PT85387B

PT85387B - Processo para a preparacao de novos derivados amino-alquil-tio de triazolopiridina ou triazoloquinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85387B
Application number: PT85387A
Authority: PT
Inventors: Nicole Bru; Jean-Marie Teulon; Michele Launay
Original assignee: Union Pharma Scient Appl
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1990-04-30
Also published as: DE3786118T2; DK84093D0; IE871880L; EP0254623A1; IE60116B1; CA1334968C; DK382987D0; KR960000358B1; IL83206A0; US4886805A; DK84093A; PH23791A; LV10716B; NZ221141A; LV10716A; FR2601952A1; EP0254623B1; AU601452B2; CA1338908C; DK170472B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS AMINO-ALQUII-TIO DE TRIAZOLOPIRIDINA OU TRIAZOLOQUINOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a derivados amino-alquil-tio de triazolopiridina ou triazoloquinolina de fórmula geral I, Diz igualmente respeito aos processos para a preparação dos referidos produtos, assim como a composições farmacêuticas que os contêm e às suas aplicações em terapêutica. Diz além disso respeito aos novos compostos intermediários que permitem a síntese dos referidos compostos.

Os novos compostos de acordo com a presente invenção são escolhidos no conjunto constituído pelos compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição com áci dos não tóxicos.

Fórmula (i) na qual

- n representa um número inteiro compreendido entre e 8, de preferência 2 ou 3, o grupo de fórmula geral

- (θΗ£)_η - Νίζ pode igualmente formar um ciclo ou um heterociclo, por exemplo pentagonal, hexagonal ou heptagonal, de preferência hexagonal;

- R| e podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, ou formar conjuntamente com o átomo de az_o to um anel tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, fenil-tetrahidro-piridina, piperazina N-substituída por um grupo alquilo, ou um grupo fenilo ou por um grupo heterocíclico. No caso das fenil tetrahidro-piridinas ou fenil ou heteroaril-piperazinas, o fenilo ou o heterociclo podem ser substituídos ou não por átomos de halogéneo ou por grupos metoxi, tiometilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, alquilo inferior, trifluorometilo ou triclorometilo;

e Rp; podem representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, uma função hidroxi-alqui

-βίο ou hidroxi-benzilo, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, metoxi, tiometilo, nitro, ou dois deles podem formar um ciclo, em particular um núcleo fenílico, no caso das triazoloquinolinas ou das triazoloisoquinolinas;

e os seus sais de adição com ácidos não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Alguns compostos particulares são aqueles que correspondem à fórmula geral I na qual os símbolos R^, e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os que correspondem à fórmula geral I na qual 0 símbolo n representa 0 número 2 ou 3·

Outros compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os que correspondem à fórmula geral I na qual 0 símbolo R^ representa um grupo trifluorometilo e os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Outros compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os que correspondem à fórmula geral I na qual 0 grupo de fórmula geral - NRjRg pode representar:

- a 4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina;

- a 4-(2,4-difluorofenil)-piperazina;

- a 4-(3-clorofenil)-piperazina;

- a 4-(2-fluorofenil)-piperazina.

Os compostos ainda mais preferidos são os que correspondem às seguintes fórmulas:

- 4 cf^

F \

:_o-ch„ ^{2 2} \=/

A presente invenção diz igualmente respeito, como compostos novos, à 4-(2,4-difluorofenil)-piperazina ou um dos seus sais de adição, de preferência um dos seus sais de adição de ácido não tóxico ou aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, constituindo este composto um intermediário muito útil para a preparação dos compostos de fórmula geral I definidos antes.

A presente invenção diz igualmente respeito à utilização dos compostos de fórmula geral I referidos antes, assim como da 4-(2,4-difluorofenil)-piperazina ou um dos seus sais de adição com ácidos não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como medicamentos dotados de propriedades antálgicas e agindo particularmente sobre o sis

- 5 tema nervoso central como ansiolítico.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem sintetizar-se mediante reacção de derivados tio de fórmula geral;

R

SH

Fórmula (li) na qual R^, antes, com halogéneo-alquilaminas ou tosiloxialquilaminas, ou mesiloxialquilaminas de fórmula geral (III) na qual n, R^ e Rg têm os significados definidos antes, e o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um bom grupo que parte, tal como tosiloxi ou mesiloxi

Esta reacção pode realizar-se mediante metalação da função tiol com um agente clássico de metalaçao tal como o hidreto de sódio ou de lítio, o hidróxido de sódio ou de potássio, um carbonato de sódio ou de potássio, ou na presença de uma base tal como por exemplo a trietilamina ou

- 6 a piridina no seio de um dissolvente orgânico usual tal como o benzeno ou o tolueno, um álcool tal como o metanol ou o et nol, a dimetilformamida, a N-metilpirrolidona ou a dimetilac tamida a uma temperatura compreendida entre 20° e 150°C.

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se igualmente mediante reacção de um composto de fórmula geral

na qual R^, R^ , R^ e n têm os significados definidos antes e X' representa um átomo de halogéneo ou um bom grupo que parte tal como o tosiloxi ou o mesiloxi, com uma amina de fórmula geral /^R1

HN Ç (V) ^Xr2 na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente orgânico tal como o tolueno ou o xileno, ou um álcool na presença de uma molécula suplementar de amina ou de trietilamina ou de piridina, a uma temperatura compreendida entre 50° e 140°C.

- 7 Os compostos de fórmula geral IV podem pre, parar-se mediante reacção de dihalogeno-alcanos com compostos de fórmula geral II, nas mesmas condições que as halogeno-alquilaminas, ou mediante cloraçao ou bromação por métodos clás. sicos, tais como o cloreto de tionilo por exemplo, dos álcoois correspondentes de fórmula geral

Fórmula (Vi)

na qual Ry R^, e n têm os significados definidos antes, eles próprios preparados mediante reacção de halogeno-álcoois com os compostos de fórmula geral II nas mesmas condições que as halogeno-alquilaminas. Os derivados de fórmula geral IV na qual o símbolo Σ' representa um grupo tosiloxi ou mesiloxi, são obtidos mediante reacção do cloreto de tosilo ou de cloreto de mesilo com derivados de fórmula geral VI.

Alguns derivados de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral -NR-j^ forma um núcleo fenílico ou heteroaril-piperazina, podem obter-se igualmente mediante reacção de um halogeno-fenilo ou de um halogeno-heteroarilo, sobre ₀ qual se activa convenientemente o átomo de halogéneo, com

- 8 o derivado piperazinil-NH correspondente no seio de um dissol vente orgânico usual a uma temperatura compreendida entre

50° e 150°C.

Alguns derivados de fórmula geral II, por exemplo aqueles em que os símbolos e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, são conhecidos na literatura (ver BELSTEIN, vol 26, complemento II - página 86, com postos V e VI). Os derivados não descritos preparam-se de acordo com métodos que consistem em fazer reagir o dissulfureto de carbono com derivados hidrazino de fórmula geral VII

NH— NH₂

Fórmula (Vil)

qual

e R^ têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente tal como a piridina, a uma temperatura compreendida entre 20° e 120°C. As 2-hidrazino-piridinas de fórmula geral VII encontram-se descritas na literatura (ver BELSTEIN, vol 22, complemento I - página 688).

Os derivados de fórmula geral VII não descritos sao sintetizados mediante reacção de hidrazina ou de hidrato de hidrazina com derivados de fórmula geral VIII no

seio de um dissolvente tal como álcoois ou sem dissolvente a uma temperatura compreendida entre 70° e 150°C.

Fórmula (Vlll) na qual Ry R^ e R^ têm os significados definidos antes e Y representa um átomo de halogéneo, em particular o cloro ou o bromo.

Preparam-se os compostos de fórmula geral III mediante reacção de cloreto de tiónilo ou de cloreto de tosilo ou de cloreto de mesilo, de acordo com métodos já conhecidos, com álcoois de fórmula geral IX

HO-(CH₂)_n-N

IX na qual R·^, R₂ e n têm os significados definidos antes.

Os álcoois de fórmula geral IX podem ser preparados, quer mediante reacção do óxido de etileno no caso em que o símbolo n representa o número 2, quer mediante reacção de um halogeno-álcool com aminas correspondentes de fórmula geral V de acordo com métodos já conhecidos.

Algumas aminas de fórmula geral V são originais e permitem a preparação de derivados de fórmula geral I particularmente activos, tendo elas próprias propriedades antálgicas,

A requerente reivindica em particular o derivado da piperazina de fórmula

HN

Formula (x) ou um dos seus sais de adiçao com ácidos não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Obtém-se a 2,4-difluorofenil-piperazina de fórmula geral X mediante reacção de bis-halogeno-etil-ami· na com a 2,4-difluoro-anilina no seio de um dissolvente aromático do tipo tolueno ou xileno, ou um álcool, a uma temperatura compreendida entre 80° e 150°C.

Os sais de adição dos compostos de fórmula geral I ou de fórmula geral X podem ser obtidos mediante reacçao destes compostos com um ácido inorgânico ou orgânico de acordo com um método já conhecido. Entre os ácidos utilizáveis para este efeito, podem citar-se os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, 4-tolueno-sulfónico, metano-sulfónico, ciclohexilsulfâmico, oxálico, succínico, fórmico, fumárico, maleico, cítrico, aspártico, cinâmico, láctico, glu- 11 tâmico, N-acetilaspártico, N-acetil-glutâmico, ascórbico, málico, benzóico, nicotiníco e acético.

De acordo com a presente invenção, propõe-se um processo para a preparação de composições terapêuticas úteis particularmente para o tratamento da dor. Além disso, estes derivados de acordo com a presente invenção possuem propriedades interessantes sobre o sistema nervoso central e, em particular, ansiolíticas não sedativas podendo ser benéficos no tratamento da componente física da dor. Eles sao reivindicados portanto igualmente por estas propriedades. As composições terapêuticas propostas caracterizam-se pelo facto de conterem em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pelo menos um composto de fórmula geral I ou X ou um dos seus sais de adição com ácidos não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Outras características e vantagens da presente invenção serão mais claramente compreendidas através da leitura que se segue de alguns exemplos de preparação de modo nenhum limitativos mas dados a título de ilustração.

quadro III indicado nas páginas 60 - 66 dá a fórmula desenvolvida de alguns compostos.

Exemplo 1 : Dicloridrato de 4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina

Fórmula X

Aqueceu-se à ebulição durante 14 horas uma mistura de 0,1 mole de bromidrato de bis-bromoetil-amina com 0,1 mole de 2,4-difluoro-anilina em 50 ml de 1-butanol. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional e seca-se o precipitado obtido. Retoma-se os cristais com água e alcaniliza- 12 - ( Ζ

-se a frio com uma solução de hidróxido de sódio a 10$. Extrai-se a fase aquosa com clorofórmio que se lava com água, seca sobre carbonato de sódio e filtra. Evapora-se o clorofórmio e retoma-se o resíduo obtido com acetona. Faz-se borbulhar nesta solução, gás clorídrico até pH ácido, sob agitação, e deixa-se organizar os cristais formados. Seca-se os cristais obtidos, lavam-se depois com acetona e secam-se. Obtém-se deste modo o dicloridrato de 4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina sob a forma de cristais de ponto de fusão 205°C.

Calculando a quantidade de gás clorídri co adicionado, pode-se igualmente preparar o monocloridrato de 4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina que funde a 182°C.

Exemplo 2 : 2-/4-(2,4-difluorofenil)-piperazin-l-il/-etanol

Formula IXs n - 2 -N

R

Aqueceu-se a refluxo durante 6 horas uma solução de 72 g de 4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina e de 50 g de 2-bromo-etanol em 300 ml de xileno contendo 55 ml de trietilamina. Arrefece-se em seguida a solução e adiciona-se éter. Lava-se o precipitado de bromoidrato de trietilamina formado e concentra-se o filtrado sob vazio. Cristaliza-se então o resíduo obtido em uma mistura de éter isopropílico-pentano. Lava-se os cristais escorridos com a mesma mistura e secam-se depois. Obtém-se deste modo 60 g de 2-/4(2,4-difluoro-fenil)-1-piperazinil/-etano1 sob a forma de cristais de ponto de fusão 54 °C.

Obtêm-se os compostos que se seguem de acordo com o processo descrito no exemplo 2:

Exemplo 3: 2-/^_4-(2-metil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il7-etanol

Fórmula ΙΣ:

Sob a forma de um óleo,

Exemplo 4: 2-/~4-(3-fluorofenil)-piperázin-l-il7-etanol _x ^Ri Γ\

Fórmula IX: n- 2, -Νζ — -N N

X —* ^{1 11}

Sob a forma de cristais P.F. : 98°C.

Exemplo 5: 2-/”4-(2,5-difluoro-fenil)-piperazin-l-il7-etanol

Fórmula IX : n = 2, /^R1

-<

b₂

Γ\

Sob a forma de um óleo.

Exemplo 6 : 3-/“4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il7~

-propanol

Fórmula IX : n = 3,

Prepara-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 2, utilizando o 3-hromo-propanol 9,4 g de 4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina conduziram a 7,7 g de 3-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/~Propanol sob a forma de cristais de ponto de fusão 88°C.

Exemplo 7 : Cloridrato de l-cloro-2-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/-etano

Fórmula III: n = 2,

X = Cl

A uma solução de 60 g de 2-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/-etanol preparado de acordo com o exemplo 2 em 300 ml de clorofórmio adiciona-se, gota a gota, 40 ml de cloreto de tionilo. Uma vez terminada a adição, aquece-se a mistura reaccional durante 5 horas a refluxo. Após retomarem a temperatura ambiente, escorre-se os cristais formados e lavam-se cuidadosamente com acetona e secam-se depois. Obtém-se deste modo 70 g de cloridrato de l-cloro-2-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/-etano sob a forma de cristais de ponto de fusão 218°C.

Os compostos que se seguem preparam-se de acordo com o processo descrito no exemplo 7 :

Exemplo 8 : l-cloro-2-/4-(2-metil-fenil) 1,2,3,6-tetráhidro-piridin-l-il7-etano

Fórmula III :

η = 2,

X = Cl

Base liberta a partir do seu cloridrato ; sob a forma de um óleo.

Exemplo 9

Dicloridrato de 1-clor0-2-/4-(3-fluorofenil)-piperazin-l-il/-etano

Fórmula III : n = 2,

X = Cl

Sob a forma de cristais P.P. : 170-172°C.

Exemplo 10 : Dicloridrato de 1-clor0-2-/4-(2,5-difluoro-fenil)—piperazin-l-il/-etano

Fórmula III :

Sob a forma de cristais hidratados P.F. t 119-121°C.

Exemplo 11 : Cloridrato de l-cloro-3-/4-(2,4-difluorofenil)-piperaz in-l-il/-propano

- 16 Fórmula III :

De acordo com o processo descrito no exemplo 7, mas a partir de 7,7 g de 3-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/-propanol preparado no exemplo 6, obtém-se 8,7g de cloridrato de l-cloro-3-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/-propano sob a forma de cristais de ponto de fusão 174°C.

Exemplo 12 ; 3“'tfifl^uoro“®e'til“2-hidrazino-piridina

Fórmula VII ·. R₃ = 3-CF₃ , R₄ - R_? = H

Aquece-se a refluxo durante 6 horas uma solução de 200 g de 2-cloro-3-trifluorometil-piridina em 500 ml de etanol e 300 ml de hidrato de hidrazina. Em seguida, concentra-se a solução sob vazio e depois, após arrefecimento, retoma-se o resíduo cristalino com água, escorre-se, lava-se com água e seca-se. Obtém-se deste modo 145 g de 3-trifluorometil-2-hidrazino-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 72°C.

Exemplo 13 : 3-metil-2-hidrazino-quinolina

Fórmula VII r R₃ - 3-CH₃, R₄«R₅ = 5,6-CH-CH-OH-CH

Aquece-se a refluxo, durante 3 horas, 73,5g de 3-metil-2-cloro-quinolina em 102 ml de hidrato de hidrazina. Arrefece-se a mistura reaccional, escorre-se o produto sólido,

- 17 lava-se com água e seca-se. Recristaliza-se a massa cristalina obtida em isopropanol. Obtém-se deste modo 50,5 g de 2-hidrazino-3-metil-quinolina de ponto de fusão 128°C.

Preparam-se os compostos que se indicam a seguir de uma maneira idêntica :

Exemplo 14 : 5-cloro-2-hidrazino-piridina

Fórmula VII : R₃ = 5-C1, R^ = R^ = H

Sob a forma de um óleo.

Exemplo 15 : 3-( “hidroxi-benzil)-2-hidrazino-piridina

Fórmula VII : R_{3 =} -CHOH-^, R^ = Rç = H Sob a forma de cristais de ponto de fusão 132°C.

Exemplo 16 : 3“(l-hidroxi-etil)-2-hidrazino-piridina

Fórmula VII : R₃ - -CHOH-CH₃, R₄ - R^ = H

Sob a forma de um óleo.

►

Exemplo 17 : 3,5,7-trimetil-2-hidrazino-quinolina

Fórmula VII : R₃ . 3-CH₃, R^-Rç = 5,6-C-CH-C-CH

Íh₃

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 117-119°C.

Exemplo 18 ; 3-mercapto-8-trifluorometil-(l,2,4)-triazol (4,3-a) piridina

Fórmula II : R_{3 =} 8-C?₃, R^ = R^ = H

- 18 Α 40 g de 3-trifluorometil-2-hidrazino-piridina preparada no exemplo 12 em suspensão em 75 ml de piridina, adicionou-se, gota a gota, sob agitação à temperatura ambiente, 16 ml de dissulfureto de carbono. Uma vez terminada a adição, continua-se a adição durante 15 minutos à temperatura ambiente e aquece-se depois a mistura reaccional durante 5 horas a refluxo. Após arrefecimento, concentra-se o meio sob vazio e adiciona-se depois água. Escorre-se o resíduo sólido obtido, lava-se com água e seca-se. Obtém-se deste modo 40 g de 3-mercapto-8-trifluorometil-(l,2,4)-triazolo (4,3-a)piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 236°C.

Preparam-se os compostos que seguem por uma maneira idêntica :

Exemplo 19 : 3-mercapto-6-cloro-(l,2,4)-triazol-(4,3-a)-piridina

Fórmula II : = 6-C1, s = H

Sob a forma de cristais de ponto de fusão superior a 260°C.

Exemplo 20 : 3-mercapto-8-( -hidroxi-benzil)-(l,2,4)-triazol -(4,3“^a)pividina

Fórmula II : R₃ = 8-(CH0H-(j)), R₄ = Rç = H

Sob a forma de cristais de ponto <3e fusão 220°C.

- 19 Exemplo 21 : 3-mercapto-8-(l-hidroxi-etil)-(l,2,4)-triazol (4,3-9-) piridina

FÓrmula II : = 8-(CHOH-CH₃), R^ - R^ = H

Sob a forma de um óleo.

Exemplo 22 : l-mercapto-4-metil-s-triazolo (4,3-a)-quinolina

Fórmula II : R_{3 =} 8-CH₃, R^Rç = 5,6-CH=CH-CH=CHA 50,5 g de 3-metil-2-hidrazino-quinolina preparada no exemplo 13, em solução em 365 ml de piridina, adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 17,5 ml de dissulfureto de carbono. Observa-se a formação de um precipitado que se redissolve pouco a pouco. Uma vez terminada a adição aquece-se a solução durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 15° e 75°C, arrefece-se depois e despeja-se em um grande volume de água. Escorre-se 0 precipitado e lava-se com água. Retoma-se o precipitado a quente em uma solução diluída de hidróxido de sódio e filtra-se. Extrai-se o filtrado com clorofórmio e acidifica-se depois com ácido clorídrico concentrado. Escorre-se 0 precipitado formado, lava-se com água e seca-se. Obtém-se deste modo 52 g de 1-mercapto-4-metil-s-triazolo-(4,3-^a)-ç|uinolina de ponto de fusão

268°C

Prepara-se 0 derivado que se segue de acor do com um método idêntico :

Exemplo 23 : l-mercapto-4,6,8-trimetil-s-triazolo-(4,3-^a)quinolina

Fórmula II : R₃ = 8-CH₃, - 6,5-CH=CH-C=CH

4h. CH,

- 20 - ζ

Sob a forma de cristais de ponto de fusão superior a 26O°C.

Exemplo 24 : Maleato de 3-/2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l-piperaz inil)-et il-merc apt o/-8-trifluorometil-1,2,4-triazolo (4,3-^a)-piridina

Fórmula I : R^ = 8-CFy R^ = R^ = H, n=2

Aquece-se a refluxo durante 6 horas uma solução de 11 g de 3-mercapto-8-trifluorometil-l,2,4-triazolo (4,3-a)-piridina, preparada no exemplo 18, e 15 g de 1-cloro-2-/4-(3-trifluorometil-fenil)-l-piperazinil/-etano em 75 ml de etanol contendo 8 ml de trietilamina. Em seguida concentra-se a mistura reaccional sob vazio, adiciona-se água e gelo e extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água, com uma solução diluída de hidróxido de sódio e depois ainda com água. Seca-se a fase etérea concentra-se depois e dissolve-se o resíduo obtido (21,5 g) em acetona. A esta solução acetónica, adiciona-se 5,1 g de ácido maleico dissolvido em acetona. Escorre-se então os cristais formados, lavam-se com acetona e com éter e secam-se. Obtém-se deste modo 11,5 g de maleato de 3-/2“(4-(3-trifluorometil-fenil)-l-piperazinil)-etilmercapto_7-8-trifluorometil-l,2,4-triazolo-(4, 3-^a)-pii*idina sob a cristais de ponto de fusão 144-145°G.

Obtêm-se os derivados que se seguem com esta técnica, a partir de compostos clorados e de triazolopi21 ridinas correspondentes:

Exemplo 25’ blaleato de 3-/^_2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-etil-mercapto7-8-trifluorometil-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)- ^;iri dina

Fórmula I : R₃ = 8-C?₃, 5^ x = Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 174°0.

Exemplo 26 : Cloridrato de 3-/^-2-(4-(3-trifluorometil-fenil)“PÍperazin-l-il)-etil-mercapto7-6-cloro~l,2,4triazolo-4,3^-a)-pifidina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 227°C.

Exemplo 27: Dicloridrato de 3-/~2-(4-(3-trifluorofenilmetil)-piperazin-l-il)-etil-mercapto7-5-metil-l,2,4-triazol-(4,3-^a)-piridina

Sob a formada cristais de ponto de fusão 23O°C.

Exemplo 23: 3-/^-2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)etil-mercapto7“3-trifluorometil-l,2,4-triazol-(4,3~a)-piridina

Aquece-se a refluxo durante 6 horas uma solução de 13 g de 3-mercapto-8-trifluorometil-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina, preparada no exemplo 18, e 15,5 g de 1-cloro-2-/^-4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il7-etano base, libertado do seu cloridrato preparado no exemplo 7 mediante adição de hidróxido de sódio e extracção com éter, em 75 ml de eta nol contendo 10 ml de trietilamina. Concentra-se em seguida a mistura reaccional sob vazio, retorna-se o resíduo com diclorometano que se lava cuidadosamente com água, seca e evapora depois, 0 resíduo retomado em uma mistura de éter etílico e éter isopropílico cristaliza. Escorre-se os cristais obtidos lava-se com éter isopropílico e seca-se depois. Obtém-se deste modo 15,5 g de 3~Z~2-(4-(2,4-difluorofenil)-piperazin-l-il)- 23 -etil-mercapto/-8-trifluorometil-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 119-120°C.

Obtêm-se os derivados que se seguem por uma maneira idêntica, a partir de compostos iniciais correspondentes :

Exemplo 29 : 3-/2-(4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-etil-merc apt o/-8-trifluorometil-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ - 8-CFj, R^ - R^ = Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 138-139°C.

Exemplo 30 : 3-/2-(4-(4-clorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-et il-merc apt ç/-8-trif luoromet il-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = 8-CF₃, R^ = R^ = Η, n = 2

RI

R2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 126-127°C.

- 24 Exemplo 31 : Dicloridrato de 3-/2-(4-(3-trifluorometil fenil-piperazin-l-il)-etil-mercapto/-6-metil-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ - 6-CHy R^ = R^ - Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 205-206°C.

Exemplo 32 : 3-/3-(4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il)-propil-mercapto/-8-trifluorometil-1,2,4-triazo lo-(4,3-^a)-pii*idina

Fórmula I : R^ ₌ S-CF^, « R^ = Η, n = 3

-N

F

De acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas utilizando 14 g de base de l-cloro-3-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/-propano preparado no exemplo 11, e 11,8 g de 3-mercaptο-8-trifluorometil-1,2,4-triazolo (4,3-^a)-piridina preparada no exemplo 18, obtém-se após recristalizaçao em éter isopropílico, 8 g de 3-/3-(4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il)-propil-mercapto/-8-trifluorometil-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina sob a forma de cristais de ponto de

- 25 fusão 88-9O°C.

Exemplo 33 : Maleato de 3-/2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazi n-l-il)-etil-mercaptq7-l,2,4-triazolo- (4,3-θ-) “piridina

Fórmula I s R^ = R^ = R^ = Η, n = 2

De acordo com o processo descrito no exemplo 24, mas utilizando 6,6 g de 3-mercapto-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina, obtém-se, após recristalizaçao em etanol, 15 g do maleato de 3-/2-(4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperz in-l-il)-e til-mercaptq7-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 136°-138°C.

A base cristaliza com éter e tem um ponto de fusão de 82°C.

Os derivados que se seguem obtêm-se de um modo análogo, a partir de derivados clorados correspondentes;

Exemplo 34 : Dicloridrato de 3-/2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-etil-mercapt0^-1,2,4-triazol (4,3-a)-piridina

Fórmula I : = R^ = R^ = Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 25O-254°C.

Exemplo 35 : Dicloridrato de 3-/2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-e til-merc apt o/-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)

-piridina

Fórmula I : R^ = R^ = R^ ₌ Η, n = 2

RI

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 218°-220°C.

Exemplo 36 : Tricloridrato, hidrato de 3-/2-(4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il)-etil-mercaptρ7-1,2,4-triazolo

-(4,3-a-) -piridina

Fórmula I : R^ - R^ = Rç = Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 218°C.

Exemplo 37 : Dicloridrato de 3-/2-(4-(2-metil-fenil)-piperazin-l-il)-etil-mercapt ο/-1,2,4-triazolo-(4,3~^a)·

-piridina

Fórmula I : = Η, n - 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 228°C.

Exemplo 38 : Dicloridrato hidratado de 3-/2(4-(2,4-difluorof enil)-piperaz in-l-il)-et il-mercapt gZ-8-(1-hidroxi-etil)-1,2,4-triazol-(4,3-^a)-piridina

Fórmula I : R_{3 =} CHOH-CH₃, R^ = R^ = Η, n = 2

Sob a forma de cristais que se decompoem a partir de

120°C.

Exemplo 39 ϊ Tricloridrato de 3/2(4(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il)-etil-mercaptg7-l,2,4-triazolo-(4,3~^a)-piridina

Fórmula I · R_{3 =} R^ ₌ R^ ₌ Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 219^O-220°C.

Exemplo 40 : Dicloridrato de 3-/2-(4-(2-cloro-fenil)-piperaz in-l-il)-e t il-merc apt o/-l,2,4-triaz olo-(4,3-^a)-piridina

Fórmula I : R^ ₌ R^ ₌ R^ ₌ Η, n ₌ 2

C.tf

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 181°-182°C.

Exemplo 41 : Dicloridrato de 3-/2-(4-(2-fluoro-fenil)-piperaz in-l-il)-e t il-merc apt o/-l,2,4-triaz olo-(4,3~^a)-piridina

Fórmula I : R^ - R^ = R^ = Η, n = 2

F

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 215°C.

Exemplo 42 :

Tricloridrato de 3-/2-(4-(4-metil-fenil)-piperazin-l-il)-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo (4,3-^a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ r Rç = Η, n - 2

RI / ./—

-n/ \_Z\-ch

X_R2 \ /

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 2O3°C.

Exemplo 43 : 3-/3-(4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il)-pr opil-merc apt o/-l,2,4-triaz olo-(4,3-^a)-piridina

Fórmula I ; R^ = R^ = R^ = Η, n = 3

F

De acordo com 0 processo descrito no exemplo 28, mas utilizando 7,7g de 3-mercapto-l,2,4-triazolo (4,3-a)-piridina e 14 g de 1-cloro-3-/4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il/-propano, obtém-se, após recristalização em éter isopropílico, 7,5 g de 3-/3-(4-(2,4-difluoro-fenil)-piperaz in-l-il)-propilmerc apt o/-l, 2„4-triaz olo-(4,3-^a)-piri dina sob a forma de cristais de ponto de fusão 77°- 78°C.

Exemplo 44 : 3-/2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-!,2,4-triazol-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ - = Η, n - 2

De acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas a partir de 9,3 g de 3-niercapto-l,2,4-triazol-(4,3a)~piridina, prepara-se 15 g de 3-/2-(4-(2,4-difluoro-f enil) -1-piperaz inil)—etil-mercapt o/-l, 2,4-triaz ol-( 4,3^a)-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 98°-99°C.

Os compostos que se seguem obtêm-se de um modo análogo, mas a partir dos derivados clorados correspondentes ;

Exemplo 45 :

3-/2-(4-(4-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il)-etil-mercapt o/-l,2,4-triazolo-(4,3^a)-piridina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 87°-89°C.

Exemplo 46 : Hidrato de 3-/2-(4-(2,4~difluoro-fenil)-piperazin-l-il)-etil-mercaptq7-8-(c/ -hidroxibenzil)1,2,4-triazolo-(4,3“^a)-piridina

- 31 Fórmula I ; R^ = CHOH-$, R^ = R^ = Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 88°C.

Exemplo 47 : 3-/2-(4-(2-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-etil-mercapto/-l,2,4-triazolo (4,3-a)· -piridina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 54°C.

Exemplo 48 ; 3-/2-(4-(4-cloro-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il) -e t il-merc apt oj-l, 2,4-triaz ol o- (4,3-a) -piridina

Fórmula I

R^ z R^ = Rç x Η, n - 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 126°-127°C.

- 32 1

Exemplo 49 : 3-/2-(4-(3-cloro-fenil)-piperazin-l-il)-etil-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 115°-116°C. Maleato (etanol) P.F. : 132°-133°C.

Dicloridrato (etanol) P.F. : 198°-199°C.

Exemplo 50 : 3-/2-(4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-etil-mercapt^Z-l, 2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ = R^ ₌ Η, n ₌ 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 111°C.

Exemplo 51 : 3-/^-(4-(difenil-metil)-piperazin-l-il)-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ - R^ = R^ - Η, n - 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 1O3°C.

Exemplo 52 : 3^-/^~(4-(3-fluoro-fenil)-piperazin-l-il)-etil-merc apto/-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ = R^ = Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 1O5°-1O6°C.

Exemplo 53 : 3-/2-(4-(l,4-dioxa-8-azaspiro-(4,5)-decan-8-il)-etil-mercapto7-i₎2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ - R^ = R^ - Η, n ₌ 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 128°C.

Exemplo 54 : 3-/2-(4-fenil-piperazin-l-il)-etil-mereapto7-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

- 34 Fórmula I : R^ = R^ = R^ = Η, n = 2

RI ^R2

\_7

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 100°-101^oC.

Exemplo 55 : 3“/Il-benzoíl-piperidin-4-il)mercapto7-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ ₌ R^ = Η, n = 0

RI

-<

R2

N—C

II

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 132°-133°C.

Exemplo 56 : 3-/^,2“(4“OXo-piperidin-l-il)-etil-mercaptg7-1,2,4-triaz o io-(4,3a)-piridina

Fórmula I í R^ = R^ = R^ - Η, n - 2

-N

RI X '^SxR2

O

Aquece-se a refluxo durante 10 horas uma solução de 6,5 g de 3-/2-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro-(4,5)-8-decanil)-etil-mercapto7-l,2,4-triazol-(4, 3-^a)-piridina preparada de acordo com o exemplo 53 em 200 ml de ácido clorí

- 35 drico 0,5 N. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional, alcaliniza-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase clorofórmica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. 0 resíduo obtido cristaliza com acetato de isopropilo. Os cristais são escorridos e secos. Obtém-se deste modo3,5 g de 3-/2-(4-oxo-l-piperidinil)-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo-(4,3a)-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 76-77°C.

Exemplo 57 : l-/3-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l-piperazinil)-propil-mercapto/-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina.

Fórmula I : R_{3 =} H, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH- , n = 3

Aquece-se a refluxo durante 7 horas uma suspensão de 13,4 g de l-mercapto-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina, 20,5 g de 1-cloro 3-/4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinilZ-propano base e 11,2 ml de trietilamina em 150 ml de etanol. Após arrefecimento concentra-se o meio reaccional sob vazio e retoma-se depois 0 resíduo com clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se depois. Cristaliza-se 0 resíduo espesso mediante adição de éter isopropílico, escorre-se e seca-se. Obtém-se deste modo, após recristalização em etanol, 12,7 g de 1-/3-(4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil)-propil-mercapto/-s-triazolo-(4,3-aJ-quinolina sob a forma de cristais

- 36 de ponto de fusão 117-T18°C.

Exemplo 58 : l-/2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-l-piperazinil)

-e til-mercapto/-s-tr i az ol o- (4, 3a)-quinolina.

Fórmula I : R₃ = H, R4-R5 = 5,6-CH₌CH-CH=CH- , n = 2

-N

De acordo com 0 processo descrito no exemplo 57, a partir de 21 g de 1-clor0-2-/4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil7-etano base e 14,4 g de 1-mercapto-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina obtém-se, após recristalização em etanol, 13,5 g de 1-/2-(4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-s-triazolo-(4,3a)-quinolina sob a forma de cristais de ponto de fusão 132°C.

Exemplo 59 : 1-/3-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1-piperazinil)-propilmerc apt o/-4-met il-s-triaz olo-(4,3-a)-quinolina.

Fórmula I : R₃ = 8-CH₃, R₄-R₅ = 5,6-CH=CH-GH=CHR1 n = 3,

R2

De acordo com 0 processo descrito no exemplo 57, a partir de 22 g de l-cloro-3-/4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil/-propano base e 15,4 g de 1-mercapto- 37 -4-metil-s-triazolo-(4,3^a)-quinolina preparada de acordo com o exemplo 22, obtém-se, após recristalização em acetato de etilo, 14 g de 1-/3-(4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil)-propil-mercaptg7-4-metil-s-triaz olo-(4,3-^a)-quinolina sob a forma de cristais de ponto de fusão 137°C·

Exemplo 60 : 1-/2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-e t ilmerc apt o7-4-met il-s-triaz olo-(4,3-a)-quinolina

Fórmula I : R₃ = 8-CH₃, R₄«R₅ = 5,6-CH=:CH-CH=CHn . 2,-1^¹ _ —/ \\ , ^xH₂ v_/ \-_-7

De acordo com o processo descrito no exemplo 57, a partir de 23 g de 1-clor0-2-/4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil/-etano base preparado a partir do cloridrato do exemplo 7 e 19 g de l-mercapto-4-metil-s-triazolo-(4,3^a)-quinolina preparada no exemplo 22, obtém-se, após recristaljl zaçao em acetato de etilo, 22 g de l-/2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercaptq7-4-metil-s-triazolo-(4,3-^a)~ -quinolina, sob a forma de cristais de ponto de fusão 124 0.

Exemplo 61 : 1-/2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-s-triazolo-(4,3a)-quinolina

Fórmula I : R₃ = H, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH- , n = 2

F

De acordo com o processo descrito no exemplo 57, a partir de 23 g de l-cloro-2-/4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil/-etano base preparado a partir do cloridrato do exemplo 7 e 17,8 g de l-mercapto-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina obtém-se, após recristalização em acetato de etilo, 13,6g de 1-/2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercaptq7-s-triazolo-(4,3a)-quinolina sob a forma de cristais de ponto de fusão 114°C.

Exemplo 62 : l-/2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercaptq/-5-metil-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina

Fórmula I : R_{3 =} 7-0¾, R4-R5 = 5,6-CH=CH-CH=CH-

De acordo com 0 processo descrito no exemplo 57, a partir de 8,4 g de l-cloro-2-/4-(2,4-difluoro-fenil)· -l-piperazinijZ-etano base preparado a partir do cloridrato do exemplo 7 e 7 g de l-mercapto-5-metil-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina obtém-se, após recristalização em acetato de etilo, 4,7 g de l-/2-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-5-metil-s-triazolo-(4,3-a)-qu.inolina sob a forma

- 39 de cristais de ponto de fusão 133°C.

Exemplo 63 : 1-/2-(4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil)-e t il-merc apto/-4-metil-s-triaz ol 0- (4,3a)-quinolina

Fórmula I : R₃ = 8-CH₃, R₄>R₅ = 5,6-CH=CH-CH=CHcf₃

De acordo com o processo descrito no exemplo 57, a partir de 23,3 g de l-cloro-2-/4-(3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil7-etano base e 17,2 g de l-mercapto-4-metil-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina preparada no exemplo 22 obtém-se, após recristalizaçao em acetato de etilo, 16,5 g de l-/*2-(4-( 3-trifluoro-metil-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-4-metil-s-triazolo-(4,3-a)-quinolina sob a forma de cristais de ponto de fusão 120°C.

Os compostos que se seguem, obtêm-se de acordo com o processo descrito no exemplo 57 :

Exemplo 64 : l-/2-(4-(4-fluoro-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridin-il)-etil-mercapto7-s-triazolo-(4,3a)

-quinolina

Fórmula I : R₃ - H, R₄»R₅ = 5,6-CH=CH-CH-CH-, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 130°C·

Exemplo 65 : l-/3-(4-(2,4“difluoro-fenil)-l-piperazinil)-propil-mercaptq7-s-triazolo-(4,3a)-quinolina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 131-133°C·

Exemplo 66 : l-/3”(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-propil-mercapto7-4-metil-s-triazolo-(4,3^a)”

-quinolina

Fórmula I : R₃ - 8-CHy R^-Rç = 5,6-CH=CH-GH=CH^K2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 137-13θ°0·

Exemplo 67 : l-/3-(4-(2,4-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-propil-mercapto7-4,6,8-trimetil-s-triazolo-(4,3a)-quinolina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 128-130°C.

Exemplo 68 : Cloridrato de 3-/2-(metilamino)-etilmercaptq7-l,2,4-triazolo-(4,3a)-piridina

Fórmula I : R_x = CH^, Rg = R^ ₌ R^ = R_? = Η, n = 2

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma solução de 18 g de cloridrato de N-metil-2-cloro-etilamina, 20 g de 3-mercapto-(l,2,4)-triazolo-(4,3“^a)-piridina e 40 ml de trietilamina em 150 ml de etanol. Após evaporação, retoma-se o resíduo com água, adiciona-se hidróxido de sódio O,1N e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a fase clorofórmica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura, Dissolve-se o resíduo obtido em uma mistura de éter etílico e acetona e acidifica-se a solução mediante adição de uma solução de éter etílico saturado com ácido clorídrico gasoso. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com éter e seca-se. Obtém-se deste modo 12,6 g de cloridrato de 3-/2-(metil-amino)-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina sob a forma

- 42 de cristais de ponto de fusão 195^O-197°C.

Os compostos que se seguem, são sintetizados de acordo com um processo idêntico :

Exemplo 69

Dicloridrato de 3-/2-(4~morfolino)-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I í = R^ - R₅ = Η, n = 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 2O5-21O°C.

Exemplo 70 í Maleato de 3-/^4“benzil-3~®orfolinil)-metil-mercapt o/-l,2,4-triazolo-(4,3-^a)-piri dina

Fórmula I

R₃ = R₄ = R₅ = Η, η = 1

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 159-16O°C

Exemplo 71 : Dicloridrato de 3-Z^r(4~benzil-2-morfolinil)- 43 f ·*

-metil-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ - = R^ = Η, η = 1

-N

ch₂0

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 203~205°C.

Exemplo 72 : 2-/í,2,4-triazolo-(4,3-a)-3-piridinil-mercaptg7-etanol

Fórmula VI í R^ = R^ = R^ = Η, n = 2

Dissolve-se 60 g de 3-mercapto-l,2,4-triazo1o-(4,3-a)-piridina em 500 ml de etanol. Adiciona-se então 21 g de carbonato de sódio e 29 ml de 2-bromo-etanol. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 9 horas, filtra-se os compostos inorgânicos, concentra-se depois o filtrado sob vazio, retoma-se com água acidificada com ácido clorídrico 0,5N e extrai-se com clorofórmio. Alcaliniza-se em seguida a fase aquosa com amoníaco, satura-se com cloreto de sódio e extrai-se depois com clorofórmio. Seca-se a fase clorofórmica obtida sobre sulfato de magnésio e concentra-se depois sob vazio. Retoma-se os cristais formados com pentano, escorrem-se, lavam-se com pentano e secam-se. Obtém-se deste modo 69,2 g de 2-/l,2,4-triazolo-(4,3-a)-3-piridinil-mercapto7-etanol sob a forma de cristais de ponto de fusão Ô4°C.

Exemplo 73 : l-cloro-2-/í,2,4-triazolo-(4,3a)-3-piridinil-me r c ap t o/-e t anol

Fórmula IV í R^ ₌ R^ = R₅=H, X· ₌ Cl

Adiciona-se, gota a gota, uma solução de

57,9 g de 2-/í,2,4-triazolo-(4,3-a)-3-piridinil-mercapto7-etanol, preparado no exemplo 72, em 40 ml de clorofórmio, a 53,7 ml de cloreto de tionilo. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 4 horas e arrefece-se depois. Escorre-se os cristais formados, lavam-se com clorofórmio e retomam-se depois com água. Alcaliniza-se a fase aquosa com amoníaco e extrai-se depois com clorofórmio. Seca-se a fase clorofórmica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vazio. 0 resíduo obtido cristaliza. Obtém-se deste modo 46,8 g de 1-cloro-2-/í,2,4-triazolo-(4,3-a)-3“Piridinil-mercapto7-etano sob a forma de cristais de ponto de fusão 94°C.

Exemplo 74 : 3-/2-(4-(3-ciano-2-piridinil)-l-piperazinil)-etil-mercaptoZ-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I

R^ = R^ = R^rH, n = 2

Aquece-se a refluxo durante 7 horas uma solução de 13 g de l-cloro-2-/l,2,4-triazolo-(4,3-a)-3-piridinil-mercaptq7-etano preparado no exemplo 73 θ 11,5 g de (3-ciano-2-piridinil)-piperazina em 200 ml de xileno contendo

0,5 g de iodeto de sódio e 8,5 ml de trietilamina. Em seguida arrefece-se o meio reaccional, lava-se depois a fase xilénica com água e extrai-se depois com uma solução de ácido clorídrico diluído. Extrai-se a fase com clorofórmio e alcaliniza-se depois a frio com uma solução de amoníaco. Extrai-se então os compostos alcalinos com clorofórmio, lavam-se com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. Filtra-se o resíduo obtido sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio/metanol a 98:2). Obtém-se deste modo um óleo que cristaliza em éter etílico. Escorre-se e secam-se os cri£ tais, obtendo-se 5,5 g de 3-/2-(4-(3-ciano-2-piridinil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4, 3-^a)-piridina de ponto de fusão 116-117°C.

Os compostos que se seguem, são obtidos de acordo com este processo :

Exemplo 75 : 3-/2-(4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil)-etil-mercaptq7-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ = R^ = Η, n - 2,

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 105°C

Exemplo 76 : 3-/2-(4-( 3,4-dicloro-f enil )-l-piperazinil)-e til- 46 -mercapto/-!,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 122-123°C.

Exemplo 77 : 3-/2-(4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperazinil)-etil-merc apto7-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 152°C.

Exemplo 78 : 3-/2-(4-(4-metilfenilsulfonil)-l-piperazini])-etil-mercapto/-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ = R^ = Η, n = 2

A uma solução de 32,7 g de 3-mercapto-l,2,4-triazolo-(4,3a)-piridina em 300 ml de etanol, adiciona-se 30 g de carbonato de potássio e aquece-se a refluxo. Decorri dos 15 minutos, adiciona-se uma solução de 65,5 g de 1-cloro-2-/4-(4-metilfenil-sulfonil)-l-piperazinil7-etano em 100 ml de etanol e mantém-se o refluxo durante 3 horas. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional, filtra-se os compostos inorgânicos e concentra-se o filtrado sob vazio. Retoma-se o resíduo com clorofórmio, lava-se depois a fase clorofórmica com água e extrai-se com uma solução de ácido clorídrico 0,5N. Alcaliniza-se em seguida a frio a fase aquosa com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5N e extrai-se depois com clorofórmio. Lava-se a fase clorofórmica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se depois sob vazio para se obter 73 g cie 3-/2-(4-(4-metilfenil-sulfonil)-l-piperazinil)-etil-mercaptq7-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina sob a forma de óleo espesso que se utiliza em bruto na etapa seguinte.

Exemplo 79 : 3-/2-(l-piperazinil)-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo-(4,3~^a)-piridina

Fórmula I : - B^ - R^ s Η, n - 2

Dissolve-se 73 g de 3-/2-(4-(4-metil-fenilsulf onil)-1-piperaz inil)-etil-merc aptq/-l,2,4-triazolo-(4,3-^a)“ -piridina preparada no exemplo 78 em 360 ml de uma solução de ácido clorídrico concentrado e aquece-se a refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento neutraliza-se a solução com hidróxido de sódio e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase clorofórmica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob va- 48 zio para se obter 37,4 g de 3-/2-(l-piperazinil)-etil-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4,3-a)piridina de um óleo que cristaliza em acetona P.F. : 104°C.

Exemplo 80 : 3-/2-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-etil-mercapto7-1,2,4-triazolo-(4,3a)-piridina

Aquece-se a refluxo uma solução de 4,8 g de 3-/2-(1-piperazinil)-etil-mercapto7-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina preparada no exemplo 79 e 2,1 g de 2-cloro-pirimidina em 140 ml de isopropanol na presença de 2,5 g de carbonato de potássio. Após 2 horas de aquecimento, arrefece-se o meio reaccional, filtra-se os compostos inorgânicos e concentra-se 0 filtrado. Filtra-se 0 resíduo óleoso sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio/metanol a 90 : 10). 0 resíduo obtido cristaliza então em uma mistura de éter etílico/ éter isopropílico para se obter 2,8 g de 3-/2-(4-(2-pirimidinil)-1-piperaz inil)-etil-merc aptq7-l,2,4-triaz ol 0- (4,3&) -piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 126-127°C.

Os compostos que se seguem, obtêm-se de acordo com este processo :

Exemplo 81 : 3-/2-(4-(3-irifluorometil-2-piridinil)-l-piper az inil)-e t il-me r c ap t o7-l, 2,4-t r i az ol o-(4,3“^a) - 49 -

-piridina

-N

Fórmula I :

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 67-68°C.

Exemplo 82 : 3-/2-(4-(4-triclorometil-2-pirimidinil)-l-piperazinil)-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo

-(4,3~^a)-piri dina

Exemplo 83 : 3-/2-(4-(5-cianopiridin-2-il)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-!,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ - R^ ₌ Η, n ₌ 2

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 134°C.

- 50 Exemplo 84 : 3-/2-(4-(4-metil-2-pirimidinil)-l-piperazinil)-et il-mercapto/-l,2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ = R^ = Η, n ₌ 2,

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 129°C.

Exemplo 85 : 3-/2-(4-(3-nitropiridinil)-l-piperazinil)-etil-merc apto7~l,2,4-triaz olo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I í R^ - R^ z R^ = Η, n - 2,

Sob a forma de cristais de ponto de fusão 166°C.

Exemplo 86 : 3-/2-(4-(3-amino-2-piridinil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Dissolve-se 3 £ de 3-/2-(4-(3-nitro-2-piridinil)-l-piperazinil)-etil-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina, preparada no exemplo 85, em 50 ml de etanol e hi drogenã-se à temperatura ambiente e à pressão normal na presença de Níquel de Raney. Logo que a quantidade teórica de hidrogénio tiver sido absorvida, filtra-se o níquel e concentra-se o filtrado sob vazio. Filtra-se o resíduo sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio/metanol a 96 : 4). Cristaliza-se o resíduo recuperado em éter isopropílico. Obtém-se deste modo 1,8 g de cristais de 3-/2-(4-(3-amino-2-piridinil)-1-piperaz inil)-etil-merc apt o7-l,2,4-triaz olo-(4,3-^a)-piridina de ponto de fusão 104°C.

Exemplo 87 : Maleato de 3-/(4-piperidinil)-mercaptq7-l,2,4-triazolo-(4,3-^a)-piridina

Fórmula I : R^ = R^ - R^ = Η, n = O,

Aquece-se a refluxo durante 7 horas uma solução de 6,3 g de 3-/(l-benzoíl-4-piperidinil)-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4,3^a)-pibiâ.ina, preparada no exemplo 55,em 60 ml de uma solução de ácido clorídrico 1,55N. Após arrefecimento, escorre-se o ácido benzóico formado, extrai-se o filtrado com clorofórmio e concentra-se depois até metade do volume inicial. Alcaliniza-se a solução aquosa com carbonato de sódio e extrai-se depois com clorofórmio. Seca-se a fase orgâni ca e concentra-se depois para se obter 4,5 g de óleo.

Retoma-se este óleo em acetona e trata-se com uma solução acetónica de 2,3 g de ácido maleico.

Obtém-se deste modo 3,3 g όθ maleato de 3-/Ϊ4-piperidinil)-mercapto/-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina sob

- 52 a forma de cristais de ponto de fusão 15O°-151°C.

Exemplo 88 : 3-/2-(4-(2,5-difluoro-fenil)-l-piperazinil)-etil-mercapto7-l, 2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina

Fórmula I : R^ - R^ - R^ ₌ Η, η χ 2 F

De acordo com o processo descrito no exemplo

28, mas a partir de 7,5 g de 3-mercapto-l,2,4-triazolo-(4,3a)-piridina e 12,9 g de l-cloro-2-/4-(2,5-difluoro-fenil)-1-piperazinil/-etano base, obtido a partir do dicloridrato preparado no exemplo 10, obtém-se 3,3 g de 3-/2-(4-(2,5-difluoro-fenil)-l-piperazinil7-etil-mercapto7-l,2,4-triazolo-(4,3-a)-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 83°-84°C.

- 53 FARMACOLOGIA κ Princípio

A actividade analgésica dos compostos de acordo com os exemplos reivindicados no presente pedido de patente de invenção foi avaliada de acordo com 2 metodologias :

- o método de Siegmund e colab. (1) em que a reacção dolorosa é provocada pela fenilbenzoquinona.

Este método permite apreciar a actividade analgésica de moléculas que actuam tanto à periferia como ao nível central.

- o método da placa quente descrito por Eddy e colab. (2).

Este método é mais específico para as moléculas que possuem uma actividade analgésica de origem central.

* Material

Animais

Murganhos machos de estirpe CD-^ (Charles River) e OF^ (Iffa Credo) pesando entre 19 e 22 g foram utilizados respectivamente para o teste de Siegmund e para o ensaio de Eddy. Os ensaios foram efectuados à temperatura ambiente de 21° * 2°C.

Compostos (exemplos reivindicados)

Suspenderam-se os compostos de acordo com a presente invenção em uma mistura aquosa de goma arábica a

- 54 1% , cloreto de sódio a 0,1$ e Tween 8o a 0,0001$.

Os animais dos grupos testemunha receberam o veículo.

» Métodos . Ensaio de Siegmund com a fenilbenzoquinona

Modo de realização

Os murganhos recebem por via intraperitoneal 0,20 a 0,22 ml de uma solução hidroalcoólica de fenilbenzoquinona a 0,02$ uma hora depois da administração do composto estudado.

Conta-se o número de reacções dolorosas (torções e alongamentos) do 5^S ao 102 minuto.

Esquema de administração

Os compostos dos exemplos estudados foram administrados a lotes de 6 a 12 murganhos mediante entubação gástrica (0,5 ml.20 g”¹) uma hora antes da administração da fenilbenzoquinona, de acordo com o seguinte esquema de doses :

0, 0,3 , 1, 3, 10, 30, 100 mg.kg^-1.

Expressão dos resultados

Calculou-se a percentagem de inibição das manifestações dolorosas a partir das médias de torções por lote.

- 55 . Ensaio da placa que aquece (Eddy)

Modo de realização

Os murganhos são colocados sobre uma placa metálica termostalizada a 56°C. 0 tempo de reacção dos animais, objectivado pelo lamber das patas anteriores, é medido. Em todos os casos, os murganhos não são deixados em contacto com a placa quente mais de 30 segundos.

Esquema de administração

Lotes de 10 murganhos recebem, por via intraperitoneal (0,5 ml.20 g”¹), os compostos dos exemplos estudados, 30 minutos antes de serem colocados sobre a placa. Estes compostos são administrados de acordo com o seguinte esquema de doses :

0, 3,10,30,100 mg.kg¹.

Expressão dos resultados

Calcula-se a diferença entre o tempo máximo de reacção (30 segundos) e a média dos tempos de reacção para cada um dos grupos tratados, x Estatísticas

As doses activas 50 e os seus limites de confiança foram determinados a partir da regressão linear efectuada sobre os parâmetros medidos.

- 56 * Resultados

Os quadros I e II reúnem para os dois ensaios utilizados as ΒΑ^θ obtidas.

» Toxicidade

Os estudos preliminares de toxicidade realizados no rato por via oral permitiram demonstrar que a maior parte dos compostos de acordo com os exemplos reivindicados sao bem tolerados para as doses < do que 300 mg.kg\

Actividade analgésica dos compostos de acordo com os

Quadro I exemplos reivindicados no ensaio de Siegmund com a fenilbenzoquinona depois da administração por via oral

Composto do exemplo	Número de animais por lote	BA5O e intervalo de Ί
confiança (mg.kg	^x)
1	12	2,16	(1,28 -	3,66)
24	12	4,53	(2,60 -	7,90)
28	12	22,37	(16,05 -	31,19)
31	6	3,60	(1,26 -	10,32)
32	12	12,57	(9,05 -	17,46)
33	12	1,71	(1,00 -	2,92)
41	6	3,19	(1,38 -	7,34)
43	6	13,87	(10,38 -	18,52)
44	6	10,98	(7,21 -	16,70)
45	6	33,02	(23,97 -	45,5)
48	6	16,10	(9,71 -	26,67)
49	6	2,45	(1,06 -	5,66)
57	6	8,56	(2,15 -	34)
59	6	14,12	(6,11 -	32,64)
62	6	11,02	(3,99 -	30,41)
63	6	8,17	(5,28 -	12,64)
66	6	17,85	(14,01 -	22,75)

Quadro II

Actividade analgésica dos compostos de acordo com os exemplos reivindicados no ensaio da placa quente após admi nistração por via intraperitoneal

Composto do exemplo	Número de animais por lote	DA50 e intervalo de confiança (mg.kg^-3)
1	10	6,52	(2,97 - 14,35)
24	10	35,07	(22,80 - 53,75)
28	10	88,55	(56,02 -139,4)
31	10		>io
32	10		>30
33	10	12,87	(8,95 - 18,51)
41	10	17,7	(15,06 - 20,40)
43	10	não	calculável
44	10	11,27	(6,08 - 20,86)
49	10		> 30

Conclusão

Em terapêutica humana, os compostos de fórmula geral I, ou de fórmula geral X, e eventualmente os seus sais de adição com ácidos não tóxicos podem ser adminis trados especialmente por via oral sob a forma de gélulas ou de comprimidos doseados de 25 a 200 mg de ingrediente activo, por via rectal sob a forma de supositórios contendo entre 100 e 800 mg de ingrediente activo ou por injecção intramuscular ou intravenosa sob a forma de soluções aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico contendo entre 5 e 40 mg de ingrediente activo.

Estes diferentes compostos de fórmula geral I ou os seus sais de adição nao tóxicos, obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção, possuem propriedades antálgicas utilizáveis com benefício para o tratamento da dor de diversas etiologias.

Além disso, a evidência para estes mesmos derivados de propriedades particularmente interessantes ao nível do sistema nervoso central, em particular uma actividade ansiolítica atípica não sedativa, permite esperar um benefício inegável no tratamento da componente física da dor.

Referências bibliográficas (1) Siegmund E., Cadmus R., Lu G.

A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics.

Proc. Soc. Exp. Biol. Med., (1957), 95, 729-731.

(2) Eddy N.B., Touchberry C.F., Lieberman J.E.

Synthetic analgesics : 1 - Methadone isomers and derivatives.

J. Pharmacol. Exp. Ther.”, (1950), 98, 121-137.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de novos compostos de na qual

- n representa um número inteiro compreendido entre.

1 e 8, de preferência 2 ou 3; o grupo de fórmula geral (CH₂) -N pode igualmente formar um ciclo ou um heterociclo por exemplo pentagonal, hexagonal ou heptagonal, de preferência hexagonal,

- e R2 podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, ou formar conjuntamente com o átomo de azoto um núcleo tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, fenil-tetrahidropiridina, piperazina, piperazina N—substituída por um grupo alquilo ou um núcleo fenilo ou um heterociclo. No caso de fenil-tetrahidropiridinas ou de fenil ou heteroaril-piperazinas, o núcleo fenílico ou o heterociclo podem ser substituídos ou não por átomos de halogéneo, ou grupos metoxi, tiometilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, alquilo inferior, trifluorome-68 tilo ou triclorometilo, “ ^R3' % ^e % podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, uma função hidroxi-alquilo ou hidroxi-benzilo, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo , um grupo metoxi, um grupo tiometilo, um grupo nitro, ou dois de entre eles podem formar um ciclo, em particular um núcleo fenilico, no caso das triazoloquinolinas ou tria— zoloisoquinolinas, e dos seus sais de adição com ácidos não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir una halogeno-alquil-amina com uma tiotriazolopiridina ou tiotriazoloquinolina na presença de uma base.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R₃, e R₅ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prerese paração de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo Rg presenta um grupo trifluorometilo, caracterizado pelo facto de utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo n representa o número 2 ou 3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral -NR^Rg pode representar a 4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-l-il, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral -NR-^R^ pode representar a 4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-l-il, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral -NR^Rg pode representar a 4-(3-clorofenil)-piperazina-l-il, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral -NR^R₂ pode representar a 4-(2-fluorofenil)-piperazina-l-il, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto de fórmula caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto de fórmula caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto de fórmula caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto de fórmula caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, para a preparação de compostos de formula geral I, caracterizado pelo facto de a temperatura da reacção estar compreendida entre 20°C e 150°C, aproximadamente.
14. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizar, como composto intermédio, a 4-(2,4-difluorofenil)-piperazina ou um dos seus sais de adição.
15. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efecti va de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 13, como ingrediente activo, com um veículo ou excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.