BRPI0418074B1 - Derivado de amida, composição farmacêutica, inibidor da tirosina cinase bcr-abl e agentes terapêuticos - Google Patents

Derivado de amida, composição farmacêutica, inibidor da tirosina cinase bcr-abl e agentes terapêuticos Download PDF

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Tetsuo Asaki
Yukiteru Sugiyama
Jun Segawa
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Abstract

"derivado de amida e medicamento". a presente invenção refere-se a um derivado de amida tendo excelente atividade inibitória da tirosina cinase bcr-abl, ou um sal do mesmo. a presente invenção fornece um derivado de amida representa pela fórmula geral (1) a seguir: [composto químico 23] (onde r^ 1^ representa -ch~ 2~-r^ 11^ etc.; r^ 2^ representa alquila, halogênio, haloalquila, etc.; r^ 3^ representa hidrogênio, etc.; het1 representa um grupo da fórmula [6] acima, etc.; e het2 representa pirimidinila, etc.) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo. o composto da presente invenção é útil como inibidor da tirosina cinase bcr-abl.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADO DE AMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INIBIDOR DA TIROSINA CINASE BCR-ABL E AGENTES TERAPÊUTICOS.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um derivado de amida ou um sal do mesmo, e a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de amida ou um sal do mesmo como ingrediente ativo.
Apesar de a tirosina cinase BCR-ABL (vide, por exemplo, Documento Não Patente 1) causar crescimento aberrante de células, um composto que iniba sua atividade é útil para a prevenção ou o tratamento de doenças causadas pela atividade da tirosina cinase BCR-ABL, por exemplo, leucemia mielogênica, crônica, leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielogênica aguda (vide, por exemplo, Documento Não Patente 2).
Antecedentes da Técnica bcr é um gene que existe no vigésimo segundo cromossoma humano e abl é um gene que existe no nono cromossoma humano, e o cromossoma Philadelphia é formado por translocação do vigésimo segundo e do nono cromossoma humano. Sabe-se que um produto genético do cromossoma, BCR-ABL, é uma proteína com atividade de tirosina cinase e gera constantemente o sinal de crescimento para causar o crescimento aberrante de células (vide, por exemplo, Documento Não Patente 2).
Portanto, a inibição da atividade da tirosina cinase BCR-ABL torna possível suprimir o crescimento de células causado pela cinase e um composto que iniba a atividade é adequado para uso como agente terapêutico para doenças, tais como leucemia mielogênica crônica, leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielogênica aguda. Embora o Glivec® (vide, por exemplo, Documento de Patente 1) já tenha sido colocado no mercado como fármaco com a mesma ação, outras drogas tendo o mesmo mecanismo de ação nunca foram oferecidas no mercado e portanto é necessário que medicamentos mais excelentes sejam desenvolvidos.
Foi recentemente reportado que recorrência geralmente é observada em pacientes nos quais a remissão é obtida pela administração de Glivec® em leucemia linfoblástica aguda positiva para BCR-ABL, além de
Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 6/20 exemplos de crise blástica de leucemia mielogêníca crônica (vide, por exemplo, Documento Não Patente 3). Como resultado do exame de células leucêmicas dos pacientes que sofrem de recorrência da doença, observa-se o aparecimento de uma variante, tal como E255K (vide, por exemplo, Do5 cumentos Não Patentes 4 a 7). Também em exemplos de administração
Glivec® a pacientes com leucemia linfoblástica aguda positiva para BCRABL, observa-se o aparecimento de células resistentes que apresentam principalmente uma variação de E255K (vide, por exemplo, Documento Não
Patente 8). Com o aumento no uso de Glivec®, o número de pacientes resis10 tentes aumenta cada vez mais e por conseguinte é necessário desenvolver uma terapia.
Documento de Patente 1: Patente Japonesa Não Examinada N°
6-87834
Documento de Patente 2: Panfleto de Publicação Internacional Ί5 WO 02/22597
Documento Não Patente 1: Shtivelman E, et al.: Nature, 1985,
315, 550-554
Documento Não Patente 2: Daley G Q, et al.: Science, 1990,
247, 824-830
Documento Não Patente 3: Druker B J, et al.: N Engl J Med,
2001, 344, 1038-1042
Documento Não Patente 4: Weisberg E, et al.: Drug Resist Updat, 2001,4, 22-28
Documento Não Patente 5: Gorre Μ E, et al.: Science, 2001,
293,876-880
Documento Não Patente 6: Blagosklonny Μ V: Leukemia, 2002,
16, 570-572
Documento Não Patente 7: Hochhaus A, etal: Leukemia, 2002,
16, 2190-2196
Documento Não Patente 8: Hofmann W -K, et al.: blood, 2002,
99, 1860-1862
Documento Não Patente 9: Deninger W N, et al.: blood, 2000,
96, 3343-3356
Documento Não Patente 10: J. Org. Chem., 1996, 61, 11331135
Documento Não Patente 11: J. Org. Chem., 2000, 65, 11445 1157
Documento Não Patente 12: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699
Documento Não Patente 13: J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141
Documento Não Patente 14: J. Am. Chem. Soc., 1999, 121,
4369-4378
Documento Não Patente 15: Tetrahedron Lett., 1997, 38, 80058008
Documento Não Patente 16: J. Med. Chem., 2002, 45, 3406-15 3417
Documento Não Patente_17: J. Med. Chem., 2000, 43, 3895' 3905
Documento Não Patente 18: J. Med. Chem., 2000, 43, 15081518
Documento Não Patente 19: J. Med. Chem., 1975, 18, 10771088
Documento Não Patente 20: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239
Documento Não Patente 21: J. Heterocyclic Chem., 2000, 37,
1457-1462
Descrição da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela invenção
Constitui um objetivo da presente invenção fornecer um novo derivado de amido tendo uma atividade inibitória de tírosina cinase BCR30 ABL excelente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Meios para resolver os problemas
Os presentes inventores estudaram exaustivamente vários
compostos e descobriram que o objetivo acima é obtido por um novo derivado de amida e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (doravante denominados composto da presente invenção), concluindo assim a presente invenção.
A presente invenção refere-se a um derivado de amida, que é um composto representado pela fórmula geral [1] a seguir em qualquer dos casos (A), (B) ou (C) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[Composto químico 1]
(A)
R1 representa qualquer um dos grupos (1) a (3) a seguir:
(1) -CH2-R10 11 * * * 15 * * * * 20 [R11 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio é substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste em oxo, -CH215 R111 (R11‘ representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi e (5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4ila)metila, e ainda pode ser substituído com 1 ou 2 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxicarbonila, halo20 gênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino,
carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla.], (2) -O-R12 [R12 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em oxo, -CH2-R121 (R121 representa um grupo heterocíclíco saturado contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla.], e (3) -CH=R13 [R13 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em oxo, -CH2-R131 (R131 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla.].
R2 representa alquila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, acila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla ou ciano.
R3 representa hidrogênio, halogênio ou alcóxi.
Het1 representa qualquer dos grupos das fórmulas químicas [2] a [8] a seguir.
[Composto químico 2]
[3] [2] [4]
[5]
[61
Het2 representa piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou 1,2dihidropiridazinila (o Het2 pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio e amino).
Faz-se exceção para um composto onde R11 é pirrolidinila, pipe- ridinila, piperazinila ou morfolinila (cada um dos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila é substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste em oxo, -CH2-R111 (R111 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, 10 aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi e (5metüa-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metila, e ainda, pode ser substituído com 1 ou 2 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoí15 Ia); Het1 é um grupo da fórmula [6]; e Het2 é pirazinila ou piridila que pode ser substituído com alquila.
(B)
R1 representa -CH2-R14 (R14 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio. O grupo heterocíclico saturado contendo ni20 trogênio pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla.).
R2 representa alquila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, acila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla ou ciano.
R3 representa hidrogênio, halogênio ou alcóxi.
Het1 representa qualquer dos grupos das fórmulas químicas [9] e [10[ a seguir.
[Composto químico 3]
19] [10]
Het2 representa piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou 1,2dihidropiridazinila (o Het2 pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio e amino).
(C)
R1 representa qualquer dos grupos (1) a (3) a seguir:
(1) -CH2-R11 [R11 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio é substituído com um grupo selecionados do grupo que consiste em oxo, CH2-R111 (R111 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, díalquilaminoalquila, alcóxi e (5-metÍla-2-oxo-1,3dioxo!-4-ila)metila, e ainda, pode ser substituído com 1 ou 2 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla.], (2) -O-R12 [R12 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do
QòO grupo que consiste em oxo, -CH2-R121 (R121 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoaiquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, 5 haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamíno, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla.], e (3) -CH=R13 [R13 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio. O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados 10 do grupo que consiste em oxo, -CH2-R131 (R131 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoaiquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamíno, '1 5 carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla.].
R2 representa alquila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, acila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla ou ciano.
R3 representa hidrogênio, halogênio ou alcóxi.
Het1 representa qualquer dos grupos das fórmulas químicas [9] e [10] a seguir.
[Composto químico 4]
Het2 representa piridila, pirimidinila, piraziníla, piridazinila ou 1,2dihidropiridazinila (o Het2 pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou 25 diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio e amino).
Exemplos dos compostos preferíveis entre os compostos da fórmula [1] acima incluem derivados de amida dos itens (1) a (14) a seguir, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo:
(1) 4-(1 -metilpiperidin-4-ilidenornetila)-3-trifluorrnetila-N-{4-rnetila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (2) 4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (3) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[6-{3piridila)pirimidin-4-ilamino]fenila}benzamida, (4) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[6-{5pirimidinila)pirimidin-4-ilamino]fenila}benzamida, (5) (-)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (6) 4-[(S )-2-(1 -p irrolid i n il meti I a)pi rro I id in-1 -ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (7) 4-[3-(dimetilaminometila)azetidin-1-ilmefila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3- [4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (8) 4-[(S)-3-(1 -pirrolídinila)pirrolídin-1 -ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3[4-(5-pírimídinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (9) 4-{4-[(5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metila]piperazin-1 -ilmetila}-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida, (10) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(4piridila)tiazol-2-ilamino]fenila}benzamida, (11) 4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (12) 4-[(R)-3-(dimetilaminometila)pirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimídÍn-2-ilamino]fenila}benzamida, (13) 4-[(S)-3-(dimetilamínometíla)pirrolidin-1 -ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, e (14) 4-[(3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1 -ilmetila]-3-trifluormefilaN-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida.
Além disso, na presente invenção, podem ser exemplificados os ' derivados de amida dos itens (1) a (37), ou sais farmaceuticamente aceitáveis:
(I) 3-d!fluormetíia-4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5pirimídinila)pirimidin-2-iiamino]fenila}benzamida, (2) 3-etila-4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (3) 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (4) 3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila]-N-{4-metila-3-[4-(5- pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (5) 3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-Ílmetila)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3ila)pinmidin-2-ilamino]-4-metilfenila}benzamida, (6) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamÍno]fenila}benzamida, (7) 4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3ila)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenila}benzamida, (8) 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (9) 3-fluormetila-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5- pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzaniida, (10) 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metíla-3-[4-(5pirimidinÍla)piridin-2-ilamino]fenila}benzamida, (II) 4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetiía)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)piridin-2-ilamino]fenila}benzamida, (12) 4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3piridila)piridin-2-ilamino]fenila}benzamida, (13) 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3piridÍla)piridin-2-ilamÍno]fenila}benzamida, (14) 4-[4-(2-fluoretila)piperazin-1 -ilmetila]-3-trífluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5- pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (15) 4-[4-(2-hidroxietila)piperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metíla-3-[4(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamÍno]fenila}benzamida, (16) 4-[(R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3[4-(5-pirimidínila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (17) 4-(1 -piperazinilmetila)-3-trífluormeti[a-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3ila)pirimidin-2-ilamíno]-4-metilfeni!a}benzamida, (18) 4-(1-piperazinilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)piridin-
2- ílamino]feni!a}benzamida, (19) 4-(1-piperazínilmetila)-3-trifluormetÍla-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (20) 4-(3-carbamoiipiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5- pirimidinila)pirimidin-2-ilamíno]fenila}benzamida, (21) 4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3[4-(5-pirimidinila)pirímidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (22) 4-(3-carbamoíla-4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-
3- [4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (23) 4-((S)-3-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (24) 4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirímidin-2-i]amino]fenila}benzamida, (25) 4-[(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-1-i[metila]-3-trifluormetila-N-{4-metila20 3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-i!amino]fenila}benzamida, (26) 4-[(2R,4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpírrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pÍrimidin-2-Ílamino]fenila}benzamida, (27) 4-((S)-3-aminopiperidinometila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidin!la)pirimidin-2-ilamino]feni!a}benzamida, (28) 4-[(S)-3-(dimetilamino)piperidinomeíila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (29) 4-((3S,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimÍdin-2-ilamino]fenila}benzamida, (30) 4-[(3S,4R)-3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N30 {4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamÍda, (31) 4-[(S)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4- (5-pirimidinila)pÍrimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (32) 4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (33) 4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, (34) 4-[(3R,4R)-3-(dimetílamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetilaN-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimídin-2-ilamino]fenila}benzamida, (35) 4-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3piridila)pirimidin-2-ilamíno]fenila}benzamida, (36) 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3- piridi!a)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida, e (37) 4-[(R)-3-(dímetilaminometila)pirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(3-piridila)pirimidin-2-ilamino]feni[a}benzamida.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção como inΊ5 grediente ativo, por exemplo, um inibidor da tirosina cinase BCR-ABL. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica como agente terapêutico para leucemia mielogênica crônica, como agente terapêutico para leucemia linfoblástica aguda, ou como agente terapêutico para leucemia mielogênica aguda.
O composto da presente invenção tem atividade inibitória da tirosina cinase BCR-ABL e é útila como fármaco para a prevenção ou o tratamento de doenças, tais como leucemia mielogênica crônica, leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielogênica aguda (vide, por exemplo, Documento Não Patente 9).
Agora a presente invenção será descrita em detalhes.
O grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio inclui um grupo de anel saturado de 4 a 8 membros que é um grupo de anel saturado tendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo compondo o anel e também pode ter 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do 30 grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Quando o átomo compondo o anel é um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre, o átomo de nitrogênio ou o átomo de enxo-
fre pode formar um óxido. Exemplos dos mesmos incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila e hexahidro-1 H-1,4diazepinila. No entanto, o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio de R13 limita-se àqueles nos quais o átomo componente o anel se liga a R13 5 via uma ligação dupla e o átomo compondo o anel adjacente são átomos de carbono, e por exemplo, -CH=R13 inclui piperidin-4-ilidenometila.
Alquila inclui grupos alquila de cadeira reta ou ramificada tendo a 10 carbonos, per exemplo, metíla, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, isohexila, n10 heptila, isoheptila, n-octila, n-nonila e n-decila. Grupos alquila de cadeia reta tendo 1 a 3 átomos de carbono são particularmente preferidos.
A porção alquila de dialquilaminoalquíla, alcóxi, alcoxicarbonila, haloalquila, hidroxialquila, monoalquilamino, dialquilamino, monoalquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla, alcoxialquila e hidroxialquila 15 inclui o alquila acima mencionado.
Halogênio inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo.
Haloalquila inclui monohaloalquila, dihaloalquila e trihaloalquila, e a porção halogênio de haloalquila inclui o halogênio acima mencionado. Haloalquila inclui, por exemplo, fluomnetila, 2-fluoretila, difluormetila, 20 trifluormetila e 2,2,2-trifluoretila.
Acila inclui grupos acila tendo 1 a 11 carbonos, por exemplo, formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, benzoíla, 1-naftoíla ou 2naftoíla.
Piridila inclui, por exemplo, 2-pÍridila, 3-piridila e 4-piridila.
Pirimidinila inclui, por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila e 5pirimidínila.
Pirazinila inclui, por exemplo, 2-pirazinila.
Piridazinila inclui, por exemplo, 3-píridazinila e 4-piridazinila. 1,2-dihidropiridazinila inclui, por exemplo, 1,2-dihidropiridazin30 3-ila e 1,2-dihidropiridazin-4-ila.
O grupo amino cíclico saturado inclui um grupo de anel saturado de 4 a 8 membros que é um grupo amino cíclico saturado tendo pelo
menos um átomo de nitrogênio como um átomo compondo o anel e também pode ter 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Quando o átomo compondo o anel é um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre, o átomo de nitrogênio ou o átomo de enxofre pode formar um óxido. Exemplos do mesmo incluem 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1piperazinila, 1-azetidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, hexahidro-1H-1,4diazepin-1-ila.
Melhor modo de realizar a invenção
O composto da presente invenção pode ser produzido a partir de um composto conhecido per se ou de um intermediário que pode ser produzido com facilidade, por exemplo, pelo método a seguir. Na produção do composto da presente invenção, é comum que as matérias-primas sejam usadas para reação depois de serem protegidas com grupos protetores apropriados pelos métodos conhecidos per se, quando as matérias-primas têm substituintes que afetam a reação. Depois da reação, os grupos protetores podem ser removidos por métodos conhecidos per se.
Processo 1 [Composto químico 5]
[onde R1, R2, R3, Het1 e Het2 são como definidos acima.]
Esta reação é uma reação de condensação de um composto [11] e um composto [12] e por conseguinte é conduzido por métodos conhecidos per se usados nas reações de condensação. Um composto [1] pode ser produzido por reação de um ácido carboxílico como o composto [12], ou um derivado reativo do mesmo com uma amina como o composto [11]. Exemplos dos derivados reativos do composto [12] incluem aqueles que são
normaimente usados na reação de formação de condensação de amida, por exemplo, halogeneto de ácido (por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido etc.), anidrido de ácido misto, ímidazolida e amida ativa. Quando se usa o ácido carboxílíco [12], usa-se um agente de condensação (por exemplo, 1,1'-oxalildiimidazol, 1-etila-3-(3-dimetilaminopropila)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, dietila cianofosfonato, difenilfosforila azída, iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio, hexafluorofosfato de 1 H-benzotriazol-1 iloxitripirrolidinofosfônio e hexafluorofosfato de benzotriazol-1 iloxitris(dimetilamino)fosfônio) e a reação é realizada a uma temperatura entre -20°C e 100°C na presença ou ausência de uma base (por exemplo, base orgânica, tal como trietilamina, N,N-diisopropila-N-etilamina, N,Ndimetilanilina, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-
7-eno etc.). O solvente não é especificamente limitado já que não está envolvido na reação e exemplos do mesmo incluem éteres, tais como tetrahidrofurano e éter dietílico; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida e N,Ndimetilacetamida; nitrilas, tais como acetonitrila e propionitrila; hidrocarbonetos, tais como benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio e diclorometano; e misturas de solventes dos mesmos. Nesse caso, aditivos (por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxissuccinimida etc.) também podem ser adicionados. O tempo de reação varia dependendo dos tipos da matéria-prima e do agente de condensação e da temperatura de reação, mas geralmente varia de preferência de 30 minutos a 24 horas. A quantidade do composto [12] e do agente de condensação é de preferência de 1 a 3 moles por mol do composto [11]. Quando se usa um halogeneto de ácido como o derivado reativo do composto [12], a reação é realizada a uma temperatura entre -20°C e 100°C usando um solvente do tipo piridina, tal como piridina ou 4-metilpiridina ou a mesma base e o mesmo solvente que aqueles descritos acima. Também a 4-(dimetilamino)piridina pode ser adicionada como aditivo. O tempo de reação varia dependendo do tipo do halogeneto de ácido e da temperatura de reação, mas normalmente é de preferência de 30 minutos a 24 horas.
Processo de preparação do composto bruto [111 para uso no processo 1
O composto [11] como o composto bruto onde Het1 é um grupo da fórmula [6] pode ser preparado, por exemplo, da mesma maneira que aquela descrita no Documento de Patente 1.
O composto [11] como o composto bruto onde Het1 é um grupo 5 da fórmula [4], [5], [7] ou [9] pode ser preparado da seguinte maneira: [Composto químico 6] (Hetí)B(R4>R5)
114] or
Me u àô**·- (HeÚ)SrXRfXRW)Me [15] n Reduction X1 nr^Hetl-Hfetí _ Me á
T
no2 NOj T NHt
[13] 116] μη tradução:
. or: ou
Reduction: Redução
- 10 [onde Het1 e Het2 são como definidos acima; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes, e representam alquila ou hidróxi; R6, R7 e R8 representam alquila; e X1 representa halogênio.]
Etapa 1
Esta reação é uma reação de acoplamento cruzado usando um composto [13] e um composto de organoboro [14] ou um composto de organoestanho [15] e pode ser realizada por métodos conhecidos per se. Por exemplo, esta reação é conduzida a uma temperatura entre 20°C e 200°C em um solvente adequado na presença de um catalisador de paládio. Como o catalisador de paládio normalmente são usados tetra20 kis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio e diclorobis(trí-otolilfosfina)paládio. O solvente da reação não está especificamente limitada já que não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem éteres, tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; álcoois, tais como metanol e etanol; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida e N,N25 dimetilacetamida; hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno e xileno; aminas orgânicas, tais como piridina e trietilamina; e misturas de solventes
dos mesmos. Quando se usa o composto [14], a adição de uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, fosfato tripotássico etc.) é essencial. O tempo de reação varia dependendo do tipo da matéria-prima e da temperatura de reação, mas normalmente é de preferência de 1 hora a 5 48 horas.
Etapa 2
Esta reação é uma reação de redução de um grupo nítro aromático de um composto [16] para um grupo amino e é portanto conduzida por métodos conhecidos per se usados na reação de redução. O método inclui, 10 por exemplo, um método de tratamento com zinco ou estanho em condições ácidas. Segundo o método de redução catalítica, por exemplo, a hidrogenação pode ser conduzida usando platina, níquel de Raney, platina-carbono (Pt-C), paládio-carbono (Pd-C) ou complexo de rutênio como o catalisador. Além disso, estão dados como exemplos um método de uso de um sulfeto, 15 tal como ditioneto de sódio e um método de redução com formiato de amônio ou hidrazina na presença de um catalisador metálico.
O composto [13] como o composto bruto onde Het1 é um grupo da fórmula [4] pode ser preparado, por exemplo, por reação de 2,4dicloropiridina (preparada, por exemplo, pela versão do método descrito no 20 Documento Não Patente 12) com 2-metila-5-nitroanilina de acordo com o método de J. P. Wolfe et al. usando um catalisador de paládio (vide Documentos Não Patentes 10 e 11). Quando Het1 é um grupo da fórmula [5], o composto pode ser preparado, por exemplo, por reação de 1-bromo-3iodobenzeno com 2-metila-5-nítroanilina. Quando Het1 é um grupo da fór25 mula [7], o composto pode ser preparado, por exemplo, por reação de 2,6dicloropirazina com 2-metila-5-nitroanilina. Quando Het1 é um grupo da fórmula [9], o composto pode ser preparado, por exemplo, por reação de 4,6dicloropirimidina com 2-metila-5-nitroanilina. O solvente da reação não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exem30 pios dos mesmos incluem éteres, tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno e xileno; e misturas de solventes dos mesmos. A reação é conduzida a uma temperatu-
ra entre 70°C e 100°C na presença de uma base. Exemplos de catalisadores de paládio incluem tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), acetato de paládio (il) e tri(o-tolilfosfina) paládio (0). Geralmente, a quantidade de paládio é de preferência de 0,5% em mol a 4% em mol com base no arila halo5 genado. Como ligando do catalisador de paládio, pode ser usado, por exemplo, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e (±)2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,Γ-binaftila [(±)-BINAP], Exemplos da base incluem tbutóxido de sódio, t-butóxido de potássio, carbonato de césio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. O tempo de reação varia dependendo do tipo 10 da matéria-prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 1 hora a 36 horas.
O composto [13] também pode ser preparado por reação de 2,4dicloropiridina, por exemplo, quando Het1 é um grupo da fórmula [4], ou por reação de 4,6-dicloropirimidina, por exemplo, quando Het1 é um grupo da “15 fórmula [9], com 2-metila-5-nitroanilina a uma temperatura entre 20°C e 200°C em um solvente adequado ou na ausência de solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos da base incluem piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropila-N-etilamina, carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio e hidróxido de potássio. O solvente a ser usado não está especificamen20 te limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem éteres, tais como tetrahidrofurano, éter dibutílico e 1,4-díoxano; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dirnetilacetamida; hidrocarbonetos, tais como benzeno e tolueno; álcoois, tais como etileno glicol e 2metoxietanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio e diclo25 rometano; dimetila sulfóxido; e misturas de solventes dos mesmos. O tempo de reação varia dependendo do tipo da matéria-prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 1 hora a 24 horas.
O composto [16a] como o composto bruto (composto [16] onde Het1 é um grupo da fórmula [4]) também pode ser preparado, por exemplo, 30 da seguinte maneira:
Ηϊ
[Composto químico 7]
U4]
ΟΓ
----►jy o o [17] Π«1
119] tradução or: ou [onde R4, R5, R6, R7, R® e Het2 são como definidos acima, e X2 e X3 representam halogênio.]
Etapa 1
Esta reação é uma reação de acoplamento cruzado usando um composto [17] e um composto de organoboro [14] ou um composto de organoestanho [15] e pode ser conduzida da mesma maneira que aquela descrita acima.
Etapa 2
Um composto [19] é preparado por halogenação de um composto [18]. A reação é portanto conduzida por métodos conhecidos per se. A reação normalmente é conduzida usando oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo ou pentabrometo de fósforo com ou sem solvente. O solvente da reação não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem éteres tais como tetrahidrofurano, éter dibutílico e 1,4-dioxano; amidas, tais como N,Ndimetilformamida e Ν,Ν-dimetílacetamida; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio e diclorometano; e misturas de solventes dos mesmos. A reação normalmente é conduzida uma temperatura entre a temperatura ambiente e 130°C e normalmente o tempo de reação é de preferência de 20 minutos a 24 horas.
Etapa 3
Um composto [16a] pode ser preparado por reação do composto [19] com um composto [20] de acordo com o método acima usando um catalisador de paládio (vide, por exemplo, os Documentos Não Patentes 10 e 11).
11) para dar um
Um composto [11a] (composto [11] onde Het1 é um grupo da fórmula [4]) pode ser preparado por reação do composto [19] com um composto [21] de acordo com o método acima usando um catalisador de paládio (vide, por exemplo, os Documentos Não Patentes 10 composto [22] e desproteção do composto [22], [Composto químico 8] [19]
Het2
-------:----►Deprotection.
[Ha]
Tradução
Desprotection: Desproteção [onde Het2 e X3 são como definidos acima, e R9 representa um grupo protetor]
- 10 Etapa 1
O composto bruto [21] pode ser preparado por proteção de 2,4diaminotolueno com um grupo protetor adequado por métodos conhecidos per se. Exemplos do grupo protetor incluem derivados de acila, tais como benzoíla, acetila e formila; e derivados do tipo uretano, tais como benziloxí15 carbonila, t-butoxicarboníla e 2,2,2-tricloroetoxicarbonila. Um composto [22] pode ser preparado por reação do composto [19] com o composto [21] usando o catalisador de paládio acima.
Etapa 2
Na reação de desproteção do composto [22], um grupo protetor do tipo acila é removido por hidrólise usando um ácido ou álcali, ou é removido com água amoníaca ou hidrazina. Exemplos do ácido usado na hidrólise incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, e exemplos da base incluem bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. O solvente da reação não está especificamente li25 mitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem álcoois, tais como metanol e etanol; éteres, tais como tetrahidrofu rano e 1,4-dioxano; água; e misturas de solventes dos mesmos. A temperatura da reação está entre 0°C e 100°C e o tempo de reação normalmente é de vários minutos a 24 horas. Quando o grupo protetor é um derivado do tipo uretano, o grupo protetor pode ser removido por hidrogenação usando um catalisador de paládio, ou pode ser removido com ácido clorídrico, ácido trifluoracético, iodeto de trimetilsilila ou trifluoreto de boro, embora dependa do tipo do grupo protetor.
O composto [11b] como o composto bruto [11], onde Het1 é um grupo da fórmula [10], pode ser preparado realizando-se o mesmo método descrito, por exemplo, no Documento Não Patente 13 para preparar o composto [16b] e em seguida reduzindo-se o grupo nitro aromático para o grupo amino como descrito abaixo.
[Composto químico 9]
Me H Reduction Me H
*
no2 nh2
[16b] [11b]
Tradução
Reduction: Redução [onde Het2 é como definido acima.]
Processo de preparação do composto bruto [121 para uso no processo 1
O composto [12a] como o composto bruto [12] pode ser preparado, por exemplo, da seguinte maneira:
[Composto químico 10]
p5] [l^a]
Tradução
Hydrolysis: Hidrólise [onde R2, R3 e R12 são como definidos acima, e X4 representa halogênio.] Etapa 1
Um composto [25] pode ser preparado através da formação de uma ligação entre um aríla halogenado [23] e um álcool [24]. Esta reação é uma reação de substituição nucleofílica do composto [23] e álcoois e é realizada por métodos conhecidos per se. Esta reação é conduzida em um solvente adequado na presença de uma base. Exemplos da base de preferência usada incluem qualquer material básica que é geralmente usado (por exemplo, piridina, trieti10 lamina), alcóxidos de metais alcalinos (por exemplo, t-butóxido de potássio), hidreto de metal (por exemplo hidreto de sódio), e bases inorgânicas (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio). O solvente a ser usado não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem '15 éteres, tais como tetrahidrofurano e 1,4-dioxano; amidas, tais como N,Ndimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; nitrilas, tais como acetonitrila e propionitrila; hidrocarbonetos, tais como benzeno e tolueno; dimetila sulfóxido; água; e misturas de solventes dos mesmos. A temperatura de reação geralmente está entre -78°C e 200°C. O tempo de reação varia dependendo do tipo da matéria20 prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 30 minutos a 24 horas. Além disso, nesta reação de substituição, pó de cobre, halogeneto de cobre (I) ou alcóxido de cobre é usado como catalisador. Como um método alternativo, um método de uso de um catalisador de paládio de A. Aranyos, et al. ou G. Mann, et al. (vide, por exemplo, os Documentos Não Paten25 tes 14 e 15) pode ser usado para preparar o composto [25] a partir do aríla halogenado [23] e do álcool [24].
Etapa 2
Um composto [12a] pode ser preparado por hidrólise do composto [25]. A reação normalmente é conduzida em um solvente adequado na presença de um ácido ou de uma base. Exemplos do ácido usado na hidrólise incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético e ácido fórmico, e exem
pios da base incluem bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Exemplos do solvente de reação incluem álcoois, tais como metanol, etanol e etileno glicol; éteres, tais como tetrahidrofurano e 1,4-dioxano; água; e misturas de solventes dos mesmos. A temperatura de 5 reação está entre 0°C a 200°C e normalmente o tempo de reação é de preferência de 30 minutos a 24 horas.
O composto [12b] como o composto bruto [12] pode ser preparado, por exemplo, da seguinte maneira:
[Composto químico 11]
O.OR1C Rlí=o O^.OR1' O. OH
Λ - [27] ι^Ί Hydrolysis
r3 γ ’Έ2 R3 '::<~R2 R13 - R3 -Ar: d R13 * 15 * * * * 20 * * * * 25
R6] [28]
Tradução
Hydrolysis: Hidrólise [onde R2, R3 e R13 são como definidos acima; R10 * * representa alquila; e Q representa sal de halogeneto de dialcoxifosforila ou dialcóxi fosforila.]
Etapa 1
Esta reação é uma reação de Wittig ou uma reação de HornerEmmons de um composto de organofósforo [26] e um composto [27], e portanto é conduzida por métodos conhecidos per se, tais como a reação de
Wittig ou a reação de Horner-Emmons. A reação é conduzida em um solvente adequado na presença de uma base a uma temperatura entre -78°C e
150°C. Exemplos da base a ser usada incluem n-butila lítio, hidreto de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e diisopropilamida de lítio. O solvente a ser usado não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem éteres, tais como tetrahidrofurano e 1,2-dimetoxietano, amidas tais como N,N-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; álcoois, tais como metanol e etanol; hidrocarbonetos, tais como n-hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio e diclorometano; dimetila sulfóxido; e misturas de sol-
ventes dos mesmos. O tempo de reação varia dependendo dos tipos da matéria-prima e do agente de condensação e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 30 minutos a 24 horas.
O composto [26] como a matéria-prima é um sal de halogeneto de alquila(triarila)fosfônio ou alquila(dialcóxi)fosforila, cada um deles podendo ser preparado por uma versão do método descrito nos Documentos Não Patentes 16 e 17.
Etapa 2
Um composto [12b] pode ser preparado por hidrólise do composto [28]. A reação normalmente é conduzida em um solvente adequado na presença de um ácido ou de uma base. Exemplos do ácido usado na hidrólise incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, e exemplos da base incluem bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Exemplos do solvente de reação incluem álcoois, tais como metanol e etanol; éteres, tais como tetrahidrofurano e 1,4dioxano; água; e misturas de solventes dos mesmos. A temperatura da reação está entre 0°C e 100°C e normalmente o tempo de reação é de preferência de 30 minutos a 24 horas.
O composto [12c] como o composto bruto [12] pode ser preparado, por exemplo, da seguinte maneira:
[Composto químico 12]
Hydrolysis
Ru(orR14)
R3V'R2
Reduction 1
O^.OR10
Hjdroljsis [32]
Rediiction [33] [12c]
Tradução
or: ou
Hydrolysis: Hidrólise
Reduction: Redução [onde R2, R3, R10, R11, R14 e Q são como definidos acima.] Etapa 1
Esta reação é uma reação de Wittig ou uma reação de HornerEmmons de um composto de organofósforo [26] e um composto [29] ou um composto [30], e pode ser conduzida por uma versão de um método geral para a síntese de [28] a partir do composto [26] descrito acima.
Etapa 2
Um composto [12c] pode ser preparado por hidrólise do composto [31] para preparar um composto [32], e em seguida redução do composto [32] . Altemativamente, o composto [12c] pode ser preparado por redução do composto [31] para preparar um composto [33], e em seguida hidrólise do composto [33]. A reação de hidrólise pode ser conduzida por uma versão de um método geral para a síntese de [12b] a partir do composto descrito acima. A reação de redução pode ser conduzida por métodos conhecidos per se.
Ainda, no caso em que R11 ou R14 é um grupo amino cíclico saturado, ele pode ser preparado, por exemplo, pelo seguinte método: [Composto químico 13]
Tradução
Hydrolysis: Hidrólise [onde R2, R3 e R10 são como definidos acima; R15 representa um grupo amino cíclico saturado; X5 representa um grupo deslocável, tal como Cl, Br, I, ptolueno sulfonilóxi e metano sulfonilóxi.]
Etapa 1
Um composto [36] pode ser preparado por condensação de um composto [34] (que pode ser preparado, por exemplo, por uma versão do método descrito no Documento Não Patente 18) com uma amina cíclica saturada [35] (onde o grupo deslocável X5 representa um grupo deslocável, tal como halogênio, p-tolueno sulfonilóxi e metano sulfonilóxi). Esta reação é uma reação de substituição nucleofílica do composto [34] e aminas e é conduzida por métodos conhecidos per se. Esta reação é conduzida em um solvente adequado usando um excesso de amina ou na presença de uma base. Exemplos de bases preferidas incluem piridina, trietilamina, N,N-diisopropila-N-etilamina, carbonato de potássio e carbonato ácido de sódio. O solvente a ser usado não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem éteres, tais como tetrahídrofurano e éter dietílíco; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; nitrilas, tais como acetonitrila e propionitrila; hidrocarbonetos, tais como benzeno e tolueno; álcoois, tais como metanol e etanol; água; e misturas de solventes dos mesmos. A temperatura de reação geralmente está entre 0°C e 100°C. O tempo de reação varia dependendo do tipo da matéria-prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 2
Um composto [12d] pode ser preparado por hidrólise do composto [36],
Esta reação é uma reação de hidrólise de ésteres, e pode ser conduzida por uma versão de um método geral para síntese de [12b] a partir do composto [28] descrito acima.
Processo 2 [Composto químico 14]
[37] [38]
[1]
[onde R1, R2, R3, Het1 e Het2 são como definidos acima; X6 representa Cl, Br, I ou SR16 (onde R16 representa alquila).]
Um composto [1] pode ser preparado por reação do composto [37] com um composto [38]. A reação é conduzida a uma temperatura entre 5 20°C e 200°C na ausência de solvente ou em um solvente adequado na presença ou ausência de uma base. Exemplos da base incluem piridina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropila-N-etilamina, carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio e hidróxido de potássio. O solvente não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos 10 incluem éteres, tais como tetrahidrofurano, éter dibutílico e 1,4-dioxano; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno; álcoois, tais como etileno glicol e 2metoxietanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio e diclorometano; dimetila sulfóxido; e misturas de solventes dos mesmos. O tempo 15 de reação varia dependendo do tipo da matéria-prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 1 hora a 24 horas.
Além disso, o composto [1] pode ser preparado por reação do composto [37] com o composto [38] usando um método usando o catalisador de paládio descrito no processo 1 (vide, por exemplo, os Documentos 20 Não Patentes 10 e 11).
O composto [37] como o composto bruto pode ser preparado, por exemplo, por condensação de 2,4-diaminotolueno com ácido carboxílico como o composto [12] ou um derivado reativo do mesmo por uma versão do processo 1.
O composto [38] como o composto bruto pode ser preparado usando-se 2,6-dibromopiridina, por exemplo, quando Het1 é um grupo da fórmula [2]; 3,5-dibromopiridina, por exemplo, quando Het1 é um grupo da fórmula [3]; 2,4-dibromopiridina, por exemplo, quando Het1 é um grupo da fórmula [4]; 1,3-dibromobenzeno, por exemplo, quando Het1 é um grupo da 30 fórmula [5]; 2,4-dicloropirimidina, por exemplo, quando Het1 é um grupo da fórmula [6]; e 2,6-dicloropirazina, por exemplo, quando Het1 é um grupo da fórmula [7] de acordo com o processo 4 descrito mais adiante. Quando Het1
45Ô é um grupo da fórmula [4], o composto [38] também pode ser preparado pelo método descrito no processo 1 mencionado acima.
Processo 3 [Composto químico 15]
[39] II a] [onde R1, R2, R3 e Het2 são como definidos acima.]
Um composto [1a] (composto [1] onde Het1 é um grupo da fórmula [6]) pode ser preparado por reação do composto [39] ou seu sal de adição de ácido com um composto [40]. A reação é conduzida a uma temperatura entre 20°C e 200°C em um solvente adequado. O solvente a ser usado não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e 2-metoxietanol. A quantidade do composto [40] a ser usada é de 1 a 2 moles, e de preferência de 1 a 1,2 mol, por mol do composto [39]. O tempo de reação varia dependendo do tipo da matéria-prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 30 minutos a 30 horas. Quando se usa o sal de adição de ácido do composto [39], a reação pode ser conduzida por adição de uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio etc.).
O composto [39] como o composto bruto pode ser preparado na forma de um sal livre ou de um sal de adição de ácido por reação do composto [37] com cianamida pelo método descrito no documento (vide, por exemplo, Documento Não Patente 19).
O composto [40] como o composto bruto pode ser preparado, por exemplo, por uma versão do método descrito no Documento de Patente 1.
Processo 4 [Composto químico 16]
(Ηβί^ΒζΒ4)^) [14] [41] (Hfi^SiXRhíK7)^) [15]
Tradução or: ou [onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Het1 e Het2 são como definidos acima; e X7 representa halogênio.]
Esta reação é uma reação de acoplamento cruzado usando um composto [41] e um composto de organoboro [14] ou um composto de organoestanho [15] e pode ser conduzida por métodos conhecidos per se. Por exemplo, esta reação é conduzida a uma temperatura entre 20°C e 200°C em um solvente adequado na presença de um catalisador de paládio. Como o catalisador de paládio, normalmente são usados tetrakis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio e diclorobis(tri-otolilfosfina)paládio. O solvente da reação não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem éteres, tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; álcoois, tais como metanol e etanol; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamída e N,Ndimetilacetamida; hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno e xileno; aminas orgânicas, tais como piridina e trietilamina; e misturas de solventes dos mesmos. Quando se usa o composto [14], a adição de uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, fosfato tripotássico etc.) é essencial. O tempo de reação varia dependendo do tipo da matéria-prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 1 hora a 48 horas.
O composto [41] como o composto bruto pode ser preparado, por exemplo, por reação do composto [37] com 4-hidróxi-2-(metiltio)piridÍna quando Het1 é um grupo da fórmula [4], ou reação de um composto [37] com 4-hídróxí-2-(metiltio)pírímidina e tratamento do produto da reação com oxicloreto de fósforo (vide, por exemplo, Documento Não Patente 20) quando Het1 é um grupo da fórmula [6], ou reação pelo método descrito no documento (vide, por exemplo, Documento Não Patente 21) usando um composto [37] e 2,4-dicloropirimidina quando Het1 é um grupo da fórmula [6]. Processo 5 [Composto químico 17]
[onde R2, R3 e R15, Het1 e Het2 são como definidos acima; e X8 representa halogênio.]
Etapa 1
Esta reação é conduzida por condensação de um composto [11] e um cloreto de ácido [42] de acordo com o método descrito no processo 1. Etapa 2
Um composto [1b] (o composto [1] onde R1 é -CH2-R15) pode ser preparado por condensação de um composto [43] com uma amina [35]. Esta reação é uma reação de condensação de cloreto de ácido e aminas e é conduzida por métodos conhecidos per se. Esta reação é conduzida em um solvente adequado usando um excesso de amina ou na presença de uma base. Exemplos de bases preferidas incluem piridina, trietílamína, N,Ndiisopropila-N-etilamina, carbonato de potássio e carbonato ácido de sódio. O solvente não está especificamente limitado já que ele não está envolvido na reação e exemplos dos mesmos incluem éteres, tais como tetrahidrofurano, éter dietílico e 1,3-dioxano; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; nitrilas, tais como acetonitrila e propionitrila; hidrocarbonetos, tais como benzeno e tolueno; álcoois, tais como metanol e etanol;
4Í3 água; e misturas de solventes dos mesmos. A temperatura de reação geralmente está entre 0°C e 100°C. O tempo de reação varia dependendo do tipo da matéria-prima e da temperatura de reação, mas geralmente é de preferência de 30 minutos a 24 horas.
Processo 6 [Composto químico 18]
[onde R1, R2, R3 e Het2 são como definidos acima; e X9 representa halogênio.]
Um composto [1c] (composto [1] onde Het1 é um grupo da fór10 mula [10]) pode ser preparado por reação do composto [44] e um composto [45] ou seu sal de adição de ácido para formar um anel. Esta reação pode ser conduzida por métodos conhecidos per se como um método para síntese de um derivado de 2-aminotiazol (vide, por exemplo, Documento Não Patente 13).
O derivado de amida de acordo com a presente invenção pode ser usado na forma de uma base livre como um medicamento, no entanto, ele também pode ser usado como um sal farmacêutica mente aceitável feito pelos métodos conhecidos per se. Estes sais incluem sais de ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fos20 fóríco, e sais de ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido benzeno sulfônico e ácido metano sulfônico.
O cloridrato do derivado de amida de acordo com a presente invenção, por exemplo, pode ser obtido por dissolução do derivado de ami25 da de acordo com a presente invenção em uma solução em álcool, uma solução em etila acetato ou uma solução em éter do cloreto de hidrogênio.
Como mostrado nos exemplos de teste descritos mais adiante, o composto da presente invenção possui alta atividade inibitória da tirosina cinase BCR-ABL comparado com um derivado de pirimidina descrito especificamente no Documento de Patente 1. Portanto, o composto da presente invenção é útila como agente preventivo ou terapêutico para doenças envolvidas na tirosina cinase BCR-ABL, por exemplo, leucemia mielogênica crônica, leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielogênica aguda.
Quando o composto da presente invenção é administrado como medicamento, ele pode ser administrado a mamíferos, inclusive humanos, seja como tal ou como uma composição farmacêutica na qual o composto está contido em um carreador atóxico e inerte farmaceuticamente aceitável na proporção, por exemplo, de 0,1% a 99,5%, ou de preferência de 0,5% a 90%.
São usados um ou mais agentes auxiliares para formulação, tais como cargas ou um diluente sólido, semi-sólido ou líquido. É desejável administrar a composição farmacêutica em uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via intravenosa, oral, diretamente no tecido alvo, tópica (por exemplo, transdérmica) ou retal. É de se esperar que seja empregada uma forma de dosagem adequada para qualquer dos modos de administração descritos acima. É desejável que a forma de administração seja oral.
É desejável ajustar a dosagem do composto como inibidor de tirosina cinase BCR-ABL ou como agente terapêutico para leucemia mielogênica crônica levando-se em consideração as condições do paciente, tais como idade, peso, e as características e severidade da doença e outros fatores, tal como a via de administração; mais geralmente para adultos, uma quantidade na faixa de 0,1 mg/pessoa a 1000 mg/pessoa por dia, e de preferência 1 mg/pessoa a 500 mg/pessoa por dia, geralmente é uma dose do composto da presente invenção.
Em alguns casos, quantidades abaixo desta faixa são suficientes e, ao contrário, em outros casos são necessárias quantidades mais altas. Ela pode ser administrada fracionando-se a dosagem total em duas ou
três doses por dia.
Exemplos
A presente invenção será agora descrita mais detalhadamente por meio dos exemplos de referência, exemplos de teste e exemplos de formulação do composto da presente invenção, aos quais, no entanto, a presente invenção não está limitada.
Exemplo de referência 1 cloridrato de cloreto de 3-etila-4-(4-metilpíperazin-1-ilmetiJaíbenzoíla
Etapa 1
3-iodo-4-metilbenzoato de etila
40,61 g de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico foram suspendidos em
406 ml de etanol e 9,1 ml de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados, e em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo por 24 horas. Depois de o solvente ser removido por destilação à pressão reduzida, o resíduo foi mis*15 turado com água gelada, basificado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, seguido de extração com etila acetato duas vezes. Os extratos foram lavados com água e solução salina saturada e em seguida secos em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida para obter 44,44 g de um produto bruto como 20 um produto oleoso marrom.
Etapa 2
4-(bromometila)-3-iodobenzoato de etila
44,4 g de 3-iodo-4-metilbenzoato de etila obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 550 ml de tetracloreto de carbono e 25,3 g de N25 bromossuccinimida e 355 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados, e em seguida a solução reacional foi aquecida ao refluxo com exposição à luz de uma lâmpada incandescente (1500 W) por 8 horas. Os insolúveis foram removidos por filtração, e em seguida o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida para obter 56,99 g de um produto bruto como 30 cristais violeta-avermelhados.
Etapa 3
3-iodo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoato de etila
57,0 g de 4-(bromometila)-3-iodobenzoato de etila obtido na etapa 2 foram dissolvidos em 570 ml de tetrahidrofurano anidro e, e depois da adição de 22,8 g de carbonato de potássio, 12,1 g de N-metilpiperazina em 70 ml de solução em tetrahidrofurano foram adicionados em gotas du5 rante 20 minutos com agitação à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente por 4 horas, os insolúveis foram removidos por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 32,9 g do composto desejado como um produto oleoso amarelo.
Etapa 4
4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-(trimetilsilaniletinila)benzoato de etila
A 3,77 g de 3-iodo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoato de etila obtido na etapa 3, foram adicionados 34 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), 19 mg de iodeto de cobre, 1,65 ml de trimetilsi15 lilacetileno e 38 ml de trietilamina e a solução reacional foi aquecida ao refluxo a 80°C por 2 horas em uma atmosfera de argônio. A solução reacional foi resfriada ao ar, os insolúveis foram removidos por filtração, os insolúveis foram lavados com etila acetato, e em seguida o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida. Etila acetato foi adicionado ao 20 resíduo e a mistura foi lavada com amônia aquosa a 5%, água e solução salina saturada, e em seguida a camada orgânica foi removida por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 2,60 g do composto desejado como um produto oleoso amarelo.
Etapa 5
3-etila-4-(4-metilpiperazÍn-1-ilmetila)benzoato de etila
2,60 g de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3(trímetilsilaníletinila)benzoato de etila obtido na etapa 4 foram dissolvidos em 13 ml de metanol e 3,0 g de carbonato de potássio foram adicionados, e em 30 seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por um minuto. Depois de o solvente ser removido por destilação à pressão reduzida, etila acetato e água foram adicionados à mistura reacional e a camada aquosa foi sepa rada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e com solução salina saturada, e em seguida seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 26 ml de etanol e 260 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados, e em seguida a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 4 atm por 15 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida para obter 1,83 g de um produto bruto como um produto oleoso amarelo.
Etapa 6 ácido 3-etila-4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilalbenzóico
1,83 g de 3-etila-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoato de etila obtido na etapa 5 foram dissolvidos em 20 ml de etanol e 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N foram adicionados, e em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A solução reacional foi neutralizada pela adição de 10 ml de ácido clorídrico 1 N com resfriamento em gelo. Depois de a água ser removida por destilação à pressão reduzida, a água foi azeotropicamente removida por adição de tolueno ao resíduo para obter 2,16 g de um produto bruto como um cristal amarelo.
Etapa 7 cloridrato de cloreto de 3-etila-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoíla
2,16 g de ácido 3-etila-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzóico obtido na etapa 6 foram dissolvidos em 8,3 ml de cloreto de tionila e a mistura foi aquecida ao refluxo por 16 horas. Depois de a solução reacional ser resfriada ao ar, éter dietílico foi adicionado à solução reacional e o cristal depositado foi recolhido por filtração, e em seguida lavado com éter dietílico para obter um produto bruto.
Exemplo de referência 2 dicloridrato de cloreto de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla Etapa 1
4-metila-3-trifluormetilbenzoato de etila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 1), com a diferença de que foi usado ácido 4-
metiIa-3-trifluormetilbenzóico.
Produto oleoso amarelo-pálidos Etapa 2
4-(bromometila)-3-trifluormetilbenzoato de etila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 2), com a diferença de que foi usado etila 4metila-3-trifluormetilbenzoato obtido na etapa 1, Produto oleoso amarelo-pálidos
Etapa 3
4-(4-metilpiDerazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato de etila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 3), com a diferença de que foi usado 4(bromometila)-3-trifluormetilbenzoato etila obtido na etapa 2.
Produto oleoso marrom-amarelado
Etapa 4 diçlorídrato de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trífluormetilbenzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado etila 4-(4metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato obtido na etapa 3, e que a solução reacional foi acidificada (pH 3) com ácido clorídrico concentrado no lugar ácido clorídrico 1 N.
Cristais marrom-pálido
Ponto de fusão: 233-238°C (com decomposição)
Etapa 5 dicloridrato de cloreto de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetílbenzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 7), com a diferença de que foi usado dicloridrato de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzóico obtido na etapa 4, e que a reação foi aquecida ao refluxo por 24 horas.
Cristais incolores
Exemplo de referência 3 dicloridrato de cloreto de 3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-llmetila)benzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 2 (etapas 2 a 5), com a diferença de que foi usado 3metóxi-4-metilbenzoato de metila na etapa 2.
Cristais incolores
Exemplo de referência 4 dicloridrato de cloreto de 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 2, com a diferença de que foi usado ácido 3-cloro-4metilbenzóico na etapa 1.
Cristais incolores
Exemplo de referência 5 dicloridrato de cloreto de 4-(4-etilpiDerazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 2, com a diferença de que foi usado N-etilpiperazina na 15 etapa 2.
Cristais incolores
Exemplo de referência 6 cloridrato de cloreto de 3,5-dicloro-4-f(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1ilmetilalbenzoíla
Etapa 1
3,5-dicloro-4-metilbenzoato de metila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 1), com a diferença de que foi usado ácido 3,5dicloro-4-metilbenzóico (Publicação de Patente Japonesa não Examinada 25 (Kokai) N° 6-192196) e metanol foi usado como o solvente, e que o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 49-50°C
Etapa 2
4-(bromometila)-3,5-díclorobenzoato de metila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 2), com a diferença de que foi usado 3,5-dicloro
4-metilbenzoato de metila obtido na etapa 1, e que a reação foi aquecida ao refluxo por 2 horas.
Cristais laranja
Ponto de fusão: 63-65°C
Etapa 3
3,5-dicloro-4-f(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -ilmetilalbenzoato de metila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 3), com a diferença de que foram usados 4(bromometila)-3,5-diclorobenzoato de metila obtido na etapa 2 e (S)-(-)-310 (dimetilamino)pirrolidina, e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 17 horas.
Produto oleoso amarelo-pálidos
Etapa 4 ácido 3t5-dicloro-4-r(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetilalbenzóico '15 Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado 3,5-dicloro4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila]benzoato de metila obtido na etapa 3 e metanol foi usado como o solvente, e que depois de o metanol ter sido adicionado ao resíduo a mistura resultante foi agitada, os insolúveis foram 20 removidos por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida para obter o composto desejado.
Amorfo laranja-pálido
Etapa 5 cloridrato de cloreto de 3,5-dicloro-4-í(S)-3-(dimetilamíno)pirrolidin-125 ilmetilalbenzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 7), com a diferença de que foi usado ácido 3,5dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila]benzóico obtido na etapa 4, e que o tratamento depois da reação foi que o cloreto de tionila foi removido 30 por destilação à pressão reduzida, e em seguida a operação de adição de tolueno ao resíduo, seguida de remoção azeotrópica do cloreto de tionila foi repetida duas vezes.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 210-219°C (com decomposição)
Exemplo de referência 7 cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidín-4-ilidenometiia)-35 trifluormetilbenzoíla
Etapa 1
4-(dimetoxifosforilmetíla)-3-trifluormetilbenzoato de, etila
6,20 g de 4-(bromometila)-3-trifluormetilbenzoato de etila (Exemplo de referência 2 (etapa 2)) foram dissolvidos em 12 ml de fosfito de trimetila e a mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas em uma atmosfera de argônio. Depois de completada a reação, a operação de adição de tolueno ao resíduo, seguida de remoção azeotrópica do fosfito de trimetila foi repetida três vezes. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 4,96 g do composto desejado como um produto oleoso L15 amarelo.
Etapa 2
4-(1-metilpiDeridin-4-ilidenometila)-3-trifluormetilbenzoato de etila
Em uma atmosfera de argônio, 624 mg de hidreto de sódio a 60% foram lavados duas vezes com n-hexano, uma solução de 4,96 g de 420 (dimetoxifosforilmetila)-3-trifluormetilbenzoato de etila obtido na etapa 1 e 1,60 ml de N-metilpiperidona dissolvido em 50 ml de 1,2-dimetoxietano foi adicionado, e em seguida a mistura foi gradativamente aquecida até 85°C e aquecida ao refluxo por 1 hora. A solução reacional foi resfriada ao ar, misturada com água gelada, seguida de extração com etila acetato duas vezes.
A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 3,21 g do composto desejado como um produto oleoso amarelo.
Etapa 3 ácido 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometila)-3-trifluormetilbenzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem pio de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado 4-(1metilpiperidin-4-ilidenometila)-3-trifluormetilbenzoato de etila obtido na etapa
2.
Amorfo amarelo
Etapa 4 cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometila)-3trifluormetilbenzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 7), com a diferença de que foi usado ácido 4-(1 metilpiperidin-4-ilidenometíla)-3-trifluormeti[benzóico obtido na etapa 3, e que o tratamento depois da reação foi que o cloreto de tionila foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida a operação de adição de tolueno ao resíduo, seguida de remoção azeotrópica do cloreto de tionila foi repetida três vezes.
Amorfo marrom-esverdeado
Exemplo de referência 8 cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla Etapa 1
4-( 1 -metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato de etila
1,57 g de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometila)-3trifluormetilbenzoato de etila (Exemplo de referência 7 (etapa 2)) foi dissolvido em 32 ml de metanol e 78 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados, e em seguida a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 1 atm por 24 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida. A mistura foi novamente dissolvida em 32 ml de metanol e 78 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados, e em seguida a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 1 atm por 4 horas. Além disso, 78 mg de paládio - carbono foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 1 atm por 24 horas. 78 mg de paládio - carbono foram ainda adicionados e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 1 atm por 19 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida para obter 1,54 g do composto desejado como um produto oleoso verde.
Etapa 2 ácido 4-(1-metilpiperÍdín-4-ílmetila)-3-trífluormetilbenzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado 4-(1metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato de etila obtidona etapa 1, e que o produto bruto foi misturado com metanol e agitado, os insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi removido por destilação à pressão 10 reduzida, e em seguida o resíduo foi cristalizado por adição de acetonitrila. Cristais incolores
Ponto de fusão: 247-250°C (com decomposição)
Etapa 3 clorídrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 7), com a diferença de que foi usado ácido 4-(1metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifluormetilbenzóíco obtido na etapa 2, e que o tratamento depois da reação foi que o cloreto de tionila foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida a operação de adição de tolu20 eno ao resíduo, seguida de remoção azeotrópica do cloreto de tionila foi repetida duas vezes.
Cristais verde-pálidos
Ponto de fusão: 157-164°C (com decomposição)
Exemplo de referência 9 clorídrato de cloreto de 3-difluormetiÍa-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetíla)benzoíla Etapa 1 3-iodo-4-metilbenzoato de terc-butila
26,20 g de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico foram suspendidos em 500 ml de álcool t-butílico e 43,65 g de dicarbonato de di-t-butila foram adi30 cionados, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 1,22 g de 4-(dimetilamino)piridina, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e em seguida a mistura foi a quecida ao refluxo por 4 horas. Depois que o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, o resíduo foi misturado com etila acetato e depois removido por destilação à pressão reduzida. Em seguida 10 ml de etila acetato e 30 ml de n-hexano foram adicionados ao resíduo e a mistura resultante foi agitada. Os insolúveis foram removidos por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida. 30 ml de nhexano foram adicionados ao resíduo e a mesma operação descrita acima foi realizada com a mistura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 22,01 g do composto desejado como um produto oleoso incolor.
Etapa 2
3-formila-4-metilbenzoato de terc-butila
7,00 g de 3-iodo-4-metilbenzoato de terc-butila obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano anidro e a mistura foi agitada sob resfriamento em banho de gelo seco/acetona em uma atmosfera de argônio. 15,5 ml de n-butíla lítio (solução 1,6 M em n-hexano) foram adicionados em gotas à temperatura interna de -66°C ou menos. Depois de agitar por 5 minutos, 3,4 ml de Ν,Ν-dimetílformamida foram adicionados em gotas por 5 minutos e a mistura foi agitada por 50 minutos. 100 ml de água foram adicionados lentamente e em gotas. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, seguida de extração com etila acetato. A mistura foi seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 3,76 g do composto desejado como cristais incolores. Ponto de fusão: 53-55°C
Etapa 3
3-difluormetiÍa-4-metilbenzoato de terc-butila
3,76 g de 3-formila-4-metilbenzoato de terc-butila obtido na etapa 2 foram dissolvidos em 17 ml cloreto de metileno anidro e 2,71 ml de trifluoreto de dimetilaminoenxofre (DAST) foram adicionados à temperatura ambiente, seguido de agitação por 7 horas. A solução reacional foi misturada com etila acetato, lavada com carbonato ácido de sódio aquoso saturado
e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 3,10 g do composto desejado como um produto oleoso amarelo-pálidos.
Etapa 4
4-(bromometila)-3-difluormetilbenzoato de terc-butila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 2), com a diferença de que foi usado 3difluormetila-4-metilbenzoato de terc-butila obtido na etapa 3.
Etapa 5
3-dífluormetíla-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetiia)benzoato de terc-butila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 3), com a diferença de que foi usado 4(bromometila)-3-difluormetilbenzoato de terc-butila obtido na etapa 4.
Ί 5 Produto oleoso incolor
Etapa 6 ácido 3-difluormetila-4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)benzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado 320 difluormetila-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoato de terc-butila obtido na etapa 5, e que o produto bruto resultante foi misturado com metanol, os insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi recristalizado de acetonitrila. Cristais incolores
Ponto de fusão: 160-167°C (com decomposição)
Etapa 7 cloridrato de cloreto de 3-difluormetÍla-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoíla Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 7), com a diferença de que foi usado ácido 330 difluormetila-4-(4-metÍlpiperazin-1-ilmetila)benzóico obtido na etapa 6.
Cristais incoiores
Ponto de fusão: 217-222°C (com decomposição)
Exemplo de referência 10 cloridrato de cloreto de 3-fluormetila-4-(1-metilpiperazin-4-ilmetila)benzoíla Etapa 1
4-(bromometila)-3-iodobenzoato de terc-butila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 2), com a diferença de que foi usado 3-iodo-4metilbenzoato de terc-butila (Exemplo de referência 9 (etapa 1).
Produto oleoso roxo
Etapa 2
3-iodo-4-( 1 -metilpiperidin-4-ilidenometila)benzoato de terc-butila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 7 (etapas 1 e 2), com a diferença de que foi usado 4(bromometila)-3-iodobenzoato de terc-butila obtido na etapa 1.
Produto oleoso amarelo-pálidos
Etapa 3
3-formila-4-(1 -metilpiperidin-4-ilidenometila)benzoato de terc-butila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 9 (etapa 2), com a diferença de que foi usado 3-íodo-4-(1metilpiperidin-4-ilidenometila)benzoato de terc-butila obtido na etapa 2, e que o produto bruto resultante não foi purificado.
Etapa 4 3-hidroximetila-4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometila)benzoato de terc-butila
4,75 g de 3-formila-4-(1-metilpíperidin-4-!lidenometila)benzoato de terc-butila obtido na etapa 3 foram dissolvidos em 47,5 ml metanol de metanol anidro e a mistura foi agitada com resfriamento com água gelada. 689 mg de borohidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada com resfriamento por 3,5 horas. A solução reacional foi misturada com gelo e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, seguida de extração com etila acetato três vezes, e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre síiica-gel para obter 2,41 g do composto desejado como um amorfo amarelo.
Etapa 5
3-hidroximetila-4-(1 -metilpiperidin-4-ilmetila)benzoato de terc-butíla
2,41 g de 3-hidroximetila-4-(1-metilpiperidin-4ilidenometila)benzoato de terc-butila obtido na etapa 4 foram dissolvidos em metanol e 241 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados, e em seguida a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 4 atm por 2 horas. 241 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados e a mistura foi ainda hidrogenada à temperatura ambiente a 4 atm por 12 horas. O catalisador foi removido por filtração e 482 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados ao filtrado, e em seguida a mistura foi novamente hidrogenada à temperatura ambiente a 4 atm por 22 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida para obter 2,34 g do composto desejado como um amorfo verde-pálido.
Etapa 6
3-fluormetíla-4-(1 -metilpiperidin-4-ilmetiia)benzoato de terc-butila
982 mg de DAST foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano anidro e a mistura foi agitada com resfriamento em um banho de gelo seco/acetona em uma atmosfera de argônio. Uma solução de 1,77 g de 3hidroximetila-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)benzoato de terc-butíla obtido na etapa 5 em 18 ml de diclorometano anidro foi adicionada em gotas por 3 horas e a solução reacional foi agitada por 2 horas. Depois de esquentar até a temperatura ambiente, carbonato ácido de sódio saturado foi adicionado à solução reacional para separar a camada aquosa. A camada aquosa foi submetida à extração com etila acetato duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 954 mg de um produto bruto como um produto oleoso amarelo.
Etapa 7 ácido 3-fluormetila-4-(1-metilr>iDeridin-4-ilmetila)benzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado 3-fluormetila
4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)benzoato de terc-butila obtido na etapa 6, e que a água foi removida por destilação, metanol foi adicionado ao resíduo, os insolúveis foram removidos por filtração, e em seguida o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida.
Amorfo branco
Etapa 8 cloridrato de cloreto de 3-fluormetila-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)benzoíla
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 7), com a diferença de que foi usado ácido 310 fluormetila-4-(1-metilpiperídin-4-ilmetila)benzóico obtido na etapa 7, e que o tratamento depois da reação foi que o cloreto de tionila foi removido por destilação â pressão reduzida, e em seguida a operação de adição de tolueno ao resíduo, seguida de remoção azeotrópica do cloreto de tionila foi repetida duas vezes.
'15 Amorfo laranja
Exemplo de referência 11 cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetilbenzoíla Etapa 1
4-(1-metilpiperidín-4-ilóxi)-3-trifluormetilbenzonitrila
6,68 g de t-butóxido de potássio foram suspendidos em 40 ml de tetrahidrofurano anidro e uma solução de 6,85 g de 1-metila-4hidroxipiperidina em 20 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada em gotas por 35 minutos com agitação e com resfriamento em água gelada e a mistura foi ainda agitada por 30 minutos. Por outro lado, 7,50 g de 4-fluor-325 trifluormetilbenzonitrila foram dissolvidos em 40 ml de tetrahidrofurano anidro, a mistura foi agitada com resfriamento em um banho de gelo seco/acetona, e a solução preparada antes foi adicionada em gotas à temperatura interna de -70°C. Depois da adição em gotas, a solução reacional foi agitada por uma noite enquanto esquentava naturalmente até a temperatura 30 ambiente. A solução reacional foi resfriada com gelo, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água foram adicionadas, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi sub-
metido à extração com etila acetato duas vezes. Os extratos foram lavados com água e solução salina saturada e secos em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 5 7,31 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 66-69°C
Etapa 2 ácido 4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetilbenzóico
1,0 g de 4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetilbenzonitrila ob10 tida na etapa 1 foi dissolvido em 20 ml de etanol e 17,6 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foram adicionados, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 24 horas. Depois que o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo. A camada aquosa foi lavada uma vez com éter dietílico e neutralizada com 17,6 ml de ácido ' 15 clorídrico 1 N sob resfriamento com água gelada. Depois que a água foi removida por destilação à pressão reduzida, a operação de adição de metanol ao resíduo, seguida de remoção azeotrópica da água foi repetida três vezes. Depois da adição de metanol e agitação, os insolúveis foram removidos por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão redu20 zida. O cristal bruto resultante foi lavado com acetonitrila para obter 0,96 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 254°C (com decomposição) Etapa 3 cloridrato de cloreto de 4-(1-metílpiperidin-4-Ílóxi)-3-trifluormetilbenzoíla
800 mg de ácido 4-(1 -metílpiperídín-4-ilóxi)-3trifluormetilbenzóico obtido na etapa 2 foram suspendidos em tolueno anidro e 0,94 ml de cloreto de tionila e 80 μΙ de Ν,Ν-dimetilformamida anidra foram adicionados um de cada vez, e em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo por 18 horas. Depois de agitar com resfriamento em água gelada, os cristais depositados foram recolhidos por filtração e em seguida lavados com tolueno para obter 500 mg do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 242°C (com decomposição)
Exemplo de referência 12 ácido 4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 2 (etapas 1 a 4), com a diferença de que foi usado (R)-(+)5 3-(dimetilamino)pírrolidina na etapa 3, e que a solução reacional foi neutralizada (pH 7) com ácido clorídrico 1 N no lugar de ácido clorídrico concentrado na etapa 4 e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.
Cristais incolores
Ponto de fusão: 206-209°C (com decomposição)
Exemplo de referência 13 ácido 4-í4-(t-butoxicarboníla)piperazin-1-ilmetilal-3-trifluormetilbenzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 2 (etapas 1 a 4), usando N-(t-butoxicarbonila)piperazina na 15 etapa 3. No entanto, na etapa 4, a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 3 horas; a solução reacional foi neutralizada (pH 7) com ácido clorídrico 1 N no lugar de ácido clorídrico concentrado, seguido de extração com etila acetato; e o produto bruto resultante obtido por purificação com cromatografia de coluna sobre sílica-gel foi lavado com n-hexano.
Cristais incolores
Ponto de fusão: 131-136°C (com decomposição)
Exemplo de referência 14 ácido 4-í4-(2-fluoretila)piperazin-1-ilmetila1-3-trifluormetilbenzóico Etapa 1
4-f4-(2-hidroxietila)píperazin-1 -ilmetilal-3-trifluormetilbenzoato de etila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 2 (etapa 3), com a diferença de que foi usado 1-(2hidroxietila)piperazina.
Produto oleoso amarelo
Etapa 2
4-[4-(2-fluoretila)piperazin-1 -ilmetilal-3-trifluormetilbenzoato de etila
4,50 g de 4-[4-(2-hidroxietila)piperazin-1-ilmetila]-349 trifluormetilbenzoato de etila obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 90 ml de diclorometano anidro e a mistura foi agitada com resfriamento em um banho de gelo seco/acetona em uma atmosfera de argônio. Uma solução de 4,03 g de DAST em 50 ml de diclorometano anidro foi adicionada em gotas 5 por 20 minutos e a solução reacional foi agitada por 10 minutos. A solução reacional foi agitada por 1 hora com resfriamento em água gelada e em seguida agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi alcalinizada (pH 9) por adição de gelo e 100 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, e em seguida os insolúveis foram re10 movidos por filtração. O filtrado foi submetido à extração com etila acetato e seco em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 2,16 g do composto desejado como um produto oleoso amarelo.
'15 Etapa 3 ácido 4-r4-(2-fluoretíla)píperazín-1-ílmet]lal-3-trifluormetílbenzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado 4-(4-(2fluoretila)piperazin-1-ilmetila]-3-trifluormetilbenzoato de etila obtido na etapa 20 2, e que depois da neutralização, a camada aquosa foi seguida de extração com etila acetato, a camada aquosa separada foi misturada com solução salina saturada, submetida à extração com etila acetato, e ainda mistura com sal de cozinha, seguida de extração com etila acetato cinco vezes. Cristais incolores
Ponto de fusão: 152-155°C (com decomposição)
Exemplo de referência 15 ácido__________________4-{4-[2-(t-butildimetilsilanóxi)etilalpiperazín-1-ilmetila}-3trifluormetilbenzóico
Etapa 1
444-(2-(t-butíldimetilsilanoxÍetila)píperazín-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato de etila
2,82 g
de
4-[4-(2-hidroxietila)piperazin-1-ilmetila]-3-
trifluormetilbenzoato de etila (Exemplo de referência 14 (etapa 1)) foram dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida anidra e 1,33 g de imidazol e 1,42 g de tbutildimetilclorossilano foram adicionados, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução reacional foi misturada com água, seguida de extração com etila acetato, e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 3,70 g do composto desejado como um produto oleoso amarelo-pálidos.
Etapa 2 ácido__________________4-f4-(2-(t-butíldimetilsílanoxietila)piperazin-1-ilmet!'la)-3trifluormetilbenzóico
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 1 (etapa 6), com a diferença de que foi usado etila 4-[4-(2(t-butildimetilsilanoxietila)piperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato obtido na etapa 1, e que etanol foi usado como o solvente e, depois de neutralização, a camada aquosa foi submetida à extração com etila acetato duas vezes e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada.
Amorfo amarelo-pálidos Exemplo de referência 16 ácido______________4-M-(t-butoxicarbonila)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetila]-3trifluormetilbenzóíco
Etapa 1
4-(3-carbamoilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato de etila
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 2 (etapa 3), com a diferença de que foi usado 2carbamoílpiperazina.
Produto oleoso incolor
Etapa 2
4„f1 -(t-butoxicarboníla)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetila1-3trífluormetilbenzoato de etila
3,07 g
de
4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetila)-351 trifluormetilbenzoato de etila obtido na etapa 1 e 0,20 g de 4(dimetilamino)piridina foram dissolvidos em 34 ml de acetonitrila e 1,96 g de dicarbonato de di-t-butila foi adicionado, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O cristal depositado foi recolhido por filtração e em seguida lavado com uma pequena quantidade de acetonitrila para obter 2,08 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 124-125°C
Etapa 3 ácido______________4-Γ1 -(t-butoxicarbonila)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetila1-3trifluormetilbenzóico
2,84 g de 4-[1-(t-butoxicarbonila)-2-carbamoilpiperazin-4ilmetila]-3-trifluormetilbenzoato de etila obtido na etapa 2 foram suspendidos em 15 ml de metanol e 10 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foram adicionados, e em seguida a solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A solução reacional foi neutralizada pela adição de 10 ml de ácido clorídrico 1 N. O cristal depositado foi recolhido por filtração e em seguida lavado com água para obter 2,51 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 230-233’C (com decomposição)
Exemplo de referência 17 ácido_____________4-r('S)-3-(t-butoxicarbonilamíno)-2-oxopírroiidÍn-1-ilmetilal-3trifluormetilbenzóico
Etapa 1 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonílamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetíla1-3trifluormetilbenzoato de etila
669 mg de (S)-3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-2-ona (J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571) foram dissolvidos em 30 ml de tetrahidrofurano/N,N-dimetilformarnida (9:1) e a mistura foi agitada com resfriamento em gelo. Hidreto de sódio a 60% foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 minutos. Uma solução (3 ml) 4-(bromometila)-3-trífluormetilbenzoato de etila (Exemplo de referência 2 (etapa 2)) em tetrahidrofurano foi adicionada em gotas, seguida de agitação à temperatura ambiente por 6 horas depois da remoção do banho de gelo. A solução reacional foi despejada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguida de extração em etila acetato duas vezes, e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purifi5 cado por cromatografia de coluna sobre sílíca-gel para obter 867 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 93-95°C
Etapa 2 ácido____________4-((S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetila)-310 trifluormetilbenzóico
829 mg de 4-((S)-3-(t-butoxícarbonilamino)-2-oxopirrolidín-1ilmetila)-3-trifluormetilbenzoato de etila obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 5 ml de metanol e 2,9 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi adicionada, e em seguida a solução reacional foi agitada à tempeΊ 5 ratura ambiente por 20 horas. A solução reacional foi neutralizada pela adição de 2,9 ml de ácido clorídrico 1 N e o metanol foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água, seguido de extração com etila acetato, e em seguida seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida para obter 800 mg do 20 composto desejado como um amorfo amarelo-pálidos.
Exemplo de referência 18
4-metila-3-r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1anilina
Etapa 1
3-(dimetilamino)-1 -(5-pirimidinila)-2-propen-1 -ona
6,01 g de Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal foram adicionados a 1,54 g de 5-acetilpirimidina (Khim. Geterotsikl. Soedim., 1981, (7), 958962) e a mistura foí aquecida ao refluxo por 15 horas. Depois que a solução reacional foi resfriada ao ar, uma pequena quantidade de éter diisopropílico foi adicionada e o cristal depositado foi recolhido por filtração para obter 30 1,52 g do composto desejado como cristais castanho-avermelhado.
Ponto de fusão: 133-135°C
Etapa 2
1-(2-rnetila-5-nitrofenila)quanídina
A 135 g de nitrato de 1-(2-metila-5-nitrofenila)guanidina (Publicação de Patente Japonesa Não Examinada (Kokai) N° 6-87834), foram diretamente adicionados 21 g de hidróxido de sódio em 1,0 I de uma solução aquosa fria, seguida de agitação à temperatura ambiente por 10 minutos. Os cristais foram filtrados, lavados suficientemente com água e em seguida secos com ar forçado a 60°C para obter 102 g do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 135-142°C
Etapa 3
1-metila-4-nítro-2-r4-(5-pirímídinila)pirimídín-2-ílaminolbenzeno
A 1,51 g de 3-(dimetilamino)-1-(5-pirimidinila)-2-propen-1-ona obtida na etapa 1, 1,66 g de 1-(2-metila-5-nitrofenila)guanidina obtida na etapa 2 foi adicionado, seguido de agitação a 120°C por 2 horas. À mistura foi adicionado 2-propanol e os cristais foram recolhidos por filtração e em seguida lavados com 2-propanol e éter dietílico para obter 1,95 g do composto desejado como cristais marrom-pálidos.
Ponto de fusão: 200-203°C
Etapa 4
4-meti[a-3-r4-(5-Dirimidinila)pirimidin-2-ilamino1anilina
18,50 g de 1-metila-4-nitro-2-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminojbenzeno obtido na etapa 3 foram suspendidos em 1,3 l de tetrahidrofurano-metanol (1:1) e 7,40 g de 10% paládio - carbono foram adicionados em uma atmosfera de argônio. 9,06 ml de ácido fórmico foram adicionados com agitação à temperatura ambiente, e em seguida a solução reacional foi aquecida ao refluxo por 1 hora. Depois que a solução reacional foi resfriada ao ar, o catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol, e o solvente no filtrado foi então removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio para separar a camada aquosa. A camada aquosa foi submetida à extração com clorofórmio duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sul fato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O amorfo obtido por purificação do resíduo com cromatografia de coluna sobre sílíca-gel foi cristalizado pela adição de clorofórmio para obter 11,97 g do composto desejado como cristais amarelopálídos.
Ponto de fusão: 164-167°C
Exemplo de referência 19 3-r4-(5-bromopíridin-3-íla)pírímidin-2-ilaminol-4-metílanilina Etapa 1 cloreto de 5-bromonicotinoíla
A 5,00 g de ácido 5-bromonicotínico, 74 ml de cloreto de tionila foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 6 horas. Depois que o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, o cristal foi lavado com éter diísopropílico e recolhido por filtração para obter 4,09 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 72-74°C
Etapa 2
3-acetila-5-bromopiridina
1,24 g de cloreto de magnésio triturado foi suspendido em 13 ml de tolueno e 6,2 ml de trietilamina e 2,93 g de malonato de dietila foram adicionados. Depois de agitar à temperatura ambiente por 1,5 hora, uma suspensão de 4,08 g de cloreto de 5-bromonicotinoíla obtido na etapa 1 em 10 ml de tolueno foram adicionados em gotas por 15 minutos, seguido de agitação à temperatura ambiente por 2 horas. Depois de neutralizar com 40 ml de ácido clorídrico 1 N, a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi ainda submetida à extração com éter dietílico e as camadas orgânicas foram combinadas, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. Ao produto oleoso resultante foram adicionados dimetila sulfóxido-água (17 ml - 0,7 ml), seguido de agitação com aquecido a uma temperatura de 150 a 160°C por 2 horas. A solução reacional foi resfriada ao ar, e em seguida água foi adicionada. Em seguida, os cristais depositados foram recolhidos por filtração. Os cristais depositados foram dissolvidos em etila acetato, lavados com água e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e em seguida secos em sulfato de magnésio anidro. 0,60 g de carvão ativado (Kiorioku Shirasagi MOIWI433) foi adicionado e, depois de repousar por 10 minutos, o carvão ativado foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 0,89 g do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 87-89,5°C
Etapa 3
-(5-bromopiridin-3-ila)-3-(dimetilamino)-2-propen-1 -ona
A 859 mg de 3-acetila-5-bromopiridina obtida na etapa 2, 563 mg de Ν,Ν-dimetilformamida dimetila acetal foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 1 hora. Depois de esfriar ao ar, a solução reacional foi diretamente purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel. Os cristais brutos resultantes foram lavados com éter dietílico e em seguida recolhidos por filtração para obter 860 mg do composto desejado como cristais amarelos.
Ponto de fusão: 131-131,5°C
Etapa 4 244-(5-bromopiridin-3-íla')pirimidin-2-ilamino1-1-metila-4-nitrobenzeno
A 833 mg de 1-(5-bromopiridin-3-ila)-3-(dimetilamino)-2-propen1-ona obtida na etapa 3 e 634 mg de 1-(2-meti!a-5-nitrofenila)guanidina (Exemplo de referência 6 (etapa 2)), 7 ml de 2-propanol foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 17 horas. Depois que a solução reacional foi resfriada ao ar, os cristais depositados foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietílico para obter 823 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 206-208°C
Etapa 5
3-r4-(,5-bromopirÍdin-3-íla)pirímidin-2-ilaminol-4-metilanilina
A 807 mg de 2-[4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino]-1metila-4-nitrobenzeno obtido na etapa 4, 5 ml de ácido clorídrico concentra
do foram adicionados e uma solução de 2,36 g de dihidrato de cloreto de estanho (II) em 3,5 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados enquanto agitavam com aquecimento a 55°C. A mistura foi gradativamente aquecida até 100°C e ainda agitada com aquecimento a 100°C por 15 minu5 tos. Depois que a solução reacional foi resfriada ao ar, água foi adicionada e alcalinizada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. Depois da adição de clorofórmio e agitação por pouco tempo, os insolúveis foram removidos por filtração e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi ainda submetida à extração com clorofórmio e as camadas orgânicas foram 10 combinados e, depois de secar em sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter um produto bruto. O produto bruto foi cristalizado pela adição de éter dietílico-etila acetato e os cristais foram recolhidos por filtração para obter 528 mg do composto deseΊ 5 jado como cristais amarelos.
Ponto de fusão: 129,5-130°C
Exemplo de referência 20
4-metila-3-[6-(3-piridila)pirimidin-4-ilamino1anilina '
Etapa 1
2-í(6-cloro)pirimidin-4-ilamino1-1-metila-4-nitrobenzeno
2,64 g de 2-metila-5-nitroanilina e 10,33 g de 4,6dícloropirimidina foram agitados com aquecimento a 110°C por 16 horas. Depois de esfriar ao ar, a solução reacional foi dissolvida em metanol. Uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e etila acetato foram 25 adicionados para separar a camada aquosa. A camada aquosa foi ainda submetida à extração com etila acetato duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter um produto 30 bruto. O produto bruto foi lavado com éter diisopropílico para obter 3,61 g do composto desejado como cristais amarelos.
Ponto de fusão: 161-163°C
Etapa 2
-metiia-4-nitro-2-[6-(3-piridiia)pirimidin-4-ilaminolbenzeno
2,00 g de 2-[(6-cloro)pirimidin-4-ilamino]-1-metila-4-nitrobenzeno obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 80 ml de tetrahidrofurano, 1,22 g de 5 dietila(3-pirídila)borano e 870 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) foram adicionados, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio. À mistura foram adicionados 1,27 g de hidróxido de potássio e 10 ml de água e em seguida a solução reacional foi aquecida ao refluxo por 6 horas. A solução reacional foi misturada com água, seguida 10 de extração com etila acetato três vezes, e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. Os cristais brutos foram lavados com etila acetato para obter 1,43 g do composto desejado como cristais marrons.
Ponto de fusão: 187-192°C
Ί 5 Etapa 3
4-metíla-3-[6-<f3-pirídila)pírimid]n-4-ílam]no1anih'na
1,85 g de 1 -metila-4-nitro-2-[6-(3-piridila)pirimidin-4ilaminojbenzeno obtido na etapa 2 foi suspendido em 74 ml de metanol anidro e 555 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados. 3,80 g de formi20 ato de amônio foram adicionados em uma atmosfera de argônio e a mistura foi aquecida ao refluxo a uma temperatura do banho de 90°C por 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água e foi submetido à extração com etila acetato duas vezes. A camada orgânica foi seca 25 em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado pela adição de etila acetato para obter 1,41 g do composto desejado como cristais amarelopálidos.
Ponto de fusão: 176-179°C
Exemplo de referência 21
4-metila-3“r6-(5-pirímidinila)pirimidin-4-ilamino1anilina
Etapa 1
1- metila-4-nitro-2-[6-(5-pírimidinila)pirimidin-4-ilaminolbenzeno
3,28 g de 2-[(6-cloro)pirimidin-4-ilamino]-1-metila-4-nitrobenzeno (Exemplo de referência 20 (etapa 1)) foram dissolvidos com aquecimento 130 mo de etanol anidro. 1,69 g de dihidróxi(5-pirimidinila)borano foi adicionado, e em seguida foi feita desaeração, seguida de purga com argônio. 5,82 g de carbonato de potássio e 2,15 g de tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) foram adicionados, e em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo por
7,5 horas. A solução reacional foi misturada com água, seguida de extração com etila acetato duas vezes, e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado pela adição de clorofórmio-metanol para obter 808 mg do composto desejado como cristais ocreosos.
Ponto de fusão: 257-261 °C (com decomposição) Etapa 2
4-metíla-3-r6-(5-pirimidila)pirimídin-4-ílamino1anilina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 20 (etapa 3), com a diferença de que foi usado 1-metila-4nitro-2-[6-(5-pirimidila)pirimidin-4-ilamino]benzeno obtido na etapa 1, e que a reação foi conduzida por 1,5 hora.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 98-102°C (com decomposição)
Exemplo de referência 22 4-metila-3-[4-(5-pírimidinila)piridin-2-ilamino1anilina Etapa 1
2- í(4-cloro)pirídÍn-2-ilamínol-1-metila-4-nitrobenzeno
A 2,00 g de 2,4-dicloropiridina, 2,26 g de 2-metila-5-nitroanilina, 121 mg de acetato de paládio (II), 336 mg de (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,Tbinaftila [(±)-BINAPJ e 6,16 g de carbonato de césio, 120 ml de tolueno foram adicionados, e em seguida a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C por 23 horas em uma atmosfera de argônio. Depois que os insolúveis foram removidos por filtração, o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre
sílica-gel para obter um produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico para obter 1,22 g do composto desejado como cristais amarelos. Ponto de fusão: 130-133°C
Etapa 2
1-metíla-4-nítro-2-í4-(5-pirímidínila)píríd!n-2-ilamino]benzeno
A 120 ml de tetrahidrofurano-água desaerados (1:1), 1,73 g de 2-[(4-cloro)piridín-2-ilamino]-1-metila-4-nitrobenzeno obtido na etapa 1, 890 mg de dihídróxi(5-pirimidínila)borano, 3,10 g de carbonato de potássio e 1,15 g de tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) foram adicionados e a mistura foi agitada com aquecimento a 80°C por 46 horas em uma atmosfera de argônio. A solução reacional foi diluída com etila acetato para separar a camada aquosa, e em seguida a camada aquosa foi ainda submetida à extração com etila acetato. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por desti-15 lação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter um produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico para obter 820 mg do composto desejado como cristais laranjas.
Ponto de fusão: 229-230°C (com decomposição)
Etapa 3
4-metila-3-í4-(5-pirimidinila)DÍridin-2-ilaminolanilína
163 mg de 1-metila-4-nitro-2-[4-(5-pírimidinila)piridin-2ilaminojbenzeno obtido na etapa 2 foram dissolvidos em 32 ml de tetrahídrofurano-metanol (1:1) e 98 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados.
Além disso, 284 mg de formiato de amônio foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo a uma temperatura do banho de 90°C por 40 minutos. O catalisador foi removido por filtração e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água e etila acetato para separar a camada aquosa. A camada aquosa foi ainda subme30 tida à extração com etila acetato. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato grafia de coluna sobre sílica-gel para obter 149 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 179-180°C Exemplo de referência 23 4-metila-3-r4-(3-pirídíla)píridín-2-ílaminolanih'na Etapa 1
1-metila-4-nitro-2-r4-(3-piridila)piridin-2-ilamino1benzeno
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 22 (etapa 2), com a diferença de que foi usado dietila(3piridila)borano, e que o produto bruto obtido por purificação com cromatografia de coluna sobre sílica-gel foi cristalizado pela adição de clorofórmiometanol.
Cristais laranja
Ponto de fusão: 170-173°C (com decomposição) Etapa 2
4-metiia-3-í4-(3-piridila)piridin-2-ilamino1anilina
A 126 mg de 1-metila-4-nitro-2-[4-(3-pÍridila)piridin-2ilaminojbenzeno obtido na etapa 1,1 ml de ácido clorídrico concentrado foi adicionado e uma solução de 465 mg de dihidrato de cloreto de estanho (II) em 1 ml de ácido clorídrico concentrado foi adicionado enquanto agitava com aquecimento a 60°C. A mistura foi gradativamente aquecida até 100°C e ainda agitada com aquecimento a 100°C por 40 minutos. Depois que a solução reacional foi resfriada ao ar, água foi adicionada e a solução foi alcalinizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. A solução reacional foi submetida à extração com etila acetato três vezes e seca com sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. Os cristais brutos resultantes foram lavados com uma pequena quantidade de clorofórmio e em seguida recolhidos por filtração para obter 93 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálidos. Ponto de fusão: 183-186°C Exemplo de referência 24 dicloridrato de 1-metilpiperazina-2-carboxamida
Etapa 1 .
4-(t-butoxicarbonila)-1-metilpiperazina-2-carboxamída
Uma solução de 6,00 g de 4-(t-butoxicarbonila)pÍperazina-2carboxamida e 3,28 g de uma solução aquosa de formaldeído a 37% em 60 ml de metanol foi resfriada em gelo, e 16,66 g de triacetoxiborohidreto de sódio foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 24 horas depois da remoção de um banho de gelo. A solução reacional foi novamente resfriada em gelo, 3,28 g de uma solução aquosa de formaldeído a 37% e 16,66 g de triacetoxiborohidreto de sódio foram adicionados. Depois de agitar à temperatura ambiente por 16 horas, a solução reacional foi diluída com água gelada, alcalinizada com solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, seguida de extração com etila acetato três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação â pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 5,42 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto d e fusão: 137-138° C
Etapa 2 dicloridrato de 1-metilpiperazina-2-carboxamida
5,40 g de 4-(t-butoxicarbonila)-1-metilpiperazina-2-carboxamida obtido na etapa 1 foram dissolvidos em 29 ml de metanol, 48 ml de ácido clorídrico-metanol (Reagente 10, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) foram adicionados, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 6 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida e seca à pressão reduzida para obter 5,97 g de um produto bruto como um produto oleoso verde-azulado. Exemplo de referência 25 dicloridrato de 3-(dimetilaminometila)azetidina
Etapa 1 1-(t-butoxicarbonila)-3-(dimetilaminometila)azetidina
A uma solução de 920 mg de 1-(t-butoxicarbonila)-3(aminometila)azetidina em 18 ml de metanol, 5,66 ml de ácido acético, 4,12 g de uma solução aquosa de formaldeído a 37% e 3,14 g de triacetoxiboro62 hidreto de sódio foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 20 horas. A solução reacional foi alcalinizada pela adição de uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, submetida à extração com etila acetato três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e em seguida secas em sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 673 mg do composto desejado como um produto oleoso incolor. .
Etapa 2 diclorídrato de 3-(dímetilaminometila)azetidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 24 (etapa 2), com a diferença de que foi usado 1-(tbutoxicarbonila)-3-(dimetilaminometila)azetidina obtido na etapa 1. Produto oleoso amarelo-pálidos Exemplo de referência 26 dicloridrato de (S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidina
Etapa 1 (S)-1-fbenziloxicarbonila)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidina
A uma solução de 1,40 g de (S)-3-amino-1(benziloxicarbonila)pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 1764-1773) em 28 ml de tetrahidrofurano, 2,6 g de carbonato de potássio e 1,0 ml de iodeto de etila foram adicionados com agitação em gelo, seguida de agitação por 24 horas. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, misturada com água, seguida de extração com etila acetato, e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 0,70 g do composto desejado como um produto oieoso amarelo.
Etapa 2 dicloridrato de (S)-3-(N.N-dietilamíno)pirrolidina
700 mg de (S)-1-(benziloxicarbonila)-3-(N,Ndietilamino)pirrolidina obtida na etapa 1 foram dissolvidos em 28 ml de me-
tanol e 70 mg de 10% paládio - carbono foram adicionados, e em seguida a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a 3 atm por 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e 10 ml de 10% ácido clorídrico-metanol foram adicionados ao filtrado, seguido de concentração à pressão reduzida 5 para obter 576 mg de um produto bruto.
Exemplo de referência 27 cloridrato de (S)-3-(1-pirrolidinila)pirrolidina
Etapa 1 (S)-1-benzíla-3-(1-pirrolidinila)pirrolidina
2,00 g, de (R)-1-benzila-3-(p-toluenossulfonilóxi)pirrolidina (J.
Med. Chem., 1992, 35, 4205-4208) foram dissolvidos em 12 ml de etanol, 1,63 g de pirrolidina foi adicionado, e em seguida a mistura foi agitada a 140°C por 20 horas em um tubo vedado. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, misturada com água, seguida de extração com etila d 5 acetato, e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 0,97 g do composto desejado como um produto oleoso marrom.
Etapa 2 cloridrato de (S)-3-(1-pirrolídinila)pirrolidina
0,97 g de (S)-1-benzila-3-(1-pirrolidinila)pirrolidina obtida na etapa 1 foi dissolvido em 30 ml de etanol e 4,21 ml de ácido clorídrico 1 N foi adicionado. 1,68 g de 10% paládio - carbono foi adicionado e em seguida a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente a pressões normais por 25 uma noite. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter 0,74 g de um produto bruto como um produto oleoso levemente vermelho.
Exemplo de referência 28 dicloridrato de (3S,4S)-3-(dimetílamino)-4-metoxipirrolÍdina
Etapa 1 (3S,4S)-1-(t-butoxicarbonila)-3-(dímetilamino)-4-hidroxipirrolidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem
pio de referência 25 (etapa 1), com a diferença de que foi usado (3S,4S)-1(t-butoxicarbonila)-3-hidróxi-4-(metilamino)pirrolidina (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997), e que a reação foi conduzida por 1 hora com resfriamento em gelo, a solução reacional foi alcalinizada com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e metanol foi quase todo removido por destilação à pressão reduzida, seguido de extração com etila acetato duas vezes.
Produto oleoso incolor Etapa 2 (3S,4S)-1-(t-butoxicarbonila)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina
A uma suspensão de 448 mg de hidreto de sódio a 60% em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, 1,59 g de iodeto de metila foi adicionado e uma solução de 2,15 g de (3S,4S)-1-(t-butoxicarbonila)-3-(dimetilamino)-4hidroxipirrolidina obtida na etapa 1 dissolvidos em 10 ml de Ν,Νdimetilformamida anidra foram adicionados em gotas com agitação em gelo, seguida de agitação à temperatura ambiente por 1 hora depois da remoção de um banho de gelo. A solução reacional foi resfriada em gelo e uma solução aquosa de ácido acético a 1% foi adicionada em gotas, e em seguida a mistura foi submetida à extração com etila acetato duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada e em seguida secas em sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 1,10 g do composto desejado como um produto oleoso incolor.
Etapa 3 dicloridrato de (3S,4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 24 (etapa 2), com a diferença de que foi usado (3S,4S)-1(t-butoxicarbonila)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina obtida na etapa 2, e que a reação foi conduzida a 80°C por 1,5 hora.
Produto oleoso amarelo
Exemplo de referência 29
dicloridrato de (2R,4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina Etapa 1 (2R,4R)-1-(t-butoxicarbonila)-2-metila-4-(p-toluenossulfonilóxi)pirrolidina
A uma solução de 1,02 g de (2R,4R)-1-(t-butoxicarbonila)-4hídróxi-2-metilpirrolidina (J. Med. Chem., 1988, 31, 1598-1611) em 10 ml de diclorometano anidro, 1,7 ml de trietilamina e 1,16 g de cloreto de ptoluenossulfonila foram adicionados, e em seguida a mistura foi agitada ã temperatura ambiente por uma noite. A solução reacional foi misturada com água, e seguida de extração com etila acetato duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, ácido clorídrico 1 N e uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e secas em sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 1,54 g do composto desejado como um produto oleoso incolor.
Etapa 2 (2R,4S)-1-(t-butoxicarbonila)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina
A 1,99 g de (2R,4R)-1-(t-butoxicarbonila)-2-metila-4-(ptoluenossulfonilóxi)pirrolidina obtida na etapa 1, 50 ml de dimetilamina (solução 2 M de metanol) foram adicionados, e em seguida a mistura foi agitada a 140°C por uma noite em um tubo vedado. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 874 mg do composto desejado como um produto oleoso marrom.
Etapa 3 dicloridrato de (2R,4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 24 (etapa 2), com a diferença de que foi usado (2R,4S)-1(t-butoxicarbonila)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina obtida na etapa 2, e que a reação foi conduzida a 80°C por 2 horas.
Produto oleoso marrom
Exemplo de referência 30 (S)-3-[N-(t-butoxicarbonila)-N-metilaminolpirrolidina
Etapa 1 , fS)-1-benzila-3-[N-(t-butoxicarbonila)1-N-metilamino1oirrolidina
0,67 g de (S)-1-benzila-3-(metilamino)pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4213) foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano, uma so5 lução de dicarbonato de di-t-butila em 5 ml de diclorometano foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A solução reacional foi concentrada à pressão reduzida, e em seguida o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 0,80 g do composto desejado como um produto oleoso incolor.
Etapa 2 (S)-3-fN-(t-butoxicarbonila)-N-metilamino]pirrolidína
0,80 g de (S)-1-benzila-3-[N-(t-butoxicarbonila)]-Nmetilaminojpirrolidina obtida na etapa 1 foi dissolvido em 18 ml de etanol, 1,10 g de 10% paládio - carbono foi adicionado, e em seguida a mistura foi 15 hidrogenada à temperatura ambiente a pressões normais por uma noite. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado a vácuo à ” pressão reduzida para obter 0,42 g do composto desejado como um produto oleoso incolor.
Exemplo de referência 31
4-(bromometila)-3-trifluormetila-N-(4-metila-3-r4-(5-pirímidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida
Etapa 1 ácido 4-(bromometila)-3-trifluormetilbenzóico
A 60,0 g de ácido 4-metila-3-trifluormetilbenzóico foram adicio25 nados 600 ml de isopropila acetato. Com agitação à temperatura ambiente, uma solução de 133,0 g de bromato de sódio em 420 ml de água e uma solução de 91,7 g de sulfito ácido de sódio em 180 ml de água foram adicionados. A mistura foi gradativamente aquecida de 30°C para 50°C a intervalos de 10°C e agitada até que a cor da solução reacional desaparecesse. A 30 camada aquosa foi separada para remover, e à camada orgânica foram adicionadas uma solução de 133,0 g de bromato de sódio em 420 ml de água e uma solução de 91,7 g de sulfito ácido de sódio em 180 ml de água, e em seguida a mistura foi gradativamente aquecida até 60°C como acima. Depois da separação, à camada orgânica foram ainda adicionadas uma solução de 133,0 g de bromato de sódio em 420 ml de água e uma solução de 91,7 g de sulfito ácido de sódio em 180 ml de água, e a mistura foi gradati5 vamente aquecida como acima e aquecida até a temperatura em que a mistura foi finalmente refluxada. Depois de completada a reação, a solução reacional foi separada, a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e duas vezes com solução salina a 15%, seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi 10 removido por destilação à pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados
120 ml de n-heptano, a mistura foi agitada, e em seguida os cristais foram recolhidos por filtração para obter 50,0 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 140-143°C
Etapa 2
4-(bromometila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(5-DÍrimidinila)oirimidin-2ilamino1fenila}benzamida
7,69 g de ácido 4-(bromometila)-3-trifluormetilbenzóico obtido na etapa 1 foram suspendidos em 154 ml diclorometano anidro. Com agitação 20 em gelo, 6,59 ml de cloreto de oxalila e 0,1 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra foram adicionados em gotas. Com resfriamento em gelo, a mistura foi ainda agitada por 3 horas, e em seguida a solução reacional foi concentrada à pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 70 ml de 1,4-dioxano anidro, e em seguida 7,00 g de 4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-225 ilaminojanilina (Exemplo de referência 18) e 4,18 g de carbonato de potássio foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 18 horas. À solução reacional foram adicionados 175 ml de água, e a mistura foi vigorosamente agitada por uma hora. Em seguida, o depósito foi recolhido por filtração e lavado com água, uma pequena quantidade de acetonitrila, 30 etila acetato e éter diisopropílico para obter 8,10 g do composto desejado como cristais amarelo-pálídos.
Ponto de fusão: 198-202°C (com decomposição)
Exemplo de referência 32
4-( pi perazi n-1 -i I meti Ia )-3-trifl uormeti la-N-{4-meti la-3-[4-( 5pirimidinÍla)pirimidin-2-ilaminolfenila}benzarnida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem5 pio 47, com a diferença de que foi usado piperazina, e que a piperazina foi usada em uma quantidade de 10 equivalentes com base na matéria-prima. Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 208-213°C .
Exemplo de referência 33
4-(4-metÍlpiperazÍn-1-i1metíla)-3-trífluorrnetila-N-r4-metila-3(tioureído)fenilalbenzamida
Etapa 1
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-(3-amino-4metilfenilaíbenzamida
-15 1,04 g de 2,4-diaminotolueno, 104 mg de 4(dimetilamino)piridina e 4,9 ml de N,N-diisopropila-N-etilamina foram dissolvidos em 40 ml de acetonitrila. Com agitação em gelo, 3,70 g de dicloridrato de cloreto de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 2) foram adicionados em quatro porções. Depois de agitar por 20 1 hora, o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida e diluído com água. A solução reacional foi alcalinizada com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, seguido de extração com etila acetato duas vezes, e seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma25 tografia de coluna sobre sílica-gel para obter 2,56 g do composto desejado como um amorfo marrom-pálido.
Etapa 2
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-37trifluormetila-N-í3-(3-benzoiltioureído)-4metilfenilajbenzamída .
A uma solução 0,21 g de tiocianato de amônio em 1,5 ml de acetona foi adicionada em gotas uma solução de 0,35 g de cloreto de benzoíla em 0,5 ml de acetona, com agitação à temperatura ambiente. Depois que a mistura foi refluxada por 15 minutos, uma solução de 1,00 g de 4-(4metilpíperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-(3-amino-4-metilfenila)benzamida obtida na etapa 1 em 4 ml de acetona foi adicionada em gotas e a mistura foi ainda aquecida ao refluxo por 15 minutos. A solução reacional foi resfriada ao ar à temperatura ambiente, e em seguida diluída com água. A solução foi submetida à extração com etila acetato duas vezes e seca em sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 0,98 g do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 127-129°C
Etapa 3
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-í4-metÍla-3(tioureído)fenilalbenzamida
A uma solução de 960 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3trifluormetÍla-N-[3-(3-benzoiltioureído)-4-metilfenila]benzamida obtida na etapa 2 em 10 ml de metanol foram adicionados 4 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. A mistura foi aquecida ao refluxo por 2 horas, e em seguida a maior parte do solvente foi removida por destilação à pressão reduzida e diluída com água. A solução reacional foi acidificada pela adição de 6 ml de ácido clorídrico 1 N, e em seguida alcalinizada pela adição de amônia aquosa a 28%. Os cristais depositados foram recolhidos por filtração para obter 718 mg do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 215-216°C (com decomposição)
Exemplo de referência 34 dicloridrato de 3-(dimetilamino)azetidina
Etapa 1
1-(t-butoxicarbonila)-3-(dimetilamino)azetidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 25 (Etapa 1), com a diferença de que foi usado 1-(tbutoxicarbonila)-3-aminoazetidina.
Etapa 2
I dicloridrato de 3-(dimetilamino)azetidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 25 (Etapa 2), com a diferença de que foi usado 1-(tbutoxicarbonila)-3-(dimetílamíno)azetidina obtido na etapa 1.
Produto oleoso incolor
Exemplo de referência 35 dícloridrato de (Sl-S-Cdimetílaminometilaloírrolidina
Etapa 1 (R) -1-ft-butoxicarboníla)-3-(dimetilaminometila)pírrolidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 25 (Etapa 1), com a diferença de que foi usado (R)-3(aminometila)-1-(t-butoxicarbonila)pirrolidina.
Etapa 2 dícloridrato de (S)-3-(dimetilaminometila)pirrolídina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 25 (Etapa 2), com a diferença de que foi usado (R)-1-(tbutoxicarbonila)-3-(dimetilaminometila)pirrolidina obtido na etapa 1.
Produto oleoso incolor
Exemplo de referência 36 dicloridrato de (R)-3-(dimetilaminometila)pirrolidina Etapa 1 (S) -1-ft-butoxícarbonila)-3-(dimetilaminometila)pírrolidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 25 (Etapa 1), com a diferença de que foi usado (S)-3(aminometila)-l -(t-butoxicarbonila)pirrolidina.
Etapa 2 dicloridrato de (R)-3-(dimetilaminometíla)pirrolidina
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo de referência 25 (Etapa 2), com a diferença de que foi usado (S)-1-(tbutoxicarbonila)-3-(dimetilaminometila)pirrolidina obtido na etapa 1.
Produto oleoso amarelo-pálidos
Exemplo de referência 37 dicloridrato de (3R,4R)-3-(dímetilamino)-4-metoxipirrolidina
Este composto foi preparado usando (3R,4R)-1-(tbutoxicarbonila)-3-hidróxi-4-(metilamino)pirrolidina (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997) de acordo com o método do Exemplo de referência 28 (Etapa 1 a Etapa 3).
Produto oleoso incolor
As fórmulas estruturais e as propriedades dos exemplos de referência 38 a 81 a seguir estão mostradas na Tabela 1.
Exemplo de referência 38 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)pirimidin-2ilamíno]feníla}benzamida
Exemplo de referência 39 3-iodo-4-(4-metilpíperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-í4-(3-piridila)pirimidin-2ilaminolfenilalbenzamida
Exemplo de referência 40 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)“N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)pirimidin-2ilaminolfenilalbenzamida
Exemplo de referência 41
3- fluor-4-(4-metilDiperazin-1-ílmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)pírimidin-2ilaminolfenilalbenzamida
Exemplo de referência 42
4- (4-metilpiperazin-1-ilmetÍla)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(3piridila)pirimidin-2-ilaminolfenila}benzamida
Exemplo de referência 43 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Exemplo de referência 44 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-F4-(2pirazinila)pirimidin-2-ílamino1fenila)benzamida
Exemplo de referência 45 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{3-F4-(6-cloropiridin-3-ila)pirimidin-
2-ilamino1-4-metilfenila}benzamida
Exemplo de referência 46
3- bromo-4-(4-metílpiperazin-1-ilmetila)-N-{3-F4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-
2- ilamino1-4-metilfenila}benzamida
Exemplo de referência 4
4- (4-meti'lpiperazín-1-ilmetíla)-3-trifluormetíla-N-{3-r4-(5-bromopiridin-3ila)pirimidin-2-ilamíno]-4-metilfenila}benzamida
Exemplo de referência 48
3- bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{3-[4-(1,2-dihidropiridazin-4- .
ila)pirímidin-2-ilamino1-4-metilfenila}benzamÍda
Exemplo de referência 49
3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-r4-(3piridazin!la)pirimídin-2-ilamino1fenila}benzamida
Exemplo de referência 50
3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-r4-(5pirímídínila)pírimidin-2-ilaminolfenila}benzamida ,
Exemplo de referência 51
3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)piridin-2ilaminolfenilalbenzamida
Exemplo de referência 52
3-bromo-4-f4-metílpiperazin-1 -Ílmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)piridin-
2- ilamino1feníla}benzamida
Exemplo de referência 53
3- bromo-4-(4-met!lpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[2-(3-piridila)piridin-6ilamino1fenila}benzamída
Exemplo de referência 54
3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[3-(3-piridila)piridin-5ilaminolfenilalbenzamida
Exemplo de referência 55
3-bromo-4-(4-metilpíperazín-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-r3-(3piridila)fenilamino1fenila}benzamida
Exemplo de referência 56
3-bromo-4-(4-metílpiperazin--1-ilmetila)-N-{4metila-3-[2-(3-piridila)pirazín--6-
ilaminolfenílalbenzamida
Exemplo de referência 57
3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-í5-(3-piridila)-1,2,4triazín-3-ilamino1fenila)benzamida
Exemplo de referência 58
3- metila-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-]4--(3-piridila)pirimidin-2ilamino1fenila}benzamida
Exemplo de referência 59
4- (4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-nitro-N-(4-metila-3-[4-(3-piridila)pirimidin-2- ilaminoTfenila}benzamída
Exemplo de referência 60
3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-r4-(3-piridila)pirimidin-2ilaminolfenílajbenzamída
Exemplo de referência 61
3,5-dibromo-4-(4-metilpíperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3piridila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Exemplo de referência 62
3,5-dimetóxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3piridila)pirimidin-2-ilamíno1fenila}benzamída
Exemplo de referência 63
3-(N,N-dimetilcarbamoíla)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-r4-(3piridila)p!rimidin-2-ilamíno1fenila}benzamida
Exemplo de referência 64
3-bromo-4-(4-etílpíperazín-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-r4-('3-piridila)pirimidin-225 ilaminolfenilalbenzamída
Exemplo de referência 65
3-bromo-4-r4“(n-propíla)piperazin-1-ílmetílal-N-{4-metila-3-[4-(3piridila’)pírimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Exemplo de referência 66
3-bromo-4-(N,N-dimetilaminometi1a)-N-{4-metíla-3-F4-(3-p]rÍdila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida
Exemplo de referência 67
3“bromo-4-(N,N-dietilamínometila)-N-{4-metila-3-[4-(3-piridiÍa)pírímidin-2ílamínolfenila}benzamida
Exemplo de referência 68
3-bromo-4-(1-pirrolidinilmetiia)-N-(4-metila-3-[4-(3-piridila)pirirnidin-2ilamínolfenilalbenzamida
Exemplo de referência 69
3-bromo-4-(piperidinometila)-N-{4-metila-3-í4-(3-piridila)pírímidin-2ilamínojfeníia}benzamida
Exemplo de referência 70
3-bromo-4-(morfolinometila)-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila’)pirimidin-2ilamíno]feníla}benzamída
Exemplo de referência 71
3-bromo-4-(cis-3,5-dimetÍlpiperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3piridil.a)pírimídin-2-ííaminolfenila}benzamida
Exemplo de referência 72
3-bromo-4-(4-metíla-hexahidro-1 H-1,4-diazepin-1 -ilmetila)-N-{4-metila-3-[4(3-piridila)pirimidín-2-Ílaminolfenila}benzamida
Exemplo de referência 73
3- bromo-4-(1-piperazÍnilrnetila)-N-{4-metiÍa-3-r4-(5Dirimidinila)pirimidin-2ilaminolfenilalbenzamida
Exemplo de referência 74
4- F4-ft-butoxicarbonila)piperazin-1-ilmetilal-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-r4(5-pirimidinila)pírimidin-2-ilamino1fenÍla}benzamida
Exemplo de referência 75
4-( 1 -piperazinilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamída
Exemplo de referência 76
3-metoxicarbonila-4-(4-metilpiperazin-1-ílmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3piríd!la)pirimidin-2-ilamino]feníla}benzamida
Exemplo de referência 77
3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetíla)-N-f4-metila-3-[4-(3-piridíla)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida
Exemplo de referência 78 cloridrato de S-bromo^-M-metilpiperazin-l -ilmetíla)-N-{4-metila-3-f4-(5pirimidinila)p!rimidin-2-ilamino1fenila)benzamida
Exemplo de referência 79 cloridrato de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluprmetila-N-{4-metila-3-í4(5-pirimidinila)pírimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Exemplo de referência 80 cloridrato de 4-(,4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{3-[4-(5bromopiridin-3-ila)pirim!din-2-ilamino]-4-metilfenilal·beπzamida
Exemplo de referência 81 metanossulfonato de 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-í4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
[Tabela 1]
Exemplo de referência Fórmula estrutural Pónto de Fusão Fórmula molecular Análise elementar Teórica (%) Encontrada (%)
38 1 Η A 202-203¾ C29H30BrN70-0. 9H2O 0:59.17, H:5.44, N:16. 65 0:59.16, H:5.21, NH6.64
39 1 Η Λ V ULJih 199-200¾ · G29H30IN70 0:56.23, H:4.88, N: 15.83 0:56.13, H:4.94,N:15.80
40 1 Η A Ç| JyNyiyM 193-194¾ C29H30CIN70-0. 6H20 0:64.64, H:5.84,N:18.20 0:64. 62, H:5. 60,N:18,23
41 1 Η A F UCnh 197-199¾ C29H3OFN70-0. 3H20 C-67.37, H:5.97, N'-18. 96 0:67.36, H:5.96,N:18. 93
42 i H A çfs nrV r~N^Ã V Jj UkJlH 182-183¾ C30H30F3N7OO. 3H20 0:63.55, H:5.44, N: 17.29 0:63.43,11:5.37, N:17.29
43 , Η Λ çf3 xnfiy w 231-233°C G^gHgaF 3NgO * 0.2H2O C:61.52,H:5.23,N:19.79 C:61.37, H:5.24, N:19.81
44 Br A5?/3 χτύφί v 213-214°C 023^29^1*^0 C-*58.64, H:5.10. N:19.54 0:58.41, H:5.11, N:19.24
45 1 fV Br ΠΑγ M >> UkJiH 219-220°C C29H2gBrCl N7O 0:57.39, H:4.82, N: 16.15 0:57.07, H:4.75, N:16.09
46 1 Η A Br ίΑΤ^^ιγ^'Βι· znSy v 194-195°C 029Η29Βγ2N20 0.3H20 0:53.03,H:4.54,N:14.93 C.-53.07,H:4. 53.Ν.Ί4.70
47 1 A cf3 A-VirAr v 171-173°C Ο^Βγ^ΝτΟ-Ο. 7H20 0:55.17, H:4. 69, N:15.01 0:55.16, H:4.57, N:14.94
48 H 1 H fíN'NH xj-úçv M amorphous C28H3)BrN80-0.8IPE C:59.94, H:6.47. N:17.05 0:59.94, H:6.30, N-16.80
49 1 Η Γ*ΪΙ nr ?' Γ ΐΓ Ύ' Μ ν 185-187¾ C;>gH2gBrNg0O. IHjO 0:58.28, H:5.13, N: 19.42 C:58.24, H:5.00, N-19.48
50 ι Η Α çr Λ- γ Α» 238-240¾ C28H29BrNa0-0. 1H20 0:58.46,H:5.12, N:19. 48 0:58.21,H:5.02, NU9.30
51 244-245¾ (dec.) C3oH3iBrN6O>O. 6H20 0:61.88. H:5.57, N:14.43 0:61.71. H:5.49, N: 14.13
52 ^rstr* /Ο UJI^Ah 244-246¾ (dec.) CaHaoBrNjO-O. 2Ac0Et-0. 2H2O C:60.28,H:5.43,N:16.51 0:60.12, H.5.40, N:16.28
53 ^χάτΎ-τ^5 xnáçv amorphous C30H31 Br NjO C:63.05, H:5.47,N:14.70 ('è&t+r)
54 xs^jò ΪΓ ΟΓ TfiJ^ χτίψ ψ 139-141¾ CgoMrNeO-l. 2Hz0 0:60.75, H:5.68, N: 14.17 C:60.96, H:5.62. N: 13.98
Εοι
55 ? ArW^1 χηδφτv 174-175¾ 031Η3ϊΒγΝ50 0:65. 26X5.65X12.28 C:65.12X5.73X12.19
56 1 Η Λ Rr i r iF T ΪΓ χηδφί v 192-193¾ ' CaHsoBrNjOO. 25Hz0 0:60.37X5.33X16.99 0:60.58X5.35X16.76
57 B, ? Sy T xw * 186-189¾ ^28^29^^^8θ +0.1C3H80, +1.2H2O 0:56.55X5.40, N: 18.64 0:56.58X5.40X18.27
58 , Η Λ 192-193¾ O^H^O 0:70.98X6.55X19.31 0:70.79X6.67, N=19.39
59 ι H Λ n°2 ArVir^ xn5^?M 184-186¾ CígHjoNgOa · 0.7H20 0:63.19X5.74X20.33 0:63,38, H :5.57. N:20.00
60 xnfçí u 171-172¾ ^30^33^7^2 ’ θ* 5Η2θ 0:67.42X6.45X18.35 0:67.23X6.36X18.19
61 β rXz'NV'N<r^!>^ zCÇÒÇ? v 227-229¾ Ο^ΒγΣΝϊΟ-Ο. 35AcOEt*O. 1H20 0:53.38, H:4. 72,N:14. 33 0:53.02. H:4.74, N:14.09
62 Ofe [Ay^^N-::T^^ xd&X v 201-214¾ (dec.) C3iH36N703-0. 5H20 C:66.17. H:6. 45, N: 17.43 0:65.91, H:6.42.N:17.42
63 210-214¾ (dec.) C32H3gNgO2 · 0.6H20 G:66.79, H:6.52. N:19.47 0:66.41, H:6.17, N:19.36
64 1 Η Λ Br ArVir^ i ErU ι^ήΗ 202-203¾ CsoMrNAO. 25H20 G:60.97,H:5.54,N:16.59 C:60. 96, H:5. 54, N: 16, 32
65 Br Λ I Of Tj 204-205¾ C31H34BrN70-0.4H20 0:61.26, H:5.77, N:16.13 C-61.48, H:5.66, N.15. 79
66 1 « A Br JyY»UM Me LsJL^NH 0 154-155¾ ^26^25^ NeO C:60.35, H:4. 87,N:16.24 0:60.20, H:4.97,N:16.13
67 ί « A Br έΐ k^As^NH 0 172-173¾ C^t^sBríIgO 0:61.65, H:5.36, N: 15.41 0:61.35, H:5.36, N: 15.35
68 Jl. _r íVtj^ οχπ 195-196¾ CjjjjH^BrNgO 0:61.88, H:5.01,N:15.46 C:61.68,H:5.12,N:15.11
69 i » r-i] 1 rrYir^ cnôçf M 158-159¾ CZ9HZ9BrN60 0:62.48. H:5. 24, N:15.07 0:62.23, H:5.25, N:14.83
70 Rr I (C y Y y Π'Υιΐ 'V M UJL--NH 179-180¾ Ca^jBrNeOí 0:60.11,H:4.86,N:15.O2 0:59.94. H:4. 93,N:14.96
71 r íVTr γγγην M 204-205¾ Ο3οΗ32ΒγΝ7Ο 0:61.43, H:5.50, N:16.72 0:61.19,H:5.48,N:16.49
72 Br 156-157¾ CaoHsjBrtyO-0.25Hz0 0:61.43, H:5.50, N:16.72 0:61.13, H:5.43, N:16.39
73 1 η A Br r^N-^A V HlO ΜγΝΗ |--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 225-228¾ C27H27B rNjO-O.3H20 C:57.41.H:4.92X19.84 C:57. 48, H:5.07,N:18.94
74 1 H A Booj> uj» 188-191¾ 633^35^383 NMR .
75 1 Η A ?F3ArN/Aft í^n'>a V hO kJkJlH 208-211¾ - G28H27F3N80 C:61.31.H:4.96,N:20.43 C:61.O3,H:5.01,N:20. 33
76 mV XLmÒ xróç; 159-161¾ (UH^NA-O. 2H20 0:67.06, H:6.06. N:17.66 0:66.77. H: 6. O3.N:17.68
77 ™ (τΜγ'τ^1 ,Ο^όγΧ 191-193¾ (dec.) CsoHsoNgO-0.5H20 C:68.29, H:5.92, N:21.24 0:68.05, H:5.99, N:21.12
78 I Η A Br xnàx M 8 HCI 184-186¾ ÇzeHaBrNeO-HCI·^ 0:52.06. H:5. 31, N:17.35 0:51.72, H:5.17, N: 17.21
79 UJh 8 HCl 244-246¾ (dec.) C29H29F3Ng0-HCI -0.8H2O C:56.78, H:5.19, N:18.27 0:56.80, H:4.96, N: 18.49
80 HCl 0 184-187¾ C3oH29BrF3N70-HCl -H20 0:51.85, H:4. 64, ΝΠ4.11 C:51.78,H:4.74,N:13.92
81 UkxNH g CH3SO3H 171-173¾ C29H29F3N80-CH3S03H-Hz0 0:53.25, H:5.21, ΝΊ6.56 0:53.04, H:5.39, N: 16.74
Veja fórmulas nas páginasΊ 21 a 128 do relatório descritivo.)
Os compostos dos exemplos de referência 38 a 81 foram preparados de acordo com o processo de preparação 1 descrito acima. Exemplo de referência 82 4-(bromometila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(3-piridila)Dirimidin-2ilamino]fenila}benzamida
Da mesma maneira que no exemplo de referência 31, o composto desejado foi preparado usando 4-metila-3-[4-(3-piridila)pirimidin-2ilaminojanilina (Documento de Patente 1).
Exemplo 1
3-difluorrnetila-4-(4-metilpiperazin-1-jlmetila)-N-{4-metíia-3-r4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamída
1,98 g de 4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]anilina (Exemplo de referência 18) foi dissolvido em 35 ml de piridina anidra e 2,90 g de cloridrato de cloreto de 3-difluormetila-4-(4-metilpiperazin-1ilmetila)benzoíla (Exemplo de referência 9) foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foram adicionadas água gelada e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e em seguida a mistura foi submetida à extração com etila ace84 soe tato. O qxtrato foi lavado com água e seco em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. Os cristais brutos foram lavados com clorofórmio-éter dietílico (1:1) para obter 2,66 g do composto desejado como cristais marrom-pálidos.
Ponto de fusão: 206-207°C
Exemplo 2 cloridrato de 3-difluormetila-4-(4-metilpiperazin-1 -ílmetila)-N-{4-metila-3-í4(5-pirímídinila)pirimidin-2-ilamino1fenila)benzamida .
2,66 g de 3-difluormetilá-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-{4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 1) foram suspendidos em 26 ml de etanol e 4,88 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados, e em seguida a mistura foi agitada com aquecimento em um banho quente a 70°C e dissolvida. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida os cristais brutos foram lavados com etanol para obter 2,80 g do composto desejado.
Cristais ocreosos
Ponto de fusão: 264°C (com decomposição)
Análise elemental (para C29H30F2NsO HCI 0,6EtOH)
Calculada (%): C, 59,59; H, 5,73; N, 18,41
Encontrada (%): C, 59,59; H, 5,71; N, 18,53
Exemplo 3 3-etíla-4-(4-metilpiperazín-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-
2-ilaminolfeníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usado cloridrato de cloreto de 3-etíla-4-(4metilpiperazin-1-ilmetila)benzoíla (Exemplo de referência 1), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 2 dias e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 131 -134°C
Exemplo 4 cloridrato de 3-etíla-4-(4-metílpíperazin-1 -ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5-
ΡίΠΓΠΐόίηίΐ9)ρΐππΊίόίη-2-ίΐ3ΓηίηοΚΘπίΐ3}ϋθηζ9Γηίά3
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 3-etila-4-(4-metilpiperazin-1ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 3), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etila acetato.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 253-255°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H34NsO HCI 2,1 H2O) Calculada (%): C, 60,36; H, 6,62; N, 18,77 Encontrada {%): C, 60,10; H, 6,31; N, 18,75 Exemplo 5
4-(1-metílpíperidÍn-4-ilidenometiÍa)-3-trif]uormet!la-N-{4-metila-3-f4-(5pirimidinÍla)pirimidin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usada uma suspensão de cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 7) em tetrahidrofurano anidro, e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 21 horas.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 234-239°C (com decomposição)
Exemplo 6 cloridrato de 4-( 1 -metilpiDeridin-4-ilidenometÍla~)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(1-metilpÍperidin-4-ilidenometila)-
3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5~pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 5), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etanol e éter dietílico.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 202-206°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H28F3N7O HCI H2O)
Calculada (%): C, 58,68; H, 5,09; N, 15,97
Encontrada (%): C, 58,42; H, 4,92; N, 16,10 Exemplo 7
4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifiuormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidiníla)pirimidin-2-iÍaminolfenila}benzamída
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usada uma suspensão de cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 8) em tetrahidrofurano anidro, e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 21 horas e os cristais brutos resultantes foram lavados com etila acetato.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 230-233°C (com decomposição)
Exemplo 8
4-(1-metilpiperidin-4-Ílmetila)-3-trífluormetiia-N-{4-metila-3-f4-(5pirimídinila)pirimídin-2-ilaminolfenila}benzamída cloridrato de
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 7), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etanol e éter dietílico.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 227-231 °C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H30F3N7O HCI 0,5H2O) Calculada (%): C, 59,35; H, 5,31; N, 16,15 Encontrada (%): C, 59,02; H, 5,20; N, 16,08 Exemplo 9 4-(1-metiipiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenÍÍa}benzamída
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usado cloridrato de cloreto de 4-(1metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 11), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por uma noite e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 187-191 °C
Exemplo 10 cloridrato de 4-f1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 9), e que o amorfo resultante foi cristalizado pela adição de etanol-éter diisopropílico.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 275°C ou mais
Análise elemental (para C29H28F3N7O2 HCI 0,3H2O)
Calculada (%): C, 57,53; H, 4,93; N, 16,19
Encontrada (%): C, 57,34; H, 4,99; N, 16,05 Exemplo 11
3,5-dicloro-4-r(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila1-N-{4-metila-3-f4-(5pirimidiníla)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usado cloridrato de cloreto de 3,5-dicloro4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila]benzoíla (Exemplo de referência
6), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 66 horas, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e os cristais brutos resultantes foram lavados com etila acetato.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 215-2230C (com decomposição)
Exemplo 12 cloridrato de (-l-S.S-dicloro^-KSI-S-fdimetilaminolpirrolidin-l-ilmetilal-N^metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirímídin-2-ílamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem pio 2, com a diferença de que foi usado 3,5-dicloro-4-[(S)-3(dimetilamino)pírrolidin-1-ilmetila]-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ílamino]fenila}benzamida (Exemplo 11), e que o amorfo resultante foi cristalizado pela adição de etila acetato-etanol.
Cristais ocreosos
Ponto de fusão: 161-170°C (com decomposição) [a]D 20:-10,03° (c=0,538, metanol)
Análise elemental (para C29H30CI2NaO HCl 0,06CH3C02C2H51,7H2O) .
Calculada (%): C, 54,04; H, 5,09; N, 17,24
Encontrada (%): C, 54,41; H, 5,56; N, 16,94
Exemplo 13 3-metóxi-4-(4-metilDÍDerazin-1-ilmetila)-N-{3-f4-(5-bromopiridin-3ila)pirimidin-2-ilaminol-4-metilfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem15 pio 1, com a diferença de que foi usado 3-[4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2ilamino]-4-metilanilina (Exemplo de referência 19) e dicloridrato de cloreto de 3-metóxí-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoíla (Exemplo de referência 3), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 17 horas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 168-171 °C
Exemplo 14 cloridrato de 3-metóxÍ-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-N-[3-[4-(5-bromopiridin3-ila)pirimidin-2-ilamino1-4-metilfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1ilmetila)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino]-4metilfenilajbenzamida (Exemplo 13), e que o amorfo resultante foi cristalizado pela adição de etila acetato.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 168-169°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H32BrN7O2 HCl 0,3CH3CO2C2H5 0,6H2O)
Calculada (%): C, 55,42; H, 5,46; N, 14,50
Encontrada (%): C, 55,42; H, 5,45; N, 14,11
Exemplo 15
4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(55 pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usado dicloridrato de cloreto de 4-(4etilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 5), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 20 horas e o produ10 to bruto foi lavado com metanol quente e em seguida com éter dietílico.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 240-244°C (com decomposição)
Exemplo 16 cloridrato de 4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(515 pirimidinila)pirimídin-2-ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 15).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 256-259°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H31F3N8O HCI)
Calculada (%): C, 58,77; H, 5,26; N, 18,28 Encontrada (%): C, 59,47; H, 5,32; N, 18,19
Exemplo 17
4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-(3-r4-(5-bromopiridin-3ila)pirimidin-2-iÍamíno1-4-metilfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foram usados 3-[4-(5-bromopiridin-330 ila)pirimidin-2-ílamino]-4-metilanilina (Exemplo de referência 19) e dicloridrato de cloreto de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetiIbenzoíla (Exemplo de referência 5), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por horas e o amorfo obtido por purificação com cromatografia de coluna sobre sílica-gel pela adição de clorofórmio-éter dietílico (1:1).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 178-179°C
Exemplo 18 cloridrato de 4-(4-etilpiperazin-1-íimetila)-3-trifluormetila-N-{3-[4-(5bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilaminol-4-metilfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(4-etílpiperazin-1-ilmetila)-3trifluormetila-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino]-4metilfenilajbenzamida (Exemplo 17), e que o amorfo resultante foi cristalizado de etanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 166-172°C (com decomposição)
Análise elemental (para C31H31BrF3N7O HCI 0,5H2O)
Calculada (%): C, 53,19; H, 4,75; N, 14,01
Encontrada (%): C, 52,89; H, 4,79; N, 14,05 Exemplo 19
3-cloro-4-(4-metilpiperazÍn-1-ilmetila)-N-{4-metíla-3-r4-(5pirimidinila)pirimÍdin-2-iiamino1fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usado dicloridrato de cloreto de 3-cloro-4(4-metilpiperazin-1-ilmetila)benzoíla (Exemplo de referência 4), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 18 horas.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 210-227°C (com decomposição)
Exemplo 20 cloridrato de 3-cloro-4-(4-metilpÍperazin-1-ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5pirimídinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(5-pírimidinila)pirimidin-2-!lamino]fenila}benzamida (Exemplo 19), e que o amorfo resultante foi cristalizado de etanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 197-200°C
Análise elemental (para C28H29ClN8O HCI)
Calculada (%): C, 59,47; H, 5,35; N, 19,81 Encontrada (%): C, 59,73; H, 5,38; N, 19,90 Exemplo 21
3- fluormetila-4-(1-metílpiperidin-4-ilmetila)-N-{4-metila-3-|4--(5pirimidinila)pirimidin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foi usado cloridrato de cloreto de 3fluormetila-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)benzoíla (Exemplo de referência 10), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 3 dias e o amorfo obtido por purificação com cromatografia de coluna sobre sílica-gel foi cristalizado de etila acetato.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 162-164°C
Exemplo 22
4- (4-metilpiperazin-1-ílmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)piridin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foram usados 4-metila-3-[4-(5pirimÍdinila)piridin-2-ilamino]anilina (Exemplo de referência 22) e dicloridrato de cloreto de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 2), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etila acetato.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 277°C (com decomposição)
Exemplo 23 .
cloridrato de 4-(4-metilpiperazin-1 -í!metila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-í4(5-pirimidinila)piridin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem pio 2, com a diferença de que foi usado 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)piridin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 22).
Cristais incolores
Ponto de fusão: 203-206°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H30F3N7O HCI 0,3H2O)
Calculada (%): C, 59,71; H, 5,28; N, 16,25
Encontrada (%): C, 59,52; H, 5,34; N, 16,37 ,
Exemplo 24
4-(4-eti I pi perazi n-1 -ílmetila )-3-trifl uo rmetíla-N-{4-metila-344-(5pirimidinila)piridin-2-ilamino1feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foram usados 4-metila-3-[4-(5pirimidinila)piridin-2-ilamino]aniiina (Exemplo de referência 22) e dicloridrato de cloreto de 4-(4-etilpiperazín-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 5), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etila acetato.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 256-258°C (com decomposição)
Exemplo 25 cloridrato de 4-(4-etilpíperazin-1 -ílmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metíla-3-r4-(5pírímidinila)piridin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3trifIuormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)piridÍn-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 24).
Cristais incolores
Ponto de fusão: 254-256°C (com decomposição)
Análise elemental (para C31H32F3N7O HCI 0,6H2O)
Calculada (%): C, 59,77; H, 5,53; N, 15,74
Encontrada (%): C, 59,63; H, 5,34; N, 15,63
Exemplo 26
4-(4-etílpíperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(3-PÍridi!a)piridin-
2-ílamíno1fenila}benzamida
200 mg de 4-metila-3-[4-(3-piridila)piridin-2-ilamino]anilina (Exemplo de referência 23) foram suspendidos em 4 ml de acetonitrila, e 78,8 mg de 4-(dimetilamino)piridina e 484 μΙ de Ν,Ν-diisopropila-N-etilamina foram adicionados. Com resfriamento em gelo e agitação, 383 mg de dicloridrato de cloreto de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 5) foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 2 horas. À solução reacional foi adicionada água e á mistura foi submetida à extração com etila acetato três vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com solução salina saturada e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 93 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálídos.
Ponto de fusão: 227-229°C (com decomposição)
Exemplo 27 cloridrato de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-í4-metila-3-[4-(3piridila)piridin-2-ilaminolfenila}benzamída
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)piridin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 26).
Cristais incolores
Ponto de fusão: 230-235°C (com decomposição) Análise elemental (para C32H33F3N6O HCI) Calculada (%): C, 62,89; H, 5,61; N, 13,75 Encontrada (%): C, 63,30; H, 5,70; N, 13,65 Exemplo 28 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3piridila)piridin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem94
S'iç pio 26, com a diferença de que foi usado dicloridrato de cloreto de 4-(4metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 2), e que extração foi conduzida cinco vezes com clorofórmio e os cristais brutos resultantes obtidos por purificação com cromatografia de coluna sobre sílica5 gel foram lavados com etila acetato.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 241-242°C (com decomposição)
Análise elemental (para C31H31F3N6O 0,4H2O) .
Calculada (%): C, 65,57; H, 5,64; N, 14,80
Encontrada (%): C, 65,31; H, 5,70; N, 14,90
Exemplo 29 metanossulfonato _de 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-í4-(3-píridila)pirídín-2-ilamino1fenila}benzamida
1,21 g de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4- metila-3-[4-(3-piridila)piridin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 28) foi suspendido em 20 ml de metanol e 140 μΙ de ácido metanossulfônico foram adicionados, seguido de agitação com aquecimento. Os insolúveis foram removidos por filtração com aquecimento e o solvente no filtrado foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado pela adição de isopropanol e recolhido por filtração para obter 1,33 g do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 189-191 °C
Análise elemental (para C31H31F3N6O CH3SO3H 0,3H2O)
Calculada (%): C, 58,05; H, 5,42; N, 12,69
Encontrada (%): C, 58,05; H, 5,30; N, 12,71
Exemplo 30
4-(1-metilpiperazÍn-4-Ílmetíla)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-f6-(3piridila)pirímid!n-4-ílamÍno1feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem30 pio 1, com a diferença de que foram usados 4-metila-3-[6-(3piridila)pirimidin-4-ilamino]anilina (Exemplo de referência 20) e dicloridrato de cloreto de 4-(4-metHpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 2), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por horas e os cristais brutos resultantes foram lavados com etila acetato. Cristais incolores
Ponto de fusão: 253-254°C (com decomposição)
Exemplo 31 cloridrato de 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetila)-3-trifluormetila-N“{4-metila-3-[6(3-piridila)pirimídin-4-ilamino1fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[6-(3-piridila)pírimidin-4-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 30), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etanol e éter dietílico.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 190-194°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H30F3N7O HCl 2,5H2O) Calculada (%): C, 56,03; H, 5,64; N, 15,25 Encontrada {%): C, 55,67; H, 5,76; N, 15,11 Exemplo 32 4-(1-metilpiperazin-4-iimetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-í6-(5pirimidinila)pirimÍdin-4-íiamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foram usados 4-metila-3-[6-(5pirimidinila)pirimidin-4-ilamino]anilina (Exemplo de referência 21) e dicloridrato de cloreto de 4-(4-metilpiperaz!n-1-ilmetila)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 2), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 17 horas e os cristais brutos resultantes foram lavados com etila acetato.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 257-2670C (com decomposição)
Exemplo 33 cloridrato de 4-(1 -metilpiperazin-4-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-rnetila-3-r6(5-pirimidinila)pirimidin-4-ilamino1fenila}benzamida , Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[6-(5-pirimidinila)pirimidin-4ilamino]feníla}benzamida (Exemplo 32), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etanol e éter díetílico.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 203-207°C (com decomposição) Análise elemental (para C29H29F3N3O HCI4H2O) Calculada (%): C, 51,90; H, 5,71; N, 16,70 Encontrada (%): C, 52,50; H, 5,68; N, 16,24 Exemplo 34 4-r4-(2-fluoretila)piperazin-1ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila)benzamida
Em uma atmosfera de argônio, 1,71 g de ácido 4-[4-(2fluoretíla)piperazin-1-ilmetila]-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 14) foram dissolvidos em 14 ml ode Ν,Ν-dimetilformamida anidra e 1,56 g de iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio foi adicionado, seguido de agitação à temperatura ambiente por 10 minutos. 1,50 g de 4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]anilina (Exemplo de referência 18) e 1,13 ml de N,N-diisopropila-N-etilamina foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. 300 ml de água foram adicionados à solução reacional, seguido de extração com etila acetato. Duzentos ml de carbonato ácido de sódio saturado foram adicionados à camada aquosa e a mistura foi extraída com etila acetato. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e os cristais brutos foram lavados com éter dietílíco-etila acetato para obter 1,68 g do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 207-209°C (com decomposição)
Exemplo 35 cloridrato de 4-[4-(2-fluoretila)piperazin-1 -ilmetila1-3-trÍfluormetila-N-{4-metila-
3-í4-(5-pirimidíníla)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[4-(2-fluoretíla)piperazin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 34), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com etanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 213-233°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H30F4N8O HCl 0,2H2O) Calculada (%): C, 56,77; H, 4,99; N, 17,66
Encontrada (%): C, 56,62; H, 4,99; N, 17,77 Exemplo 36
4-r4-(2-hídroxietila)piperazín-1-ilmetílal-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimídinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Etapa 1 4-{4-[2-(t-butildímetilsilanóxi)etila|piperazin-1-ilmetila}-3-trifluormetila-N-f4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 34, com a diferença de que foi usado ácido 4-{4-[2-(tbutildimetilsilanóxí)etila]píperazin-1-ilmetila}-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 15), e que o amorfo resultante obtido por purificação com cromatografia de coluna foi cristalizado de éter dietílico-etíla acetato. Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 193-198°C (com decomposição)
Etapa 2
4-r4-(2-hídroxietila)piperazin-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pírímidinila)pirímidin-2-ilamino1fenila}benzamida
2,03 g de 4-{4-[2-(t-butildimetilsilanóxi)etila]piperazin-1-ilmetila}3-trifluormetíla-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1 foram dissolvidos em 25 ml de tetrahidrofurano anidro, seguido de agitação com resfriamento em gelo. 5,74 ml de fluoreto de tetrabutila amônio (solução 1 M em tetrahidrofurano) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 5 minutos, e em seguida à tempera
tura ambiente por 22 horas. A solução reacional foi diluída com etila acetato e lavada com água. A camada aquosa lavada foi submetida à extração com etila acetato quatro vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna sobre sílica-gei para obter 890 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 188-192°C .
Exemplo 37 ' cloridrato de 4-í4-(2-hidroxietila)piperazin-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4metila-3-í4-(5-pirimidinila)pírimidin-2-ilaminoTfenila}benzamída
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[4-(2-hidroxietila)piperazin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminojfenilajbenzamida (Exemplo 36).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 248-255°C (com decomposição) Análise elemental (para C30H31F3N8O2 HCI 0,2H2O) Calculada (%): C, 56,95; H, 5,16; N, 17,71 Encontrada (%): C, 56,80; H, 5,06; N, 17,71 Exemplo 38 cloridrato de (+)-4-KR)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -ilmetilal-3-trífluormetila-N{4-metila-3-r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-i]amino1fenila}benzarnÍda
Etapa 1 4-í(R)-3-(dimetilamino)pirrolídín-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-í4-(5pirimídinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 34, com a diferença de que foi usado ácido 4-[(R)-3(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 12), e que depois de água e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio serem adicionadas à solução reacional, a mistura foi agitada, e em seguida os cristais depositados foram recolhidos por filtração e lavados com água.
Cristais amarelos
Etapa 2 cloridrato de (+)-4-KR)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -ilmetilal-3-trifluormetila-N{4-metíla-3-r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimídin-2ilamino]fenila}benzamida obtido na etapa 1, e que os cristais brutos resultantes foram lavados com éter diisopropílico e éter dietílico.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 178°C (com decomposição) [a]D 20: +9,75° (c=1,025, metanol)
Análise elemental (para C30H31F3N8O HCI 1,5H2O)
Calculada (%): C, 56,29; H, 5,51; N, 17,51
Encontrada (%): C, 56,11; H, 5,43; N, 17,60 Exemplo 39 4-(1-DÍperazinilmetila)“3-trifluoimetila-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidÍn-
2-ilamino1-4-metilfenila}benzamida
Etapa 1 4-f4-(t-butoxicarbonila)piperazin-1-ilmetíla1-3-trifluormetila-N-f3-[4-(5bromopíridín-3-ila)pirimidín-2-ilamino1-4-metilfeníla}benzamÍda
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 34, com a diferença de que foram usados ácido 4-[4-(tbutoxicarbonila)piperazin-1-ilmetila]-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 13) e 3-[4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino]-4-rnetilanilina (Exemplo de referência 19).
Cristais amarelo-pálidos
Etapa 2 4-(1-piperazinilmetila)-3-trifluormetila-N-{3-F4-(5-bromopiridin-3-Íla')pirimid!n2-iíamino1-4-metilfenila)benzamida
A 214 mg de 4-[4-(t-butoxicarbonila)piperazin-1-ilmetila]-3100 szz trifluormetila-N-{3-[4-(5-bromopiridiri“3-ila)pirimidin-2-ilamino]-4metilfenilajbenzamida obtida na etapa 1 foi adicionado 1,5 ml de ácido trifluoracético, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi alcalinizada (pH 9) pela adição de 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% à solução reacional, extraída duas vezes com etila acetato, e em seguida seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel e o produto bruto foi cristalizado de éter dietílico-etila acetato para obter 99 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 195-197°C (com decomposição)
Exemplo 40 clorídrato de 4-(1-piperazinilmetÍla)-3-trifluormetila-N-{3-í4-(5-bromopiridin-3ila)pirimid!n-2-ilamino1-4-metilfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(1-piperazinilmetila)-3trifIuormetila-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-ila)pirimidin-2-ilamino]-4metilfenilajbenzamida (Exemplo 39), e que o amorfo resultante foi cristalizado pela adição de clorofórmio-éter dietílico-metanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 176-182°C (com decomposição) Análise elemental (para C29H27BrF3N7O HCI 1,5H2O) Calculada (%): C, 50,48; H, 4,53; N, 14,21 Encontrada (%): C, 50,25; H, 4,21; N, 13,91 Exemplo 41 4-(1-piperazinilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)piridin-2ílaminolfenila}benzamida
Etapa 1 4-í4-(t-butoxícarbonila)piperazin-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-í4(3-piridila)piridin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 34, com a diferença de que foram usados ácido 4-[4-(t323
101 butoxicarbonila)piperazin-1 -ilmetila]-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 13) e 4-metila-3-[4-(3-piridila)piridin-2-ilamino]anilina (Exemplo de referência 23), e que os cristais brutos resultantes obtidos por purificação com cromatografia de coluna sobre sílica-gel foram recristalizados de n-hexanoetila acetato.
Etapa 2 4-(1-piperazinilmetila)-3-trifluormetila-N-(4-metila-3-r4-(3-pÍridila)piridin-2ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 39 (Etapa 2), com a diferença de que foi usado 4-[4-(tbutoxicarbonila)piperazin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3piridila)piridin-2-ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1.
Exemplo 42 clorídrato de 4-(1 -piperazinilmetiÍa)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(3piridila)piridin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(1-piperazinilmetila)-3trifluormetila-N-{4-rnetila-3-[4-(3-piridila)piridin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 41), e que o amorfo resultante foi cristalizado pela adição de isopropanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 190-195°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H29F3N6O HCI 0,36(CH3)CHOH 1,9H2O)
Calculada (%): C, 57,64; H, 5,89; N, 13,40
Encontrada (%): C, 58,02; H, 5,47; N, 12,97
Exemplo 43 trifluoracetato de 4-(1 -piperazinílmetila)-3-trífluormetila-N-{4-metila-3-f4-(5pirimídínila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Etapa 1
4-í4-(t-butoxicarbQnila)p!perazin-1-ilmetilal-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4(5-pirimidinila)pirímidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem
102 pio 34, com a diferença de que foi usado ácido 4-[4-(tbutoxicarbonila)piperazin-1-ilmetila]-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 13).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 182-186°C (com decomposição)
Etapa 2 trifluoracetato de 4-(1 -píperazínilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimídin-2-ílaminolfeníla}benzamida
A 1,54 g de 4-[4-(t-butoxicarbonila)piperazin-1-ilmetila]-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1 foram adicionados 15 ml de ácido trifluoracético, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. O ácido trifluoracético foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi purificado cromatografia de coluna sobre NH sílica-gel (Chromatorex (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), clorofórmio->clorofórmio/metanol (10/1)). O amorfo resultante foi cristalizado de etila acetato para obter 1,23 g do composto desejado.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 199-202°C (com decomposição) Análise elemental (para C28H27F3N8O CF3CO2H 2H2O) Calculada (%): C, 51,58; H, 4,62; N, 16,04 Encontrada (%): C, 51,71; H, 4,26; N, 16,13 Exemplo 44 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirÍmidinila)pírimidin-2-ilaminolfenila}benzamida
Etapa 1 4-[4-(t“butoxicarbonila)-3-carbamoÍlpiperazin-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-pirimidíniia)pirímidin-2-ilamÍnolfeníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 34, com a diferença de que foi usado ácido 4-[1-(t-butoxicarbonila)-2carbamoilpiperazin-4-ilmetila]-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 16), e que a reação foi conduzida à temperatura ambiente por 6 horas.
103
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 206-209°C (com decomposição)
Etapa 2 4-(3-carbamoilpiperazin-1-Í]metila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-F4-(5pirimídinila)pirimídin-2-ilaminolfenila}benzamída
A 1,52 g de 4-[4-(t-butoxicarbonila)-3-carbamoilpiperazin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamída obtida na etapa 1 foram adicionados 6,0 ml de ácido trifluoracétíco, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. O ácido trifluoracétíco foi removido por destilação à pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em etila acetato, lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e água, e seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 963 mg do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 235-238°C
Exemplo 45 cloridrato de 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetila)-
3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]feniia}benzamida (Exemplo 44).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 205-208°C
Análise elemental (para C29H28F3N9O2 HC11,3H2O)
Calculada (%): C, 53,47; H, 4,89; N, 19,35 Encontrada (%): C, 53,11; H, 4,92; N, 19,79 Exemplo 46 (-)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-f4(5-pirimidÍnila)pirimidin-2-ilarninolfenila)benzamida
Etapa 1
S2-&
104
4-FÍS)-3-(t-butoxicarbonilamíno)-2-oxoDÍrrolídin-1-ílmetila1-3-trifluormetíla-Nf4-metila-3-r4-(5-pírimidinila)pirimidin-2-ilamino1feníla}benzamida
Oitocentos mg de ácido 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2oxopirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetilbenzóico (Exemplo de referência 17) foram dissolvidos em 7 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, e 0,67 ml of N,Ndiisopropila-N-etilamina e 1,00 g de hexafluorfosfato de 1H-benzotriazol-1iloxitripirrolidinofosfônio (PiBOP) foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. 4-metila-3-[4-(5-pirimídinila)pirimidin2-ilamino]anilina (Exemplo de referência 18) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A solução reacional foi diluída com água, seguida de extração com etila acetato. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e água, e em seguida seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sflica-gel para obter 453 mg do composto desejado como um amorfo amarelo-pálidos.
Etapa 2 (-)-4-((S)-3-amÍno-2-oxopirrolidÍn-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-|4(5-pirimidinila)pírímidin-2-ilamÍno1feniia}benzamida
439 mg de 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminojfenilajbenzamida obtida na etapa 1 foram adicionados a 2,0 ml de ácido trifluoracético, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. O ácido trifluoracético foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi dissolvido em água e lavado com éter dietílico. A mistura foi alcalinizada pela adição de uma solução saturada aquosa de carbonato ácido de sódio à camada aquosa, seguida de extração com clorofórmio duas vezes, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, e em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, cristalizado pela adição de etila acetato ao amorfo resultante e recolhido por filtração para obter 244 mg do composto desejado como cristais amarelos.
105
Ponto de fusão: 156-159°C (com decomposição) [a]D 20: -26,13° (c=0,352, metanol)
Análise elemental (para C2aH25F3N8O 0,5CH3CO2C2H5 0,5H2O)
Calculada (%): C, 58,53; H, 4,91; N, 18,20 Encontrada (%): C, 58,99; H, 4,88; N, 17,76 Exemplo 47 4-r(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetila1-3-trifluormetíla-N-{4-metila-3-r4-(5pirímidinila)pirimidin-2-ílaminolfenilal·benzamida
A uma solução de 6,00 g de 4-(bromometila)-3-trifluormetila-N{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo de referência 31) em 60 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra foram adicionados 1,51 g de (S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina e 1,83 g de carbonato de potássio, seguido de agitação à temperatura ambiente por 14 horas. À solução reacional foram adicionadas água e uma solução saturada aquosa de carbonato ácido de sódio, e a mistura foi extraída com etila acetato e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 4,57 g de cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 179-183°C (com decomposição) Exemplo 48 cloridrato de (-)-4-r(S)-3-(dimetilamino)pírrolidin-1 -ilmetilal-3-trifluormetila-Nf4-metila-3-r4-(5-DÍrimidínila)Dirimidin-2-ílamínoTfenila}benzamÍda
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirímidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 47), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com isopropanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 154-158°C (com decomposição) [cc]D z0: -10,25° (c=0,546, metanol)
Análise elemental (para C30H31F3N8O HCI 2,5H2O)
Calculada (%): C, 54,75; H, 5,67; N, 17,03
106
Encontrada (%): C, 54,72; H, 5,38; N, 16,96
Exemplo 49 4-(3-carbamoíla-4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetíla-N-{4-metila-3-r4(5-pírimidinila)pirímidin-2-ilamino]feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de 1-metilpiperazin-2carboxamida (Exemplo de referência 24), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 10 equivalentes com base na matéria-prima. Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão; 248-253°C
Exemplo 50 cloridrato de 4-(3-carbamoíla-4-metilpiperazin-1 -ílmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(5-pírímidinila)pirimidin-2-i[amínolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(3-carbamoíla-4-metilpiperazin-1ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimídin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 49).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 203-208°C
Análise elemental (para C30H30F3N9O2 HC11,7H2O)
Calculada (%): C, 53,56; H, 5,15; N, 18,74
Encontrada (%): C, 53,53; H, 4,98; N, 18,46 Exemplo 51
4-r(S)-2-(1-pírrolidinilmetila)pirrolidin-1-ilmetilal-3-trjfluormetila-N-{4-metila-3r4-(5-pirimidínila)pirimídín-2-ilamino1fenila}benzamÍda
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado (S)-(+)-2-(1-pirrolidinilmetila)pirrolidina.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 147-152°C (com decomposição)
Exemplo 52 cloridrato de (-)-4-[(S)-2-(1-DÍrrolidinilmetila)DÍrrolidin-1-ilmetila1-3-trifluorme107 tila-N-{4-metila-3-í4-(5-pirimídinila)pirimidin-2-ilamtno1feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(S)-2-(1-pirrolídinilmetila)pirrolidin1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 51).
Amorfo amarelo-pálidos [cc]D 20: -11,00° (c=0,509, metanol)
Análise elemental (para C33H35F3NSO HCI 0,5H2O)
Calculada (%): C, 59,86; H, 5,63; N, 16,92
Encontrada (%): C, 59,66; H, 5,89; N, 16,61 Exemplo 53
4-r3-(dimetilamÍnometíla)azetidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-[4-metila-3-r4(5-pirimidiniÍa)pirímidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de 3(dimetilaminometila)azetidina (Exemplo de referência 25), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na matéria-prima.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 174-181 °C (com decomposição)
Exemplo 54 cioridrato de 4-[3-(dimetilaminometila)azetídin-1 -ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[3-(dimetilaminometila)azetidin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 53).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 142-152°C (com decomposição)
Análise elemental (para C30H31F3N8O HCI H2O)
Calculada (%): C, 57,10; H, 5,43; N, 17,76
Encontrada (%): C, 57,41; H, 5,79; N, 17,53
108
SòO
Exemplo 55 4-((S)-3-metílpiperazin-1-ilmetíla)-3-trifiuormetila-N-{4-meti]a-3-[4-(5pirímidinila)pirimídin-2-ílamíno]feníia}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado (S)-(+)-2-metilpiperazina.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 193-196°C
Exemplo 56 cloridrato de (+)-4-((R)-3-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-PÍrimidiníla)pirimídín-2TÍIamino]fenila)benzamida
Etapa 1 4-((R)-3-metilpiperazin-1-ílmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metíla-3-r4-(5pirimidínila)pirimidin-2-iiamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado (R)-(-)-2-metilpiperazina. Cristais amarelo-pálidos
Etapa 2 cloridrato de (+)-4-((R)-3-metilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-pírimÍdínila)pi'rimídin-2-ílaminolfenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pinmidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 254-258°C [a]D 20: +9,63° (c=0,498, metanol)
Análise elemental (para C2gH29F3N8O HCI 0,3C2H5OH H2O)
Calculada (%): C, 55,85; H, 5,46; N, 17,97
Encontrada (%): C, 55,93; H, 5,33; N, 18,08
Exemplo 57 cloridrato de (-)-4-r(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-1-ilmetilal-3-trifluormetilaN-{4-metila-3-í4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
109
Etapa 1 4-r(S)-3-(N.N-dietílamíno)pirrolidín-1-ilmetila1-3-trífluormetila-N-{4-metila-3-F4(5-ρίπΓηίόίηϋ3)ρίπηηΐάίη-2-ί13ΐτιίποΗΘηίί3)·0Θηζ3ΠΊίά3
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem5 pio 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de (S)-3-(N,Ndietilamino)pirrolidina (Exemplo de referência 26), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 6 equivalentes com base na matéria-prima.
Cristais amarelo-pálidos
Etapa 2 (-)-4-KS)-3-(N1N-dietilamino)pirroiidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-f4-metila-3[4-(5-pirimidinila)pírimidin-2-ilamino1fenÍla}benzamida cloridrato de
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-115 ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 200-202°C [a]D 20: -9,74° (c=0,513, metanol)
Análise elemental (para C32H35F3N8O HCI 2,5H2O)
Calculada (%): C, 56,01; H, 6,02; N, 16,33
Encontrada (%): C, 56,27; H, 5,94; N, 15,96 Exemplo 58 cloridrato de (-)-4-r(S)-3-(1-pirrolidinila)pirrolidin-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N25 {4-metiÍa-3-f4-(5-pirimidini[a)pirimidin-2-ilamÍno1fenila}benzamida
Etapa 1 4-r(,S)-3-(1-pirrolidinila)pírrolidin-1-ilmetí[a]-3-trífluormetila-N-f4-metíla-3-r4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exem30 pio 47, com a diferença de que foi usado cloridrato de (S)-3-(1pirrolidinila)pirrolidina (Exemplo de referência 27), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 3,8 equivalentes com base na maté110 ria-prima.
Cristais amarelos
Etapa 2 cioridrato de (-)-4-í(S)-3-(1-pirrolídinila)pírrolidin-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N{4-metila-3-r4-(5-pírimidinila)pirimidin-2-ÍlamÍno]fenila}benzamída
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(S)-3-(1-pirrolidinila)pirrolidin-1 ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 168-171°C [a]D 20: -12,20° (c=1,016, metanol)
Análise elemental (para C32H33F3NSO HCI 3H2O)
Calculada (%): C, 55,45; H, 5,82; N, 16,17
Encontrada (%): C, 55,44; H, 5,48; N, 16,06 Exemplo 59 cioridrato de 4-[(3S,4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1 -ilmetilal-3trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminolfenilalbenzamida
Etapa 1 4-r(3S,4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetÍlaj-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de (3S,4S)-3(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina (Exemplo de referência 28), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na matéria-prima.
Cristais amarelo-pálidos .
Ponto de fusão: 187-190°C (com decomposição)
Etapa 2 cioridrato de 4-f(3S.4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1 -ilmetilal-3trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(5-pirimidinila)pírimÍdin-2111 ilaminolfenilalbenzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(3S,4S)-3-(dimetilamino)-4metoxipirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirímidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1. Os cristais brutos foram lavados com isopropanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 155-161°C (com decomposição)
Análise elemental (para C31H33F3N8O HCl 0,2i-PrOH 1,5H2O)
Calculada (%): C, 55,64; H, 5,70; N, 16,43
Encontrada (%): C, 55,59; H, 5,37; N, 16,69
Exemplo 60 cloridrato de (-)-4-r(2R,4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetila1-3trífluormetila-N-{4-metila-3-r4-(5-Dirímidinila)pirímidin-2ilaminolfenilal-benzamida
Etapa 1
4-í(2R,4S)-4-(dímetilamino)-2-metilpirrolídin-1-ilmetíla1-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado (2R,4S)-4-(djmetilamino)-2metilpirrolidina dicloridrato de (Exemplo de referência 29), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na matéria-prima.
Cristais amarelo-pálidos
Etapa 2 cloridrato de (-)-4-K2R,4S)-4-(dímetilamino)-2-metiloirro]idin-1-ilmetila1-3“ trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(5-Dírimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(2R,4S)-4-(dimetilamino)-2metilpirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1.
112
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 188-193°C [cc]D 20: -51,87o (c=0,347, metanol)
Análise elemental (para C31H33F3N3O HCI 0,5C2H5OH 2H2O)
Calculada (%): C, 55,23; H, 6,13; N, 16,62
Encontrada (%): C, 55,42; H, 6,10; N, 16,96
Exemplo 61
4-((S)-3-aminopiperidinometila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-F4-(5pirimidinila)pírimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Etapa 1
4-F(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilmetila1-3-trifluormetila-N-{4metila-3-F4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado (S)-(-)-3-(tbutoxicarbonilamino)piperidina (Synthetic Communications, 1998, 28, 39193926).
Amorfo amarelo-pálidos
Etapa 2 4-((S)-3-aminopiperidÍnometila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-l4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 46 (Etapa 2), com a diferença de que foi usado 4-[(S)-3-(tbutoxicarbonilamino)piperidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidin!la)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1, e que extração foi conduzida com uma solução mista de clorofórmio-metanol (10:1), o solvente foi removido por destilação, e em seguida os cristais brutos resultantes foram lavados com éter dietílíco.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão; 163-167°C
Exemplo 62 cloridrato de (+)-4-((S)-3-aminopiperidinometila)-3-trifluorrnetila-N-{4-metila3-F4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
113
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-((S)-3-aminopíperídinometila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimídinila)pjrimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 61).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 193-199°C [a]D 20: +28,31° (c=0,438, metanol) Análise elemental (para C29H29F3N8O HCI 2,1 H2O) Calculada (%): C, 54,69; H, 5,41; N, 17,59 Encontrada (%): C, 54,33; H, 5,40; N, 18,05 Exemplo 63 4-í(S)-3-(dimetilamino)piperidinometila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pírimidin-2-ilamíno1fenila}benzamida
A uma suspensão de 1,47 g de 4-((S)-3-aminopiperidinometila)3-trifluormetÍla-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminojfenilajbenzamida (Exemplo 61) em 30 ml de metanol foram adicionados 3 ml de ácido acético, 2 ml de uma solução aquosa de formaldeído a 37% e 1,66 g de tríacetóxi borohidreto de sódio, seguido de agitação à temperatura ambiente por 14 horas. A mistura foi alcalinizada pela adição de uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio à solução reacional, e extraída com etila acetato duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 0,62 g do composto desejado como cristais amarelo-pálidos.
Ponto de fusão: 160-162°C
Exemplo 64 clorídrato de (+)-4-[(S)-3-(dimetilamino)piperidinometilaj-3-trifluormetila-N-{4metila-3-í4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(S)-3(dimetilamino)piperidinometila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5
114 pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 63), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com acetona.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 195-198°C [a]D 20: +15,92° (c=0,314, metanol)
Análise elemental (para C31H33F3N8O HCI2H2O)
Calculada (%): C, 56,15; H, 5,78; N, 16,90
Encontrada (%): C, 55,45; H, 5,80; N, 17,30 Exemplo 65
4-((,3S,4R)-3-amíno-4-metilpirrolidin-1-ílmetila)-3-trífluormetíla-N-{4-metila-3r4-(5-DÍrimidinila)pírimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Etapa 1
4-[f3S,4R)-3-(t-butoxicarbonila)amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetila1-3trifluormetila-N-{4-metila-3-r4-(5-pirimidínila)pirimidin-2ilaminolfenilalbenzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado (3S,4R)-3-(t-butoxicarbonila)amino4-metilpirrolidina (Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 883-887).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 191 -201 °C
Etapa 2 4-((3S.4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilmeti|a)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamíno1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 46 (Etapa 2), com a diferença de que foi usado 4-[(3S,4R)-3-(tbutoxicarbonila)amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N~{4-metila3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1, e que extração foi conduzida com uma solução mista de clorofórmio-metanol (10:1).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 148-155°C (com decomposição)
Exemplo 66
115
4-r(3S,4R)-3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetíla]-3-trifluormetila-N-{4metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 63, com a diferença de que foi usado 4-((3S,4R)-3-amino-4metilpirrolidin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 65).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 153-156°C (com decomposição)
Exemplo 67 cloridrato de (-)-4-((33,4R)-3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetila1-3trifluormetÍla-N-{4-metila-3-|4--(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(3S,4R)-3-(dimetilamino)-4metilpirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinÍla)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 66).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 164-174°C (com decomposição) [a]D 20: -2,43° (c-0,493, metanol)
Análise elemental (para C31H33F3N8O HCI 0,5H2O)
Calculada (%): C, 58,53; H, 5,55; N, 17,62
Encontrada (%): C, 58,50; H, 5,73; N, 17,38
Exemplo 68 (-)-4-r(S)-3-(metilamino)pimolidin-1-ilmetila1-3-trifluomnetila-N-{4-metila-3-(4(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilaminolfenila)benzamida
Etapa 1
4-{(S)-3-rN-(t-butoxicarbonila)-N-metÍlamino]pirrolidin-1-ilmetila}-3trífluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirÍmidin-2ilaminojfenílajbenzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado (S)-3-[N-(t-butoxicarbonila)-Nmetilaminojpirrolidina (Exemplo de referência 30).
53§
116
Cristais amarelos
Etapa 2 (-)-4-í(S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-ilmetila1-3-trífluormetila-N-{4-metila-3-[4(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilaminolfenila)benzamida
0,99 g de 4-{(S)-3-[N-(t-butoxicarbonila)-N-metilamino]pirrolidin1-ilmetila}-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida obtida na etapa 1 foi dissolvido em 15 ml de diclorometano e 10 ml de ácido trifluoracético foram adicionados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. A solução reacional foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% e seguida de extração com etila acetato. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 0,70 g do composto desejado como cristais de cor de carne.
Ponto de fusão: 142-149°C (com decomposição) [a]D 20: -7,14° (c=1,007, metanol) Análise elemental (para C29H2gF3N8O HCI 0,6H2O) Calculada (%): C, 66,75; H, 5,31; N, 19,54 Encontrada (%): C, 66,78; H, 5,30; N, 19,37 Exemplo 69 cloridrato de (-)-4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-í4“(5-pirimidínila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Etapa 1 4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-(4-(5pirimidinila)pirímidin-2-ilamino1fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 63, com a diferença de que foi usado 4-((S)-3-metilpiperazin-1-ilmetila)3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminojfenilajbenzamida (Exemplo 55).
Cristais amarelos
Etapa 2
117 cloridrato de (-)-4-((S)-3,4-dimetílpiperazín-1 -ílmetila)-3-trifluormetila-N-{4metíla-3-(4-(5-pÍrimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminojfenilajbenzamida obtida na etapa 1.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 187-193°C [a]D 20: -5,27° (0=0,379, metanol)
Análise elemental (para C30H31F3N8O HCI 2,6H2O)
Calculada (%): C, 54,60; H, 5,68; N, 16,98
Encontrada (%): C, 54,46; H, 5,46; N, 16,81
Exemplo 70 4-((R)-3,4-dímetilpiperazin-1-ilmetila)-3-trifluormetíia-N-{4-metila-3-í4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exempio 63, com a diferença de que foi usado 4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetila)3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ílamino]fenila}benzamida (Exemplo 56 (Etapa 1)).
Pó amarelo
Ponto de fusão: 246-249°C (com decomposição)
Exemplo 71 cloridrato de (+)-4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1 -ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-pírímidinila)pirímidin-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-((R)-3,4-dimetilpiperazín-1ilmetila)-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 70).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 186-194°C [a]D 20: +5,42° (c=0,369, metanol)
Análise elemental (para C30H31F3N8O HCI 0,4C2H5OH 2H2O)
118
Calculada (%): C, 54,77; H, 5,88; N, 17,04 Encontrada (%): C, 55,04; H, 5,65; N, 16,74 Exemplo 72
4-j4--r(5-metila-2-oxo-1.3-dioxol-4-ila)metilalpiperazin-1-ilmetila}-3trifluormetila-N-{4-metila-3-f4-(5-pírimidinila)pirimidin-2ilaminojfenilajbenzamida
Etapa 1
4-(bromometila)-5-metila-1,3-dioxol-2-ona
A 403 mg de 4-(clorometila)-5-metila-1,3-dioxol-2-ona e 525 mg de brometo de sódio foi adicionado 0,8 ml de Ν,Ν-dimetilfomnamida anidra, seguido de à temperatura ambiente por 1,5 hora. À solução reacional foi adicionado 1,2 ml de acetona anidra, a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida os insolúveis foram removidos por filtração. Os insolúveis foram lavados três vezes com 0,8 ml de acetona anidra, e a solução amarelo-pálidos resultante foi usada na reação seguinte. Etapa 2 4-{4-[(5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metilalpiperazin-1-ilmetila}-3trífluormetila-N-{4-metíla-3-í4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ílamino1fenila}benzamida
A uma suspensão de 1,22 g de 4-(piperazin-1-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo de referência 32) em 5 ml de N,Ndimetilformamida anidra foram adicionados 222 mg de carbonato ácido de potássio, e uma solução de 4-(bromometila)-5-metila-1,3-dioxol-2-ona obtida na etapa 1 em acetona foi adicionada em gotas com agitação à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente por 10 horas, a solução reacional foi diluída com água e seguida de extração com etila acetato cinco vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com água, e secas em sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 1,00 g do composto desejado como um amorfo amarelo-pálidos.
119
Exemplo 73 cloridrato de 4-{4-r(5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila)metiia]piperazin-1-ilrnetila}-
3- trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-{4-[(5-metila-2-oxo-1,3-dioxol-4ila)metila]piperazin-1-ilmetila}-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 72), e que os cristais brutos resultantes foram lavados com metanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 218-226°C (com decomposição) Análise elemental (para C33H31F3N8O4 HCI 3H2O) Calculada (%): C, 56,86; H, 4,63; N, 16,07 Encontrada (%): C, 56,55; H, 4,70; N, 16,14 Exemplo 74
4- (4-metilpiperazin-1-ilrnetila)-3-trifluorrnetila-N-í4-metíla-3-[4-(4piridila)tíazol-2-iiamíno]fenila}benzamida
A 697 mg de 4-(4-metilpíperazín-1-ilmetila)-3-trifluormetila-N-[4metila-3-(tioureído)fenila]benzamida (Exemplo de referência 33) foram adicionados 3 ml de etanol, 1,5 ml de água e 1,5 ml de ácido clorídrico 1 N, e a mistura foi aquecida em um banho de óleo a 65°C. 6 ml de uma solução aquosa de 421 mg de bromidrato de 4-(bromoacetila)piridina (J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas. Depois de a solução reacional esfriar ao ar, a solução reacional foi diluída com água, alcalinizada pela adição de uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, seguida de extração com etila acetato e seca em sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi removido por destilação à pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel para obter 701 mg do composto desejado como cristais incolores.
Ponto de fusão: 226-227°C
Exemplo 75
120
S4Z cloridrato de 4-(4-metilpiperazín-1 -ilmetila)-3-trífluormetila-N-{4-metíla-3-[4(4-piridila)tiazol-2-ilamíno]fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(4-pirídila)tíazol-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 74).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 186-188°C
Análise elemental (para C29H29F3N6OS HCI H2O)
Calculada (%): C, 56,08; H, 5,19; N, 13,53
Encontrada (%): C, 56,37; H, 5,26; N, 13,25 Exemplo 76
4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-ilmetila1-3-trifluormetíla-N-{4-metila-3-F4-(5pirimÍdíniia)pirimidín-2-ilamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de 3(dimetilamino)azetidina (Exemplo de referência 34), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na matéria-prima.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 169-173°C (com decomposição)
Exemplo 77 cloridrato de 4-f3-(dímetilaminometila)azetidin-1-!lmetilal-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-iiamino1fenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[3-(dimetilamino)azetidin-1ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 76).
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 159-167°C (com decomposição)
Análise elemental (para C29H29F3N8O HCI H2O)
Calculada (%): C, 56,45; H, 5,23; N, 18,16
121
Encontrada (%): C, 56,35; H, 5,04; N, 17,90
Exemplo 78 4-r(R)-3-(dímetilaminometila)pirrolídin-1-ílmetíla1-3-trifluormetíla-N-{4-metila344-(5-ρίπητιί6ίηίΐ3)ρίπιτ)ί6ίη-2-ίΐ3ηΓΐ!ηοΚΘηί13}ΐ96ηζ3Γηΐ63
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de (S)-3(dimetilaminometila)pírrolidina (Exemplo de referência 35), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na matéria-prima.
Cristais amarelos
Ponto de fusão: 159-164°C (com decomposição)
Exemplo 79 cloridrato de 4-[(R)-3-(dimetilaminometíla)pirrolidin-1-ilmetila1-3-trifluormetilaN-{4-metila-3-r4-(5-pirimidinila)pirimídín-2-ilamino1fenila}benzamída
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(R)-3-(dimetilaminometila)pirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-
2- ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 78), e que os cristais brutos foram lavados com isopropanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 114-122°C (com decomposição)
Análise elemental (para C31H33F3NBO HCI 0,5i-PrOH 0,5H2O)
Calculada (%): C, 58,61; H, 5,97; N, 16,67
Encontrada (%): C, 58,73; H, 5,87; N, 16,31 Exemplo 80
4-[(S)-3-(dimetilaminometila)pírrolidín-1-ílmetila1-3-trifluormetila-N-{4-metila-
3- [4-(5-pirimidíníla)pirimídín-2-ilaminolfenila}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de (R)-3(dimetilaminometila)pirrolidina (Exemplo de referência 36), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na matéria-prima.
122
Cristais amareios
Ponto de fusão: 158-163°C (com decomposição)
Exemplo 81 clorídrato de 4-r(S)-3-(dimetilamínometila)pirrolidin-1-ilmetila1-3-trifluormetilaN-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2-ilamino1fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(S)-3(dimetílamínometila)pirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 80), e que os cristais brutos foram lavados com isopropanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 114-122°C (com decomposição)
Análise elemental (para C31H33F3NSO HCI 0,5i-PrOH 0,2H2O)
Calculada (%): C, 59,08; H, 5,86; N, 16,96
Encontrada (%): C, 59,02; H, 5,79; N, 16,62
Exemplo 82
4-r(3R,4R)-3-(dímetílamíno)-4-metoxipirrolidín-1-ílmetila1-3-trifluormetila-N-{4metila-3-r4-(5-pírimidinila)pirímidin-2-ilaminolfenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foi usado dicloridrato de (3R,4R)-3(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina (Exemplo de referência 37), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na matéria-prima.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 185-188°C
Exemplo 83 clorídrato de 4-K3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1 -ilmetilal-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5-pirimidinila)pirimidin-2ilaminolfenilalbenzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 2, com a diferença de que foi usado 4-[(3R,4R)-3-(dimetilamino)-4metoxipirrolidin-1-ilmetila]-3-trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(5
123 pirimidinila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo 82), e que os cristais brutos foram lavados com isopropanol.
Cristais amarelo-pálidos
Ponto de fusão: 166-170°C
Análise elemental (para C31H33F3N8O HCI 1,5HaO)
Calculada (%): C, 55,56; H, 5,57; N, 16,72
Encontrada (%): C, 55,53; H, 5,19; N, 16,77
Exemplo 84
4-(1-metilpiperidin-4-ilóxÍ)-3“trífluormetila-N-{4-metila-3-r4-(3-piridila)pirirnidin-
2- ilamino1fenila)benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foram usados 4-metila-3-[4-(3piridila)pirimidin-2-ilamino]anilina (Documento de Patente 1) e cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetilbenzoíla (Exemplo de referência 11).
Exemplo 85 4-(1-metilpiperídin-4-ilidenometila)-3-trifluormetila-N-{4-rnetila-3-[4-(3piridila)pirim]dín-2-ilamino]feníla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1, com a diferença de que foram usados 4-metila-3-[4-(3piridila)pirimidin-2-ilamino]anilina (Documento de Patente 1) e cloridrato de cloreto de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometila)-3-trifluorrnetilbenzoíla (Exemplo de referência 7).
Exemplo 86 4-r(R)-3-(dimetÍlaminometila)pírrolidín-1-í!metila1-3-trifluormetila-N-{4-metila-
3- [4-(3-piridila)pirímidin-2-ilamino1fenÍla}benzamida
Este composto foi preparado da mesma maneira que no exemplo 47, com a diferença de que foram usados 4-(bromometila)-3trifluormetila-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamida (Exemplo de referência 82) e dicloridrato de (S)-3(dimetilaminometila)pirrolidina (Exemplo de referência 35), e que carbonato de potássio foi usado em uma quantidade de 5 equivalentes com base na
124 matéria-prima.
As fórmulas estruturais dos exemplos 1 a 86 estão mostradas na Tabela 2.
[Tabela 2]
Exemplo Fórmula Estrutural
1
2 Vyfe (1OI
3
4
5
6 HG|
125
Exemplo Fórmula Estrutural
7 i Η A
8 . H A
9 1 H A XA&y V
10 1 Η A xrtSJ fl HCI
11 i H A çj
12 , H A ci (MaA* Cl 8 HCI
13 1 H A OMe min»
126
Exemplo Fórmula Estrutural
14 I H A OleAU/Ar χηδϊ M 8 hci
15 i H rA r^N-^Víi j ErO ULJlH
16 i H A ÇFs fcr T hgi
17 1 H A fsAwAr Etj0 '
18 i H Λ ÇF3 ErO^UUÍi ' fcr 8 HCI
19 1 Η A Çl AViA* xrúçfM
20 1 H Λι xnêçií '
127
Exemplo Fórmula Estrutural
21 H
22 . H
23 1 H A ml
24 1 H Λ çfb ArN^r^ nVíi T ErM u^h
25 1 Η A fT»%Ã T Et4’'·'4 L^AyNH HC(
26 i A T oYji O^Olx Et'N-^ *5S>:S<™
27 1 Η Λ cfs «-4X ErO XJOh Et g Hei
128
Exemplo Fórmula Estrutural
28
29 H cf3 Vjy^ Q CH3SO3H
30 1 « A cf3 UJyNH
31 1 H Λ CF, 0 HCI
32 CFs íArNT?V^>” ,οΝγ
33 „c 3 K Π v* H τ S HCI
129
Exemplo Fórmula Estrutural
34 l H Λ ws λγΑ*
35 | Η \' Π GFs ArViA v 8 HCI
36 Ί Η Λ „ .UMsA- ±3 oT T r~-fi^Vii t LxU-nH
37 1 Η Λ t 3 ίΐΓ A ΪΤ γ1 uq-^Xz^x/^ β HCI
38 iH A çFs πΑΛτ^ g hci
39 l Η A fafWiMfr (^'ri) i MyNH
130
Exemplo Fórmula Estrutural
40 I H A CF3 [V/A* hOuÇh to)
41 1 Η A ώτΝ<Γ^
42 1 H A 9F3(^T^rt^ κΟΧίϊ M B HCl
43 |H jAl 8 CFsCOaH
44
45 ·**·
131
Exemplo Fórmula Estrutural
46 i H Λ
47 i H Λ cp3 Λ* / r°
48 ÇF3 ArMl^ xim HCJ
49 i» jA
50 JUn jô HG!
51 O-, çf3 Αα^ϊγ^ ínS
132
Exemplo Fórmula Estrutural
52 A#- HZ HCI
53
54 JL ” BesH^Z^ HC1
55 ιΗ Λ
56 . Η Λ ÇF3 ΠΤΝΖΙ rC^ HT ^ΊΓ HGI
57 ><riS^;
133
Exemplo Fórmula Estrutural
58 g hci
59 , ?.A*r35 IleO o HCI
60 ><XTÓÜÍ a HCí
61 1 H Λ çf3
62 fF, jJJ^nsJO ΜίΝγ-Μ-ηΧ y 1—i UJCnh 0 HCI
63 1 H A j. prifTií ΛσΊθ^ M
134
Exemplo Fórmula Estrutural
64 I H Λ i iF3 cr g hci
65 Η2»-ρπ55^
66
67 íK A
68 f3 AVr1^
69 í m ||ç |
135
Exemplo Fórmula Estrutural
70
71 jO UkJH T g HCI
72 i H Λ
73 ç^Avr^
74 1 H F3OTN4Í%© χταχ έ
75 óW’1
136
137
Exemplo Fórmula Estrutural
82 7 1 $ Í MeO |
83 i h r CF3 X ShX 1*· a / s ΐ led | HG!
84 1 H Λ
85 0
86 1 H Λ]
Exemplo de teste 1
Efeito inibitório de crescimento celular
Células K562 e células U937 (adquiridas no American Type Culture Collection) foram cultivadas em um meio RPMI-1640 (produzido pela 5 Sigma) contendo 10% de soro de bezerro fetal (FCS) (produzido pela Sigma) (RPMI-1640/FCS). As células K562 e as células U937 foram semeadas a uma densidade de 5000 células/100 μΙ/compartimento e 4000 células/100
138 μΙ/compartimento em cada placa de 96 compartimentos (produzidas por Costar), respectivamente. A placa foi incubada em uma incubadora de CO2 por uma noite. Um fármaco de teste foi preparado com dimetila sulfóxido (DMSO) (produzido por Nacalai Tesque) na concentração 1000 vezes maior que a concentração de teste (0, 0,00001 a 1 μΜ). A solução resultante foi diluída 500 vezes em um meio RPMI-1640/FCS e em seguida 100 μΙ do diluente foram adicionados em uma cavidade. A placa foi incubada em uma incubadora de CO2. Depois de 72 horas, 20 μΙ do Kit-8 de contagem de células (5 mmol/l WST-8, 0,2 mmol/l 1-metóxi PMS, 150 mmol/l NaCI) (produzido por Dojindo) foram adicionados a cada compartimento. Depois de reação para desenvolvimento de cor em uma incubadora de CO2 por 3 horas, uma absorvência de formazan, gerada por redução de WST-8 foi determinada a 450 nm usando o contador de vários níveis ARVOsx (fabricado por Wallac).
No meio RPMI-1640/FCS contendo 0,1% DMSO, quando a absorvência de uma região na qual as células depois de cultura na incubadora de CO2 por 72 horas foram semeadas é definida como uma taxa de inibição de crescimento celular de 0% e a absorvência de uma região na qual as células não foram semeadas é definida como uma taxa de inibição de crescimento celular de 100%, um valor log conc em termos de log (taxa de inibição/(100 - taxa de inibição)) e um valor de IC50 (μΜ) representado foram calculados. Os resultados estão mostrados na Tabela 3.
Como fármaco de controle foi usada a 4-(4-metilpiperazin-1ilmetila)-N-{4-metila-3-[4-(3-piridila)pirimidin-2-ilamino]fenila}benzamída (vide Documento de Patente 1).
[Tabela 3]
Fármacos de teste células K562 (valor de IC50: μΜ) células U937 (valor de IC50: μΜ) Razão (células U937/ células K562)
Exemplo 2 0,00012 15 1125000
Exemplo 4 0,00012 28 233333,3
Exemplo 6 <0,00001 4,3 >430000
Exemplo 8 <0,00001 4,6 >460000
139
Fármacos de teste células K562 (valor de ιθ5ο· μΜ) células U937 (valor de Ι^5ο· μΜ) Razão (células U937/ células K562)
Exemplo 10 <0,00001 8,1 >810000
Exemplo 12 0,00071 4,7 6619,7
Exemplo 14 0,00038 2,0 5263,2
Exemplo 16 0,000013 4,1 315384,6
Exemplo 18 <0,00001 4,6 >460000
Exemplo 20 0,00037 29 78378,4
Exemplo 21 0,00085 42 49411,8
Exemplo 23 <0,00001 5,0 >500000
Exemplo 25 0,00044 3,8 8636,4
Exemplo 27 0,000032 2,6 81250
Exemplo 29 0,0012 1,4 1166,7
Exemplo 31 0,001 2,1 2100
Exemplo 33 0,0014 11 7857,1
Exemplo 35 <0,00001 11 >1100000
Exemplo 37 <0,00001 10 >1000000
Exemplo 38 <0,00001 8,9 >890000
Exemplo 40 0,00029 4,4 15172,4
Exemplo 42 <0,00001 1,4 >140000
Exemplo 43 <0,00001 3,9 >390000
Exemplo 45 0,0004 15 37500
Exemplo 46 0,0027 29 10740,7
Exemplo 48 0,000038 12 315789,5
Exemplo 50 0,000067 16 238806,0
Exemplo 52 0,000061 3,9 63934,4
Exemplo 54 0,0024 16 6666,7
Exemplo 55 <0,00001 10 >1000000
Exemplo 56 <0,00001 4,4 >440000
Exemplo 57 0,00085 5,6 6588,2
Exemplo 58 0,000093 9,4 101075,3
140
Fármacos de teste células K562 (valor de IC50: μΜ) células U937 (valor de IC50: μΜ) Razao (células U937/ células K562)
Exemplo 59 0,00068 13 19117,6
Exemplo 60 <0,00001 4,0 400000
Exemplo 62 0,000018 1,6 88888,9
Exemplo 64 0,00017 3,7 21764,7
Exemplo 67 0,000066 6,5 98484,8
Exemplo 68 <0,00001 5,8 >580000
Exemplo 69 <0,00001 10 >1000000
Exemplo 71 <0,00001 6,7 >670000
Exemplo 73 <0,00001 9,7 >980000
Exemplo 75 0,000049 2,7 55102,0
Exemplo 77 0,0073 >100 >13699
Exemplo 79 0,0046 20 4348
Exemplo 81 0,0036 >100 >27778
Drogas de controle 0,13 17,8 136,9
Como é evidente dos resultados mostrados na Tabela 3, os compostos da presente invenção possuem efeito inibitório de crescimento celular geralmente mais forte em relação a uma droga de controle. Além disso, as células K562 usadas no exemplo de teste 1 foram células positivas 5 para BCR-ABL, que haviam sido coletadas de efusão pleural em um paciente com leucemia mielogênica crônica tardia que fora submetido à transformação aguda. As células U937 foram células malignas negativas para BCRABL que foram coletadas de um paciente com linfoma histiocítico. Como é evidente pela razão inibitória de crescimento celular (células U937/células 10 K562), os compostos da presente invenção são drogas com uma segurança maior (20 vezes a 8000 vezes ou mais) que uma droga de controle. Além disso, os compostos da presente invenção também possuem efeito inibitório de crescimento celular sobre células expressando E255K, e portanto podese esperar que apresentem efeito inibitório de auto-fosforilação adequado 15 sobre cinases mutantes que venham a ser encontradas futuramente. Por
141 conseguinte, os compostos da presente invenção são muito úteis como agente terapêutico para doenças, tais como leucemia mielogênica crônica, leucemia línfoblástica aguda e leucemia mielogênica aguda.
Exemplo de formulação 1
Comprimido (comprimido oral)
Formulação/comprimido (em 80 mg)
Composto do Exemplo 1 5,0 mg
Amido de milho 46,6 mg
Celulose cristalina 24,0 mg
Metila celulose 4,0 mg
Estearato de magnésio 0,4 mg
O pó misto desta composição é prensado por um método convencional e moldado para produzir comprimidos orais.
Exemplo de formulação 2
Comprimido (comprimido oral)
Formulação/comprimido (em 80 mo)
Composto do Exemplo 2 5,0 mg
Amido de milho 46,6 mg
Celulose cristalina 24,0 mg
Metila celulose 4,0 mg
Estearato de magnésio 0,4 mg
O pó misto desta composição é prensado por um método convencional e moldado para produzir comprimidos orais.
Aplicabilidade industrial
Como descrito acima, visto que o composto da presente invenção é um composto com excelente atividade inibitória da tirosina cinase BCR-ABL, uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção como ingrediente ativo é útila como inibidor da tirosina cinase BCR-ABL, como agente terapêutico para leucemia mielogênica crônica, como agente terapêutico para leucemia mielogênica aguda e como agente terapêutico para leucemia línfoblástica aguda para mamíferos, inclusive seres humanos.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Derivado de amida, caracterizado pelo fato de que é um composto representado pela fórmula geral [1] em qualquer dos casos (A) ou (C) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    [Composto químico 19]
    RI (A)
    R1 representa qualquer um dos grupos (i) a (iii) a seguir:
    (i) -CH2-R11 [R11 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio é substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em oxo, -CH2-R111 (R111 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi e (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol~4-il)metila, e ainda pode ser substituído por 1 ou 2 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla], (ii) -O-R12 [R12 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído por 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em oxo, -CH2-R121 (R121 representa um grupo heterocíclico saturado
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 7/20 contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metil-2-oxo1,3-dioxol-4-il)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla], e (iii) -CH=R13 [R13 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído com 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em oxo, -CH2-R131 (R131 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metil-2oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla];
    R2 representa alquila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, acila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, nitro, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla ou ciano;
    R3 representa hidrogênio, halogênio ou alcóxi;
    Het1 representa qualquer dos grupos das fórmulas químicas [2] a [8] a seguir:
    [Composto químico 20]
    Xr χτ xr [2] [3] (4] [5] [61 m (8j
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 8/20
    Het2 representa piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou 1,2dihidropiridazinila (o Het2 pode ser substituído por 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio eamina);
    Faz-se exceção para um composto onde R11 é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila (cada uma das pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila é substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste em oxo, -CH2-R111 (R111 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi e (5-metil-2oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, e ainda, pode ser substituído com 1 ou 2 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla); Het1 é um grupo da fórmula [6]; e Het2 é pirazinila ou piridila que pode ser substituída com alquila;
    (C)
    R1 representa qualquer um dos grupos (i) a (iii) a seguir:
    (i) -CH2-R11 [R11 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio é substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste em oxo, -CH2-R111 (R111 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi e (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, e ainda, pode ser substituído por 1 ou 2 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla],
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 9/20 (ii) -O-R12 [R12 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído por 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em oxo, -CH2-R121 (R121 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoaiquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metil-2oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla], e (iii) -CH=R13 [R13 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, o grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio pode ser substituído por 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em oxo, -CH2-R131 (R131 representa um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio), um grupo heterocíclico saturado contendo nitrogênio, aminoalquila, monoaiquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, (5-metil-2oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, alquila, alcoxicarbonila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla e dialquilcarbamoíla];
    R2 representa alquila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, acila, amina, monoalquilamina, dialquilamina, nitro, carbamoíla, monoalquilcarbamoíla, dialquilcarbamoíla ou ciano;
    R3 representa hidrogênio, halogênio ou alcóxi;
    Het1 representa qualquer um dos grupos das fórmulas químicas [9] e [10] a seguir:
    [Composto químico 22]
    Het2 representa piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou 1,2dihidropiridazinila (o Het2 pode ser substituído por 1 a 3 membros iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio e amina).
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 10/20
  2. 2. Derivado de amida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto selecionado do grupo que consiste nos compostos (1) a (7) a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
    (1) (-)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1 -ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (2) 4-[(S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (3) 4-[3-(dimetilaminometil)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (4) 4-[(S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (5) 4-{4-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil]piperazin-1 -ilmetil}-3trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (6) 4-[(S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, e (7) 4-[(3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida.
  3. 3. Derivado de amida, caracterizado pelo fato de que é um composto selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos (1) a (44), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
    (1) 3-difluormetil-4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (2) 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (3) 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (4) 3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (5) 3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(5-bromopiridin3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida,
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 11/20 (6) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (7) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida, (8) 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (9) 3-fluormetil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (10) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida, (11) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida, (12) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(3- piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida, (13) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(3piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida, (14) 4-[4-(2-fluoretil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4-metil3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (15) 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (16) 4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (17) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluormetil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida, (18) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida, (19) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (20) 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (21) 4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4- metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 12/20 (22) 4-(3-carbamoil-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (23) 4-((S)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3- [4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (24) 4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3- [4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (25) 4-[(S)-3-(N, N-dietilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormeti l-N{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (26) 4-[(2R,4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (27) 4-((S)-3-aminopiperidinometil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (28) 4-[(S)-3-(dimetilamino)piperidinometil]-3-trifluormetil-N-{4metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (29) 4-((3S,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1 -ilmetil)-3-trifluormetil-
    N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (30) 4-[(3S,4R)-3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (31) 4-[(S)-3-(metilamino)pirrolidin-1 -ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (32) 4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-
    3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (33) 4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-
    3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (34) 4-[(3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (35) 4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (36) 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenometil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (37) 4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1 -ilmetil]-3-trifluormetil-
    N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 13/20 (38) 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenemetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (39) 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, (40) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[6-(3piridil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida, (41) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[6-(5pirimidinil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida, (42) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(4piridil)tiazol-2-ilamino]fenil}benzamida, (43) 4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluormetil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida, e (44) 4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluormetilN-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o derivado de amida, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo.
  5. 5. Inibidor da tirosina cinase BCR-ABL, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amida, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo.
  6. 6. Agente terapêutico para leucemia mielogênica crônica, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amida, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo.
  7. 7. Agente terapêutico para leucemia linfoblástica aguda, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amida, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo.
  8. 8. Agente terapêutico para leucemia mielogênica aguda, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amida, como definido em
    Petição 870190028781, de 26/03/2019, pág. 14/20 qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo.
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