체 혼합물 (10) 또는 (5)를 두개의 단일 부분입체이성질체들, (11) 및 (13) 또는 (6) 및 (8)로 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 각각 분리하여, 절단(cleavage) 후, 알코올(14) 또는 (+)(7) 및 (-)(9)를 얻는 단계

, 및
이어서, 화합물 (+)(14) 또는 (+)(7)을 적당한 벤조산(15)와 반응시켜 일반 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계(여기에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다)

를 포함하는,
제1항 내지 제7항에서 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법.
일반 화학식 (II)의 화합물:

여기서, n은 제1항에서 정의된 바와 같고, 아래에 아스테리스크로 표시된 탄소수는 S 배열임을 나타냄.
베타2-효능제(beta2-agonists), M3 길항제 및 코르티코스테로이드(corticosteroids) 종류들로부터 선택되는 제2 약학적 활성 성분과, 제1항 내지 제7항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물과의 조합.
제9항에 있어서, 상기 제2 활성 성분은 포르모테롤 또는 카르모테롤인 것을 특징으로 하는 조합.
제1항 내지 제7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 제9항 또는 제10항에 따른 조합, 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
약제로써, 제1항 내지 제7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
천식 또는 만성폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 기도폐쇄에 의해 특징지어지는 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
제11항에 따른 약학 조성물을 포함하는 장치.
제11항의 약학 조성물과, 단일 또는 다중투여형 건조분말 흡입기, 정량식 흡입기 또는 연무 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트.
알레르기 비염의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.
아토피 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도.