DK170472B1

DK170472B1 - Aminoalkylthioderivater af triazolopyridin eller triazoloquinolin og syreadditionssalte deraf samt deres fremstilling og farmaceutisk præparat og lægemiddel indeholdende dem

Info

Publication number: DK170472B1
Application number: DK382987A
Authority: DK
Inventors: Nicole Bru-Magniez; Jean-Marie Teulon; Michele Launay
Original assignee: Lab Upsa Societe Anonyme
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-22
Publication date: 1995-09-11
Also published as: PT85387A; IE60116B1; FR2601952A1; KR960000358B1; AU7616387A; CA1338908C; IE871880L; ZA875424B; DK382987A; PT85387B; DK84093A; EP0254623A1; FR2601952B1; US4886805A; JP2535355B2; LV10716B; DE3786118T2; AU601452B2; DE3786118D1; DK84093D0

Description

i DK 170472 B1

Den foreliggende opfindelse angår aminoalkylthioderivater af triazolopyridin eller triazoloquinolin med den nedenfor anførte formel I, en fremgangsmåde til fremstilling af 5 disse forbindelser, et farmaceutisk præparat og et lægemiddel indeholdende mindst én af de omhandlede forbindelser.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at de har den almene formel -N* ^ (I) * N Mi ' ' 10 4 „ β5 S p

V

hvor n er et helt tal mellem 1 og 8, optimalt 2 eller 3, R]_ og R2 betyder hver for sig hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, eller Rj og R2 danner sammen med nitrogenatomet en ringgruppe valgt blandt piperidin, 15 morpholin, phenyltetrahydropyridin, piperazin og piper-azin, der er N-substitueret med en phenylgruppe eller en nitrogenholdig heterocyclisk ringgruppe valgt blandt pyridin og pyrimidin, idet phenylgruppen eller den nitro-genholdige heterocycliske ring eventuelt er substitueret 20 med halogenatomer eller methoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, cyano-, methyl-, trifluormethyl- eller trichlor-methylgrupper, og R3, R4 og R5 hver for sig betyder hydrogen, methyl, hydroxybenzyl, et halogenatom eller trifluormethyl, eller to af substituenterne R3, R4 og R5 danner en . 25 phenylgruppe i tilfælde af triazoloquionollnerne, eller er ikke toksiske syreadditionssalte deraf, eller er en forbindelse valgt blandt a) 3-[ 2-(4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl--thio ]-8-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-triazolo-(4,3a)- 2 DK 170472 B1 -pyridin-dihydrochlorid-hydrat, b) 3-[ 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazin-l-yl)-ethylthio ]--1,2,4-triazolo-(4,3a)-pyridin, 5 c) 3-[(l-benzoylpiperidin-4-yl)-thio ]-l,2,4-triazolo--(4,3a)-pyridin, d) 3-[ (piperidin-4-yl)-thio ]-l,2,4—triazolo(4,3a)-pyr-idin-maleat, e) 3-[ (4-benzylmorpholin-3-yl)-methylthio ]-l,2,4-triazolo-10 -(4,3a)pyridin-maleat, f) 3-[ (4-benzylmorpholin-2-yl)-methylthio ]-l,2,4-triazolo--(4,3a)pyridin-dihydrochlorid, g) 3-[2-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-ethylthio ]--1,2,4-triazolo(4,3a)pyridin-dihydrochlorid og 15 h) 3-[ 2-(4-oxopiperidin-l-yl)-ethylthio]-l,2,4-triazolo--(4,3a)pyridin.

En særlig gruppe forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori R3, R4 og R5 er hydrogen.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, 20 hvori n er 2 eller 3.

En anden gruppe foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori R3 er trifluormethyl, og R4 og R5 er . hydrogen.

Endnu en gruppe foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen 25 er sådanne, hvori NR2R2 har følgende betydning: - 4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl, - 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl, - 4-(-3-chlorphenyl )piperazin-l-yl eller - 4-(2-fluorphenyl)piperazin-l-yl.

* 30 Især foretrækkes forbindelser ifølge opfindelsen svarende til nedenstående formler: 3 DK 170472 B1 CO·

Uch,-ch ?F,

00 /—\ ry~K

S-CH,-CHrC^-^y(—£3~F

CO / * 0*0 ^ \_.

Vch^hr\_/-Q

4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin samt syreadditionssalte deraf, fortrinsvis ugiftige eller farmaceutisk acceptable 5 syreadditionsalte, er hidtil ukendte og udgør meget nyttige mellemprodukter til fremstillingen af forbindelserne med formlen I.

Endvidere angår opfindelsen et farmaceutisk præparat som angivet i krav 14 samt et lægemiddel som angivet i krav 15 10 og 16.

4 DK 170472 B1

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at en 3-mercapto--l,2,4-triazolo(4,3a)pyridin med formlen £ fij Rj 5 v- i ^ k— i i du

RS T R, II

SH S

i hvilken R3, R4 og R5 har den i den i krav 1 angivne betydning, omsættes med en halogenalkyl-, en tosyloxy-alkyl- eller en mesyloxyalkylamin med formlen

Ri 10 / X-(CH2)n-N (III) \ *2 i hvilken n, R]_ og R2 har den i krav 1 angivne betydning, 15 og X er et halogenatom eller en godt fraspaltelig gruppe såsom tosyloxy eller mesyloxy, enten ved metallisering af thiolgruppen med et konventionelt metalliseringsmiddel, eller i nærværelse af en base, i et gængst organisk opløsningsmiddel, og ved en temperatur på mellem 20 og 20 150°C. · »

Denne omsætning kan gennemføres ved metallisering af thiolgruppen med et konventionelt metalliseringsmiddel, f.eks. natrium- eller lithiumhydrid, natrium- eller 5 DK 170472 B1 kaliumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat, eller i nærværelse af en base, som f.eks. triethylamin eller pyridin, i et almindeligt organisk opløsningsmiddel, såsom 5 benzen eller toluen, en alkohol, såsom methanol eller ethanol, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon eller dimethylacetamid, ved en temperatur mellem 20 og 150°C.

Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen «1 R5 s-(CHik-x' , hvori R3, R4, R5 og n har de ovenfor angivne betydninger, og X' betyder halogen eller en god fraspaltningsgruppe, såsom tosyloxy eller mesyloxy, med en amin med formlen HN^l (V) "h 15 hvori R^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, i et organisk opløsningsmiddel, såsom toluen eller xylen eller en alkohol i nærværelse af et yderligere mol amin eller i nærværelse af triethylamin eller pyridin ved temperaturer mellem 50 og 140°C.

20 Forbindelserne med formlen IV kan fremstilles ved at omsætte dihalogenalkaner med forbindelserne med formlen II under de samme betingelser som halogenalkylaminerne eller ved chlorering eller bromering på konventionel måde, 6 DK 170472 B1 f.eks. med thionylchlorid, af de tilsvarende alkoholer med formlen *

^YN

S -(CHJ-OH

5 hvori R3, R4, R5 og n har de ovenfor angivne betydninger, som igen fremstilles ved omsætning af halogenalkoholer med forbindelser med formlen II under de samme betingelser som halogenalkylaminerne. Derivater med formlen IV, hvori X' betyder tosyloxy eller mesyloxy, fås ved at omsætte tosyl-10 chlorid eller mesylchlorid med derivaterne med formlen VI.

Nogle derivater med formlen I, hvori NR^R2 danner en phenylpiperazin- eller heteroarylpiperazingruppe, kan også fremstilles ved at omsætte et phenylhalogenid eller et heteroarylhalogenid, hvori halogen hensigtsmæssigt er 15 aktiveret med det tilsvarende NH-piperazinylderivat i et almindeligt organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 50 og 150°C.

Nogle derivater med formlen II, f.eks. derivatet, hvori R3, R4 og R5 er hydrogen, er beskrevet i litteraturen, 20 jævnfør Beilstein, bind 26, supplement II, side 86, forbindelser V og VI. De derivater, som ikke er beskrevet, fremstilles ved anvendelse af fremgangsmåder, ved hvilken carbondisulfid omsættes med hydrazinode.rivater med formlen * 7 DK 170472 B1 «i O ^

R^-L I (VXD

p / nh, k5 hvori R3, R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, i et opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur 5 mellem 20 og 120®C. 2-Hydrazinopyridinerne med formlen VII er beskrevet i litteraturen, jævnfør Beilstein, bind 22, supplement I, side 688.

»-

Derivaterne med formlen VII, som ikke tidligere er beskrevet, fremstilles ved omsætning af hydrazin eller 10 hydrazinhydrat med et derivat med formlen V* --I (VIII) hvori R3, R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, og Y betyder et halogenatom, især chlor eller brom, i et opløsningsmiddel, såsom en alkohol, eller uden anvendelse 15 af opløsningsmiddel ved en temperatur fra 70 til 150°C.

Forbindelserne med formlen III fremstilles ved at omsætte thionylchlorid, tosylchlorid eller mesylchlorid på i og for sig kendt måde med alkoholer med formlen 8 DK 170472 B1 (IX) h hvori R]_, R2 og n har de ovenfor angivne betydninger.

Alkoholerne med formlen IX kan fremstilles ved at omsætte 5 enten ethylenoxid, når n er 2, eller en halogenalkohol med de tilsvarende aminer med formlen V på i og for sig kendt måde.

Nogle aminer med formlen V er hidtil ukendte forbindelser, som i sig selv har analgetiske egenskaber. Disse forbin-10 delser muliggør fremstillingen af særligt aktive derivater med formlen I.

2,4-Difluorphenylpiperazin (X) fremstilles ved at omsætte en bis-halogenethylamin med 2,4-difluoranilin i et aromatisk opløsningsmiddel af toluen- eller xylentypen eller i 15 en alkohol ved en temperatur på mellem 80 og 150°C.

Additionssaltene af forbindelserne med formlen I eller X kan fremstilles ved at omsætte disse forbindelser med en mineralsyre eller en organisk syre på i og for sig kendt ' måde. Som eksempler på syrer, der kan anvendes til dette 20 formål, kan nævnes hydrogenchloridsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre, phosphorsyre, toluen-4-sulfonsyre, methansulfonsyre, cyclohexylsulfaminsyre, oxalsyre, ravsyre, myresyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre, asparaginsyre, kanelsyre, mælkesyre, glutaminsyre, 25 N-acetylasparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, ascorbinsyre, æblesyre, benzoesyre, nicotinsyre og eddikesyre.

Desuden angår opfindelsen som nævnt farmaceutiske præparater, som er særligt anvendelige til behandling af smerte. Desuden har disse derivater værdifulde virkninger på 30 centralnervesystemet, især non-sedativ antiangstvirkning, 9 DK 170472 B1 som med fordel kan udnyttes ved behandlingen af den psykiske del af smerte. Opfindelsen angår derfor også disse præparater til dette formål. Præparaterne indehol-5 der mindst én forbindelse med formlen I eller X eller et ugiftigt syreadditionsalt deraf i forbindelse med et fysiologisk acceptabelt strækkemidddel eller hjælpestof.

I den efterfølgende tabel III er anført strukturformler for nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen.

10 Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-dihydrochlorid

Formel X

15 En blanding af 0,1 mol bis-bromethylamin-hydrobromid og • 0,1 mol 2,4-difluoranilin i 50 ml butan-l-ol opvarmes til kogning i 14 timer. Derpå afkøles reaktionsblandingen, og bundfaldet frafiltreres. Krystallerne optages i koldt vand, og blandingen gøres basisk i kulden med 10%’s 20 natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase ekstraheres med chloroform, og ekstrakten vaskes med vand, tørres med natriumcarbonat og filtreres. Chloroformen afdampes, og remanensen optages i acetone. Hydrogenchloridgas ledes gennem opløsningen under omrøring, indtil der opnås en sur 25 pH-værdi, og de dannede krystaller får lov til at aflejre sig. De opnåede krystaller frafiltreres, hvorpå de vaskes med acetone og tørres. På denne måde fås 4-(2,4-difluorphenyl )piperazin-dihydrochlorid i form af krystaller med smp. 205°C.

30 Ved beregning af den tilsatte mængde hydrogenchlorid kan også 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-monohydrochloridet fremstilles, smp. 182°C.

Eksempel 2 10 DK 170472 B1 2-[ 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl ]ethanol Formel IX: n = 2, 1 = -U ^ N w

K2 F

5 En opløsning af 72 g 4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin og 50 g 2-bromethanol i 300 ml xylen indeholdende 55 ml triethylamin opvarmes med tilbagesvaling i 6 timer. Derpå afkøles opløsningen, og der tilsættes ether. Det dannede bundfald af triethylamin-hydrobromid frafiltreres, og 10 filtratet koncentreres i vakuum. Den fremkomne remanens krystalliseres derpå fra en blanding af isopropylether og pentan. Krystallerne frafiltreres, vaskes med samme blanding, hvorpå de tørres. Der fås 60 g 2-[ 4-(2,4-di-fluorphenyl)piperazin-l-yl ]ethanol i form af krystaller 15 med smp. 54°C.

Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilles de i nedenstående eksempler anførte forbindelser:

Eksempel 3 20 2-[ 4-(2-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl ]ethanol

Formel IX: n = 2, vS 1 » -n'V-^ \ ^ ? U C.

Form: olie. Δ

Eksempel 4 2-[ 4-(3-Fluorphenyl)piperazin-l-yl ]ethanol

^ ,_/F

25 Formel IX: n = 2, 1 m / \_/r=\ \0 °2 11 DK 170472 B1

Form: krystaller, smp. 98°C.

Eksempel 5 2- [ 4-(2,5-Difluorphenyl)piperazin-l-yl ]ethanol ,R Γ 5 Formel IX: n = 2, / \ y—^ \—>.

-K = —\

Form: olie. '2 p-

Eksempel 6 3- [ 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl ]propanol

Formel IX: n = 3, -N = “Nn —^ Γ XR2 ' F/“ 10 Denne forbindelse fremstilles under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af 3-brompropano1. 9,4 g 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin giver 7,7 g 3-[4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl ]propanol i form af krystaller med smp. 88°C.

15 Eksempel 7 l-Chlor-2-[ 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl]ethan-hydro-chlorid /—\ /=\

Formel III: n » 2, -N^ = >

2 F

X = Cl 20 40 ml thionylchlorid sættes dråbevis til en opløsning af 60 g 2-[ 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl ]ethanol, fremstillet i eksempel 2, i 300 ml chloroform. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 5 timer. Når blandingen igen har antaget stue- 12 DK 170472 B1 temperatur frafiltreres de dannede krystaller, som vaskes omhyggeligt med acetone, hvorpå de tørres, og man får 70 g l-chlor-2-[ 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl ]ethan-hydro-5 chlorid i form af krystaller med smp. 218°C.

Analogt med den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde fremstilles de i nedenstående eksempler anførte forbindelser:

Eksempel 8 l-Chlor-2-[4-(2-methylphenyl)-l,2,3, 6-tetrahydropyridin-l-yl ]-10 ethan /Ri \ /=\

Formel III: n = 2, "Nx = * XR /

2 H C

X = Cl

Basen frigøres fra hydrochloridet. Form: olie.

Eksempel 9 15 l-Chlor-2-[ 4-(3-f luorphenyl )piperazin-l-yl ]ethan-dihydro-chlorid i / \ /=\

Formel III: n = 2, -N = κ> , *2 \ X = Cl

Form: krystaller, smp. = 170-172eC.

20 Eksempel 10 l-Chlor-2-[ 4-(2,5-difluorphenyl )piperazin-l-yl ]ethan-dihydro-chlorid /Ei /-X Vx

Formel III: n = 2, -N = κι κι_/ \ ,

X = Cl F

13 DK 170472 B1

Form: hydratiserede krystaller, smp. = 119-121eC.

Eksempel 11 l-Chlor-3-[4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl ]propan-hydro-5 chlorid /K1 „ \

Formel III: n - 3, -N . _tQ(_<Q>_F , X = Cl

Analogt med den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde, idet man dog går ud fra 7,7 g 3-[ 4-(2,4-difluorphenyl)-10 piperazin-l-yl ]propanol fremstillet i eksempel 6, fremstilles 8,7 g l-chlor-3-[ 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin- *· 1-yl Jpropan-hydrochlorid i form af krystaller med smp. 174°C.

Eksempel 12

15 3-Trifluormethyl-2-hydrazinopyridin Formel VII: R3 = 3-CF3, R4 = R5 = H

En opløsning af 200 g 2-chlor-3-trifluormethylpyridin i 500 ml ethanol og 300 ml hydrazinhydrat opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Derefter koncentreres opløs-20 ningen i vakuum, og efter afkøling optages den krystallinske remanens i vand, frafiltreres, vaskes med vand og tørres, hvorved man får 145 g 3-trifluormethyl-2-hydrazinopyridin i form af krystaller med smp. 72°C.

Eksempel 13 25 3-Methyl-2-hydrazinoquinolin

Formel VII: R3 = 3-CH3, R4-R5 5,6-CH=CH-CH=CH

14 DK 170472 B1 73,5 g 3-methyl-2-chlorquinolin i 102 ml hydrazinhydrat opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og det faste stof frafiltreres, vaskes med 5 vand og tørres. Den opnåede krystallinske masse omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved man får 50,5 g 2- hydrazino-3-methylquinolin, som smelter ved 128°C.

Under anvendelse af samme fremgangsmåde fremstilles de i nedenstående eksempler anførte forbindelser: 10 Eksempel 14 5-Chlor-2-hydrazinopyridin Formel VII: R3 = 5-C1, R4 = R5 = H Form: olie.

Eksempel 15 15 3- (a-Hydroxybenzyl) -2-hydrazinopyridin

Formel VII: R3 = -CHOH-CgHs, R4 = R5 = H Form: krystaller med smp. 132°C.

Eksempel 16

3- (1-Hydroxyethyl)-2-hydrazinopyridin 20 Formel VII: R3 = CHOH-CH3, R4 = R5 = H

Form: olie.

Eksempel 17 3,5,7-Trimethyl-2-hydrazinoquinolin

Formel VII: R3 = 3-CH3, R4-R5 = 5,6-C=CH-C=CH

ch3 ch3 25 Form: krystaller med smp. 117-119eC.

Eksempel 18 15 DK 170472 B1

3-Mercapto-8-trifluormethyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel II: R3 = 8-CF3, R4 = R5 = H

5 16 ml carbondisulfid sættes dråbevis ved stuetemperatur under omrøring til en suspension af 40 g 3-trifluormethyl- 2- hydrazinopyridin, fremstillet i eksempel 12, i 75 ml pyridin. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå reaktionsbiandin- 10 gen opvarmes med tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling koncentreres mediet i vakuum, og der tilsættes vand. Den fremkomne faste remanens frafiltreres, vaskes med vand og tørres, hvorved man får 40 g 3-mercapto-8-trifluormethyl- l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin i form af krystaller, som 15' smelter ved 236eC.

På samme måde fremstilles de i nedenstående eksempler anførte forbindelser:

Eksempel 19

3- Mercapto-6-chlor-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 20 Formel II: R3 = 6-C1, R4 = R5 = H

Form: krystaller med smp. 260CC.

Eksempel 20 3-Mercapto-8-(α-hydroxybenzyl)-l, 2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel II: R3 = 8-(ΟΗΟΗ-ΟβΗ5), R4 = R5 = H 25 Form: krystaller med smp. 220°C.

Eksempel 21 3-Mercapto-8- (1-hydroxyethyl) -1,2,4-triazolo( 4,3-a) pyridin Formel II: R3 = 8-(CH0H-CH3), R4 = R5 = H Form: olie.

Eksempel 22 16 DK 170472 B1 l-Mercapto-4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin Formel II: R3 » 8-CH3, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH- 5 17,5 ml carbondisulfid sættes dråbevis ved stuetemperatur til en opløsning af 50,5 g 3-methyl-2-hydrazinoquinolin, fremstillet i eksempel 13, i 365 ml pyridin. Der iagttages dannelse af et bundfald, som lidt efter lidt går i opløsning igen. Når tilsætningen er afsluttet, opvarmes 10 opløsningen i 1 time og 15 minutter ved 75°C, hvorpå den afkøles og hældes i et stort rumfang vand. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med vand. Derpå optages bundfaldet i en varm fortyndet natriumhydroxidopløsning, som filtreres. Filtratet ekstraheres med chloroform, hvorpå 15 der syrnes med koncentreret saltsyre. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres, hvorved man får 52 g l-mercapto-4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin, som smelter ved 268°C.

Det i nedenstående eksempel anførte derivat fremstilles på 20 samme måde:

Eksempel 23 l-Mercapto-4,6,8-trimethyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin Formel II: R3 = 8-CH3, R4-R5 = 6,5-CH=CH-C=CH- ch3 ch3

Form: krystaller med smp. > 260°C.

25 Eksempel 24 3-[ 2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-maleat Formel I: R3 = 8-CF3, R4 = R5 = Η, n = 2 -< -o-<f R2 17 DK 170472 B1

En opløsning af 11 g 3-mercapto-8-trifluormethyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 18, og 15 g l-chlor-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-5 1-yl ]ethan i 75 ml ethanol indeholdende 8 ml triethylamin opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Derefter koncentreres reaktionsblandingen i vakuum, der tilsættes vand og is, hvorpå blandingen ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes med vand, med en fortyndet natrium-10 hydroxidopløsning og derpå igen med vand. Etherfasen tørres, hvorpå den koncentreres til en remanens på 21,5 g, som opløses i acetone. En opløsning af 5,1 g maleinsyre i acetone sættes til denne acetoneopløsning. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med acetone og ether, 15 hvorpå de tørres, og man får 11,5 g 3-[ 2-(4-(3-trifluor-methylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-8-trifluormethyl- 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-maleat i form af krystaller, som smelter ved 144-145°C.

' De i de følgende eksempler anførte derivater fremstilles 20 analogt med ovenstående fremgangsmåde ud fra de tilsvarende chlorforbindelser og triazolopyridiner:

Eksempel 25 3-[ 2-(4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethylthio ]- 8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-maleat 25 Formel I: R3 = 8-CF3, R4 = R5 = Η, n = 2, JR ___ < -0-0 *2

Form: krystaller med smp. 174°C.

Eksempel 26 3-[ 2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 6-chlor-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-hydrochlorid 18 DK 170472 B1

Formel I: R3 = 6-C1, R4 = R5 = Η, n = 2, % = _NwN_0

Form: krystaller med smp, 227eC.

Eksempel 27 5 3-[2-(4-(3-Trif1uormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 5-methyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid Formel I: R3 = 5-CH3, R4 = R5 = Η, n = 2, -n^1 /=<CFi

N2 = “W-O

Form: krystaller med smp. 230°C.

Eksempel 28 10 3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = 8-CF3, R4 = R5 = Η, n = 2, S* I _ F\_

'S.2 ‘ -V/N-v>-F

En opløsning af 13 g 3-mercapto-8-trifluormethyl-1,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 18, og 15 15,5 g l-chlor-2-[ 4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl ]- ethan som basen, der er frigjort fra hydrochloridet, fremstillet i eksempel 7, ved tilsætning af natriumhydroxid og ekstraktion med ether, i 75 ml ethanol indeholdende 10 ml triethylamin opvarmes under tilbage-20 svaling i 6 timer. Derpå koncentreres reaktionsblandingen i vakuum, og remanensen optages i methylenchlorid, som vaskes omhyggeligt med vand, tørres og derpå inddampes. Remanensen krystalliserer ved optagelse i en blanding af 19 DK 170472 B1 ethylether og isopropylether. De opnåede krystaller frafiltreres, vaskes med isopropylether og tørres,, hvorved man får 15,5 g 3-[ 2-(4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-5 1-yl)ethylthio ]-8-trifluormethyl-l, 2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin i form af krystaller med smp. 119-120eC.

De i nedenstående eksempler anførte derivater fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde ud fra de tilsvarende udgangsforbindelser: 10 Eksempel 29 3-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl-thio ]-8-trifluormethyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = 8-CF3, R4 = R5 = Η, n = 2, <; r2

Form: krystaller med smp. 138-139°C.

15 Eksempel 30 3-[ 2- (4- (4-Chlorphenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl-thio ]-8-trifluormethyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = 8-CF3, R4 = R5 = Η, n = 2, "O * "0^©^“· R2

Form: krystaller med smp. 126-127°C.

20 Eksempel 31 3-[ 2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 6-methyl-l, 2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid Formel I: R3 = 6-CH3, R4 = R5 = Η, n = 2, 20 DK 170472 B1

Form: krystaller med smp. 205-206°C.

Eksempel 32 3-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)propylthio ]-5 8-trifluormethyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = 8-CF3, R4 = R5 = Η, n = 3, Γν

'V

Analogt med den ovenfor i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, idet man dog anvender 14 g l-chlor-3-[4-(2,4-di-fluorphenyl)piperazin-l-yl ]propan som basen, fremstillet i 10 eksempel 11, og 11,8 g 3-mercapto-8-trifluormethyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 18, fremstilles 8 g 3-[3-(4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl)-propylthio ]-8-trifluormethyl-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin, som efter omkrystallisation fra isopropylether danner 15 krystaller med smp. 88-90°C.

Eksempel 33 3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-maleat

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, _ _/CFi

= -O-O

20 Analogt med den ovenfor i eksempel 24 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af 6,6 g 3-mercapto-l,2,4-triazolo(4,3,a)pyridin, fremstilles 15 g 3-[2-(4-(3-tri-fluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-tri-azolo(4,3-a)pyridin-maleat, som efter omkrystallisation 25 fra ethanol danner krystaller med smp. 136-138eC.

IBM . .

21 DK 170472 B1

Basen krystalliseres fra ether og smelter ved 82°C.

De i nedenstående eksempler anførte derivater fremstilles på analog måde ud fra de tilsvarende chlorderivater: 5 Eksempel 34 3-[ 2-(4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethylthio ]- 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, -»/Rl .

Vr2 • Form: krystaller med smp. 250-254°C.

10 Eksempel 35 3-[ 2-(1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid /R1 'S ‘ ^

Form: krystaller med smp. 218-220eC.

Eksempel 36 15 3-[ 2-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin-trihydrochlorid-hydrat Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, 'St = -nwn-0 2

Form: krystaller med smp. 218°C.

Eksempel 37 22 DK 170472 B1 3-[ 2-(4-(2-Methylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l, 2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid 5 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n =2,

Ή = -Ό -O

Form: krystaller med smp. 228°C.

Eksempel 38 3-[ 2-(4-(2/4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-8- -(1-hydroxyethyl) -1,2,4-triazolo( 4,3-a)pyridin-dihydrochlorid-10 hydrat

^ FS

χ - -O-O^

Form: krystaller med smp. 120°C.

Eksempel 39 3-[ 2-(4-(4-Fluorphenyl)piperazin-l-yl)-ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-trihydrochlorid 15 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, /*1 /—\ /=\ 2

Form: krystaller med smp. 219-220eC.

Eksempel 40 3-[ 2-(4-(2-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid 23 DK 170472 B1

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, ‘ -Oa>

Form: krystaller med smp. 181-182°C.

Eksempel 41 5 3-[ 2-(4-(2-Fluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2,

"Vr1 = "OnO

2

Form: krystaller med smp. 215°C.

Eksempel 42 10 3-[2-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin-trihydrochlorid Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, ^Ri -K 1 . —

X

Form: krystaller med smp. 203eC.

Eksempel 43 15 3-[ 3-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)propylthio ]- 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 3,

Analogt med den ovenfor i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af 7,7 g 3-mereapto-l,2,4-tri- DK 170472 B1 2 i azolo(4,3-a)pyridin og 14 g l-chlor-3-[4-(2,4-difluor-phenyl) piperazin-1-yl ]propan, fremstilles 7,5 g 3-[3-(4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl)propylthio ]-l,2,4-tri-5 azolo(4,3-a)pyridin, som efter omkrystallisation fra isopropylether danner krystaller, som smelter ved 77-78°C.

Eksempel 44 3-[ 2-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)ethylthio ]-l, 2,4-triazolo(4,3-a Jpyridin 10 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, = /—V 3=N r

Analogt med den ovenfor i eksempel 28 beskrevne fremgangsmåde, men ud fra 9,3 g 3-mercapto-l,2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin, fremstilles 15 g 3-[2-(4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin i 15 form af krystaller, som smelter ved 98-99eC.

De i nedenstående eksempler anførte forbindelser fremstilles på analog måde, idet der gås ud fra de tilsvarende chlorderivater:

Eksempel 45 20 3-[ 2-(4-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl- thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, < -o-©-·

Form: krystaller med smp. 87-89°C.

Eksempel 46 25 DK 170472 B1 3-[2-(4-(2,4-Di£luorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-8-(α-hydroxybenzyl )-1,2,4-triazolo( 4,3-a )pyridin-hydrat 5 Formel I: R3 = CHOH-CgHs, R4 = R5 = Η, n = 2, -N = R2

Form: krystaller med smp. 88°C.

Eksempel 47 3-[ 2-(4-(2-Methylphenyl)-l,2,3, 6-tetrahydropyridin-l-yl)-ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 10 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, s H.Cv = -0¾

Form: krystaller med smp. 54°C.

Eksempel 48 3-[ 2-(4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-l-yl)-ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 15 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, Ό1 -ΟΟΟ*-011 r2

Form: krystaller med smp. 126-127°C.

Eksempel 49 3-[ 2-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 20 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, Λ _ 26 DK 170472 B1

Form: krystaller med smp. 115-116°C.

Maleat (ethanol), smp. = 132-133°C.

Dihydrochlorid (ethanol), smp. = 198-199°C.

5 Eksempel 50 3-[ 2-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, K2

Form: krystaller med smp. 111°C.

10 Eksempel 51 3-[ 2-(4-(Diphenylmethyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin /—\ Λ -N - -W N-< \ W $

Form: krystaller med smp. 103°C.

Eksempel 52 15 3-[2-(4-(3-Fluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = R4 * R5 = Η, n 2, .S*1 ^ _y=<r" 'N2 ~ wN-V>

Form: krystaller med smp. 105-106°C.

Eksempel 53 27 DK 170472 B1 3-[ 2-(l,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)decan-8-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 5 Formel I: R3 = R4 - R5 = Η, n = 2, -<; · -oa

Form: krystaller med smp. 128eC.

Eksempel 54 3-[ 2-(4-Phenylpiperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin 10 . Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, /”\ /=\ R2

Form: krystaller med smp. 100-101eC.

Eksempel 55 3-[ (l-Benzoylpiperidin-4-yl)mercapto ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin 'Ό = 15 Form: krystaller med smp. 132-133°C.

Eksempel 56 3-[ 2-(4-0xopiperidin-l-yl)ethylthio ]-l, 2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin -C1 -o- K2 28 DK 170472 B1 6,5 g 3-[2-(l,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)decan-8-yl)ethyl-thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 53, opvarmes med tilbagesvaling i 10 timer i 200 ml 5 0,5 N saltsyre. Reaktionsblandingen afkøles derpå, hvorpå den gøres basisk med en natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen tørres over magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum. Den fremkomne remanens krystalliserer fra isopropylacetat. Krystallerne 10 frafiltreres og tørres, hvorved man får 3,5 g 3-[ 2-(4-oxopiperidin-l-yl)ethylthio]-l,2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin i form af krystaller, som smelter ved 76-77°C.

Eksempel 57 l-[ 3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)propylth'io ]-15 s-triazolo(4,3-a)quinolin

Formel I: R3 = H, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 3,

X

En suspension af 13,4 g l-mercapto-s-triazolo(4,3-a)-quinolin, 20,5 g l-chlor-3-[ 4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-l-yl ]propan som basen og 11,2 ml triethylamin i · 20 150 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer.

Efter afkøling koncentreres mediet i vakuum, og remanensen optages derpå i chloroform. Den organiske fase vaskes med vand, tørres med natriumsulfat, hvorpå den koncentreres. Den tykke remanens krystalliseres ved tilsætning af 25 isopropylether, frafiltreres og tørres. Efter omkrystallisation fra ethanol fås 12,7 g l-[3-(4-(3-trifluormethyl-phenyl)piperazin-l-yl)propylthio ]-s-triazolo(4,3-a)quinolin i form af krystaller, som smelter ved 117-118°C.

Eksempel 58 29 DK 170472 B1 l-[ 2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-s-triazolo(4,3-a)-quinolin 5 Formel I: R3 = H, R4-R5 = 5,6-CH*CH-CH=CH-, n = 2 yR --- _/C?i

Analogt med den ovenfor i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 21 g l-chlor-2-[ 4-(3-trifluorme thylphenyl) piper azin-l-yl ]e than som basen og 14,4 g l-mercapto-s-triazolo(4,3-a)quinolin, 13,5 g l-[2-(4-(3-10 trif luormethylphenyl )piperazin-l-yl )ethylthio ]-s-triazolo-- (4,3-a)quinolin, som efter omkrystallisation fra ethanol fås i form af krystaller, som smelter ved 132°C.

Eksempel 59 l-[ 3-(4-( 3-Trif luormethylphenyl )piperazin-l-yl )propylthio ]-15 4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin

Formel I: R3 = 8-CH3, R4-R5 = >5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 3,

X«, /CK

-0-0

Analogt med den ovenfor i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 22 g l-chlor-3-[ 4-(3-trifluormethylphenyl )piperazin-l-yl ]propan som basen og 15,4 g 20 l-mercapto-4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin, fremstillet i eksempel 22, 14 g l-[3-(4-(3-trifluormethylphenyl )- piperazin-l-yl)propylthio ]-4-methyl-s-triazolo(4,3-a)-quinolin, som efter omkrystallisation fra ethylacetat fås i form af krystaller, der smelter ved 137°C.

Eksempel 60 30 DK 170472 B1 l-[ 2-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin 5 Formel I: R3 = 8-CH3, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2, /*1 /_\ F\_ S. nw_0_f 2

Analogt med den ovenfor i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 23 g l-chlor-2-[ 4-(2,4-difluor-phenyl)piperazin-l-yl ]ethan som basen, fremstillet ud fra hydrochloridet i eksempel 7, og 19 g 1-mercapto-4-methyl-10 s-triazolo(4,3-a)quinolin, fremstillet i eksempel 22, 22 g l-[ 2-(4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethyl-thio ]-4-methyl-s-triazolo(4,3-a)guinolin, som efter omkrystallisation fra ethylacetat fås i form af krystaller, der smelter ved 124eC.

15 Eksempel 61 l-[ 2-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-s-triazolo(4,3-a)quinolin

Formel I: R3 = H, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2, v ' _Nw

Analogt med den ovenfor i eksempel 57 beskrevne fremgangs-20 måde, idet man går ud fra 23 g l-chlor-2-[ 4-(2,4-dif luorphenyl) piper azin-l-yl ]e than som basen, fremstillet ud fra hydrochloridet i eksempel 7, og 17,8 g 1-mercapto-s-triazolo(4,3-a)quinolin, f.eks. 13,6 g l-[2-(4-(2,4-di-fluorphenyl)piperazin-1-y1)ethy1thio ]-s-triazolo(4,3-a)-25 quinolin, der efter omkrystallisation fra ethylacetat fås i form af krystaller, som smelter ved 114°C.

Eksempel 62 31 DK 170472 B1 l-[ 2-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio J- 5-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin 5 Formel I: R3 = 7-CH3, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2, /S _ r\ \2 '

Analogt med den ovenfor i eksempel 57 beskrevne fremgangsmåde, idet man som udgangsmateriale anvender 8,4 g l-chlor-2-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-l-yl ]ethan som basen, fremstillet ud fra hydrochloridet i eksempel 7, og 10 7 g l-mercapto-5-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin, fås 4,7 g l-[2-(4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethyl- thio ]-5-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin, som efter omkrystallisation fra ethylacetat fås i form af krystaller, der smelter ved 133°C.

15 Eksempel 63 l-[ 2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin

Formel I: R3 = 8-CH3, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2, < · -o K2

Analogt med den ovenfor i eksempel 57 beskrevne fremgangs-20 måde, idet man dog går ud fra 23,3 g l-chlor-2-[4-(3-tri-fluormethylphenyl)piperazin-l-yl ]ethan som basen og 17,2 g l-mercapto-4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin, fremstillet i eksempel 22, fremstilles 16,5 g l-[ 2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-4-methyl-25 s-triazolo(4,3-a)quinolin, der efter omkrystallisation fra ethylacetat fås i form af krystaller, som smelter ved 120eC.

32 DK 170472 B1 På tilsvarende måde som beskrevet ovenfor i eksempel 57 fremstilles de i nedenstående eksempler anførte forbindelser: 5 Eksempel 64 l-[ 2-(4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)ethyl-thio ]-s-triazolo(4,3-a)quinolin

Formel I: R3 = H, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2, < -0-0- r2

Form: krystaller med smp. 130°C.

10 Eksempel 65 l-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)propylthio ]-s-triazolo(4,3-a)quinolin

Formel I: R3 = H, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 3, /*1 Fv_ *2

Form: krystaller med smp. 131-133°C.

15 Eksempel 66 l-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)propylthio ]- 4-methyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin

Formel I: R3 = 8-CH3, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 3, -v = -ø-Of R2

Form: krystaller med smp. 137-138°C.

Eksempel 67 33 DK 170472 B1 l-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)propylthio ]- 4,6,8-trimethyl-s-triazolo(4,3-a)quinolin 5 Formel I: R3 = 8-CH3, R4-R5 = 6,5-C=CH-C=CH-, n = 3, ch3 ch3 _y*i _ _ F\ N2 -0"f

Form: krystaller med smp. 128-130°C.

Eksempel 68 3-[2-(Methylamino)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-• hydrochlorid 10 Formel I: R^ = CH3, R3 = R3 = R4 = R5 = Η, n = 2,

En opløsning af 18 g N-methyl-2-chlorethylamin-hydro-chlorid, 20 g 3-mercapto-l,2/4-triazolo(4,3-a)pyridin og ' 40 ml triethylamin i 150 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter adskillelse optages 15 remanensen i vand, der tilsættes 0,1 N natriumhydroxidopløsning, hvorpå der ekstraheres med chloroform. Chloro-formfasen vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den fremkomne remanens opløses i en blanding af ethylether og acetone, og opløsningen syrne.s 20 ved tilsætning af ethylether mættet med hydrogenchlorid-gas. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med ether og tørres, hvorved man får 12,6 g 3-[2-(methylamino)ethyl-thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-hydrochlorid i form af krystaller med smp. 195-197°C.

25 De i nedenstående eksempler anførte forbindelser fremstilles på samme måde: DK 170472 B1

Eksempel 69 34 3-[ 2-(4-Morpholino)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid 5 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2 /1 ^ N>2

Form: krystaller med smp. 205-210°C.

Eksempel 70 3-[ (4-Benzylmorpholin-3-yl)methylthio ]-l,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-maleat 10 Form: krystaller med smp. 159-160°C.

Eksempel 71 3-[ (4-Benzylmorpholin-2-yl)methylthio ]-l,2/4-triazolo-(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid . Y)

N, V

2

Form: krystaller med smp. 203-205eC.

15 Eksempel 72 2-[ l,2,4-Triazolo(4,3-a)pyridin-3-ylthio ]ethanol Formel VI: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2 60 g 3-mercapto-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin opløses i 500 ml ethanol. Derpå tilsættes 21 g natriumcarbonat og 35 DK 170472 B1 29 ml 2-bromethanol. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 9 timer, mineralstofferne frafiltreres, hvorpå filtratet koncentreres i vakuum, koncentratet op-5 tages i vand syrnet med 0,5 N saltsyre, hvorpå der ekstraheres med chloroform. Den vandige fase gøres derpå basisk med ammoniakvand, mættes med natriumchlorid og ekstraheres derpå med chloroform. Den fremkomne chloroform tørres med magnesiumsulfat, hvorpå den koncentreres i 10 vakuum. De dannede krystaller optages i pentan, frafiltreres, vaskes med pentan og tørres, hvorved man får 69,2 g 2-[ l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3-ylthio ]ethanol i form af krystaller, som smelter ved 84°C.

Eksempel 73 15" l-Chlor-2-[l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3-ylthio ]ethan Formel IV: R3 = R4 = R5 = Η, X' = Cl , 53,7 ml thionylchlorid sættes dråbevis til en opløsning af 57,9 g 2-[1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3-ylthio ]ethanol, fremstillet i eksempel 72, i 400 ml chloroform.

20 Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, hvorpå den afkøles. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med chloroform og optages derpå i vand. Den . vandige fase gøres basisk med ammoniakvand, hvorpå den ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen tørres med 25 natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Den fremkomne remanens krystalliserer. På denne måde fås -46,8 g 1-chlor- 2-[ l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3-ylthio ]ethan i form af krystaller, som smelter ved 94°C.

Eksempel 74 30 3-[ 2-(4-(3-Cyanopyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 36 DK 170472 B1

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, V = -o-o R2

En opløsning af 13 g l-chlor-2-[ l,2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin-3-ylthio ]ethan, fremstillet i eksempel 73, og 11,5 5 g (3-cyanopyridin-2-yl)piperazin i 200 ml xylen indeholdende 0,5 g natriumiodid og 8,5 ml triethylamin opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer. Derpå afkøles reaktionsblandingen, og xylenfasen vaskes med vand, hvorpå den ekstraheres med fortyndet saltsyre. Den vandige fase 10 ekstraheres med chloroform og gøres derpå basisk i kulden med ammoniakvand. De basiske produkter ekstraheres derpå med chloroform, chloroformfasen vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum. Den fremkomne remanens filtreres på silicagel (elueringsmiddel: 15 chloroform/methanol: 98/2) til dannelse af en olie, som krystalliserer fra ethylether. Krystallerne frafiltreres og tørres, hvorved man får 5,5 g 3-[ 2-(4-(3-cyanopyridin- 2- yl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin, som smelter ved 116-117βΟ.

20 De i nedenstående eksempler anførte forbindelser fremstilles på analog måde.

Eksempel 75 3- [ 2-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 25 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, ^0CHi \ ‘ -^5 R2

Form: krystaller med smp. 105°C.

Eksempel 76 37 DK 170472 B1 3-[2-(4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin 5 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, -0”0“ct “2

Form: krystaller med smp. 122-123°C.

Eksempel 77 3—[2—(4—(3-Hydroxyphenyl)piperazin-1-ylJethylthio ]-l, 2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 10 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, r _ /0H ~\z "wN^>

Form: krystaller med smp. 152eC.

Eksempel 78 3-[2-(4-(4-Methylphenylsulfonyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 15 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, -N^1 = -0-SV<>-Cri5 30 g kaliumcarbonat sættes til en opløsning af 32,7 g 3-mercapto-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin i 300 ml ethanol, og blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen. Efter 15 minutters forløb tilsættes en opløsning af 65,5 g 20 l-chlor-2-[4-(4-methylphenylsulfonyl)piperazin-l-yl ]ethan i 100 ml ethanol, og tilbagesvalingen fortsættes i 3 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen, mineralstofferne frafiltreres, og filtratet koncentreres i vakuum.

38 DK 170472 B1

Remanensen optages i chloroform, chloroformfasen vaskes med vand, hvorpå den ekstraheres med 0,5 N saltsyre. Den sure vandige fase gøres derpå basisk i kulden med en 0,5 N 5 vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå med chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og koncentreres derefter i vakuum, hvorved man får 73 g 3-[2-(4-(4-methylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin i form af en 10 tyk olie, som anvendes i rå form i det efterfølgende trin.

' Eksempel 79 3-[ 2-(Piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)-pyridin

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2,

^*2 W

15 73 g 3-[ 2-(4-(4-methylphenylsulfonyl)piperazin-l-yl )ethyl- thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 78, opløses i 360 ml koncentreret saltsyre, og den dannede opløsning opvarmes med tilbagesvaling i 8 timer. Efter afkøling neutraliseres blandingen med natriumhydroxid og 20 ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen tørres med magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum, hvorved man får 37,4 g 3-[ 2-(piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin i form af en olie, som krystalliserer fra acetone. Smp. 104°C.

25 Eksempel 80 3-[ 2-(4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 39 DK 170472 B1

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, /O Na.

"V. ' ~ Nw “O

r2 4,8 g 3-[ 2-(piperazin-l-yl )ethylthio ]-l, 2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 79, og 2,1 g 5 2-chlorpyrimidin opvarmes under tilbagesvaling i 140 ml isopropanol i nærværelse af 2,5 g kaliumcarbonat. Efter opvarmning i 2 timer afkøles blandingen, mineralstofferne frafiltreres, og filtratet koncentreres. Den olieagtige remanens filtreres på silicagel (elueringsmiddel: chloro-10 form/methanol: 90/10). Den fremkomne remanens krystalliserer fra en blanding af ethylether og isopropylether, og • man får 2,8 g 3-[2-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)-ethylthio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin i form af krystaller, som smelter ved 126-1276C.

15 De i de efterfølgende eksempler anførte forbindelser fremstilles på samme måde.

Eksempel 81 3-[ 2-(4-(3-Trif luormethylpyridin-2-yl )piperazin-l-yl )ethyl-thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 20 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, 'V ‘ -0-0

xr2 h-P

Form: krystaller med smp. 67-68°C.

Eksempel 82 3-[ 2-(4-(4-Trichlormethylpyrimidin-2-yl )piperazin-l-yl)ethyl-thio ]-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin 40 DK 170472 B1

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, p yCCi, m/Ri /N=SC h

-K - -N N

\r2 W

Form: krystaller med smp. 132°C.

Eksempel 83 5 3-[ 2-(4-(5-Cyanopyridin-2-yl )piperazin-l-yl )ethylthio ]- 1.2.4- triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2,

-N = —N 'n —<^~^>—CN

Form: krystaller med smp. 134°C.

Eksempel 84 10 3-[ 2-(4-(4-Methylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 1.2.4- triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 - R4 - Rg = Η, n = 2, Λ _ n<CH3 -N - ->N N —^ //

N2 ^ N

Form: krystaller med smp. 129°C.

Eksempel 85 15 3-[ 2-(4-( 3-Nitropyridin-2-yl )piperazin-l-yl)ethylthio ]- 1.2.4- triazolo(4,3-a)pyridin Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n. = 2, >1 ^ Vv ~\2 ’

Form: krystaller med smp. 166eC.

DK 170472 B1

Eksempel 86 41 3-[ 2-(4-(3-Aminopyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethylthio ]- 1,2 ,4-tri azolo(4,3 - a)pyridin 5 Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, .Nx 1 . /=\ \ “NN—i \ 3 g 3-[2-(4-(3-nitropyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethyl-thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 85, opløses i 50 ml ethanol, og blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk i nærværelse af 10 Raney-nikkel. Når den teoretiske mængde hydrogen er blevet absorberet, frafiltreres Raney-niklet, og filtratet koncentreres i vakuum. Remanensen filtreres på silicagel (elueringsmiddel: chloroform/methanol: 96/4). Den udvundne remanens krystalliserer fra isopropylether. Man får 1,8 g 15 3-[ 2-(4-(3-aminopyridin-2-yl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin i form af krystaller med smp. 104°C.

Eksempel 87 3-[ (Piperidin-4-yl)mercapto ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-20 maleat -M - 2

En opløsning af 6,3 g 3-[(l-benzoylpiperidin-4-yl)-mercapto ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin, fremstillet i eksempel 55, i 60 ml 1,55 N saltsyre opvarmes med tilbagesvaling i 7 timer. Efter afkøling frafiltreres den dannede 25 benzoesyre, og filtratet ekstraheres med chloroform og koncentreres derefter til det halve rumfang. Den vandige 42 DK 170472 B1 opløsning gøres basisk med natriumcarbonat, hvorpå den ekstraheres med chloroform. Den organiske fase tørres og koncentreres derefter, hvorved man får 4,5 g olie.

5 Denne olie optages i acetone og behandles med en opløsning af 2,3 g maleinsyre i acetone.

På denne måde fås 3,3 g 3-[(piperidin-4-yl)mercapto]- l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-maleat i form af krystaller, som smelter ved 150-151°C.

10 Eksempel 88 3-[ 2-(4-(2,5-Difluorphenyl)piperazin-l-yl)ethylthio ]-l,2,4- triazolo(4,3-a)pyridin

Formel I: R3 = R4 = R5 = Η, n = 2, <; · -0¾

2 \F

Analogt med den ovenfor i eksempel 28 beskrevne fremgangs-15 måde, idet man dog går ud fra 7,5 g 3-mercapto-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin og 12,9 g l-chlor-2-[ 4-(2,5-di-fluorphenyl)piperazin-l-yl ]ethan som basen, opnået ud fra dihydrochloridet fremstillet i eksempel 10, fremstilles 3,3 g 3-[2-(4-(2,5-difluorphenyl)piperazin-1-yl)ethyl- 20 thio ]-l,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin i form af krystaller, som smelter ved 83-84eC.

Farmakologi ,

Princip

De omhandlede forbindelsers analgetiske virkning bedømmes 25 under anvendelse af to metoder: - metoden ifølge Siegmund et al. (1), ved hvilken smertereaktionen fremkaldes ved hjælp af phenylbenzoquinon.

43 DK 170472 B1

Denne metode gør det muligt at bedømme den analgetiske virkning af forbindelser, som har såvel en perifer som en central virkning.

5 - varmpiademetoden beskrevet af Eddy et al. (2).

Denne metode er mere specifik for forbindelser, som har analgetisk virkning på centralnervesystemet.

Materialer

Dyr 10 Hanmus af CDi-stammen (Charles River) og OF^-stammen (Iffa Credo) med en vægt på 19-22 g, anvendes til henholdsvis Siegmund-testen og Eddy-testen. Disse gennemføres ved omgivelsers temperatur på 21 ± 2eC.

Forsøgsforbindelser 15 Forsøgsforbindelserne suspenderes i en vandig blanding af 1% gummi arabicum, 0,1% natriumchlorid og 0,001% "Tween" 80.

Dyrene i kontrolgrupperne gives bærestoffet.

Metoder 20 Siegmund-test med phenylbenzoquinon.

Fremgangsmåde 1 time efter indgift af forsøgsforbindelsen indgives musene intraperitonealt 0,20-0,22 ml af en 0,02%'s vandig-alkoholisk opløsning af phenylbenzoquinon. 1

Antallet af smertereaktioner (snoninger og strækninger) optælles fra det 5. til det 10. minut.

44 DK 170472 B1

Indgiftsskema

Forsøgsforbindelserné indgives til grupper på 6-12 mus ved maveintubation (0,5 ml/20 g) 1 time inden indgift af 5 phenylbenzoquinon i overensstemmelse med følgende dosisskema: 0, 0,3, 1, 3, 10, 30, og 100 mg/kg.

Resultater

Den procentvise inhibering af smertemanifestationerne 10 beregnes ud fra det gennemsnitlige antal snoninger pr. gruppe.

Varmpladetest (Eddy)

Fremgangsmåde

Musene anbringes på en termostatreguleret metalplade ved 15 56°C. Dyrenes reaktionstid udtrykt ved slikning af forpoterne måles. I intet tilfælde er musene i kontakt med den varme plade i mere end 30 sekunder.

Indgiftsskema

Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonealt (0,5 ml/ 20 20 g) til grupper på 10 mus 30 minutter inden at musene anbringes på pladen. Forsøgsforbindelserne indgives i overensstemmelse med følgende dosisskema: 0, 3, 10, 30 og 100 mg/kg.

Resultater 25 Forskellen mellem den maksimale reaktionstid (30 sekunder) og gennemsnitsreaktionstiderne for hver behandlingsgruppe beregnes.

45 DK 170472 B1

Statistik AD50"vær(^ierne (50%'s aktiv dosis) og konfidensgrænserne bestemmes ud fra den lineære regression på de målte 5 parametre.

Resultater AD5Q-værdierne opnået ved de to forsøg er anført i de efterfølgende tabeller I og II.

Toksicitet 10 Indledende toksicitetsundersøgelser gennemført ved oral indgift til rotter viser, at størsteparten af forbindelserne fremstillet ifølge eksemplerne tåles godt i doser < 300 mg/kg.

* jw

Tabel I

46 DK 170472 B1

Analgetisk virkning af nogle af de ifølge eksemplerne fremstillede forbindelser ved Siegmund-testen med 5 phenylbenzoquinon efter oral indgift.

Forbindelse Antal dyr AD5Q °Sf konfidensgrænser ifølge pr. gruppe mg/kg eks. nr.

10 _____._ 1 12 2,16 (1,28 - 3,66) 24 12 4,53 (2,60 - 7,90) 28 12 22,37 (16,05 - 31,19) 31 6 3,60 (1,26 - 10,32) 15 32 12 12,57 (9,05 - 17,46) 33 12 1,71 (1,00 - 2,92) 41 6 3,19 (1,38 - 7,34) 43 6 13,87 (10,38 - 18,52) 44 6 10,98 (7,21 - 16,70) 20 45 6 33,02 (23,97 - 45,5) 48 6 16,10 (9,71 - 26,67) 49 6 2,45 (1,06 - 5,66) 57 6 8,56 (2,15 - 34) 59 6 14,12 (6,11 - 32,64) 25 62 6 11,02 (3,99 - 30,41) 63 6 8,17 (5,28 - 12,64) 66 6 17,85 (14,01 - 22,75) 47 DK 170472 B1

Tabel II

Analgetisk virkning af nogle af de i eksemplerne fremstillede forbindelser ved varmpiadetesten efter intra-5 peritoneal indgift

Forbindelse Antal dyr AD50 °9 konfidensgrænser ifølge pr. gruppe mg/kg eks. nr.

10 —-—- 1 10 6,52 (2,97 - 14,35) 24 10 35,07 (22,80 - 53,75) 28 10 88,55 (56,02 - 139,4) 31 10 >10 15 32 10 >30 33 10 12,87 (8,95 - 18,51) 41 10 17,7 (15,06 - 20,40) 43 10 kan ikke beregnes 44 10 11,27 (6,08 - 20,86).

20 49 10 >30

Konklusion

Ved behandling af mennesker kan forbindelserne med formlen I og om ønsket deres ugiftige additionssalte især 25 indgives oralt i form af gelatinekapsler eller tabletter, som indeholder 25-200 mg af det aktive princip, rektalt i form af suppositorier, som indeholder 100-800 mg af det aktive princip, eller ved intramuskulær eller intravenøs injektion i form af fysiologisk acceptable opløsninger, 30 som indeholder 5-40 mg aktivt princip.

48 DK 170472 B1

De forskellige forbindelser med formlen I samt deres ugiftige additionssalte har analgetiske egenskaber, som med fordel kan anvendes ved behandlingen af smerte af 5 forskellig oprindelse.

Da det endvidere er vist, at disse forbindelser har særlig værdifulde egenskaber på centralnervesystemet, især en atypisk non-sedativ antiangstvirkning, kan disse forbindelser være fordelagtige ved behandling af den psykiske - 10 smertekomponent.

Litteraturliste (1) E. Siegmund, R. Cadmus, G. Lu A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics.

15 Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729-731.

(2) N.B. Eddy, C.F. Touchberry, J.E. Lieberman

Synthetic analgesics: 1 - Methadone isomers and derivatives.

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1950, 98, 121-137.

49 DK 170472 B1 i—Ί m co σ' O c!

Jg CN CN <N ro m & *<? 4 Φ Φ *9- * i O O ^ Λ . Λ) o 5 = =" ir u V w v c

- -f w- jT

|V JLjØ^ υ # vo o O σι r~

CN I Η H CN

0) i (N I I I

V $ s s s s H i§ 10

H

i § 'Tvl H ^ m Ό r·! Φ ro cn ro

CO

É3 5 “" h~ λ .y? 9 \ 9 UO ΠΟ ‘0 r^l ir i- g"

kJ Y Y Y

H i i* i* i· i u υ u ϋ

rH rH

o o ΰ

Q) I I Y CN

rri r-i ro i i X ro ro iD vo Q (N ro ro ro S in lo 50 DK 170472 B1

rH

S > ω σ> O £ $ ro η m -r ·»

U

10 tj6 6 xs X) * i i ϋ ; “ ,r9 · fU -r^i r9 ^ 1 2- = 2. » 5 I s .- e c s c K i k urr 11 O Q G)

4J

(3 tø

p JJ c- vO Ή ΓΜ V

S Έ ? v ? ? ?

ϋ « k s s S S

H

tH

φ r—i S &1 CNi ro -o· £ o E-1 Ej n ro ro ro ro tø

-¾ G o i iO

9 y0 lp 8 U

QJ af \=^ af i" > - τΓ g y Y Y v sy § af af af Jf - af S <·> Y Y 0 γ <V 1*T" lV“ G“\ /~\ M r\ r\

\J \J \J %J

ro ni 9 9 ro ΤΓ 00 ,2 O) λ rH OJ t\

V ΓΜ Λ) I I

Q S N vD O O

(¾ lt> ιλ cn r\ (\ 51 DK 170472 B1 l“"l

c co cn Q

q1 igi ^ uo IC) w ύ _ u *jp φ "Ό φ v 0 O «0 o o

i J t) J J J

Q O O O O

lo w ,cS Φ £ “8 rn § vw ^ V V i i i '-'O Jk ό <£> ό ^

fc2 fN Μ ΓΝ CN OJ

H H H

rH

1—^ ^ I S 3 3 S § 1 i J? Φ -Ψ

! tO V 0 6 iQ

S > Ϊ- Jr 1- l l· l· s S· i

Y ^ Y

If) VD

ti) ? i rN V

Q) ? S S V T

gi S K S S

52 DK 170472 B1

rA

I æ ffi S 3 S

S m

CO

$

‘Ό ^ Λ Λ A

Y Υ -V ‘Ύ 'Υ ,--% Y <% r-% ,-% Ο é- 0 Ο γ »π y ν ν ν y ρ jf 4Γ ώ" £ Ρ u u G G ΰ δ ίγ . _ <γ <ν *3τ Υ2) ΜΥλ ϊ_γγ M3 'M3 0 43 £ <a m V % i ΐ S § k s> s s

H

H r-4 i-t ~ ^ S S 10 O f £ « ra “ 64 & μΓ us/x P 9 O Λ ό i Q 9 r Φ ί g^: |V 5 ^ k rH S S ? OS ΙΛ lO I t § 1 s k * "

Q (N

53 DK 170472 B1

H

5 co O <“t Μ Ό ^ ^ ^ £

s r°N * « A

‘5 ^ s 3 ^ \ k ΓΛ s , v δ 0 \ v \~j c v_/ o

g 'i u ΰ u D

e pr fr p- fr fir \J O o o o ti w

4J

y o ri Ιϋ m in ? - O n Μ ί-Ι σι r-ι oj fp •S , n i i i H O ro O ro ro <g (_i <n ro f'· 01

H

iH

• 5 IH ^ 6 n ^ m vø tt c vø vø vø iø ^ø

CO

éi V) A -Φ -Φ -4* i Λ X Q ο 0 p LJ LJ i" l· ±r

É4 3T ip V V V

r" 2f x" x" · x" i Ϊ· S· I i u Y u u u ,2 TJ rH ι-t fM ro s ? r v v ? * & 1¾ 8 8 8 54 DK 170472 B1

iH

^ cm ro m - \θ 2 co ce co co co ^ Ξ * 2 -- U - ^ O 'ζ) *Ό E-J^) i ¢ 0 0 0 0 s f £ sT 3Γ .

fi v V Y ϋ 5 mT £ > y U 0 jj u 3f <y <y <y O O O O π jj ^—< <c ω

4J

y O nj u-i ,¾ r* t «i r~ co -- X ”τ τ n· 's- n· Q i i i i i

O \3 ώ U3 - \D

H " c; 04 CM IN IN

H H

I—I

jjj i—1 S i1 M p3 > £8 3 s ^ ^ "o 9 λ 1 ooooo i £ t ί T ί D 3Γ sT i· £ Y u ς» u y

3^~^A

<D CC Γ- <H <N vØ rrt co ri ro Λ i i 11 i

iM v£> VD VD VD VD

*** CN Oi f\ OJ <N

55 DK 170472 B1 i—! ÉT Γ'* æ vD co co cn 1¾ <3 - 1 i s -4^ 5 w. Φ I 10 i £ ar S- Q) m in rrj in in gi i

W ΓΝ rS

Claims

1. Aminoalkylthioderivater af triazolopyridin eller triazoloquinolin, kendetegnet ved,, at de har den almene 5 formel R* Vt, ^ i (II Y V hvori n er et helt tal mellem 1 og 8, optimalt 2 eller 3, Ri og R2 betyder hver for sig hydrogen eller alkyl med 1-5 10 carbonatomer, eller Ri og R2 danner sammen med nitrogenatomet en ringgruppe valgt blandt piperidin, morpholin, phenyltetrahydropyridin, piperazin og piper-azin, der er N-substitueret med en phenyl gruppe eller en nitrogenholdig heterocyclisk ringgruppe valgt blandt 15 pyridin og pyrimidin, idet phenylgruppen eller den nitro-genholdige heterocycliske ring eventuelt er substitueret med halogenatomer eller methoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, cyano-, methyl-, trifluormethyl- eller trichlor-methylgrupper, og R3, R4 og R5 hver for sig betyder hydro-20 gen, methyl, hydroxybenzyl, et halogenatom eller trifluormethyl, eller to af substituenterne R3, R4 og R5 danner en phenylgruppe i tilfælde af triazoloquionolinerne, eller er ikke toksiske syreadditionssalte deraf, eller er en forbindelse valgt blandt 25 a) 3-[ 2-(4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl--thio ]-8^(1-hydroxyethyl)-1,2,4-triazolo-(4,3a)--pyridin-dihydrochlorid-hydrat, b) 3-[ 2-(4-(diphenylmethyl)-l-piperazin-1-yl)-ethylthio ]--1,2,4-triazolo-(4,3a)-pyridin, 30 c) 3-[(l-benzoylpiperidin-4-yl)-thio]-l,2,4-triazolo- DK 170472 B1 -(4,3a)-pyridin, d) 3-[(piperidin-4-yl)-thio ]-l,2,4-triazolo(4,3a)-pyr-idin-maleat, 5 e) 3-[ (4-benzylmorpholin-3-yl)-methylthio ]-l, 2,4-triazolo--(4,3a)pyridin-maleat, f) 3-[ (4-benzylmorpholin-2-yl)-methylthio]-l,2,4-triazolo--(4,3a)pyridin-dihydrochlorid, g) 3-[2—(1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin-2-yl)-ethylthio ]- 10 -1,2,4-triazolo-(4,3a)pyridin-dihydrochlorid og h) 3-[2-(4-oxopiperidin-l-yl)-ethylthio ]-l,2,4-triazolo--(4,3a)pyridin.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3, R4 og R5 er hydrogen.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 og R5 er hydrogen, og R3 er trifluormethyl.

4. Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 3, kende tegnet ved, at n er 2 eller 3.

5 R —U I ^-- I (II) r5 i r* S 5H b i hvilken R3, R4 og R5 har den i den i krav 1 angivne betydning, omsættes med en halogenalkyl-, en tosyloxy-alkyl- eller en mesyloxyalkylamin med formlen Ri 10 / X-(CH2)n-N (III) \ R2 i hvilken n, og R2 har den i krav 1 angivne betydning, 15 og X er et halogenatom eller en godt fraspaltelig gruppe såsom tosyloxy eller mesyloxy, enten ved metallisering af thiolgruppen med et konventionelt metalliseringsmiddel, eller i nærværelse af en base, i et gængst organisk opløsningsmiddel, og ved en temperatur på mellem 20 og 20 150°C.

5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, ken- 20 detegnet ved, at NR1R2 betyder 4-(3-trifluormethylphen- yl)-piperazin-l-yl.

6. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at NR1R2 betyder 4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-l-yl.

7. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at NR1R2 betyder 4-(3-chlorphenyl)-piper azin-l-yl.

8. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at NR1R2 betyder 4-(2-fluorphenyl)-piper- 30 azin-l-yl. DK 170472 B1

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen \ F'

10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen U-J* y,

11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen 10 _t

12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen DK 170472 B1

13. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge ethvert af kravene 1-12, kendetegnet ved, at en 3-mercapto-l,2,4-triazolo(4,3a)pyridin med formlen R ^3

14. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved/ at det som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse DK 170472 B1 ifølge ethvert af kravene 1-12 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller strækkemiddel.

15. Lægemiddel med analgetiske egenskaber, kende-^ tegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-12.

16. Lægemiddel med virkning på centralnervesystemet, især som ikke-sedativt anxiolytisk middel, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge et- 10 hvert af kravene 1-12. >