JPH06199842A - ピリダジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ピリダジノン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH06199842A JPH06199842A JP35126492A JP35126492A JPH06199842A JP H06199842 A JPH06199842 A JP H06199842A JP 35126492 A JP35126492 A JP 35126492A JP 35126492 A JP35126492 A JP 35126492A JP H06199842 A JPH06199842 A JP H06199842A
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- lower alkyl
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式で表される化合物及び医薬上許容される
複合体、ならびにその製造方法。 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、 は単結合又は二重結合を、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子又は
低級アルキル基を、又はＲ2 とＲ3 が一緒になって（Ｃ
Ｈ2 ）ｎ（ｎは２〜５の整数を表す。）を表す。〕 【効果】 優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジェステ
ラーゼ阻害作用を有する。
複合体、ならびにその製造方法。 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、 は単結合又は二重結合を、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子又は
低級アルキル基を、又はＲ2 とＲ3 が一緒になって（Ｃ
Ｈ2 ）ｎ（ｎは２〜５の整数を表す。）を表す。〕 【効果】 優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジェステ
ラーゼ阻害作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制作用及び
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥと略す）阻害作用を有
し、医薬として有用な新規なピリダジノン誘導体及び製
造方法に関するものである。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥと略す）阻害作用を有
し、医薬として有用な新規なピリダジノン誘導体及び製
造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】血小板凝集抑制剤としてＣｉｌｏｓｔａ
ｚｏｌが知られている。
ｚｏｌが知られている。
【化５】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た血小板凝集抑制作用を有し、しかも安全で副作用のな
い新規物質及びその工業的に有利な製造方法を提供する
ことである。
た血小板凝集抑制作用を有し、しかも安全で副作用のな
い新規物質及びその工業的に有利な製造方法を提供する
ことである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【化６】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、
【化７】 は単結合又は二重結合を、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子又は
低級アルキル基を、又はＲ2 とＲ3 が一緒になって（Ｃ
Ｈ2 ）ｎ（ｎは２〜５の整数を表す。）を表す。〕で表
される化合物及び医薬上許容される複合体及びその製造
方法である。
低級アルキル基を、又はＲ2 とＲ3 が一緒になって（Ｃ
Ｈ2 ）ｎ（ｎは２〜５の整数を表す。）を表す。〕で表
される化合物及び医薬上許容される複合体及びその製造
方法である。
【０００５】本発明化合物は、ホスホジエステラーゼＩ
ＩＩ型を強く選択的に阻害し、より優れた血小板凝集抑
制作用を有し、しかも心臓血管系に対する作用の少な
い、経口投与可能な抗血栓症薬となりうる。加えて、本
発明化合物は気管支拡張作用があり、従って、喘息およ
び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であ
る。さらに、本発明化合物は細胞内ｃＡＭＰの濃度と関
係した諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療
に有用である。
ＩＩ型を強く選択的に阻害し、より優れた血小板凝集抑
制作用を有し、しかも心臓血管系に対する作用の少な
い、経口投与可能な抗血栓症薬となりうる。加えて、本
発明化合物は気管支拡張作用があり、従って、喘息およ
び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であ
る。さらに、本発明化合物は細胞内ｃＡＭＰの濃度と関
係した諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療
に有用である。
【０００６】本発明化合物は以下に示す方法により製造
することができる。
することができる。
【化８】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味を表し、Ｒ4
は水素原子または低級アルキル基を示す。
は水素原子または低級アルキル基を示す。
【０００７】の〔ＩＩ〕から〔Ｉ′〕への反応におい
て、ヒドラジンとしてはヒドラジン、抱水ヒドラジン、
ヒドラジン水溶液、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン硫酸
塩、ヒドラジン酢酸塩等であり、この反応は、無溶媒ま
たは不活性溶媒中、好ましくは不活性溶媒中で、室温〜
２００℃で反応させることにより行なわれる。溶媒とし
てはメタノール、エタノール、エチレングリコールなど
のアルコール類、ＴＨＦ、ジグリムなどのエーテル類、
ＤＭＦ、さらにまた、これらの溶媒の水とのまたは相互
の混合物などである。
て、ヒドラジンとしてはヒドラジン、抱水ヒドラジン、
ヒドラジン水溶液、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン硫酸
塩、ヒドラジン酢酸塩等であり、この反応は、無溶媒ま
たは不活性溶媒中、好ましくは不活性溶媒中で、室温〜
２００℃で反応させることにより行なわれる。溶媒とし
てはメタノール、エタノール、エチレングリコールなど
のアルコール類、ＴＨＦ、ジグリムなどのエーテル類、
ＤＭＦ、さらにまた、これらの溶媒の水とのまたは相互
の混合物などである。
【０００８】の〔Ｉ′〕から〔Ｉ″〕への反応は、塩
化スルホニル、ブロミウム、二酸化セレン、３−ニトロ
ベンゼンスルホン酸、ＤＤＱなどの脱水素化剤で脱水素
させることにより行なわれる。反応終了後は通常の後処
理を行うことにより目的物を得ることができる。本発明
化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＡＳＳスペクトル等
から決定した。
化スルホニル、ブロミウム、二酸化セレン、３−ニトロ
ベンゼンスルホン酸、ＤＤＱなどの脱水素化剤で脱水素
させることにより行なわれる。反応終了後は通常の後処
理を行うことにより目的物を得ることができる。本発明
化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＡＳＳスペクトル等
から決定した。
【０００９】尚、本発明化合物はピリダジノン−３Ｈ
（２Ｈ）−オン類として表現しているが、このピリダジ
ノン部分はピリダジノールの互変異性体が存在する。ま
た、Ｒ1 が低級アルキル基で
（２Ｈ）−オン類として表現しているが、このピリダジ
ノン部分はピリダジノールの互変異性体が存在する。ま
た、Ｒ1 が低級アルキル基で
【化９】 か単結合の場合には、光学異性体が存在する。さらに、
ピリダジノンの６位に結合しているビニル基にはシス、
トランスの異性体が存在する。本発明はこれらすべての
異性体を含むものである。
ピリダジノンの６位に結合しているビニル基にはシス、
トランスの異性体が存在する。本発明はこれらすべての
異性体を含むものである。
【００１０】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る。
る。
【００１１】参考例１ ６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−４−
オキソ−５−ヘキセノイックアシッド
ロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−４−
オキソ−５−ヘキセノイックアシッド
【化１０】 ５−ホルミル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１．１ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−オキ
ソ−ペンタノイックアシッド０．７６ｇ（５．８２ｍｍ
ｏｌ）、ピペリジン０．３８ｍｌをトルエン２０ｍｌに
懸濁し、ディーンスタークを用いて水を留去しながら２
時間還流した。溶媒を減圧濃縮して残査のｏｉｌをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノー
ル：クロロホルム＝１：９）で精製して目的物０．９３
ｇを得た。
１．１ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−オキ
ソ−ペンタノイックアシッド０．７６ｇ（５．８２ｍｍ
ｏｌ）、ピペリジン０．３８ｍｌをトルエン２０ｍｌに
懸濁し、ディーンスタークを用いて水を留去しながら２
時間還流した。溶媒を減圧濃縮して残査のｏｉｌをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノー
ル：クロロホルム＝１：９）で精製して目的物０．９３
ｇを得た。
【００１２】実施例１ （Ｅ）４，５−ジヒドロ−６−〔（３，３−ジメチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５
−イル）エテニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（化合物番号４）
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５
−イル）エテニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（化合物番号４）
【化１１】 ６−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−４−
オキソ−５−ヘキセノイックアシッド０．９３ｇ（３．
０９ｍｍｏｌ）、９８％抱水ヒドラジン０．１６ｇ
（３．０９ｍｍｏｌ）をエタノールに懸濁し１時間３０
分還流した。冷却後エタノールを減圧留去して残査ｏｉ
ｌをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製して目的物
０．２５ｇ（ｍｐ２７３〜２７８℃）を得た。
ロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−４−
オキソ−５−ヘキセノイックアシッド０．９３ｇ（３．
０９ｍｍｏｌ）、９８％抱水ヒドラジン０．１６ｇ
（３．０９ｍｍｏｌ）をエタノールに懸濁し１時間３０
分還流した。冷却後エタノールを減圧留去して残査ｏｉ
ｌをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製して目的物
０．２５ｇ（ｍｐ２７３〜２７８℃）を得た。
【００１３】上記実施例を含め本発明化合物の代表例を
第１表に示す。
第１表に示す。
【００１４】
【表１００１】
【００１５】
【表１００２】
【００１６】
【表１００３】
【００１７】
【表１００４】
【００１８】
【表１００５】
【００１９】
【表１００６】
【００２０】
【表１００７】
【００２１】
【表１００８】
【００２２】
【表１００９】
【００２３】
【表１０１０】
【００２４】
【表１０１１】
【００２５】
【表１０１２】
【００２６】
【表１０１３】
【００２７】
【発明の効果】次に本発明化合物の薬理作用についての
試験例を示す。
試験例を示す。
【００２８】試験例１ 血小板凝集抑制作用 血小板凝集抑制作用は、二光バイオサイエンス（株）製
のヘマトレーサーＰＡＴ−６０６型の凝集計を用いてア
デノシンニリン酸（ＡＤＰ）およびコラーゲン誘発血小
板凝集の抑制についてｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を評価し
た。兎から採取した０．３８％クエン酸添加血液を１１
００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血小板濃度の高い
血漿〔ｐｌａｔｌｅｔ ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ（ＰＲ
Ｐ）〕を得た。得られたＰＲＰを３５００ｒｐｍで１０
分間遠心した上清を血小板濃度の低い血漿〔ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ（ＰＰＰ）〕として用
いた。ＰＲＰ中の血小板数は２〜５×１０8 ｃｅｌｌ／
ｍｌとなるようにＰＰＰで希釈調製した。１０μＭの最
終濃度におけるＡＤＰ、またはＳＫＦ緩衝液（Ｃｏｌｌ
ａｇｅｎｒｅａｇｅｎｔ Ｈｏｒｍ，Ｈｏｒｍｏｎ Ｃ
ｈｅｍｉｅ）で調製した２０μｇ／ｍｌの最終濃度にお
けるコラーゲンを凝集の誘発に用いた。試験化合物はジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しその０．５μ
ｌに上記で調製したＰＲＰの試料０．５ｍｌを加え、約
３分間混合する。次にこの混合物中の０．２ｍｌにＡＤ
Ｐまたはコラーゲン溶液２２μｌを加え１０分間凝集計
を用いて測定する。血小板凝集抑制作用はコントロール
の凝集率に関して阻止率（％）として測定した。凝集阻
止率は下式に従い計算した。
のヘマトレーサーＰＡＴ−６０６型の凝集計を用いてア
デノシンニリン酸（ＡＤＰ）およびコラーゲン誘発血小
板凝集の抑制についてｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を評価し
た。兎から採取した０．３８％クエン酸添加血液を１１
００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、血小板濃度の高い
血漿〔ｐｌａｔｌｅｔ ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ（ＰＲ
Ｐ）〕を得た。得られたＰＲＰを３５００ｒｐｍで１０
分間遠心した上清を血小板濃度の低い血漿〔ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ（ＰＰＰ）〕として用
いた。ＰＲＰ中の血小板数は２〜５×１０8 ｃｅｌｌ／
ｍｌとなるようにＰＰＰで希釈調製した。１０μＭの最
終濃度におけるＡＤＰ、またはＳＫＦ緩衝液（Ｃｏｌｌ
ａｇｅｎｒｅａｇｅｎｔ Ｈｏｒｍ，Ｈｏｒｍｏｎ Ｃ
ｈｅｍｉｅ）で調製した２０μｇ／ｍｌの最終濃度にお
けるコラーゲンを凝集の誘発に用いた。試験化合物はジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しその０．５μ
ｌに上記で調製したＰＲＰの試料０．５ｍｌを加え、約
３分間混合する。次にこの混合物中の０．２ｍｌにＡＤ
Ｐまたはコラーゲン溶液２２μｌを加え１０分間凝集計
を用いて測定する。血小板凝集抑制作用はコントロール
の凝集率に関して阻止率（％）として測定した。凝集阻
止率は下式に従い計算した。
【数１】 用量反応曲線から血小板凝集を５０％抑制する用量（Ｅ
Ｃ50）を求めた。結果は第２表に示す。
Ｃ50）を求めた。結果は第２表に示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】試験例２ 血栓性致死抑制作用 一夜絶食したマウスに、試験化合物を経口投与し、１時
間後にＤｉＭｉｎｎｏａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ（ＤｉＭｉ
ｎｎｏ， Ｇ． ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ，Ｍ． Ｊ．，
Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅ
ｒ．， ２２５， ５７〜６０， １９８３）の方法に
準じて４００μｇ／ｋｇのコラーゲンと５０μｇ／ｋｇ
のエピネフリンを一定速度で尾静脈より注入した。３０
分後に生死を判定し生存率を求め、５０％致死抑制する
容量（ＥＤ50）を算出した。なお、コラーゲンはＳＫＦ
緩衝液で、エピネフリンは生理食塩水で調製し混合溶液
として用いた。また、試験化合物は１％アラビアゴム水
溶液に懸濁させて投与した。 （注）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅ
ｒ．− Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． 結果は第３表に示す。
間後にＤｉＭｉｎｎｏａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ（ＤｉＭｉ
ｎｎｏ， Ｇ． ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ，Ｍ． Ｊ．，
Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅ
ｒ．， ２２５， ５７〜６０， １９８３）の方法に
準じて４００μｇ／ｋｇのコラーゲンと５０μｇ／ｋｇ
のエピネフリンを一定速度で尾静脈より注入した。３０
分後に生死を判定し生存率を求め、５０％致死抑制する
容量（ＥＤ50）を算出した。なお、コラーゲンはＳＫＦ
緩衝液で、エピネフリンは生理食塩水で調製し混合溶液
として用いた。また、試験化合物は１％アラビアゴム水
溶液に懸濁させて投与した。 （注）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅ
ｒ．− Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． 結果は第３表に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】 試験例３ ホスホジエステラーゼの阻害作用 犬の血小板、心臓及び腎臓からのサイクリックヌクレオ
チドホスホジエステラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（Ｔ
ｈｏｍｐｓｏｎ， Ｗ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ
ｄｖ． Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅ
ｓ．， １０，６９〜９２， １９７９）の方法に準じ
て調製した。即ち、ＤＥＡＥ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラ
ムクロマトグラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ社, ＤＥ−５
２，Φ３．２×１３ｃｍ）上７０〜１００ｍＭ酢酸ナト
リウムの濃度勾配法で溶出させ分離した。血小板からは
ＰＤＥ−Ｖ（ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＤＥ）及
びＰＤＥ−ＩＩＩ（ｃＧＭＰ ｉｎｈｉｂｉｔａｂｌｅ
ｃＡＭＰ ＰＤＥ）の２種類、心臓からはＰＤＥ−Ｉ
（Ｃａ−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌ
ｅ ＰＤＥ），ＰＤＥ−ＩＩ（ｃＧＭＰ ａｃｔｉｖａ
ｔａｂｌｅ ＰＤＥ）及びＰＤＥ−ＩＩＩの３種類、腎
臓からはＰＤＥ−Ｉ，ＰＤＥ−ＩＩ及びＰＤＥ−ＩＶ
（ｃＧＭＰ ｎｏｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｌｅ ｃＡＭＰ
ＰＤＥ）の３種類を分離した。ホスホジエステラーゼ
活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの方法を一部改変して測定
した。即ち、１μＭの〔 3Ｈ〕−ｃＡＭＰ又は〔 3Ｈ〕
−ｃＧＭＰをホスホジエステラーゼで分解し、生成した
５′−ＡＭＰあるいは５′−ＧＭＰをヘビ毒（Ｓｉｇｍ
ａ，Ｖ−７０００）によってＡｄｅｎｏｓｉｎｅあるい
はＧｕａｎｏｓｉｎｅに分解させた。この反応液を陰イ
オン交換樹脂（Ｂｉｏ−ｒａｄ社，ＡＧ１−Ｘ８）に添
加し、反応生成物であるＡｄｅｎｏｓｉｎｅあるいはＧ
ｕａｎｏｓｉｎｅと未反応の基質を分離し、未吸着のＡ
ｄｅｎｏｓｉｎｅあるいはＧｕａｎｏｓｉｎｅを液体シ
ンチレーションカウンターによって計測した。濃度阻害
曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ50）を求
めた。 （注）Ａｄｖ． Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
Ｒｅｓ．− Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ
Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． 結果は第４表に示す。
チドホスホジエステラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（Ｔ
ｈｏｍｐｓｏｎ， Ｗ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ａ
ｄｖ． Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅ
ｓ．， １０，６９〜９２， １９７９）の方法に準じ
て調製した。即ち、ＤＥＡＥ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラ
ムクロマトグラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ社, ＤＥ−５
２，Φ３．２×１３ｃｍ）上７０〜１００ｍＭ酢酸ナト
リウムの濃度勾配法で溶出させ分離した。血小板からは
ＰＤＥ−Ｖ（ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＤＥ）及
びＰＤＥ−ＩＩＩ（ｃＧＭＰ ｉｎｈｉｂｉｔａｂｌｅ
ｃＡＭＰ ＰＤＥ）の２種類、心臓からはＰＤＥ−Ｉ
（Ｃａ−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌ
ｅ ＰＤＥ），ＰＤＥ−ＩＩ（ｃＧＭＰ ａｃｔｉｖａ
ｔａｂｌｅ ＰＤＥ）及びＰＤＥ−ＩＩＩの３種類、腎
臓からはＰＤＥ−Ｉ，ＰＤＥ−ＩＩ及びＰＤＥ−ＩＶ
（ｃＧＭＰ ｎｏｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｌｅ ｃＡＭＰ
ＰＤＥ）の３種類を分離した。ホスホジエステラーゼ
活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの方法を一部改変して測定
した。即ち、１μＭの〔 3Ｈ〕−ｃＡＭＰ又は〔 3Ｈ〕
−ｃＧＭＰをホスホジエステラーゼで分解し、生成した
５′−ＡＭＰあるいは５′−ＧＭＰをヘビ毒（Ｓｉｇｍ
ａ，Ｖ−７０００）によってＡｄｅｎｏｓｉｎｅあるい
はＧｕａｎｏｓｉｎｅに分解させた。この反応液を陰イ
オン交換樹脂（Ｂｉｏ−ｒａｄ社，ＡＧ１−Ｘ８）に添
加し、反応生成物であるＡｄｅｎｏｓｉｎｅあるいはＧ
ｕａｎｏｓｉｎｅと未反応の基質を分離し、未吸着のＡ
ｄｅｎｏｓｉｎｅあるいはＧｕａｎｏｓｉｎｅを液体シ
ンチレーションカウンターによって計測した。濃度阻害
曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ50）を求
めた。 （注）Ａｄｖ． Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
Ｒｅｓ．− Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ
Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． 結果は第４表に示す。
【００３３】
【表４】
【００３４】試験例４ 強心作用 体重１０〜１５ｋｇの雌雄麻酔ビーグル犬を用いた。ペ
ントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ，静脈内
投与）で麻酔し、麻酔の維持はペントバルビタールナト
リウム４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの静脈内注入により行った。
生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニューレを大
腿静脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測定
用のカニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図（ＥＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。心電図
第ＩＩ誘導は生体電気用アンプを介して測定した。左心
室内圧は、左頸動脈からカテーテル型圧トランスデュー
サーを左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の時間微
分値ｄｐ／ｄｔ ｍａｘは、左心室内圧を微分アンプに
導いて求めた。試験化合物は、大腿静脈に挿入したカニ
ューレより０．００１〜０．３ｍｇ／０．１ｍｌ／ｋｇ
の割合で累積投与した。用量反応曲線から、左心室のｄ
ｐ／ｄｔ ｍａｘを５０％増加させる用量（ＥＤ50）を
求めた。結果は第５表に示す。
ントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ，静脈内
投与）で麻酔し、麻酔の維持はペントバルビタールナト
リウム４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの静脈内注入により行った。
生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニューレを大
腿静脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測定
用のカニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図（ＥＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。心電図
第ＩＩ誘導は生体電気用アンプを介して測定した。左心
室内圧は、左頸動脈からカテーテル型圧トランスデュー
サーを左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の時間微
分値ｄｐ／ｄｔ ｍａｘは、左心室内圧を微分アンプに
導いて求めた。試験化合物は、大腿静脈に挿入したカニ
ューレより０．００１〜０．３ｍｇ／０．１ｍｌ／ｋｇ
の割合で累積投与した。用量反応曲線から、左心室のｄ
ｐ／ｄｔ ｍａｘを５０％増加させる用量（ＥＤ50）を
求めた。結果は第５表に示す。
【００３５】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:00 237:00） 8615−4Ｃ (72)発明者 内田 誠一 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内 (72)発明者 畑野 正美 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、 【化２】 は単結合又は二重結合を、 Ｒ2 及びＲ3 は水素原子又は低級アルキル基を、又はＲ
2 とＲ3 が一緒になって（ＣＨ2 ）ｎ（ｎは２〜５の整
数を表す。）を表す。〕で表される化合物及び医薬上許
容される複合体。 - 【請求項２】 一般式〔ＩＩ〕 【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味を表し、Ｒ
4 は水素または低級アルキル基を表す。〕で表される化
合物とヒドラジンを反応させ、ピリダジン核が完全に不
飽和である化合物が所望される場合にはさらに脱水素化
剤と反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35126492A JPH06199842A (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35126492A JPH06199842A (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199842A true JPH06199842A (ja) | 1994-07-19 |
Family
ID=18416145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35126492A Pending JPH06199842A (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06199842A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104326952A (zh) * | 2010-09-08 | 2015-02-04 | 住友化学株式会社 | 制备哒嗪酮化合物的方法和其中间体 |
-
1992
- 1992-12-07 JP JP35126492A patent/JPH06199842A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104326952A (zh) * | 2010-09-08 | 2015-02-04 | 住友化学株式会社 | 制备哒嗪酮化合物的方法和其中间体 |
| CN104326952B (zh) * | 2010-09-08 | 2016-08-24 | 住友化学株式会社 | 制备哒嗪酮化合物的方法和其中间体 |
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