JPS6335572A - トリアゾロピリジン又はトリアゾロキノリンの新規なアミノアルキルチオ誘導体、その調製方法、および該物質を含有する鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は式（Ｉ）のトリアゾロピリジン又はトリアゾロ
キノリンのアミノアルキルチオ話導体に関する。また、
本発明は前記生成物の調整方法及び治療における該生成
物の施用に関する。更に、本発明は該生成物の合成を可
能とする新規中間体に関する。

［発明の構成］ 本発明による新規化合物は、−数式（Ｉ）の化成（１） （式中、ｎは１乃至８、最適には２又は３の整数を表わ
し、（ＣＨ２）ｎ−Ｎは例えば、５乃至７原子、好適に
は６原子を有する環、又は複素環を形成することもでき
：Ｒ１及びＲ２は水素又は１乃至５個の炭素原子を有す
る低級アルキルを表わすことができ、又は窒素と共にピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
フェニルテトラヒドロピリジン、ピペラジン、又はアル
キル、フェニル、或いは、複素環によるＮ−置換ピペラ
ジンのような環を形成することもでき；フェニルテトラ
ヒドロピリジン及びフェニルピペラジン或いはへテロア
リールピペラジンの場合には、フェニル又は複素環はハ
ロゲン、又はメトキシ、チオメチル、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、シアノ、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、或いはトリクロロメチル基によって置換されても
よく、置換されなくてもよく；そして、Ｒ，、Ｒ４及び
Ｒ５は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はヒ
ドロキシベンジル基を表わすことができ、トリアゾロキ
ノリン又はトリアゾロイソキノリンの場合には、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシ、チオメチル、又は
ニトロ、又はそれらの２つが環、特にフェニルを形成す
ることができる及び式（Ｉ）の化合物の無毒性酸付加塩
よりなる群から選ばれる。

ある特定な化合物はＲ３−Ｒ４＝Ｒｓ　＝水素である式
（Ｉ）の化合物である。本発明による好適な化合物はｎ
＝２又は３である式（Ｉ）の化合物である。他の好適な
化合物はＲ３＝トリフルオロメチル及びＲ４＝Ｒ５＝水
素である式（１）の化合物である。

その他の好適な化合物はＮＲ１Ｒ２が ４−（３−）−リフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル； ４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル： ４−（３−クロロフエニル）ピペラジン−１−イル： ４−　（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
；又は ４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル： を表わすことができる式（Ｉ）の化合物である。

更に大きな選好は下記式に相当する化合物に与えられる
。

また、本発明は新規生成物として、４−（２゜４−ジフ
ルオロフェニル）ピペラジン又は、その付加塩の１つ、
好ましくは無毒性又は医薬的に許容されうる酸付加塩の
１つを含有するが、該生成物は上記式（Ｉ）の生成物の
調整用として極めて有効な中間体を構成する。

また、本発明は上記式（１）の化合物の用途を包含し、
鎮痛性を有し、特に中枢神経系に対して軽度の精神安定
剤として役立つ薬剤として４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ピペラジン又はその無毒性酸付加塩の１つを包
含する。

本発明による式（りの化合物は式（ＩＩ）のチオ誘導体
： 式（１ｘ） （式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６は上記に定めた通りである
）と式（ＩＩＩ）： 式（ＩＩＩ　） （式中、ｎ、Ｒ，及びＲ２は上記に定めた通りで、Ｘは
ハロゲン又はトシルオキシ或いはメシルオキシのような
良好な分離基である）のハロゲノアルキルアミン、トシ
ルオキシアルキルアミン、又はメシルオキシアルキルア
ミンと反応させることによって合成することができる。

この反応は、水素化ナトリウム又は水素化リチウム、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又は炭酸ナトリウ
ム或いは炭酸カリウムのような通常の金属化剤でチオー
ル基を金属化させるか、又は、例えば、ベンゼン又はト
ルエン、メタノール又はエタノールのようなアルコール
、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジ
メチルアセトアミドのような普通の有機溶剤中で、２０
乃至１５０℃の温度において、例えばトリエチルアミン
又はピリジンのような塩基の存在下で行うことができる
。

又、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ　）の化合物：式（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｒ，、Ｒ４及びＲ５は上述に定めた通りであり
、Ｘ′はハロゲン又はトシルオキシ或いはメシルオキシ
のような良好な分離基である）を式％式％： 式（Ｖ） （式中、Ｒ１及びＲ２は上述に定めた通りである）と、
５０乃至１４０℃において、余分のアミン分子の存在下
又はトリエチルアミン或いはピリジンの存在下で、トル
エン又はキシレン又はアルコールのような有機溶剤中に
おいて反応させることによって調整することもできる。

式（１ｖ）の化合物は、ハロゲノアルキルアミンと同じ
条件下でジハロゲノアルカンを式（ＩＩ　）の化合物と
反応させ、又はそれ自体、ハロゲノアルキルアミンと同
じ条件下でハロゲノアルコールを式（ＩＩ）の化合物と
反応させることによって調製される式（ｖｒ　）の対応
するアルコール：ρ、 （式中、Ｒ３、Ｒａ　、Ｒｓ及びｎは上記に定めた通り
である）の、例えば、塩化チオニルのような通常の方法
による塩素化又は臭素化によって調製することができる
。Ｘ′がトシルオキシ又はメシルオキシ基である式（Ｉ
Ｖ　）の誘導体は塩化トシル又は塩化メシルを式（Ｖｌ
　）の誘導体と反応させることによって得られる。

又、ＮＲ，Ｒ２がフェニルピペラジン又はヘテロアリー
ルピペラジンを形成する式（１）のある誘導体はハロゲ
ンがほぼ活性化されているフェニルハロゲン化物又はヘ
テロアリールハロゲン化物を、５０乃至１５０℃におい
て普通の有機溶剤中で対応するＮＨピペラジニル話話法
体反応させることによって得ることができる。

例えば、その１つがＲ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである式（Ｉ
Ｉ）のある誘導体が文献中に知られている［パイルシュ
タイン（ＢＥＩＬＳＴＥＩＮ　）　、２６巻、補遺ｎ＝
８６頁、化合物■及び■参照］。記載されていない誘導
体は、２０乃至１２０℃の温度においてピリジンのよう
な溶剤中で二硫化炭素を式（■）のヒドラジノ誘導体： １２、。

（式中、Ｒ３、Ｒ，、及びＲ５は上述に定めた通りであ
る）と反応させることよりなる方法によって調製される
。式（■）の２−ヒドラジノピリジンは文献に記載され
ている［バイルシュタイン（ＢＥＩＬＳＴＥＩＮ　）　
、２２＠、補遺ｌ−６８８頁参照］。

記載されていない式（■）の誘導体は、７ｏ乃至１５０
℃の温度でアルコールのような溶剤中、又は無溶剤下で
、ヒドラジン又はヒドラジン永和物を式（■）： 式（■） の誘導体と反応させることによって合成される。

式（■）中、Ｒ，、Ｒ，、、及びＲ３は上述に定めた通
りであり、Ｙはハロゲン原子、特に塩素又は臭素を表わ
す。

式（ＩＩＩ　）の化合物は、それ自体知られている方法
によって塩化チオニル、塩化トシル又は塩化メシルを式
（ＩＸ）のアルコール： 式（ＩＸ） （式中、Ｒ，、Ｒ，、及びｎは上記に定めた通りである
）と反応させることによって調製される。

式（ＩＸ）のアルコールは、ｎ＝２の場合にはエチンオ
キシドを、又はハロゲノアルコールをそれ自体既知の方
法によって式（Ｖ）の対応するアミンと反応させること
によって調製することができる。

式（Ｖ）のあるアミンは新規であり、それによって特に
活性な式（１）の誘導体を得ることができるが、該アミ
ン自体が鎮痛性を有している。

特に、本願出願人は、式（Ｘ）のピペラジン誘導体： 式（Ｘ） 又は、その無毒性酸付加塩の１つを特許請求している。

２．４−ジフルオロフェニルピペラジン（Ｘ）は、トル
エン又はキシレンタイプの芳香族溶剤中で、８０乃至１
５０℃の温度において、ビスハロゲノエチルアミンと、
２，４−ジフルオロアニリンとを反応させることによっ
て得られる。

式（Ｉ）又は、式（Ｘ）の化合物の付加塩は、それ自体
既知の方法によって該化合物を鉱酸又は有機酸と反応さ
せることによって得ることができる。この目的に用いる
ことができる酸の中に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、トルエン−４−スルホン酸、メタンス・ルホン酸、
シクロへキシルスルファミン酸、シュウ酸、コハク酸、
キ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、アスパラギン
酸、ケイ皮酸、乳酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアス
パラギン酸、Ｎ−アセチルグールタミン酸、アスコルビ
ン酸、リンゴ酸、安息香酸、ニコチン酸及び酢酸が挙げ
られる。

本発明によつぞ、痛みの処置に特に有効な治療組成物が
提案される。更に、これらの誘導体は中枢神経系に有効
な性質、特に痛みの精神的面の治療に有利であることが
できる非鎮静性抗不安性を有している。従って、治療組
成物はこれらの性質についてもまた特許請求される。提
案される治療組成物は生理的に許容しうる賦形剤ととも
に、式（Ｉ）又は式（Ｘ）の少なくとも１つの化合物又
はその無毒性酸付加塩の１つを含む。

本発明の他の特徴及び利点が、下記のいくつかの予備的
実施例の説明からさらに明白に理解することができよう
：これらの実施例は決して限定を意味するものではなく
て説明のために与えられるものである。

後記第１ＩＩ表は、いくつかの生成物の構造式を示すも
のである。

衷」Ｌ倒」工： ４−（２，４−ジフルオロフェニル）ビベラジンニ塩酸
塩式（Ｘ） ５０ｍｌのブタン−１−オール中の０．１モルのビスブ
ロモエチルアミン臭化水素酸塩及び０゜１モルの２．４
−ジフルオロアニリンの混合物を１４時間沸騰状態で加
熱する。ついで、反応混合物を冷却して得られた沈澱を
濾別する。結晶を水で溶解させ、その混合物を常温下で
１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にする。水
相をクロロホルムで抽出し、抽出物を水洗し、炭酸ナト
リウムで乾燥し濾過する。クロロホルムを蒸発留去させ
、得られた残留物をアセトンで溶解させる。この溶液を
攪拌しなからｐＨが酸性になるまで塩化水素ガスを液、
中に吹き込み、生成結晶を沈降させる。得られた結晶を
濾別し、ついでアセトンで洗って乾燥する。、このよう
にして４−（２゜４−ジフルオロフェニル）ビベラジン
ニ塩酸塩が２０５℃で溶融する結晶として回収される。

加えた塩化水素ガスの量を計算することにょって１８２
℃で溶融する４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−塩酸塩を調製することも可能である。

実施例２： ２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
−１−イルＪエタノール式（ＩＸ）： ５５ｍＡのトリエチルアミンを含む３００ｍＲのキシレ
ン中の７２ｇの４−　（２，４−ジフルオロフェニル）
ピペラジン及び５０ｇの２−ブロモエタノールの溶液を
還流下で６時間加熱する。ついで、溶液を冷却してエー
テルを加える。生成トリエチルアミン臭化水素酸塩の沈
澱を濾別し、濾液を真空で濃縮する。ついで、得られた
残留物をイソプロピルエーテル／ペンタン混合物から結
晶化される。結晶を濾別し、同じ混合物で洗ってから乾
燥する。このようにして６０ｇの２−［４−（２，４−
ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イルコエタノー
ルが５４℃で溶融する結晶として回収される。

以下の化合物は実施例２の方法によって得られた。

表に口１互： ２−　［４−（２−メチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−１−イル］エタノール 式（■）： 形態二油状 実施例４： ２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル］エタノール式（■）： 形態：結晶、融点＝９８℃ 実施例５： ２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］エタノール式（■）： 形態：油状 実施例６； ：ｌ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロパツール式（■）： 本化合物は３−ブロモプロパツールを用い、実施例２の
方法によって調製される。９．４ｇの４−　（２，４−
ジフルオロフェニル）ピペラジンから、８８℃で溶融す
る結晶として７．７ｇの３−　［４−（２，４−ジフル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパツールを
得た。

実施例７： ｌ−クロロ−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル］エタン塩酸塩 式（ＩＩＩ）： 実施例２で調製したｓｏｇの２−　［４−（２゜４−ジ
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノール
を３００ｍｆＬのクロロホルムに溶解した液に４０ｍ１
の塩化チオニルを消却する。

消却の完了後、反応混合物を還流下で５時間加熱する。

室温に戻した後、生成した結晶を濾別し、注意してアセ
トンで洗浄後乾燥して７０ｇの１−クロロ−２−［４−
（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
］エタン塩酸塩を２１８℃で溶融する結晶として得る。

以下の化合物は実施例７の方法によって得られた。

衷】ＣＩ旦： ｌ−クロロ−２−（４−（２−メチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エタン 式（ＩＩＩ）： 塩基は塩酸塩から解離している。形態二油状夫、）１　
（Ｍユニ １−クロロ−２−［４−（３−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］エクン　ニ塩酸塩 式（ＩＩＩ）： 形態：結晶、融点＝１７０−２℃ 実施例１０ １−クロロ−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル】エタンニ塩酸塩 式（ＩＩＩ）： 形態：水和結晶、融点＝１１９−２１℃実施例１１： ｌ−クロロ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル］プロパン塩酸塩 式（Ｉｌｌ）： 実施例７の方法に従い、ただし実施例６で調製した７、
７ｇの３−　［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロパツールから出発して、１７
４℃で溶融する結晶として８．７ｇの１−クロロ−３−
［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル］プロパン塩酸塩を得る。

犬濃１（Ｊｌｌ且： ３−トリフルオロメチル−２−ヒドラジノピリジン式（
■）　：　Ｒ３−３−ＣＦ３　、　Ｒ４＝Ｒｓ　＝Ｈ５
００ｎＪ１のエタノール及び３００ｍＭのヒドラジン水
和物の２００ｇの２−クロロ−３−トリフルオロメチル
ピリジン溶液を還流下で６時間加熱する。ついで、溶液
を真空で濃縮し、冷却後、結晶性残留物を水で溶解させ
、濾別し、乾燥して１４５ｇの３−トリフルオロメチル
−２−ヒドラジノピリジンを７２℃で溶融する結晶とし
て得る。

叉Ｂユニ ３−メチル−２−ヒドラジノキノリン 式（■）　：　Ｒ，＝３−ＣＨｌ。

Ｒ４−Ｒｓ　＝　５．８−ＣＩＩ＝　Ｃ）ｌ−ＣＨ＝　
Ｃｔｌｌ　０２ｍＪ１のヒドラジン水化物中の７３．５
ｇの３−メチル−２−クロロキノリンを還流下で３時間
加熱する。反応混合物を冷却し、固形物を濾別し、水洗
して、乾燥する。得られた結晶性の塊をインプロパツー
ルから再結晶させて、１２８℃で溶融する５０．５ｇの
２−ヒドラジノ−３−メチルキノリンを得る。

以下の化合物は同様の方法で得られた。

Ｘ遇：（＋１１４゜ ５−クロロ−２−ヒドラジノピリジン 式（■）：Ｒ，＝５−Ｃ文、　Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ形態：油
状 良直里±１＝ ３−（α−ヒドロキシベンジル）−２−七ドラジノピリ
ジン式（■）：Ｒ３＝−ＣＨＯＨ−φ。

Ｒ４＝ｌ’ｊｓ　　＝ｌ（ 形態＝１３２℃で溶融する結晶 （以下余白） 火茄」ＬＬ旦： ３−（ｌ−ヒドラキシエチル）−２−ヒドラジノピリジ
ン式■：　Ｒ３＝　ＣＨＯＨ−ＣＨｓ　。

Ｒ４＝Ｒ，＝）（ 形態：油状。

衷１６　（＋１辷ユニ ３．５．７−ドリメチルー２−ヒドラジノピリン式■：
　Ｒｓ　＝　３−　ＣＨｓ　。

ＣＩ（＋　　　Ｃ）Ｉ＊ 形態：　１１７−９℃で溶融する結晶。

実」目生上」−： ３−メルカプト−８−トリフルオロメチル１，２．４−
トリ７ゾ０　（４、３−ａ）ピリジン式ＩＩ　：　Ｒ３
＝８−ＣＦ３　。

Ｒ４＝　　Ｒｓ　　＝　　８ ７５ｍＭのピリジン中に、実施例１２で調整した４０ｇ
の３−トリフルオロメチル−２−ヒドラジノピリジンを
懸濁させた液に、室温で攪拌しながら１６ｍ、Ｑ二硫化
炭素を消却する。消却の完了後、攪拌を室温で１５分間
継続し、ついで反応混合物を還流下で５時間加熱する。

冷却後、媒質を真空で濃縮し、ついで水を加える。得ら
れた固形残留物を濾別し、水洗し、乾燥して４０ｇの３
−メルカプト−８−トリフルオロメチル−１，２゜４−
トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジンを２３６℃で溶融す
る結晶として得る。

以下の化合物は同様の方法で得られた。

衷Ｂ±」−： ３−メルカプト−６−クロロ−１，２，４−トリ７ゾＯ
（４，３−ａ）ピリジン式１１：Ｒ３＝６−Ｃ旦。

Ｒ４＝　　Ｒｓ　　＝　　Ｈ 形態＝２６０℃を超えて溶融する結晶。

１１孤ユニ： ３−メルカプト−８−（α−七ドロキシベンジＪし）−
１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン 式ＩＩ　：　Ｒ３＝８　　（ＣＨＯＨ−φ）。

Ｒ４＝　　Ｒｓ　　＝　　Ｈ 形態＝２２０℃で溶融する結晶。

衷」し址ユ」、： ３−メルカプト−８−（ｌ−七ドロキシエチル）−１，
２，４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ビリ式ＩＩ　＋　Ｒ
３＝８−　（ＣＨＯＨ−ＣＨ３）　。

Ｒ４＝ｌ’ｊｓ　　＝）ｉ 形態二油状。

衷迦」Ｌエユ： １−メルカプト−４−メチル−５−）リアゾ０（４，３
−ａ）キノリン式ＩＩ　：　Ｒ３＝８−ＣＨ３。

Ｒ４Ｒｓ　＝　５．６−ＣＩ＝［：Ｈ−ＣＩ−Ｃ）Ｉ−
実施例１３で調整した３−メチル−２ヒドラジノキノリ
ン５０．５ｇを３６５ｍＭのピリジンに溶解した液に室
温で１７．５ｍ文の二硫化炭素を消却する。沈澱の生成
が認められるが、漸次再溶解する。滴下の完了後、溶液
を１時間１５分間７５℃で加熱し、ついで冷却し、大量
の水中に注ぎ入れる。沈澱を濾別して、水洗する。それ
を水酸化ナトリウムの熱希薄溶液で溶解させ、濾過する
。濾液をクロロホルムで抽出後、濃塩酸で酸性にする。

生成した沈澱を濾別し、水洗し、乾燥して２６８℃で溶
融する１−メルカプト−４−メチル−５−トリアゾロ（
４，３−ａ）キノリン５２ｇを得る。

以下の誘導体は同様の方法で調整した。

及五亘ユ旦： １−メルカプト−４，６，８−）リメチル−５−）す７
ゾロ（４，３−ａ）キノリン式ＩＩ　：　Ｒｓ　＝　８
−　ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ３ 形態＝２６０℃を超えると溶融する結晶。

実施例２４： ３−　（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）ピペラジン−１−イル）メチルメルカプト］−８−）
リフルオロメチル−１，２，４−）リアゾＯ（４，３−
ａ）ピリジンマレイン酸塩 実施例１８で調整した３−メルカプト−８−トリフルオ
ロメチル−１，２，４−１−リアゾロ（４，３−ａ）ピ
リジン、ｆｉｇ及び１−クロロ−２−［：４−　（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル１
エタン１５ｇをトリエチルアミン８ｍＪｌを含む７５ｍ
Ｊｌのエタノールに溶解した液を還流下で６時間加熱す
る。ついで反応混合物を真空で濃縮し、水及び氷を加え
、エーテルで抽出を行う。有機相を水洗し、水酸化ナト
リウムの希薄溶液で洗い、ついで再び水洗する。エーテ
ル相を乾燥後濃縮し、得られた残留物（２１，５ｇ）を
アセトンに溶解する。このアセトン溶液にマレイン酸５
．１ｇのアセトン溶液を加える。生成した結晶を濾別し
、アセトン及びエーテルで洗い、乾燥して１１．５ｇの
３−［２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）エチルメルカプトコ−８−トリ
フルオロタテルー１．２．４−トリアゾロ（４，３−ａ
）ピリジンマレイン酸塩を１４４−５℃で溶融する結晶
として得る。

以下の誘導体はこの方法により、対応する塩素化合物及
びトリアゾロピリジンから出発して得られた。

実施例２５： ３−（２−（４〜フェニル−１，２，３，６−テトラと
ドａピリジン−１−イル）エチルメルカプトコ−８−ト
リフルオ０メチル−１，２，４−）リアゾＯ（４，３−
ａ）ピリジンマレイン酸塩 式Ｉ：Ｒ３−８−ＣＦ３．　Ｒ４’＝Ｒ５＝ＩＩ、　ｎ
＝２゜形態＝１７４℃で溶融する結晶。

及五亘ユ至： ３−　［２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプトコ−６−ク
ロロ−１，２，４−トリ７ゾＯ（４、３−ａ）ピリジン
塩酸塩形態：２２７℃で溶融する結晶。

及五廻ユニ： ３−　［２−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル
）どペラジン−１−イル）エチルメルカプトコ−５−メ
チ３−１．２．４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ビリジン
ニ塩酸塩形態＝２３０℃で溶融する結晶。

え五ヱユ１： ３−　（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチルメルカプ同一８−トリフル
オロメチル−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピ
リジン実施例１８で調整した３−メルカプト−８−トリ
フルオロメチル−１，２，４−１−リアゾロ（４，３−
ａ）ピリジン１３ｇ及び実施例７で調整した塩酸塩から
、水酸化ナトリウムの添加及びエーテルによる抽出によ
って、遊離させた塩基としての１−クロロ−２−［４−
（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
］エタン１５．５ｇを、１０ｍＪＪのトリエチルアミン
を含む７５ｍ１のエタノール中に溶解させた液を還流下
で６時間加熱する。ついで反応混合物を真空で濃縮し、
残留物を塩化メチレンで溶解させて、注意して水洗し、
乾燥後蒸発させる。エチルエーテル及びイソプロピルエ
ーテルの混合物中に溶解させると残留物は結晶化する。

得られた結晶を濾別し、イソプロピルエーテルで洗った
後乾燥し、ｉ　１９−１２０℃で溶融する結晶として１
５．５ｇの３−　［２−（４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−
８−）−リフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ（
４，３−ａ）ピリジンを得る。

以下の話導体は対応する出発化合物から同様の方法で得
られた。

え１五ユニ： ３−　［２−（４−（４−フルオロフェニル）’−１．
２，３．６−チトラヒドロピリジンー１−イル）エチル
メルカプト］−８−）リフルオロメチルト１，２．４−
）リアゾロ（４，３−ａ）ピリジン 式Ｉ：Ｒ＝８−ＣＦ３．　Ｒ４−Ｒ５−１１，ｎ＝２゜
形態：１３８−９℃で溶融する結晶。

実施例３０゜ ３−　［２−（４−（４−クロロフエニル）−１，２，
３，Ｉｉ−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチルメ
ルカプト］−８−）リフルオロメチル−１，２，４−ト
リアゾロ（４，３−ａ）ピリジン 式１　：　　Ｒ＝８−ＣＦ　　Ｒ＝Ｒ＝ＩＩ、ｎ−２゜
形態：　１２６−７℃で溶融する結晶。

夫五璽ユニ： ３−　［２−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル
）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト】−６−メ
チル−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン
ニ塩酸塩形態：２０５−６℃で溶融する結晶。

え１血ユニ： ３−　［３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）プロピルメルカプト］−８−トリ
フルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ
）　　ピリジン実施例２８の手順に従い、但し塩基とし
て実施例１１で調整したｌ−クロロ−３−［４−（２゜
４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イソプロピ
ル１４ｇ及び実施例１８で調整した３−メルカプト−８
−トリフルオロメチル−１゜２．４−トリアゾロ（４，
３−ａ）ピリジン１１．８ｇを用いて８ｇの３−［３−
（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピルメルカプト］　−８−トリフルオロメ
チル−１，２，４−１−リアゾロ（４，３−、ａ）ピリ
ジンを、イソプロピルエーテルから再結晶後８８−９０
℃で溶融する結晶として得る。

寒３」虹とユニ ３−（２−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，
４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジンマレイン　酸塩
実施例２４の手順に従い、但し、６．６ｇの３−メルカ
プト−１，２，４−トリアゾロ（４−３ａ）ピリジンを
用いて、１５ｇの３−［２−（４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカ
プト］−１゜２．４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジ
ンマレイン酸塩を、エタノールから再結晶後、１３６−
１３８℃で溶融する結晶として得る。

塩基はエーテルから結晶化し、８２℃で溶融する。

以下の誘導体は対応する塩素誘導体から出発する類似の
方法で得られた。

衷ｊ」ＬとＡ： ３−　［２−（４−フェニル−１，２，３，［１−テト
ラ七ドＵピリジンー１−イル）エチルメルカプ日−１，
２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン　ニ塩酸塩
式１　：　　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５−ＩＩ、　ｎ＝２゜形態
：２５０−４℃で溶融する結晶。

及ｉ亘ユ１＝ ３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）エチルメルカプ同一１．２．４−トリア
ゾロ（４，３−ａ）ビリジンニ塩酸塩形態：２１８−２
２０℃で溶融する結晶。

及ｉ医互互： ３−　［２−（４−（２−メトキシフエ÷ル）ピペラジ
ン−１−イル）エチルメルカプト１−１．２．４−）リ
アゾロ（４，３−ａ）ピリジン三塩酸塩水和物式Ｉ：Ｒ
３−Ｒ４−Ｒ５−１１，ｎ＝２゜形態：２１８℃で溶融
する結晶。

実施例３７： ３−　（２−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−）す７
ゾｏ（４ｙ３−ａ）ビリジンニ塩酸塩形態：２２８℃で
溶融する結晶。

実施例３８： ３−［２−＋４−＋２．４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルメルカプト］−８−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１，２，４−）す７ゾ（１（４，３
−ａ）ビリジン二塩酸塩水和物 形態：１２０℃を超えると分解する結晶。

実施例３９： ３−［２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−トリ７
ゾＥｌ　（４、３−ａ）ピリジン三塩酸塩式Ｉ：Ｒ３＝
　Ｒ４＝　Ｒ５−Ｈ，ｎ　＝　２゜形態：　２１９−２
２０℃で溶融する結晶。

夫ｉ亘１ユニ ３−　［２−（４−（２−クロロフエニル）ピペラジン
−１−イル）エチルメルカプ）］−１，２，４−）す７
ゾロ（４，３−ａ）ビリジンニ塩酸塩形態：１８１−２
℃で溶融する結晶。

因」０性Ａ」、： ３−［２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−）リア
ゾ０（４，３−ａ）ビリジンニ塩酸塩形態：２１５℃で
溶融する結晶。

実施例４２： ３−　［２−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−）す７
ゾロ（４，３−ａ）ピリジン三塩酸塩形態＝２０３℃で
溶融する結晶。

実施例４３： ３−［３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピルメルカプト］−１，２，４
−）リアゾロ（４，３−ａ）ピリジン実施例２８の手順
に従い、但し７．７ｇの３−メルカプト−１，２，４−
トリアゾロ（４゜３ａ）とリジン及び１４ｇの１−クロ
ロ−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イソプロピルを用いて、７．５ｇの３−　［
３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピルメルカプト］−１゜２．４−）−リアゾ
ロ（４，３−ａ）ピリジンを、イソプロピルエーテルか
ら再結晶後、？？−７８℃で溶融する結晶として得る。

え１血１ユニ ３−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルメルカプ同一１　、２．４−
　トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン実施例２８の手順
に従い、但し、９．３ｇの３−メルカプト−１，２，４
−トリアゾロ（４゜３−ａ）とリジンから出発して、１
５ｇの３−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−Ｓ。

２．４−１−リアゾロ（４，３−ａ）ピリジンを、９Ｂ
−９９℃で溶融する結晶として得る。

以下の化合物は類似の方法で、但し対応する塩素誘導体
から出発して得られる。

夫五璽１至： ３−　［２−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２
，３，８−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチルメ
ルカプト］−１，２，４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ピ
リジン式”　　Ｒ３＝Ｒ４−Ｒ５−１１，ｎ−２゜形態
：８７−９℃で溶融する結晶。

及五亘１至： ３−（２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルメルカプト］−８−（ａ−ヒ
ドロ午ジベンジル）−１，２，４−トリ７ゾＯ（４，３
−ａ）ピリジン水和物 形態二８８℃で溶融する結晶。

実施例４７： ３−　［２−（４−（２−メチルフェニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチルメル
カプト］−１，２，４−）リアゾＯ（４、３−ａ）ピリ
ジン形態＝５４℃で溶融する結晶。

実施例４８： ３−　［２−（４−（４−クロロフエニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロビリジン−１−イル）エチルメル
カプト］−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリ
ジン式Ｉ：Ｒ−Ｒ−Ｒ；ＩＩ、ｎ−２゜ ３　　４　　　　ラ 形態：　１２６−７℃で溶融する結晶。

実施例４９： ３−　（２−（４−（３−り０ロフエニル）ピペラジン
−１−イル）エチルメルカプ）］−１゜２．４−）す７
ゾロ（４，３−ａ）ピリジン形態：１１５−５℃で溶融
する結晶。

マレイン酸塩（エタノール）、融点＝１３２−３℃、 二塩酸塩（エタノール）、融点＝１９８−９℃及直■ニ
ュ： ３−　［２−（４−（４−メトロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−ト
リアゾＯ（４，３−ａ）ピリジン形態＝１１１℃で溶融
する結晶。

実施例５１： ３−　（２−（４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−
１−イル）エチルメルカプト］＝１．２．４−）す７ゾ
Ｏ（４，３−ａ）ピリジン式”　　Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５−
ＩＩ、　ｎ　”　２゜形態：１０３℃で溶融する結晶。

火Ａ里ユニニ ３−［２−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−）す７
ゾＯ（＋、＋−ａ）ピリジン式■：ＲｗＲｍＲｘ、ｌＩ
、ｎ＝２゜ 形態：１０５−６℃で溶融する結晶。

及五班上ユニ ３−（２−（１，４−ジオキサ−８−７ザスビロ（４，
５）デカン−８−イル）エチルメルカプト］−１，２，
４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン式Ｔ　：　　Ｒ
３＝　Ｒ４−Ｒ５−Ｈ，ｎ　−２゜形態＝１２８℃で溶
融する結晶。

及λ璽盈１： ３−　（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エ
チルメルカプト］−１，２，４−トリアゾロ（４，３−
ａ）ピリジン 代置　Ｒ３＝　Ｒ４−Ｒ５−Ｈ，ｎ　−２゜形態−１０
０−１℃で溶融する結晶。

実施例５５： ３−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メルカ
プト］−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジ
ン 形態：１３２−３℃で溶融する結晶。

及五璽互至： ３−　［２−（４−オキソどベリジン−１−イル）エチ
ルメルカプト］−１，２，４−）リアゾロ（４Ｊ−ａ）
ピリジン 式”　　Ｒ３＝　Ｒ４−Ｒ５−ｌＩ、　ｎ　−２゜実施
例５３で調整した３−［２−（１，４−ジオキサ−８−
アザスピロ（４，５）デカン−８−イル）エチルメルカ
プト］　−１，２，４−）−リアゾロ（４，３−ａ）ピ
リジン６．５ｇを２００ｍ交の０．５Ｎ塩酸溶液中で還
流下で１０時間加熱する。ついで反応混合物を冷却し、
炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥して
真空で濃縮する。得られた残留物を酢酸イソプロピルか
ら結晶化させる。結晶を濾別し、乾燥して３．５ｇの３
−［２−（４−才キソビペリジン−１−イル）エチルメ
ルカプト］−１，２゜４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピ
リジンを７６−７℃で溶融する結晶として得る。

実施例５７： １−　［３−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル
）ピペラジン−１−イル）プロピルメルカプト］−５−
）す７ゾロ（４，３−ａ）キノリン１３．４ｇの１−メ
ルカプト−５−）−リアゾロ（４，３−ａ）キノリン、
塩基として２０．５ｇの１−クロロ−３−［４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］
プロパン、及び１１．２ｍＭのトリエチルアミンをｉｓ
ｏｍｆＬのエタノール中に懸濁させた液を還流下で７時
間加熱する。冷却後、媒質を真空で濃縮し、ついで残留
物をクロロホルムに溶解させる。

有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。

濃厚な残留物をイソプロピルエーテルを加えて結晶化さ
せ、濾別して乾燥する。エタノールから再結晶させた後
、１２．７ｇの１−［３−（４−３−）−リフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルメルカ
プト］−５−）−リアゾロ（４，３−ａ）キノリンを１
１７−８℃で溶融する結晶として得る。

夫λ血１旦： １−　［２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−ｓ−ト
リ７ゾ０（４，３−ａ）キノリン実施例５７の手順に従
い、塩基として２１ｇの１−クロロ−２−［４−（３−
）−リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−！−イル
］エタン及び１４．４ｇの１−メルカプト−５−トリア
ゾロ（４，３−ａ）キノリンから出発して、１３．５ｇ
の１−　［２−（４−（３−）−リフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−ｓ
−トリアゾロ（４，３−ａ）キノリンを、エタノールか
ら再結晶後、１３２℃で溶融する結晶として得る。

夫盗亘互ユニ １−［３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピルメルカプ日−４−メチ
ル−５−）す７ゾ０（４，３ａ）キノリン実施例５７の
手順に従い、塩基として２２ｇの１−クロロ−３−［４
−（３−）−リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−
１−イル］プロパン、及び実施例２２で調整した１５．
４ｇの１−メルカプト−４−メチル−５−）−リアゾロ
（４，３−ａ）キノリンから出発して、１４ｇのｔ−［
３−（４−（３−１−リフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピルメルカプト］　−４−メチ
ル−５−１−リアゾロ（４，３−ａ）キノリンを、酢酸
エチルから再結晶後、１３７℃で溶融する結晶として得
る。

実施例６０： １−　［２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチルメルカプトコ−４−メチル
−５−）す７ゾ０　（４、３−ａ）キノリン式Ｉ：　Ｒ
３−８−ＣＩ＋３．Ｒ４−Ｒ５−５，６−ＣＩＩ＝ＣＩ
Ｉ−ＣＩ＋＝（ｊｌ−。

実施例５７の手順に従い、塩基として実施例７の塩酸塩
から調整した２３ｇの１−クロロ−２−（４−（２，４
−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタン
、及び実施例２２で調整した１９ｇの１−メルカプト−
４−メチル−５−トリアゾロ（４，３−ａ）キノリンか
ら出発して、２２ｇの１−　（２−（４−（２，４−ジ
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルメル
カプトコ−４−メチル−５−トリアゾロ（４，３−ａ）
キノリンを、酢酸エチルから再結晶後、１２４℃で溶融
する結晶として得る。

実施例６１： １−　［２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチルメルヵブト］−ｓ−トリア
ゾロ（４，３−ａ）キノリン実施例５７の手順に従い、
塩基として実施例７の塩酸塩から調整した２３ｇの１−
クロロ−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イルコニタン、及び１７．８ｇの１−メ
ルカプト−５−）−リアゾロ（４，３−ａ）キノリンか
ら出発して、１３．６ｇの１−　［２−（４−（２，４
−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル
メルカプト］−Ｓ−トリアゾロ（４，３−ａ）キノリン
を、酢酸エチルから再結晶後、１１４℃で溶融する結晶
として得る。

１五ユニユニ １−［２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルメルカプトコ−５−メチル−
８−トリ７ゾ０（４，３−ａ）キノリン実施例５７の手
・順に従い、塩基として実施例７の塩酸塩から調整した
８、４ｇの１−クロロ−２−［４−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イルコニタン、及び７ｇ
の１−メルカプト−５−メチル−５−）−リアゾロ（４
，３−ａ）キノリンから出発して、４．７ｇの１−［２
−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチルメルカプトコ−５−メチル−５−）−
リアゾロ（４，３−ａ）キノリンを、酢酸エチルから再
結晶後、１３３℃で溶融する結晶として得る。

１１里１ユニ １−　［２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプトコ−４−メ
チル−８−トリアゾロ（４，３−ａ）キノリン式Ｉ　：
　　Ｒ−８−ＣＩ＋３．　Ｒ４−Ｒ５＝１５，６−ＣＩ
＋＝Ｃｌｌ−Ｃｌ１−Ｃ）ｌ−。

実施例５７の手順に従い、塩基として２３．３ｇの１−
クロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）ピペラジン−１−イルコニタン、及び実施例２２で調
整した１７．２ｇの１−メルカプト−４−メチル−Ｓ−
トリアゾロ（４゜３−ａ）キノリンから出発して、１６
．５ｇの１−　［２−（４−（３−１リフルオロメチル
フエニル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプトコ
−４−メチル−５−トリアゾロ（４，３−ａ）キノリン
を、酢酸エチルから再結晶後、１２０℃で溶融する結晶
として得る。

下記のものは同様にして実施例５７め手順によって得た
。

及λ璽１１： １−［２−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチルメル
カプト］−５−）す７ゾロ（４，３−ａ）キノリン式１
　　：　　Ｒ３＝　ＩＩ、　Ｒ４−Ｒ５−５，６−ＣＩ
Ｉ＝ＣＩＩ−ＣＩＩ＝ＣＩＩ−。

形態：１３０℃で溶融する結晶。

及λ璽互Ａ： １−［３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピルメルカプト］−５−）す７
ゾロ（４，３−ａ）キノリン形態：１３１−３℃で溶融
する結晶。

及五亘互１： １−　［３−（４−（２、，４−ジフルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピルメルカプト］−４−メ
チル−ｓ−トリアゾロ（４，３−ａ）牛ノリン形態：１
３７−ａ℃で溶融する結晶。

実施例６７： １−［３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピルメルカプ）］−４，６，８
−）リメチル−５−）リアゾロ（４，３−ａ）キノリン
形態：　１２８−１３０℃で溶融する結晶。

Ｋ底■互ユニ ３−［２−（メチルアミハエチルメルカプト］−１，２
，４−）リアゾロ（４，３−ａ）ピリジン塩酸塩 式Ｉ　：　Ｒ１＝　ＣＩ＋３．Ｒ２＝　Ｒ８＝　Ｒ４＝
　Ｒ５＝　）１．ｎ　＝　２１５０ｍ文のエタノール中
に、１８ｇのＮ−メチル−２−クロロエチルアミン塩酸
塩、２０ｇの３−メルカプト−１，２，４−）−リアゾ
ロ（４゜３−ａ）ピリジン、及び４０ｍＡのトリエチル
アミンを溶解した液を環流下で、２時間加熱・する。

蒸発後、残留物を水に溶解し、０．ＩＮ水酸化ナトリウ
ムを加えて、クロロホルムで抽出を行う。

クロロホルム相を水洗いし、硫酸ナトリウムで乾燥して
蒸発乾固する。得られた残留物をエチルエーテル／アセ
トン混合物に溶解し、塩化水素ガスを飽和させたエチル
エーテル溶液を加えて該溶液を酸性にする。生成した沈
澱を濾別し、エーテルで洗い乾燥して１２．６ｇの３−
［２−（メチルアミノ）エチルメルカプト］−１，２，
４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ピリジン　塩酸塩　を１
９５−７℃で溶融する結晶として得る。

以下の化合物は同様の手順で合成された。

烹Ｊ１１互」−： ３−　［２−（４−（４−モルホリハエチルメルカブト
］−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン　
ニ塩酸塩 形態：２０５−２１０℃で溶融する結晶。

及五亘ユニ： ３−（（４−ベンジル干ルネリンー３−イル）メチルメ
ルカプト］−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピ
リジンマレイン　酸塩式Ｉ：　　Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５−１
１，ｎ＝１゜形態：　１５９−１６０℃で溶融する結晶
。

及五璽ユニ： ３−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチルメ
ルカプト］−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピ
リジン　ニ塩酸塩 式Ｉ：Ｒ３＝Ｒ４舅Ｒ５＝ＩＩ＋　ｎ　＝１＋形態：２
０３−２０５℃で溶融する結晶。

実施例７２： ２−［１，２，４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ピリジン
−３−イルメルカプトコエタノール式　　Ｖ　Ｉ　　：
　Ｒ３”　Ｒ４＝、Ｒａ＝　ＩＩ、　　ｊｉｆｆ　２６
０ｇ　　の３−メルカプト−１，２，４−トリアゾＯ（
４，３−ａ）ピリジンを５００ｍＡのエタノールに溶解
する。ついで２１ｇの炭酸ナトリウム及び２９ｍ１の２
−ブロモエタノ−１ｋを添加する０反応混合物を還流下
で９時間を加熱し、無機物質を濾別し、ついで濾液を真
空で濃縮し、濃縮別を０．５Ｎ塩酸で酸性にした水に溶
解させて、クロロホルムで抽出を行う。次に水相をアン
モニア水で塩基性にし、塩化ナトリウムを飽和させた後
、クロロホルムで抽出する。得られたクロロホルム相を
硫酸マグネシウムで乾燥させた後真空で濃縮する。生成
した結晶をペンタンで溶解させ、濾別し、ペンタンで洗
い、さらに乾燥して　６９．　　２ｇ　　の２−［１，
２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン−３−イル
メルカプト１エタノールを、８４℃で溶融する結晶とし
て得る。

実施例７３： １−クロト２−［１，２，４−トリ７ゾ０（４，３−８
）ピリジン−３−イルメルカプト］エタン 式Ｖ　Ｉ　：　Ｒ３−Ｒ４−ｌｌ５＝ＩＩ　、　Ｘ’　
＝　Ｃ４１４００ｍＪｌのクロロ、ホルムに実施例７２
で調整し　た　５７ｇ　　の２−［１，２，４−トリア
ゾＩｌ＋（４，３−ａ）ピリジン−３−（ルメルカブト
］エタノールを溶解した液に、５３．７ｍｌの塩化チオ
ニルを消却する０反応媒質を還流下で４時間加熱後冷却
する。生成した結晶を濾別し、クロロホルムで洗った後
、水で溶解させる。水相をアンモニア水で塩基性にした
後クロロホルムで抽出する。クロロホルム相を硫酸ナト
リウムで乾燥して、真空で、濃縮する。得られた残留物
を結晶化させる。このようにして４６．８ｇの１−クロ
ロ−２−［１，２，４−トリアゾ０（４，３−１）ピリ
ジン−３−イルメルカプトコエタン　を　９４℃で溶融
する結晶として回収する。

及五璽ユニ： ３−　［２−（４−（３−シアノピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，
４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ピリジンに２ ０．５ｇのヨウ化ナトリウム及び８．５ｍｆＬのトリエ
チルアミンを含・む２ｏ０ｍＭのキシレン中に実施例７
３で調整した１３ｇの１−クロロ−２−［１，２，４−
トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン−３−イルメルカプ
トコエタン　及び　１１　、　５ｇ　の　（３−シアノ
ピリジン−２−イル）ピペラジン　を溶解した液を還流
下で７時間加熱する。ついで、反応媒質を冷却し、キシ
レン相を水で洗った後希塩酸溶液で抽出する。水相クロ
ロホルムで抽出し、ついで常温でアンモニア水溶液で塩
基性にする。塩基性生成物をさらにクロロホルムで抽出
し、水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮
する。得られた残留物をシリカゲル上で濾過して（溶離
剤：クロロホルム／メタノール９８／２）、油状物を得
、エチルエーテルから結晶化させる。結晶を濾別し、乾
燥して１１６−７℃で溶融する５、５ｇの３−　（２−
（４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−）す７ゾ
ロ（４，３−ａ）ピリジン　を回収する。

以下の化合物はこの方法によって得られた。

及五皿工ｊ： ３−　［２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチルメルカプトコ−１，２，４−トリ
アゾロ（４，３−ａ）ピリジン形態＝１０５℃で溶融す
る結晶。

及五亘ユ至： ３−［２−（４−（３，４−ジグ０ロフエニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−）
す７ゾＯ（４，３−ａ）ピリジン形態：　１２２−３℃
で溶融する結晶。

実Ｊｄ辻１１−二 ３−　［２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４−ト
リアゾＯ（４，３−ａ）ピリジン形態：１５２℃で溶融
する結晶。

実施例７８： ３−　［２−（４−（４−メチルフェニルスルホニル）
ピペラジン−１−イル）エチルメルカプ）］−］１．２
．４−トリアゾＯ４，３−ａ）ピリジン式！：Ｒ３”Ｒ
４−Ｒ５−Ｈ，ｎ−２゜３００ｍｆＬのエタノール中に
３２．７ｇの３−メルカプト−１，２，４−トリ７ゾＯ
（４，３−ａ）ピリジンを溶解した液に　３０ｇの炭酸
カリウムを加え、該混合物を還流温度に加熱する。１５
分後に、１００ｍＪＪのエタノール中に　６５．　　５
ｇ　　の１−り０ロー２−［４−（４−メチルフェニル
スルホニル）ピペラジン−１−イル］エタンを溶解した
液を加え、還流を３時間継続する。ついで、反応混合物
を冷却し、無機物質を濾別し、濾液を真空で濃縮する。

残留物をクロロホルムで溶解させ、水で洗った後、クロ
ロホルム相を０．５Ｎ塩酸溶液で抽出する。ついで酸性
水相を常温で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
にした後クロロホルムで抽出する。クロロホルム相を水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空で濃縮し、
７３ｇの３−　［２−（４−（４−メチルフェニルスル
ホニル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−
１，２，４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ピリジンを粘稠
な油として得、未精製の状態で次の工程に用いる。

実施例７９： ３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト
］−１，２，４−）リアゾロ（４，３−ａ）ピリジン 実施例７８で調整した７３ｇの３−　（２−（４−メチ
ルフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル
メルカプト］−１，２，４−）す７ゾロ（４゜３−ａ）
ピリジンを３６０ｍ文の濃塩酸溶液に溶解し、得られた
溶液を還流下で８時間加熱する。冷却後、水酸化ナトリ
ウム中で中和し、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、３
７．４ｇの３−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル
メルカプ）］−］１．２．４−トリアゾロ４．３−ａ）
ピリジンを油状で得、それをア、セトンから結晶化させ
る。

融点＝１０４℃。

夾１」Ｌ計重： ３−（２−（４−（ピリミジン−２−イル）どペラジン
−１−イル）エチルメルカプ同一１．２．４−）す７ゾ
ロ（４，３−ａ）ピリジン実施例７９で調整した４、８
ｇの３−（２−（ビペラ升−１−イル）エチルメルカプ
ト］−１，２，４−）リアゾＯ（４，３−ａ）ピリジン
及び２．１ｇの２−クロロピリミジンを２．５ｇの炭酸
カリウムの存在の下に、１４０ｍＪ１のイソプロパツー
ル中で還流下に加熱する。２時間加熱した後、媒質を冷
却し、無機物質を濾別して、濾液を濃縮する。

油状残留物をシリカゲル上で濾過する（溶離剤：クロロ
ホルム／メタノール９０／１０）。得られた残留物をエ
チルエーテル／イソプロピルエーテル混合物から結晶さ
せて、２．８ｇの３−　［２−（４−（ピリミジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−
１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジンを１２
８．−７℃で溶融する結晶として得る。

以下の化合物はこの方法によって得られた。

衷」１１１」よ： ３−［２−（４−（３−トリフルオロメチルピリジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプトｌ
−１，２，４−）リアゾロ（４，３−ａ）ピリジン形態
：６７−８℃で溶融する結晶。

実施例８２： ３−　（２−（４−（４−）リフ１１０メチルピリミジ
ンー２−イル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプ
ト］−１，２，４−トリ７ゾ０　（４、３−ａ）ピリジ
ン弐Ｉ： 形態：１３２℃で溶融する結晶。

実ＪＣ１旦」−： ３−　［２−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，
４−）リアゾＯ（４、３−ａ）ピリジン式Ｉ：ＲヨＲ＝
Ｒ−＋ｌ、ｎ＝２・ 形態＝１３４℃で溶融する結晶。

及五皿互１： ３−　［２−（４−（４−メチルピリミジン−２−イル
）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２
，４−）す７ゾＯ（４，３−ａ）ピリジン形態二１２９
℃で溶融する結晶。

夫五亘互１： ３−　（２−（４−（３−ニトロピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチルメルカプ）］−１，２，
４−）す７ゾロ（４，３−ａ）ビリジン形態；１６６℃
で溶融する結晶。

え五■互至： ３−［２−（４−（３−アミノピリジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）エチルメルカプト］−１，２，４
−）す７ゾロ（４，３−ａ）ピリジン実施例８５で調整
した３ｇの３−　［２−（４−（３−：ｌ−ロビリジン
ー２−イル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプト
］−１，２，４−トリアゾロ（４゜３−ａ）ピリジンを
５０ｍＡのエタノールに溶解し、室温及び常圧でラネー
ニッケルの存在下に水素化させる。理論量の水素が吸収
された時、ニッケルを濾別して、ｔｎ液を真空で濃縮す
る。残留物をシリカゲル上で濾化する（溶離剤：クロロ
ホルム／メタノール９６／４）。回収された残留物をイ
ソプロピルエーテルから結晶化させる。このようにして
、　１０４℃で溶解する。　３−［２−（４−（３−７
ミノビリジンー２−イル）ピペラジン−１−イル）エチ
ルメルカプ日−１，２，４−）す７ゾロ（４，３−ａ）
ピリジン１．８ｇを回収する。

叉３」Ｌ赴ユニ ３−［（ピペリジン−４−イル）エルカブト］−１，２
，４−トリアゾ０（４，：１−ａ）ピリジンマレイン酸
塩 ６０ｍ文の１．５５Ｎ塩酸溶液中に実施例５５で調整し
た３−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メル
カプト］−１，２゜４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリ
ジンを　６　、　３　ｇ　溶解さ　せ　たン夜を還流下
で７時間加熱する。冷却後、生成した安息香酸を濾別し
、濾液をクロロホルムで抽出して、さらにその容量が半
分になるまで濃縮する。水溶液を炭酸ナトリウムで塩基
性にした後クロロホルムで抽出する。４有機相を乾燥し
、ついで濃縮して４．５ｇの油状物を得る。

この油状物をアセトンに溶解し、マレイン酸２．３ｇの
アセトン溶液で処理する。

こ　れによって、　３　、　３　ｇ　の３−［（ピペリ
ジン−４−イル）メルカプ目−１，２，４−トリアゾロ
（４，３−ａ）ピリジンマレイン酸塩を　１５　〇　−
１℃で溶融する結晶として得る。

え１里１１： ３−［２−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）どペ
ラジン−１−イル）エチルメルカプ）］−１，２，４−
）す７ゾＯ（４，３−ａ）ピリジン実施例２３の手順に
従い、ただし、３−メルカプト−１゜２．４−トリアゾ
ロ（４，３−ａ）ピリジン７　、５　ｇ及び塩基と　し
て、実施例１０で調整した二塩酸塩から得たｌ−り１１
０−２−［イー（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］エタン１２．９ｇ　　から出発して、
　３　、３　ｇ　の３−（２−（４−（２，５−ジフル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルメルカプ
ト］−１，２，４−トリアゾ０（４，３−ａ）ピリジン
を８３−８４℃で溶融する結晶として得る。

薬　　理　　学 ゛原理 本願出願において特許請求された実施例の生成物の鎮痛
効力を次の２つの方法論によって評価した： （１）苦痛反応をフェニルベンゾキノンによって引き起
こすジークムント等　（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ　ｅｔ　ａｌ
）等の方法 この方法によって末梢並びに中枢の作用を有する分子の
鎮痛効力を評価することができる。

（２）エデイ−等　（Ｅｄｄｙ　ｅｔ　ａｌ）　　によ
って述べられた熱板法。

この方法は中枢起始部の鎮痛効力を有する分子に対して
より特定的である。

“材料 坦進 体重が１９乃至２２ｇのＣＤ、種（チャールズ河）及び
ｏＦ＋ｆｆｆｉ［イファクレド（Ｉｆｆａ　Ｃｒｅｄｏ
）］の雄のハツカネズミをそれぞれシークミント試験及
びエデイ−試験に供した。試験は２１±２℃の室温で行
った。

生成物（特許請求された実施例） 生成物はアラビアゴム１％、塩化ナトリウム０．１％、
及びＴｗｅｅｎ　８０　０．００１％の水性混合物中に
懸濁させた。

対比グループの動物にはそのビヒクルを与えた。

”方法 ・フェニルベンゾキノンを用いるジークムント試験 チ」ｑ 検討される生成物の投与１時間後に、０．２０乃至０．
２２ｍ１の０．０２％フェニルベンゾキノン水−アルコ
ール溶液をハツカネズミのＢ膜内に投与する。

５分から１０分までの苦痛反応（よじり及び伸び）の数
を数える。

皮星旦１ 検討される実施例の生成物を、次の投与計画により、フ
ェニルベンゾキノンよりも１時間前に、胃捜管（０，５
ｍｌ　／２０ｇ）　、によって、１グループ６乃至１２
匹のハツカネズミに投与した： ０、０．３．　ｌ、　３．１０．３０．　ｌｏＯｍｇ−
ｋｇ−’緩皿二ｌ示 １グループ当りのよじりの平均数から苦痛の徴候の抑制
百分率を計算した。

・熱板試験（エデイ−法） １亙 ハツカネズミをサーモスタットで５６℃に制御された金
属板上に置く。前足をなめることによって示される動物
の反応時間を測定する。ハッカネズミは決して熱板に触
れたまま３０分を越えて放置されることはない。

反工旦１ 金属板に置かれる３０分前に、検討される実施例の生成
物を１グル一プ１０匹のハッカネズミにＩＩＩ膜内に投
与する　（０，５＋ａＪＬ　／２０ｇ）。これらの生成
物は次の投与計画に従って投与する： ０、３．１０．３０．　ｌｏＯｍｇ−ｋｇ−’結果の表
示 最大反応時間（３０１秒）と各処理グループについての
反応時間の平均との差を計算した。

”統計 測定されたパラメータについて行った線形回帰から、５
０％有効没与量及びその信顆限界を求めた。

″試験結果 使用した２つの試験について得られたＡＤＳ。値を第１
表及び第２表にまとめる。

′毒性 ネズミに経口投与することによって行われた予備毒性研
究の結果により、特許請求された実施例の生成物の大部
分は３００ｍｇ−ｋｇ−’未満の投与に対して充分に許
容されるということを明らかにすることができた。

以下余白 第１表 経口投与後フェニルベンゾキノンを用いるジークムント
試験における特許請求された実施例の生成物の鎮痛効力 実施例の　　１グループ当り　　ＡＤ、、及び信顆限界
１　　　　　　　　　１２　　　２．１６　　（１，２
８−３，６６）２４　　　　　　　　　１２　　　４．
５３　　（２，６０−７，９０）２８　　　　　　　　
　１２　　　２２．３７　（１６，０５−３１，，１９
）３１　　　　　　　　　６　　　３．６０　　（ｔ；
２６−１０．３２）３２　　　　　　　　　１２　　　
１２．５７　（９，０５−１７，４６）３３　　　　　
　　　　１２　　　１．７１　　（１，００−２，９２
）４１　　　　　　　　　６　　　３．１９　　（１，
３８−７，３４）４３　　　　　　　　　６　　　１３
．８７　（１０，３８−１８，５２）４４　　　　　　
　　　６　　　１０．９８　（７，２１−１６，７０）
４５　　　　　　　　　６　　　３３、ｏ２　（２３，
９７−４５，５）４８　　　　　　　　　６　　　１６
．１０　（９，７１−２６，６７）４９　　　　　　　
　　６　　　２．４５　　（１，０６−５，６６）５７
　　　　　　　　　　　６　　　　８．５６　　（２，
１５−３４）５９　　　　　　　　６　　　１４．１２
　（６−１１−３２−６４）６２　　　　　　　　　　
　６　　　　１１．０２　（３，９９−３０，４１）６
３　　　　　　　　　　　６　　　　８．１７　　（５
，２８−１２，６４）６６　　　　　　　　　　　　６
　　　　１７．８５　　（１４，０１−２２，７５）第
０表 腹膜間投与後熱板試験における特許請求された実施例の
生成物の鎮痛効力 実流側の　　１グループ当り　　Ａ　Ｄ　ｓ　ｏ及び信
頼限界１　　　　　　　　１０　　　　６．５２　　（
２，９７−１４，３５）２４　　　　　　　　１０　　
　　．３５．０７　（２２，８０−５３，７５）２８　
　　　　　　　１０　　　　８８．５５　（５６，０２
−１３９，４）３１　　　　　　　　　　ｔｏ　　　　
　　　　　）１０３３　　　　　　　　１０　　　　１
２．８７　（８，９５−１８，５１）４１　　　　　　
　　１０　　　　１７．７　　（１５，０６−２０，４
０）４３　　　　　　　　　　　ｔｏ　　　　　　　　
　ｎｏＬｃａｌｃｕｌａｂｌｅ４４　　　　　　　　１
０　　　　１１．２７−（６，０８−２０，８６）人間
の治療においては、式（１）又は式（Ｘ）の化合物は、
その無毒性付加塩を用いる場合でも、特に２５乃至２０
０ｍｇの容量の有効成分を含有するゼラチルカプセル又
は錠剤として経口で、１００乃至８００ｍｇの有効成分
を含む座薬として直腸から、又は５乃至４０ｍｇの有効
成分を含有する医薬的に許容し得る溶液として筋肉注射
或は静脈注射によって投与されることができる。

これらの式（Ｉ）の種々の化合物、またはそれらの無毒
性付加塩は、様々の病因の治療に有益に用いることがで
きる鎮痛性を有している。

さらにこれらの同様な誘導体は中枢神経系に及ぼす特に
有用な性質、とりわけ変則的な非鎮静性の抗不安効力を
有することを証明された事実によって、苦痛の精神的面
の治療に紛れもない有利性を予想することができる。

釡」シ（獣 （１）ジークムント・イー、ガトムス・アール、ルー・
ジー　（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ　Ｅ、、　Ｃａｄｍｕｓ　Ｒ
，、Ｌｕ　Ｇ、）八　ｍｅｔｈｏｄ　　ｆｏｒ　　ｅｖ
ａｌｕａｔｉｎｇ　　ｂｏｔｈ　　ｎｏｎ−ｎａｒｃｏ
ｔｉｃａｎｄ　　ｎａｒｃｏｔｉｃ　　ａｎａｌｇｅｓ
ｉｃｓ。

（２）エデイ−・エフ・ビー：トーチベリー・シー・エ
フ：リーベルマン・ジエイ・イー　（ＥｄｄｙＮ、Ｂ、
、　Ｔｏｕｃｈｂｅｒｒｙ　Ｃ，Ｆ、、　Ｌｉｅｂｅｒ
ｍａｎ　Ｊ、ｅ、）Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ
ｐ、　ＴｔｌＥＲ，１９５０，９８，１２１−１３７゜
第１ＩＩ表 コード　　　　　　　　　構造式　　　　　　実施例コ
ード　　　　　　　　　　構造式　　　　　　　実施例
コード　　　　　　構造式　　　　　　　　実施例ニア
−８構造式　　　　　　　　実施例コード　　　　　　
　　　構造式　　　　　　実施例ヨード　　　　　　構
造式　　　　　　　　　　　実施例コード　　　　　　
　　構造式　　　　　　　実施例コード　　　　　　構
造式　　　　　　　　　実施例コード　　　　　　　　
　構造式　　　　　　　実施例Ｌ″３ コード　　　　　　　　構造式　　　　　　　　実施例
コード　　　　　　　　構造式　　　　　　　　　実施
例ＣＨＥ−φ Ｃ’ｒφ ：、−１　　　　　　　　　構造式　　　　　　　　実
施例コード　　　　　　　　構造式　　　　　　　　実
施例特許出願人　　ソシエテ・アノニム・ セアエールペイベイウェム （他１名）薄）ｈ≧１、。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ に相当する新規化合物（式中、ｎは１乃至８、そして最
   適には２または３の整数；（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎは例え
   ば５乃至７原子、そして好適には６原子を有する環また
   は複素環を形成することもでき； Ｒ＿１及びＲ＿２は水素又は１乃至５個の炭素原子を有
   する低級アルキルを表わすことができ、又は窒素と共に
   ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン
   、フェニルテトラヒドロピリジン、ピペラジン、又はア
   ルキル、フェニル、或いは、複素環によるＮ−置換ピペ
   ラジンのような環を形成することができ； フェニルテトラヒドロピリジン及びフエニルピペラジン
   或いはヘテロアリールピペラジンの場合には、フェニル
   又は複素環はハロゲン、又はメトキシ、チオメチル、ヒ
   ドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキル、
   トリフルオロメチル、成いはトリクロロメチル基によつ
   て置換されても、置換されなくてもよく；そして、 Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素、低級アルキル、ヒド
   ロキシアルキル又はヒドロキシベンジル基を表わすこと
   ができ、トリアゾロキノリン又はトリアゾロイソキノリ
   ンの場合には、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキ
   シ、チオメチル、又はニトロ、又はそれらの２つが環、
   特にフェニルを形成することができる及びその無毒性酸
   付加塩。
2. （２）Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿４及びＲ＿５が水素及びＲ＿３がトリフルオ
   ロメチルである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）ｎが２または３である特許請求の範囲第１項、第
   ２項又は第３項に記載の化合物。
5. （５）ＮＲ＿１Ｒ＿２が４−（３−トリフルオロメチル
   フェニル）ピペラジン−１−イルを表わすことができる
   特許請求の範囲第１項乃至第４項のいずれか１つの項に
   記載の化合物。
6. （６）ＮＲ＿１Ｒ＿２が４−（２，４−ジフルオロフェ
   ニル）ピペラジン−１−イルを表わすことができる特許
   請求の範囲第１項乃至第４項のいずれか１つの項に記載
   の化合物。
7. （７）ＮＲ＿１Ｒ＿２が４−（３−クロロフエニル）ピ
   ペラジン−１−イルを表わすことができる特許請求の範
   囲第１項乃至第４項のいずれか１つの項に記載の化合物
   。
8. （８）ＮＲ＿１Ｒ＿２が４−（２−フルオロフェニル）
   ピペラジン−１−イルを表わすことができる特許請求の
   範囲第１項乃至第４項のいずれか１つの項に記載の化合
   物。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ に相当する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ に相当する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
11. （１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ に相当する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
12. （１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ に相当する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
13. （１３）塩基の存在下に、ハロゲノアルキルアミンをチ
    オトリアゾロピリジン又はチオトリアゾロキノリンと反
    応させることによりなる特許請求の範囲第１項乃至第１
    ２項のいずれか１つの項に記載の化合物の調整方法。
14. （１４）反応温度が約２０℃乃至１５０℃である特許請
    求の範囲第１３項に記載の方法。
15. （１５）４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジ
    ン又はその付加塩の１つであつて、特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物の調整に有用な中間体。
16. （１６）医薬的に許容しうるビヒクル又は賦形剤ととも
    に、有効成分として特許請求の範囲第１項乃至第１２項
    又は第１５項のいずれか１つの項に記載の少なくとも１
    つの化合物、又は特許請求の範囲第１３項又は第１４項
    に記載の方法によつて調整される少なくとも１つの化合
    物を含有する薬剤組成物。
17. （１７）特許請求の範囲第１項乃至第１２項又は第１５
    項のいずれか１つの項に記載されるか、又は特許請求の
    範囲第１３項又は第１４項に記載される方法によつて調
    整される少なくとも１つの化合物を含む、鎮静性を有し
    、特に中枢神経系に対し、緩和精神安定剤として作用す
    る新規薬剤。