MXPA06007237A - Derivado de amida y medicamento que lo contiene. - Google Patents

Derivado de amida y medicamento que lo contiene.

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Yukiteru Sugiyama
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Abstract

Se describe un derivado de amida o una sal del mismo que tiene excelente actividad inhibitoria de la tirosina-cinasa BCR-ABL. El derivado de amida es representado por la siguiente formula general [1]: [1] ]6] (en donde R1 representa -CH2-R11 (R11 representa un grupo heterociclico saturado nitrogenado), etc.; R2 representa alquilo, halogeno, haloalquilo, etc.; R3 representa hidrogeno, etc.; Het1 representa el grupo representado por la formula quimica [6] mostrada anteriormente, etc.; y Het2 representa pirimidinil, etc.). Tambien se proporciona una composicion medicinal que contiene el derivado de amida o la sal como un ingrediente activo. Los compuestos son utiles como un inhibidor de la tirosina-cinasa BCR-ABL.

Description

DERIVADO DE AMIDA Y MEDICAMENTO QUE LO CONTIENE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado de amida o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una sal del mismo como un ingrediente activo . Mientras que la tirosina-cinasa BCR-ABL (ver, por ejemplo, el documento 1 no de patente) provoca crecimiento aberrante de las células, un compuesto que inhibe su actividad para la producción o tratamiento de enfermedades provocadas por la actividad de tirosina-cinasa BCR-ABL, por ejemplo, la leucemia mielogena crónica, leucemia linfoblastica aguda, y leucemia mielogena aguda (ver por ejemplo, el documento 2 no de patente) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El bcr es un gen que existe en el cromosoma humano veintidós y abl es un gen que existe en el cromosoma humano nueve, y el cromosoma Filadelfia es formado por la precipitación de los cromosomas veintidós y nueve humanos. Se sabe que un producto génico del cromosoma, BCR-ABL es una proteína que tiene actividad de tirosina-cinasa y constantemente genera la señal de crecimiento, para provocar crecimiento aberrante de las células (ver por ejemplo, el documento 2 no de patente) .
Ref.:173628 Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa BCR-ABL ha sido suprimido el crecimiento celular provocado por la tirosina, y un compuesto que inhibe la actividad es adoptado para el uso con un agente terapéutico para enfermedades tales como la leucemia mielogena crónica, leucemia linfoblástica aguda, y leucemia mielogena aguda. Aunque Glivec® (ver por ejemplo, documento de patente 1) ha sido ya puesto en el mercado como un fármaco que tiene la misma acción, otros fármacos que tienen el mismo mecanismo de acción no han sido nunca puestos en el mercado, y de este modo ha sido requerido desarrollar más medicinas excelentes . Se ha reportado recientemente que la recurrencia es a menudo reconocida en pacientes en donde la remisión es lograda para la administración del Glivec® en leucemia linfoblástica aguda positiva a BCR-ABL, además de los ejemplos de crisis blástica de la leucemia mielogena crónica (ver por ejemplo, documento 3 no de patente) . Como resultado del examen de las células de leucemia de los pacientes que sufren de la recurrencia de la enfermedad, la aparición de una variante tal como E255K es reconocida (ver por ejemplo, documentos 4 a 7 no de patente) . También en el ejemplo de administración de Glivec® a los pacientes en leucemia linfoblástica aguda positiva BCR-ABL, la aparición de células resistentes que muestran principalmente variación de E255 es reconocida (ver, por ejemplo, documento 8 no de patente) . Con un incremento en el uso del Glivec®, los pacientes resistentes se incrementan adicionalmente y de este modo se requiere desarrollar una terapia. Documento de Patente 1: Patente Japonesa no examinada No. 6-87834 Documento de Patente 2 : Panfleto de Publicación Internacional WO 02/22597 Documento no de Patente 1: Shtivelman E, et al.: Nature, 1985, 315, 550-554 Documento no de Patente 2 : Daley C Q, et al.: Science, 1990, 247, 824-830 Documento no de Patente 3 : Druker B J, et al.: N Engl J Med, 2001, 344, 1038-1042 Documento no de Patente 4: Weisberg E, et al.: Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28 Documento no de Patente 5 : Gorre M E, et al.: Science, 2001, 293, 876-880 Documento no de Patente 6 : Blagosklonny M V: Leukemia, 2002, 16, 570-572 Documento no de Patente 7 : Hochhaus A, et al.: Leukemia, 2002, 16, 2190-2196 Documento no de Patente 8 : Hofmann W-K, et al, blood, 2002, 99, 1860-1862 Documento no de Patente 9 : Deninger W N, et al.: blood, 2000, 96, 3343-3356 Documento no de Patente 10: J. Org. Chem., 1996, 61, 1133-1135 Documento no de Patente 11: J. Org. Chem., 1996, 65, 1144-1157 Documento no de Patente 12: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699 Documento no de Patente 13: J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141 Documento no de Patente 14: J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 4369-4378 Documento no- de Patente 15: Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8005-8008 Documento no de Patente 16: J. Med. Chem., 2002, 45, 3406-3417 Documento no de Patente 17: J. Med. Chem., 2000, 43, 3895-3905 Documento no de Patente 18: J. Med. Chem., 2000, 43, 1508-1518 Documento no de Patente 19: J. Med. Chem., 1975, 18, 1077-1088 Documento no de Patente 20: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239 Documento no de Patente 21: J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1457-1462 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que va a resolver la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de amida que tiene una excelente actividad inhibitoria de la actividad de tirosina-cinasa BCR-ABL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Medios para resolver el problema Los presentes inventores han estudiado intensamente diversos compuestos, y han encontrado que el objetivo anterior es logrado por un nuevo derivado de amida y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante denominado como un "compuesto de la presente invención"), con lo cual se completa la presente invención. La presente invención está dirigida a un derivado de amida, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) en cualquiera de los siguientes casos (A) , (B) , ó (C) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [Compuesto químico 1] (A) R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes incisos (1) al (3) : (1) -CH2R1:L [R12 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo, -CH-R1:L (R11 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo; alcoxi y (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo, y además puede estar sustituido con 1 ó 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, onoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, y dialquilcarbamoilo] , (2) -0-R12 [R12 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH2-R121 (R121 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquílcarbamoilo y dialquilcarbamoilo; y (3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo,' hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo] . R representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialguilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi. Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [2] a [8] . [Compuesto químico 2] . [5] 16] [7] [8] Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1, 2-dihidropiridazinilo (el grupo Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) . Excepto por un compuesto donde R11 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo [Cada de los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo, -CH2-R1:L1 (R111 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, y (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metilo, y además, puede estar sustituido con 1 ó 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo) ; Hetl es un grupo de la fórmula [6] ; y Het2 es un pirazinilo o piridilo que puede estar sustituido con alquilo. (B) R1 representa -CH-R14 (R14 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo) . R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcox'i, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoilo, monoal uilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi. Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [9] y [10] . [Compuesto químico 3] [9] [10] .. Het2 representa piridilo, pírimidinílo, pirazinilo, piridazinilo o 1, 2-dihidropiridazinilo (el grupo Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) . (C) R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes incisos (1) al (3): (1) -CHR1:L [R11 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo, -CH2-R1:L1 (R111 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) etilo, y además puede estar sustituido con 1 ó 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, y dialquilcarbamoilo] . (2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH2-R121 (R121 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo.], y (3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH-R131 (R131 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo] . R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno , halógeno o alcoxi . Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [9] y [10] . [Compuesto químico 4] Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1, 2-dihidropiridazinilo (el grupo Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) . Los ejemplos de los compuestos preferidos entre los compuestos de la fórmula [1] anterior, incluyen los derivados de amida de las siguientes fórmulas (1) a (14) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (1) 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (2) 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (3 ) 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino] fenil}benzamida, (4) 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [6- (5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino] fenil}benzamida, (5) (-}-4~ ( (S) -3-amino-2-oxopirrolidin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-métil-3- [4- (S-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida, (6) 4-[ (S)-2-(l-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-ilmetil]~3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida, (7) 4- [3- (dimetilaminometil)azetidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5~pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (8) 4- [ (S) -3- (l-pirrolidinil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida, (9) 4-{4- [ (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol~4-il)metil]piperazin-l-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (10) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (4-piridil) tiazol-2-ilamino] fenil] benzamida, (11) 4- [3- (dimetilamino) azetidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (12) 4- [ (R) -3- (dimetilaminometil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- (4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (13) 4- [ (S) -3- (dimetilaminometil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida, y (14) 4- [ (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida. Además, en la presente invención, pueden ser ejemplificados los derivados de amida de las siguientes fórmulas (1) a (37) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (1) 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5~pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, • (2) 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (3) 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (4) 3, 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (5) 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (6) 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (7) 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (8) 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piri idin-2-ilamino] fenil }benzamida, (9) 3-fluorometil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (10) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida, (11) 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida, (12) 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida, (13) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida, (14) 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil]-3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (15) 4- [4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (16) 4- [ (R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (17) 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (18) 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida, (19) 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (20) 4- (3-carbamoilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (21) 4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (22) 4- (3-carbamoil-4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (23) 4- ( (S)-3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (24) 4- ( (R) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (25) 4- [ (S) -3- (N,N-dietilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (26) 4- [ (2R, 4S) -4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida; (27) 4- ( (S) -3-aminopiperidinometil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (28) 4- [ (S) -3- (dimetilamino) piperidinometil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (29) 4-( (3S,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-l-ilmetil)-3- trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (30) 4- [ (3S, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (31) 4- [ (S) -3- (metilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (32) 4- ( (S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (33) 4- ( (R) -3 , 4-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (34) 4- [ (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (35) 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (36) 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, y (37) 4- [ (R) -3- (dimetilaminometil) pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida .
Además, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención con un ingrediente activo, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina-cinasa BCR-ABL. Más específicamente, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica como un agente terapéutico para la leucemia mielogena crónica, un agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda, o un agente terapéutico para la leucemia mielogena aguda. El compuesto de la presente invención tiene actividad inhibitoria de la tirosina-cinasa BCR-ABL y es útil como un fármaco para la prevención o tratamiento de enfermedades tales como leucemia mielogena crónica, leucemia linfoblástica aguda, y leucemia mielogena aguda (ver por ejemplo documento 9 no de patente) . La presente invención será descrita ahora con detalle. El "un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" incluye el grupo de anillo saturado de 4 a 8 miembros que es un grupo de anillo saturado que tiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo que compone el anillo y también puede tener 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Cuando el átomo que comprende el anillo es un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, el átomo de nitrógeno o el átomo de azufre pueden formar un óxido. Los ejemplos de los mismos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y hexahidro-lH-1, 4-diazepinilo. No obstante, el -""grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" de R13 está limitado a aquellos en los cuales el átomo que comprende el anillo que se enlaza a R13 vía un doble enlace, y el átomo que comprende el anillo adyacente a éste, son átomos de carbono, y por ejemplo, CH=R13 incluye piperidin-4-ilidenmetilo . "Alquilo" incluye los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los grupos alquilo lineales que tienen 1 a 3 átomos de carbono son particularmente preferidos . La porción alquilo de "dialquilaminoalquilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "haloalquilo", "hidroxialquilo", "monoalquilamino", "dialquilamino", "monoalquilcarbamoilo", "dialquilcarbamoilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo" incluyen el alquilo anteriormente mencionado . "Halógeno" incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo . "Haloalquilo" incluye monohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo, y la porción halógeno de "haloalquilo", incluye el halógeno anteriormente mencionado. "Haloalquilo" incluye, por ejemplo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. "Acilo" incluye los grupos acilo que tiene 1 a 11 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, benzoilo, 1-naftoilo y 2-naftoilo. "Piridilo" incluye por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. "Pirimidinilo" incluye por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo . "Piridazinilo" incluye por ejemplo, 3-piridazinilo y 4-piridazinilo . "1, 2-dihiropiridazinilo" incluye por ejemplo, 1,2-dihidropiridazin-3-ilo y 1, 2-dihidropiridazin-4-ilo . El "grupo amino cíclico saturado" incluye un grupo de anillo saturado de 4 a 8 miembros el cual es un grupo amino cíclico saturado que tiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo que comprende el anillo, y también puede tener 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo azufre . Cuando el átomo que comprende el anillo es un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, el átomo de nitrógeno o el átomo de azufre pueden formar un óxido. Los ejemplos de los miembros incluyen 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-azetidinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo.
Mejor modalidad para llevar a cabo la invención El compuesto de la presente invención puede ser producido a partir de un compuesto conocido per se, o a partir de un intermediario que puede ser producido con facilidad, por ejemplo, mediante el siguiente método. En la producción del compuesto de la presente invención, es común que las materias primas son utilizadas para la reacción después de ser protegidos con los grupos protectores adecuados mediante métodos conocidos per se, cuando las materias primas tienen sustituyentes que afectan la reacción. Después de la reacción, los grupos protectores pueden ser eliminados mediante métodos conocidos per se.
Proceso 1 [Compuesto químico 5] [en donde R1, R2, R3, Hetl y Het2 son como se definieron anteriormente] . Esta reacción es una reacción de condensación de un compuesto [11] y un compuesto [12] y es por lo tanto conducido por métodos conocidos per se utilizados en las reacciones de condensación. Un compuesto [1] puede ser producido desde la versión de un ácido carboxílico como un compuesto [12] , o un derivado reactivo del mismo por una amina como un compuesto [11] . Los ejemplos de los derivados del compuesto [12] incluyen aquellos que son usualmente utilizados en la reacción de formación de condensación de amida, por ejemplo, haluro de ácido (por ejemplo, cloruro de ácido, bromuro de ácido, etc.), anhídrido de ácido mixto, imidazolida y amida activa. Cuando se utiliza el ácido carboxílico [12], es utilizado un agente de condensación (por ejemplo, 1,1' -oxalildiimidazol , l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, cianofosfonato de dietilo, difenilfosforilazida , yoduro de 2-cloro-l- etilpiridinio , hexafluorofosfato de IH-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio y hexafluorofosfato y benzotriazol-1-iloxitris (metilamino) fosfonio) y la reacción es conducida a -20SC hasta 100aC en presencia o ausencia de una base (por ejemplo base orgánica tal como trietilamina, N, N-diisopropil-N-etilamina, N, N-dimetilanilina , piridina, 4- ( dimetilamino) piridina, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, etc.) . El solvente no está específicamente limitado siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietílico; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilo tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; y mezclas solventes de los mismos. En este caso, pueden ser también agregados aditivos (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida , etc.) . El tiempo de reacción variado es el mismo de los tipos de material crudo y el agente de condensación y la temperatura de reacción, pero inicialmente es preferentemente de 30 minutos a 24 horas. La cantidad del compuesto [12] y el agente de condensación es preferentemente de 1 a 3 mol por mol del compuesto [11] . Cuando se utiliza un haluro de ácido como el intervalo reactivo del compuesto [12], la reacción es conducida a-202C hasta 1002C, util i zando un solvente de piridina tal como piridina o 4-metilpiridina o la mi sma base solvente como aquellos anteriormente descritos . Tambi én , pueden ser agregada la 4- ( dimetilamino ) piridina como un aditivo . El ti empo de reacción varía dependiendo del tipo de haluro de ácido y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 30 minutos a 24 horas .
Proceso de preparación de compuesto bruto [11] para el uso en el proceso 1 El compuesto [11] como el compuesto bruto en donde Hetl es un compuesto de la fórmula [ 6] puede ser preparado, por ej emplo , de la misma manera que se describe en el documento de patente 1. El compuesto [11] como el compuesto bruto en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4] , [5] , [7] ó [9 ] puede ser preparado de la siguiente manera : [Compuesto químico 6] (Het2)B(R4XR5) [14] o: Hetl— Het2- [13] [16] [11] [En donde Hetl y Het2 son como se definieron anteriormente; R4 y R5 pueden los mismos o diferentes uno del otro, y representan alquilo o hidroxilo; R6, R7 y R8 representan alquilo; y X1 representa halógeno] .
Pasó 1 Esta reacción es una reacción de reticulación utilizando un compuesto [13] y un compuesto de organoboro [14] o un compuesto de organoestaño [15] y puede ser conducida mediante métodos conocidos per se. Por ejemplo, esta reacción está conducida de 20SC hasta 200aC en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de paladio. Como el catalizador de paladio, se utilizan usualmente tetrakis ( trifenilfosfina) paladio , diclorobis ( trifenilfosfina) paladio y diclorobis ( tri-o-tolilfosfina ) paladio . El solvente de la reacción no está específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1 , 2-dimetoxietano ; alcoholes tales como metanol y etanol; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida ; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; aminas orgánicas tales como piridina y trietilamina; y mezclas solventes de los mismos. Cuando se utiliza el compuesto [14] , la adición de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, etc.) es esencial. El tiempo de reacción variará dependiendo del tipo de la material crudo y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 1 hora a 48 horas.
Paso 2 Esta reacción es una reacción de reducción de un grupo nitro aromático de un compuesto [16] de un grupo amino y es por lo tanto conducida mediante métodos conocidos per se utilizadas en la reacción de reducción. El método incluye, por ejemplo, un método de tratamiento con zinc o estaño bajo condiciones acidas . De acuerdo al método de reducción catalítica, por ejemplo, la hidrogenación puede ser conducida utilizado platino, níquel de Ranye, platino-carbono (Pt-C), paladio-carbono (Pd-c) o complejo de rutenio como el catalizador. Además, son ejemplificados un método de uso de un sulfuro tal como ditionito de sodio, y un método de reducción con formiato de amonio o hidrazina en presencia de un catalizador metálico. El compuesto [13] como el compuesto bruto en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4] puede ser preparado, por ejemplo, mediante la reacción de 2,4-dicloropiridina (preparado, por ejemplo, por la versión del método descrito en el documento 12 no de patente) con 2-metil-5-ni troanilina de acuerdo al método de J. P-. olfe et al., utilizando un catalizador de paladio (ver documentos 10 y 11 no de patente) . Cuando Hetl es un grupo de la fórmula [5], el compuesto puede ser preparado por ejemplo, mediante la reacción del l-bromo-3 -yodobenceno con 2-metil-5-nitroanilina . Cuando Hetl es un grupo de la fórmula [7], el compuesto puede ser preparado, por ejemplo, mediante la reacción de la 2,6-dicloropirazina con 2-metil-5-nitroanilina . Cuando Hetl es un grupo de la fórmula [9], el compuesto puede ser preparado por ejemplo, mediante la reacción de la 4 , 6-dicloropirimidina con 2-metil-5-nitroanilina . El solvente de reacción no es específicamente limitado, siempre y cuando éste no ha sido involucrado en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen esteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1 , 2-dimetoxietano ; los hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; y mezclas solventes de los mismos. La reacción es conducida a 70aC hasta 1002C en presencia de una base. Los ejemplos del catalizador de paladio, incluyen tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), acetato de paladio (II) y tri (O-tolílfosfina) paladio (0) . Usualmente, la cantidad de paladio es preferentemente de 0.5 mol % hasta 4 mol % con base en el arilo halogenado. Como un ligando del catalizador de paladio, por ejemplo, puede ser utilizado el 1,3-bis (difenilfosfino ) propano , 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y (±)-2,2'~ bis (difenilfosfino) -1, l'-binaftilo [ (±) -BINAP] . Los ejemplos de la base incluyen t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de la material crudo y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 1 hora a 36 horas. El compuesto [13] puede ser también preparado mediante la reacción de 2 , 4-dicloropiridina , por ejemplo, cuando Hetl es un grupo de la fórmula [4], o mediante reacción de la 4 , 6-diclorpirimidina, por ejemplo, cuando Hetl es un grupo de la fórmula [9] , con 2-metil-5-nitroanilina a 20aC hasta 200aC en un solvente adecuado o en ausencia de un solvente en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio e hidróxido de potasio. El solvente que va a ser utilizado no está específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté en el intervalo de reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, éter de dibutilo y 1,4-dioxano; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida ; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como etilenglicol y 2-metoxietanol ; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; sulfóxido de dimetilo; y mezclas solventes de los mismos. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de la material crudo y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 1 hora a 24 horas. El compuesto [16a] como el compuesto bruto (compuesto [16] en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4]) puede ser también preparada, por ejemplo, de la siguiente manera: [Compuesto químico 7] [en donde R4, R5, R6, R7, R8 y Het2 son como se definieron anteriormente, y X2 y X3 representan halógeno] .
Paso 1 Esta reacción es una reacción de reticulación utilizando un compuesto [17] y un compuesto de organoboro [14] o un compuesto de organoestaño [15] y puede ser conducida de la misma manera como se describió anteriormente. Paso 2 Un compuesto [19] es preparado mediante la halogenación de un compuesto [18] . La reacción es por lo tanto conducida mediante métodos conocidos per se. La reacción es usualmente conducida utilizando oxicioruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo con o sin solvente. El solvente de reacción no es específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, éter dibutílico y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N, dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; y mezclas solventes de los mismos . La reacción es usualmente conducida a temperatura ambiente hasta 1302C y usualmente el tiempo de reacción es preferentemente de 20 minutos a 24 horas. Paso 3 Un compuesto [16a] puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto [19] con un compuesto [20] de acuerdo al método anterior utilizando un catalizador de paladio (ver por ejemplo, documentos 10 y 11 no de patente) . Un compuesto [lia] (el compuesto [11] en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4] ) puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [19]) con un compuesto [21] de acuerdo al método anterior utilizando un catalizador de paladio (ver, por ejemplo, documentos 10 y 11 no de patente) para dar un compuesto [22] y la desprotección del compuesto [22] . [Compuesto químico 8] [19] 22] [Ha] [en donde Het2 y X3 son como se definieron anteriormente, y R9 representa un grupo protector] .
Paso 1 El compuesto bruto [21] puede ser preparado mediante la protección de 2, 4-diaminotolueno con un grupo protector adecuado mediante métodos conocidos per se. Los ejemplos del grupo protector incluye derivados de acilo tales como benzoilo, acetilo y formilo; y derivados del tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Un compuesto [22] puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [19] con el compuesto [21] utilizando el catalizador de paladio anteriormente mencionado .
Paso 2 En la reacción de desprotección del compuesto [22], un grupo protector del tipo acilo es eliminado mediante hidrólisis utilizando ácido o álcali, o eliminado con agua amoniacal o hidrazina. Los ejemplos del ácido utilizado en la hidrólisis incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. El solvente de reacción no está específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; agua; y mezclas solventes de los mismos. La temperatura de reacción es de 02C a 1002C y el tiempo de reacción es usualmente de varios minutos a 24 horas . Cuando el grupo protector es un derivado tipo uretano, el grupo protector puede ser removido mediante hidrogenación utilizando un catalizador de paladio, o removido con ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, yoduro de trimetilsililo o trifluoruro de boro, aunque dependiendo del tipo del grupo protector.
El compuesto [llb] como el compuesto bruto [11] , en donde Hetl es un grupo de la fórmula [10] , puede ser preparado mediante la conducción del mismo método es en, por ejemplo, el documento 13 no de patente, para preparar el compuesto [16b] y luego reduciendo el grupo nitro aromático al grupo amino como se describe más adelante en la presente. [Compuesto químico 9] [en donde Het2 es como se define anteriormente] .
Proceso de preparación del compuesto bruto [12] para el uso en el proceso 1 El compuesto [12a] como el compuesto bruto [12] puede ser preparado, por ejemplo, de la siguiente manera: [Compuesto químico 10] [23] C25D Cl2ß] [en donde R2, R3 y R12 son como se definieron anteriormente, y X4 representa halógeno) .
Paso 1 Un compuesto [25] puede ser preparado a través de una formación de enlace entre un arilo halogenado [23] y un alcohol [2"4] . Esta reacción es una reacción de sustitución nucleofílica del compuesto [23] y los alcoholes, y es conducida por los métodos conocidos per se. Esta reacción es conducida en un solvente adecuado en presencia de una base. Los ejemplos de la base preferentemente utilizada incluyen cualquier material básico que sea usualmente utilizado (por ejemplo, piridina, trietilamina) , alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, t-butóxido de potasio), hidruro metálico (por ejemplo, hidruro de sodio) , y bases inorgánicas (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) . El solvente que va a ser utilizado no está específicamente limitado siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción y ejemplos del mismo incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; sulfóxido de dimetilo; agua; y mezclas solventes de los mismos. La temperatura de reacción es usualmente de -78SC hasta 2002C. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de la material crudo y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 30 minutos a 24 horas. Además, en tal reacción o sustitución, el polvo de cobre, haluro de cobre (I) o alcóxido de cobre es utilizado como un catalizador. Como un método alternativo, puede ser utilizado un método de uso de un catalizador de paladio de A. Aranyos, et al., o G. Mann, et al. (ver por ejemplo, documentos 14 y 15 no de patente) para preparar el compuesto [25] a partir del arilo halogenado [23] y el alcohol [24] .
Paso 2 Un compuesto [12a] puede ser preparado mediante hidrólisis del compuesto [25] . La reacción es usualmente conducida en un solvente adecuado en presencia de un ácido o una base. Los ejemplos del ácido utilizados en la hidrólisis incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido fórmico, y los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos del solvente de reacción incluyen alcoholes tales como metano, etanol y etilenglicol; los éteres tales tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; agua, y mezclas solventes de los mismos. La temperatura de reacción es de 0aC a 2002C y usualmente el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto [12b] como el compuesto bruto [12] puede ser preparado por ejemplo, de la siguiente manera: [Compuesto químico 11] [en donde R2, R3 y R13 son como se definieron anteriormente; R10 representa alquilo; y Q representa una sal de haluro de dialcoxifosforilo o dialcoxifosforilo] .
Paso 1 Esta reacción es una reacción de Wittig o una reacción de Horner-Emmons de un compuesto de organofósforo [26] y un compuesto [27] , y es por lo tanto conducida mediante métodos conocidos per se tales como la reacción de Wittig o la reacción de Horner-Emmons. La reacción es conducida en un solvente adecuado en presencia de una base a -78aC hasta 150 aC. Los ejemplos de la base que va a ser utilizada incluye n-butil-litio, hidruro de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, y diisopropilamida de litio. El solvente que va a ser utilizado no está específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción y ejemplos incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano y 1, 2-dimetoxietano, amidas tales como N,N- dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; alcoholes tales como metanol y etanol; hidrocarburos tales como n-hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y -diclorometano; sulfóxido de dimetilo; y mezclas solventes de los mismos. El tiempo de reacción varía dependiendo de los tipos de material crudo y el agente de condensación y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 30 minutos a 24 horas. El compuesto [26] como la material crudo es una sal de haluro de alquil (triaril) fosfonio o alquil (dialcoxi) fosforilo, cada uno de los cuales puede ser preparado mediante la versión del método descrito en los documentos 16 y 17 no de patente.
Paso 2 Puede ser preparado un compuesto [12b] mediante la hidrólisis del compuesto [18] . La reacción es usualmente conducida en un solvente adecuado en presencia de un ácido o una base. Los ejemplos del ácido utilizado en la hidrólisis incluyen ácido inorgánico tales como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos de solventes de reacción incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano; agua; y mezclas solventes de los mismos. La temperatura de reacción es de 02C a 100aC y usualmente el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas. - El compuesto [12c] como el compuesto bruto [12] puede ser preparado, por ejemplo, de la siguiente manera: [Compuesto químico 12] Reducción Reducción [33] [12c] [en donde R2 , R3 , R10 , R ,11 , ? R14 y Q son como se definieron anteriormente] .
Paso 1 Esta reacción es una reacción de Wittig o una reacción de Horner-Emmons de un compuesto de organofósforo [26] y un compuesto [29] , o un compuesto [30] , y puede ser conducido mediante la versión de un método general para la síntesis [28] a partir del compuesto [26] anteriormente descrito .
Paso 2 Un compuesto [12c] puede ser preparado mediante la hidrólisis del compuesto [31] para preparar un compuesto [32] , y luego reducir el compuesto [32] . Alternativamente, el compuesto [12c] puede ser preparado mediante la reducción del compuesto [31] para preparar el compuesto [33] y luego hidrolizando el compuesto [33] . La reacción de hidrólisis puede ser conducida por la versión de un método general para sintetizar [12b] a partir del compuesto [28] anteriormente descrito. La reacción de reducción puede ser conducida mediante métodos conocidos per se. Además, en el caso de R11 o R14 es un grupo amino cíclico saturado, éste puede ser preparado, por ejemplo, mediante el siguiente método: [Compuesto químico] [en donde R , R y R son como se definieron anteriormente; ,15 representa un grupo amino cíclico saturado; X5 representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, p-toluensulfoniloxi y metansulfoniloxi] .
Paso 1 Un compuesto [36] puede ser preparado mediante la condensación de un compuesto [34] "(que puede ser preparado, por ejemplo, mediante la versión del método descrito en el 5 documento _18 no de patente) con una amina cíclica saturada [35] (en donde el grupo saliente X5 representa un grupo saliente tal como halógeno, p-toluensulfonilo y metansulfonilo) . Esta reacción es una reacción de sustitución nucleofílica del compuesto (34) y las aminas, y 10 es conducida mediante métodos conocidos per se. Esta reacción es conducida en un solvente adecuado utilizado una amina en exceso o en presencia de una base. Los ejemplos de base preferibles incluyen piridina, trietilamina, N,N- diisopropil-N-etilamina; carbonato de potasio y carbonato 15 ácido de sodio. El solvente que va a ser utilizado no está específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción y ejemplos del mismo incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietílico; amidas tales como N,N-dimetilfor amida y N,N-dimetilacetamida; 20. nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como metanol y etanol; agua; y mezclas solventes de los mismos. La temperatura de reacción es usualmente de 02C a 1002C. El tiempo de reacción varía dependiendo de tipo de 25 material crudo y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 30 minutos a 24 horas ; Paso 2 Un compuesto [12d] puede ser preparado mediante la hidrólisis del compuesto [36] . Esta reacción es una reacción de hidrólisis de los esteres, y puede ser conducida mediante la versión de un método general para la síntesis de [12b] a partir del compuesto [28] anteriormente descrito.
Proceso 2 [Compuesto químico 14] [37] W [en donde R1, R2, R3, Hetl y Het2 son como se definieron anteriormente; X6 representa cloro, bromo, yodo, o SR16 (en donde R16 representa alquilo) ] .
Un compuesto [1] puede ser preparado mediante reacción de un compuesto [37] con un compuesto [38] . La reacción es conducida de 202C hasta 200aC en ausencia de un solvente o un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio e hidróxido de potasio. El solvente no está específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, éster de dibutilo y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N, -dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como etilenglicol y 2-metoxietanol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; sulfóxido de dimetilo; y mezclas solventes de los mismos . El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de la material crudo y la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 1 hora a 24 horas. Además, el compuesto [1] puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto [37] con el compuesto [38] utilizando un método que emplea catalizador de paladio como se describe en el proceso 1 (ver, por ejemplo, los documentos 10 y 11 no de patente) . El compuesto [37] como el compuesto bruto puede ser preparado, por ejemplo, mediante la condensación del 2,4-diaminotolueno con ácido carboxílico como el compuesto [12] o un derivado reactivo del mismo mediante la versión del proceso 1.
El compuesto [38] como el compuesto bruto puede ser preparado mediante el uso de 2 , 6-dibromopiridina, por ejemplo, cuando Hetl es un grupo de la fórmula [2]; 3,5-dibro opiridina, por ejemplo, cuando Hetl es un grupo de la fórmula [3]; 2 , -dibromopiridina, por ejemplo, cuando Hetl es un grupo de la fórmula [4]; 1, 3-dibromobenceno, por ejemplo, cuando Hetl es un grupo de la fórmula [5]; 2,4-dicloropirimidina, por ejemplo, cuando Hetl es grupo de la fórmula [6]; y 2 , 6-dicloropirazina, por ejemplo, cuando Hetl es un grupo de la fórmula [7] de acuerdo con el proceso 4 descrito más adelante en la presente. Cuando Hetl es un grupo de la fórmula [4] , el compuesto [38] puede también ser preparado mediante el método descrito en el proceso 1 anteriormente mencionado .
Proceso 3 [Compuesto químico 15 ] [39] M [en donde R1, R2, R3 y Het2 son como se definieron anteriormente] .
Un compuesto [la] (el compuesto [1] en donde Hetl es un grupo de la fórmula [6] ) puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto [39] o su sal de adición de ácido con un compuesto [40] . La reacción es conducida a 202C hasta 2002C en un solvente adecuado. El solvente que va a ser utilizado no está específicamente limitado siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción y ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metoxietanol . La cantidad del compuesto [40] que va a ser utilizado es de 1 a 2 veces mol, y preferentemente de 1 a 1.2 veces mol, por mol del compuesto [39] . El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de material crudo y la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 30 minutos a 30 horas. Cuando se utiliza la sal por adición de ácido del compuesto [39] , la reacción puede ser conducida mediante la adición de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.) . El compuesto [39] con el compuesto bruto puede ser preparado en la forma de una sal libre o una sal por adición de ácido mediante la reacción del compuesto [37] con cianamida y el método descrito en el documento (ver por ejemplo, el documento 19 no de patente) . El compuesto [40] como el compuesto bruto puede ser preparado por ejemplo, mediante la versión del método descrito en el documento de patente 1.
Proceso 4 [Compuesto químico 16] [41] [i] [en "donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Hetl y Het2 son como se definieron anteriormente; y X7 representa halógeno] .
Esta reacción es una reacción de reticulación que utiliza un compuesto [41] y un compuesto de organoboro [14] o un compuesto de organoestaño [15] y puede ser conducido mediante métodos conocidos per se. Por ejemplo, esta reacción es conducida de 202C hasta 2002C en un solvente adecuado, en presencia de un catalizador de paladio. Como el catalizador de paladio, se utilizan usualmente tetrakis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (trifenilfosfina)paladio y diclorobis (tri-o-tolilfosfina)paladio. El solvente de reacción no específicamente limitado, siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano ; alcoholes tales como metanol y etanol; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; e hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; aminas orgánicas tales como piridina y trietilamina; y mezclas solventes de los mismos. Cuando se utiliza el compuesto [14] , la adición de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, etc.) es esencial. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de la material crudo y de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 1 hora a 48 horas. El compuesto [41] como el compuesto bruto puede ser preparado, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto [35] con 4-hidroxi-2- (metiltio) piridina cuando Hetl es un grupo de la fórmula [4] , o haciendo reaccionar un compuesto [37] con 4-hidroxi-2- (metiltio) pirimidina y tratando el producto de reacción con oxicioruro de fósforo (ver por ejemplo documento 20 no de patente) cuando Hetl es un grupo de la fórmula [6] , o la reacción mediante métodos descritos en el documento (ver por ejemplo, documento 21 no de patente) utilizando un compuesto [37] y 2 , 4-dicloropirimidina cuando Hetl es un grupo de la fórmula [6] .
Proceso 5 [Compuesto químico 17] [en donde R2, R3 y R15, Hetl y Het2 son como se definieron anteriormente; y X8 representa halógeno] .
Paso 1 La reacción es conducida mediante la condensación de un compuesto [11] y el cloruro de ácido [42] de acuerdo con el método descrito en el proceso 1.
Paso 2 Un compuesto [Ib] (el compuesto [1] en donde R1 es -CH2-R15) puede ser preparado mediante la condensación de un compuesto [43] con una amina [35] . Esta reacción es una reacción de condensación del cloruro de ácido y las aminas y es conducido mediante métodos conocidos per se. Esta reacción es conducida en un solvente adecuado utilizando una amina en exceso o en presencia de una base. Los ejemplos de bases preferibles incluyen piridina, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio. El solvente no está específicamente limitado siempre y cuando éste no esté involucrado en la reacción, y ejemplos del mismo incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y 1,3-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como metanol y etanol; agua, y mezclas solventes de los mismos. La temperatura de reacción es usualmente de 02C a 1002C. El tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de la material crudo de la temperatura de reacción, pero usualmente es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Proceso 6 [Compuesto químico 18] [44] tic] [en donde R1, R2, R3 y Het2 son como se definieron anteriormente; y X9 representa halógeno] .
Un compuesto [le] (compuesto [1] en donde Hetl es un grupo de la fórmula [10]) puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto [44] y un compuesto [45]' o su sal por adición de ácido para formar un anillo. Esta reacción puede ser conducida mediante métodos conocidos per se, como un método para la síntesis de un derivado de 2-aminotiazol (ver por ejemplo, el documento 13 no de patente) . El derivado de amida de acuerdo a la presente invención puede ser utilizado en la forma de una base libre como un medicamento, no obstante, éste puede ser también utilizado como una. sal farmacéuticamente aceptable elaborada mediante los métodos conocidos per se. Estas sales incluyen sales de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y ácido metansulfónico . El clorhidrato del derivado de amida de acuerdo a la presente invención, por ejemplo, puede ser obtenido mediante la disolución del derivado de amida de acuerdo a la presente invención o una solución alcohólica, una solución de acetato de etilo o una solución etérea de cloruro de hidrógeno . Como se muestra en los ejemplos de prueba descritos más adelante en la presente, el compuesto de la presente invención tiene una alta actividad inhibitoria de la tirosina-cinasa BCR-ABL en comparación con un derivado de piridina descrito específicamente en el documento de patente 1. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como un agente preventivo terapéutico para enfermedades involucradas en la tirosina-cinasa BCR-ABL, por ejemplo, leucemia mielogena crónica, leucemia linfoblástica aguda, y leucemia mielogena aguda. Cuando el compuesto de la presente invención es administrado como un medicamento, éste puede ser administrado a mamíferos, incluyendo humanos, ya sea por si solo o como una composición farmacéutica en la cual está contenida el compuesto, en un portador no tóxico e inerte farmacéuticamente aceptable en la proporción de, por ejemplo, 0.1% a 99.5%, o preferentemente 0.5% a 90%. Uno o más agentes auxiliares para la formulación tales como rellenadores o un diluyente sólido, semisólido o líquido son utilizados. Es deseable administrar una compuesto farmacéutico en forma de dosis unitaria. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada intravenosamente, oralmente, directamente al tejido objetivo, tópicamente (por ejemplo, transdérmicamente) o rectalmente. Es por supuesto importante que sea empleada una forma de dosis adecuada para cualquiera de los modos de administración anteriormente descritos. Es deseable la administración oral. Es deseable ajustar la dosis del compuesto como un inhibidor de la tirosina-cinasa BCR-ABL o un agente terapéutico para la leucemia mielogena crónica, al considerar la condición del paciente, tal como la edad, peso corporal, y las características y severidad de la enfermedad y otros factores tales como la ruta de administración; pero usualmente para adultos, una cantidad en el intervalo de 0.1 mg/persona a 1000 mg/persona por día, y preferentemente 1 mg/persona a 500 mg/persona por día, es en general una dosis del compuesto de la presente invención. En algunos casos, son suficientes cantidades menores de este intervalo, y de manera contraria, en otros casos son requeridas cantidades mayores. Este puede ser administrado al dividir la dosis total en dos o tres dosis por dí .
Ejemplos La presente invención será descrita ahora con más detalle por referencia a manera de ejemplos de referencia, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación del comp esto de la presente invención, a la cual, sin embargo, no está limitada la presente invención.
Ejemplo de referencia 1 Clorhidrato del cloruro de 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Paso 1 3-yodo-4-metilbenzoato de etilo 40.61 g del ácido 3-yodo-4-metibenzoico se suspendieron en 406 ml de etanol y 9.1 ml de ácido sulfúrico concentrado fue agregado, y luego la mezcla fue calentada a reflujo por 24 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se mezcló con agua y hielo, se alcalinizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo dos veces. Los extractos fueron lavados a su vez con agua y solución salina saturada, y luego secados sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue destilado bajo presión reducida para obtener 44.44 g de un producto crudo como un producto aceitoso café. Paso 2 4- (bromoetil) -3-yodobenzoato de etilo 44.4 g de 3-yodo-4-metibenzoato de etilo obtenido en el paso 1, se disolvieron en 550 ml de tetracloruro de carbono y 25.3 g de N-bromosuccinimida y 335 mg de peróxido de benzoilo fueron agregados a éste, y luego la solución de reacción se calentó a reflujo bajo exposición a la luz a partir de una lámpara -incandescente (1500 W) por 8 horas. Los materiales insolubles fueron eliminados mediante filtración, y luego el solvente en un filtrado fue destilado bajo presión reducida para obtener 56.99 g de un producto crudo como cristales violeta rojizos. Paso 3 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo 57.0 g de 4- (bromoetil) -3-yodobenzoato de etilo obtenido en el paso 2 se disolvieron en 570 ml de tetrahidrofurano anhidro y, después de la adición 22.8 g de carbonato de potasio, se agregó 12.1 g de N-metilpiperazina en 70 ml de solución de tetrahidrofurano gota a gota en 20 minutos, mientras que se agitaba a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas, los materiales insolubles fueron retirados mediante filtración y el solvente en el filtrado fue destilado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice para obtener 32.9 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo. Paso 4 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-(trimetilsilaniletinil) benzoato de etilo A 3.77 g de 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo obtenido en el paso 3, 34 mg de dicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II), 19 mg de yoduro de cobre, 1.65 ml de trimetilsililacetileno y 38 ml de trietilamina fueron agregados a su vez y la solución de' reacción fue calentada a reflujo a 802C por 2 horas, bajo una atmósfera de argón. La solución de reacción fue enfriada al aire, los preparados insolubles fueron eliminados mediante filtración, los materiales insolubles fueron lavados con acetato de etilo, y luego el solvente en el filtrado fue destilado bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo y la mezcla se lavó a su vez con amoniaco acuoso al 5%, agua y solución salina saturada, y luego la capa orgánica se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2.60 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo. Paso 5 3-etil-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo 2.60 g de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-( trimetilsilaniletinil ) benzoato de etilo obtenido en el paso 4 se disolvió en 13 ml de metanol y se agregaron a éste 3.0 g de carbonato de potasio y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por un minuto. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se agregaron acetato dé etilo y agua a la mezcla de reacción y la capa acuosa se separó. La capa orgánioa se lavó dos veces con agua y con solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el sulfato se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 26 ml de etanol y se agregaron 260 mg de paladio-carbono 10%, y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 4 atm por 15 horas. El catalizador fue removido mediante filtración y el solvente en el filtrado fue destilado bajo presión reducida para obtener 1.83 g de un producto crudo como un producto aceitoso amarillo.
Paso 6 Ácido 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico 1.83 g de 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo obtenido en el paso 5 se disolvió en 20 ml de etanol y se agregaron a éste 10 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y luego la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. La solución de reacción se neutralizó mediante la adición de 10 ml de ácido clorhídrico 1N bajo enfriamiento con hielo. Después de que el agua se destiló bajo presión reducida, el agua fue eliminada azeotrópicamente mediante la adición del tolueno al residuo para obtener 2.16 g de un producto crudo como un cristal amarillo .
Paso 7 Clorhidrato del cloruro de 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzoilo 2.16 g del ácido 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico obtenido en el paso 6 se disolvieron en 8.3 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se calentó a reflujo por 16 horas. Después la solución de reacción se enfrió al aire, se agregó éter dietílico a la solución de reacción y el cristal depositado se recolectó mediante filtración, y luego se lavó con éter dietílico para obtener un producto crudo.
Ejemplo de referencia 2 Diclorhidrato de cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Paso 1 4-metil-3-trifluorometilbenzoato de etilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 1) , excepto que se utilizó el ácido 4-metil-3-trifluorometilbenzoico. Producto aceitoso amarillo pálido Paso 2 4- (bromometil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 2) , excepto que se utilizó el ácido 4-metil-3-trifluorometilbenzoato de etilo. Producto aceitoso amarillo pálido Paso 3 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 3), excepto que se utilizó el ácido 4- (bromometil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 2. Producto aceitoso café amarillento Paso 4 Diclorhidrato del ácido 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 3 , y que la solución de reacción fue acidificada (pH 3) en ácido clorhídrico concentrado en lugar del ácido clorhídrico 1N.
Cristales café pálido Punto de fusión: 233-2382C (con descomposición) Paso 5 Diclorhidrato del cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 7) , excepto que se utilizó el ácido 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico obtenido en el paso 4, y porque la reacción fue calentada a reflujo por 24 horas. Cristales incoloros .
Ejemplo de referencia 3 Diclorhidrato del cloruro de 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (pasos 2 a 5) , excepto que se utilizó el 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo utilizado en el paso 2. Cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 4 Diclorhidrato de cloruro de 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 2, excepto que se utilizó el ácido 3-cloro-4-metilbenzoico utilizado en el paso 1. Cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 5 Diclorhidrato del cloruro de 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 2, excepto que se utilizó la N-etilpiperazina utilizada en el paso 2. Cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 6 Clorhidrato del cloruro de 3 , 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil]benzoilo Paso 1 3 , 5-dicloro-4-metilbenzoato de metilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 1) , excepto que se utilizó el ácido 3 , 5-dicloro-4-metilbenzoico (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) No. 6-192196) y metanol que fue utilizado como el solvente, y que el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 49-50sC Paso 2 4- (bromometil) -3 , 5-diclorobenzoato de metilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 2), excepto que se utilizó el 3 , 5-dicloro-4-metilbenzoato de metilo obtenido en el paso 1, y porque la reacción fue calentada a reflujo por 2 horas. Cristales anaranjados Punto de fusión: 63-65aC Paso 3 3 , 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] benzoato de metilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 3) , excepto que se utilizó el 4- (bromometil) -3 , 5-diclobenzoato de metilo obtenido en el paso 2, y la (S) - (-) -3- (dimetilamino) pirrolidina, y que la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 17 horas . Producto aceitoso amarillo pálido Paso 4 Ácido 3, 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil]benzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 3, 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil)benzoato de metilo obtenido en el paso 3 , y se utilizó metanol como solvente, y porque fue agregado metanol, después al residuo y la mezcla resultante se agitó, los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y el solvente en el filtrado se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo. Amorfo anaranjado pálido Paso 5 Clorhidrato del cloruro de 3 , 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil) benzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 7) , excepto que se utilizó el ácido 3, 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil) benzoico obtenido en el paso 4, y porque el tratamiento después de la reacción fue que el cloruro de tionilo se destiló bajo presión reducida, y luego la operación de adición del tolueno al residuo, seguido por eliminación azeotrópica del cloruro de tionilo que se repitió dos veces . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 210-219aC (con descomposición) Ejemplo de referencia 7 Clorhidrato del cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4- ilidenmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Paso 1 4- (dimetoxifosforilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo 6.20 g del 4- (bromometil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo (Ejemplo de referencia 2 (paso 2)) se disolvió en 12 ml de fosfito de trimetilo y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas bajo una atmósfera de argón. Después de la terminación de la reacción, la operación de adición del tolueno al residuo seguido por eliminación azeotrópica del fosfito de trimetilo se repitió tres veces. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4.96 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo.
Paso 2 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo Bajo una atmósfera de argón, 624 mg de hidruro de sodio al 60% se lavaron dos veces con n-hexano, se agregó una solución de 4.96 g de 4- (dimetoxifosforilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1 y 1.60 ml de N-metilpiperidona disuelta en 50 ml de 1,2-dimetoxietano, y luego la mezcla se calentó gradualmente hasta 852C y se calentó a reflujo por 1 hora. La solución de reacción, se enfrió con aire, se mezcló con agua y hielo, seguido por la extracción con acetato de etilo dos veces . La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 3.21 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo.
Paso 3 Ácido 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometilbenzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometilbenzoato obtenido en el paso 2. Amorfo amarillo Paso 4 Clorhidrato del cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 7) , excepto que se utilizó el ácido ' 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometilbenzoico obtenido en el paso 3, y que el tratamiento después de la reacción fue que el cloruro de tienilo se destiló bajo presión reducida, y luego la operación de adición al tolueno al residuo, seguido por eliminación azeotrópica del cloruro de tionilo se repitió tres veces . Amorfo café verdoso.
Ejemplo de referencia 8 Clorhidrato del cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Paso 1 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo 1.57 g del 4- ( l-metilpiperidin-4-ilidenmetil ) -3-trifluorometilbenzoato de etilo (ejemplo de eferencia 7 (paso 2) se disolvió en 32 ml de metanol y se agregaron 78 mg de paladio-carbono al 10%, y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo un atm por 24 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente en el filtrado se destiló bajo presión reducida. La mezcla fue nuevamente disuelta en 32 ml de metanol y se agregaron 78 mg de paladio-carbono al 10%, y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 1 atm por 4 horas. Posteriormente, se agregaron 78 mg de paladio-carbono y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 1 atm por 24 horas. Se agregaron posteriormente 78 mg de paladio-carbono y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 1 atm por 19 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente en el filtrado se destiló bajo presión reducida para obtener 1.54 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso verde.
Paso 2 Ácido 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1, y porque el producto crudo fue mezclado con metanol y agitado, y los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración, el filtrado se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo se cristalizó mediante la adición de acetonitrilo. Cristales incoloros Punto de fusión: 247-250aC (con descomposición) Paso 3 Clorhidrato del cloruro del 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 7) , excepto que se utilizó el ácido 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico obtenido en el paso 2 , y porque el tratamiento después de la reacción fue que el cloruro de tionilo se destiló bajo presión reducida, y luego la operación de adición del tolueno al residuo, seguido por la eliminación azeotrópica del cloruro de tionilo que se repitió dos veces . Cristales verde pálido. Punto de fusión: 157-1642C (con descomposición) Ejemplo de referencia 9 Clorhidrato del cloruro de 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoilo Paso 1 3-yodo-4-metilbenzoato de t-butilo 26.20 g del ácido 3-yodo-4-metilbenzoico se suspendieron en 500 ml del alcohol t-butílico y se agregaron 43.65 g de bicarbonato de di-t-butilo, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó 1.22 g de 4- (dimetilamino) piridina, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, y luego la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se mezcló con acetato de etilo y posteriormente se destiló bajo presión reducida. Después se agregaron 10 ml de acetato de etilo y 30 ml de n-hexano al residuo, y la mezcla resultante se agitó. Los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y el solvente en el filtrado se destiló bajo presión reducida. Se agregaron 30 ml de n-hexano al residuo y se realizó la misma operación como se describió anteriormente con la mezcla. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 22.01 g' del compuesto objetivo como un producto aceitoso incoloro .
Paso 2 3-formil-4-metilbenzoato de t-butilo 7.00 g de 3-yodo-4-metilbenzoato de t-butilo obtenido en el paso 1 se disolvieron en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en un baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera de argón. Se agregaron 15.5 ml de n-butil-litio (solución de n-hexano 1.6 M) gota a gota a la temperatura interna de -662C o menos. Después de la agitación por 5 minutos, se agregaron gota a gota 3.4 ml de N, N-dimetilformamida en 5 minutos y la mezcla se' agitó por 50 minutos. Se agregaron luego a ésta gota a gota 100 ml de agua lentamente. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, seguido por extracción con acetato de etilo. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 3.76 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 53-55aC Paso 3 3 -difluorometil-4-metilbenzoato de t-butilo 3.76 ' g de 3-formil-4-metilbenzoato de t-butilo obtenido en el paso 2 se disolvió en 17 ml de cloruro de metileno anhidro y se agregaron a temperatura ambiente 2.71 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , seguido por la agitación por 7 horas. La solución de reacción fue mezclada con acetato de etilo, lavado con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 3.10 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo pálido.
Paso 4 4- (bromometil) -3-difluorometilbenzoato de t-butilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 2), excepto que se utilizó el 3-difluorometil-4-metilbenzoato de t-butilo obtenido en el paso 3.
Paso 5 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de t-butilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 3), excepto que se utilizó el 4- (bromometil) -3-difluorometilbenzoato de t-butilo obtenido en el paso 4. Compuesto aceitoso incoloro Paso 6 Ácido 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 3-diflüorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil ).benzoato de t-butilo obtenido en el paso 5, y porque el producto resultante crudo fue mezclado con metanol, los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración, el filtrado se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo. Cristales incoloros. Punto de fusión: 160-1672C (con descomposición) Paso 7 Clorhidrato del cloruro de 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) benzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 7) , excepto que se utilizó el ácido 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico obtenido en el paso 6. Cristales incoloros Punto de fusión: 217-2222C (con descomposición) Ejemplo de referencia 10 Clorhidrato del cloruro de 3-fluorometil-4- (1-metilpiperazin-4-ilmetil) benzoilo Paso 1 4- (bromometil) -3-yodobenzoato de t-butilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 2) , excepto que se utilizó el 3-yodo-4-metilbenzoato de t-butilo (ejemplo de referencia 9 (paso 1) . Producto aceitoso púrpura.
Paso 2 3-yodo-4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) benzoato de t-butilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 7 (pasos 1 y 2) , excepto que se utilizó el 4- (bromometil) -3-yodobenzoato de t-butilo obtenido en el paso 1. Producto aceitoso amarillo pálido Paso 3 3-formil-4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) benzoato de t-butilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 9 (paso 2) , excepto que se utilizó el 3-yodo-4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) benzoato de t-butilo obtenido en el paso 2 , y porque el producto crudo resultante no fue purificado.
Paso 4 3-hidroximetil-4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) benzoato de t-butilo 4.75 g de 3-formil-4- (l-metilpiperidiri-4-ilidenmetil) benzoato de t-butilo obtenido en el paso 3, se disolvió en 47.5 ml de metanol anhidro y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con agua con hielo. A este se agregaron 689 mg de borohidruro de sodio y la mezcla se agitó bajo enfriamiento por 3.5 horas . La solución de reacción fue mezclada con hielo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguida por extracción con acetato de etilo tres veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para obtener 2.41 g del compuesto objetivo como un material amorfo amarillo.
Paso 5 3-hidroximetil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) benzoato de t-butilo 2.41 g de 3-hidroximetil-4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) benzoato de t-butilo en el paso 4 se disolvió en metanol y se agregaron 241 mg de paladío-carbono al 10%, y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 4 atm por 2 horas. Se agregaron 241 mg de paladio-carbono al 10% y la mezcla se hidrogenó adicionalmente a temperatura ambiente bajo 4 atm por 12 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración y se agregaron 482 mg de paladio-carbono al 10% al filtrado, y luego la mezcla se hidrogenó nuevamente a temperatura ambiente bajo 4 atm por 22 horas. El catalizador fue retirado mediante filtración y el solvente fue destilado bajo presión reducida para obtener 2.34 g del compuesto objetivo como un amorfo verde pálido.
Paso 6 3-fluorometil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) benzoato de t-butilo 982 mg de DAST se disolvieron en 10 ml de diclorometano anhidro y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en un baño de hielo seco/acetona bajo un atmósfera de argón. Una solución de 1.77 g de 3-hidroximetil-4- (1-metilpiperidin-4-ilmetil) benzoato de t-butilo obtenido en el paso 5 en 18 ml de diclorometano anhidro se agregó gota a gota por 3 horas, y la solución de reacción se agitó por 2 horas. Después del calentamiento a la temperatura ambiente, se agregó carbonato ácido de sodio saturado a la solución de reacción, para separar la capa acuosa. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 954 mg de un producto crudo como un producto aceitoso amarillo .
Paso 7 Ácido 3-fluorometil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) benzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 3-fluorometil~4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) benzoato de t-butilo obtenido en el paso 6, y porque el agua se destiló, se agregó metanol al residuo, y los materiales insolubles se eliminaron medíante filtración, y luego el solvente en el filtrado se destiló bajo presión reducida. Material amorfo blanco Paso 8 Clorhidrato del cloruro de 3-fluorometil-4- (1-metilpiperidin- 4-ilmetil) benzoilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 7), excepto que se utilizó el ácido 3-fluorometil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) benzoico obtenido en el paso 7 , y porque el tratamiento después de la reacción fue que el cloruro de tionilo se destiló bajo presión reducida, y luego la operación de adición del tolueno al residuo, seguido por eliminación azeotrópica del cloruro de tionilo, se repitió dos veces. Material amorfo anaranjado Ejemplo de referencia 11 Clorhidrato del cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometilbenzoilo Paso 1 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometilbenzonitrilo 6.68 g de t-butóxido de potasio se suspendieron en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agregó gota a gota una solución de 6.85 g de l-metil-4-hidroxipiperidina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro en 35 minutos, mientras que se agitaba bajo enfriamiento de agua con hielo, y posteriormente la mezcla se agitó por 30 minutos. Por otra parte, 7.50 g de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzonitrilo se disolvieron en 40 ml de tetr hidrofurano anhidro, la mezcla se agitó bajo-enfriamiento en baño de hielo seco/acetona y la solución preparada al principio fue agregada gota a gota a la temperatura interna de -702C. Después de la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó toda la noche mientras que se calentaba de manera lateral hasta la temperatura ambiente. La solución de reacción fue enfriada con hielo, se agregó a ésta una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces. Los extractos se lavaron a su vez con agua y solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 7.31 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 66-692C Paso 2 Ácido 4- ( l-metilpiperidin-4-iloxi ) -3-trifluorometilbenzoico 1.0 g de 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi ) -3-trifluorometilbenzoni trilo obtenido en el paso 1, se disolvió- en 20 ml de etanol y se agregaron a éste 17.6 ml de solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y la mezcla se calentó a reflujo por 24 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se agregó agua al residuo. La capa acuosa se lavó una vez con éter dietílico y se neutralizó con 17.6 ml de ácido clorhídrico 1N bajo enfriamiento de agua con hielo. Después de que el agua se destiló bajo presión reducida, la operación de adición del metanol al residuo, seguido por la eliminación azeotrópica del agua se repitió tres veces. Después de la adición del metanol y agitación, los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y el solvente en el filtrado se destiló bajo presión reducida. El cristal crudo resultante se lavó con acetonitrilo para obtener 0.96 g del compuesto objetivo de cristales incoloros. Punto de fusión: 2542C (con descomposición) Paso 3 Clorhidrato del cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometilbenzoilo 800 mg del ácido 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trilfuorometilbenzoico obtenido en el paso 2 , se suspendieron en tolueno anhidro y se agregaron a su vez 0.94 g de cloruro de tionilo y 80 µl de N,N-dimetilformamida anhidra, y luego la mezcla se calentó a reflujo por 18 horas. Después de agitación bajo enfriamiento de agua con hielo, los cristales depositados se recolectaron mediante filtración y luego se lavaron con tolueno para obtener 500 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 2422C (con descomposición) Ejemplo de referencia 12 Ácido 4- [ (R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 2 (pasos 1 a 4) , excepto que se utilizó la (R- (+ ) -3- (dimetilamino) pirrolidina en el paso 3, y porque la solución de reacción fue neutralizada (pH 7) con ácido clorhídrico 1N en lugar del ácido clorhídrico concentrado en el paso 4 y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Cristales incoloros Punto de fusión: 206-209aC (con descomposición) Ejemplo de referencia 13 Ácido 4- [4- (t-butoxicarbonil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 2 (pasos 1 a 4) , utilizando N-(t-butoxicarbonil) piperazina en el paso 3. No obstante, en el paso 4, la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 3 horas; la solución de reacción fue neutralizada (pH 7) con ácido clorhídrico 1N en lugar del ácido clorhídrico concentrado, seguido por la extracción con acetato de etilo; y el producto crudo resultante obtenido mediante purificación con cromatografía en columna sobre gel de sílice, fue lavado con n-hexano . Cristales incoloros Punto de fusión: 131-136aC (con descomposición) Ejemplo de referencia 14 Ácido 4- [4- (2-fluoroetil) piperazin-l-ilmetil) -3-trif luorometilbenzoico Paso 1 4- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 2 (paso 3), excepto que se utilizó el 1- (2-hidroxietil)piperazina. Producto aceitoso amarillo Paso 2 4- [4- (2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoato de etilo 4.50 g de 4- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1 se disolvieron en 90 ml de diclorometano anhidro y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en un baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera de argón. Se agregó gota a gota en 20 minutos, una solución de 4.03 g de DAST en 50 ml de diclorometano anhidro, y la solución de reacción se agitó por 10 minutos. La solución de reacción se agitó por 1 hora bajo enfriamiento de agua con hielo y luego se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se alcalinizó (pH 9) mediante la adición de hielo y 100 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración. El filtrado se sometió a extracción con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2.16 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo.
Paso 3 Ácido 4- [4- (2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 4- [4- (2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 2, y porque después de la neutralización, la capa acuosa fue seguida por extracción con acetato de etilo, la capa acuosa separada se mezcló con solución salina saturada, se sometió a extracción con acetato de etilo, y se mezcló posteriormente con sal de mesa, seguido por extracción con acetato de etilo cinco veces . Cristales incoloros Punto de fusión: 152-155aC (con descomposición) Ejemplo de referencia 15 Ácido 4- {4- [2- (t-butildimetilsilanoxi) etil]piperazin-l-ilmetil} -3-trifluorometilbenzoico Paso 1 4- [4- (2-butildimetilsilanoxietil)piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo 2.82 g de 4- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoato de etilo (ejemplo de referencia 14 (paso 1) ) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra y se agregaron a su vez 1.33 g de imidazol y 1.42 g de t-butildimetilclorosilano, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se mezcló con agua, seguida por extracción con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato, de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 3.70 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo pálido. Paso 2 Ácido 4- [4- (2- (t-butildimetilsilanoxietil)piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 1 (paso 6) , excepto que se utilizó el 4- [4- (2-t-butildimetilsilanoxietil)piperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1, y porque se utilizó etanol como el solvente, y después de la neutralización la capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces, y la- capa orgánica -s-e- lavó con solución salina saturada. Material amorfo amarillo pálido Ejemplo de referencia 16 Ácido 4- [1- (t-butoxicarbonil) -2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico Paso 1 4- (3-carbamoilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 2 (paso 3), excepto que se utilizó el 2-carbamoilpiperazina. Producto aceitoso incoloro. Paso 2 4- [1- (t-butoxicarbonil) -2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo 3.07 g de 4- (3-carbamoilpiperazin-l-i.lmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1 y 0.20 g de 4- (dimetilamino)piridina se disolvieron en 34 ml de acetonitrilo y se agregaron a éste 1.96 g de dicarbonato de di-t-butilo, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El cristal depositado se recolectó mediante filtración y luego se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo para obtener 2.08 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 124-125aC . Paso 3 Ácido 4- [1- (t-butoxicarbonil) -2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico 2.84 g de 4- [1- (t-butoxicarbonil) -2-carbamoil?iperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 2 se suspendieron en 15 ml de metanol y se agregaron a éste 10 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y luego la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La solución de reacción se neutralizó mediante la adición de 10 ml de ácido clorhídrico 1N. El cristal depositado se recolectó mediante filtración y luego se lavó con agua para obtener 2.51 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 230-233 SC (con descomposición) Ejemplo de referencia 17 Ácido 4- [ (S) -3- (t-butoxicarbonilamino) -2-oxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico Paso 1 4- [ (S) -3- (t-butoxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-ilmetil] - 3-trifluorometilbenzoato de etilo 669 mg de la (S)-3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolídin-2-ona (J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571) se disolvió en 30 ml de tetrahidrofurano/N,N-dimetilformamida (9:1) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo. Se agregó a ésta hidruro de sodio al 60% y la mezcla se agitó por 20 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 3 ml de 4- (bromometil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo (ejemplo de referencia 2 (paso 2), en tetrahidrofurano, seguido por la agitación a temperatura ambiente por 6 horas después de retirar un baño de hielo. La solución de reacción se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo dos veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 867 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 93-952C Paso 2 Ácido 4- ( (S) -3- (t-butoxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoico 829 mg del 4- ( (S) -butoxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-1-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1 se disolvieron en 5 ml de metanol y se agregaron a éste 2.9 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y luego la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La solución de reacción se neutralizó mediante la adición de 2.9 ml de ácido clorhídrico 1N y el metanol se destiló bajo presión reducida.
El residuo se mezcló con agua, seguido por la extracción con acetato de etilo, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 800 mg del compuesto objetivo como un material amorfo amarillo pálido. Ejemplo de referencia 18 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] anilina Paso 1 3- (dimetilamino) -1- (5-pirimidinil) -2-propen-l-ona 6.01 g del dimetilacetal de la N,N-dímetilformamida se agregaron 1.54 g de 5-acetilpirimidina (Khim. Geterotsikl .
Soedim. , 1981, (7), 958-962) y la mezcla se calentó a reflujo por 15 horas . Después de que la solución de reacción se secó al aire, se agregó una pequeña cantidad de éter diisopropílico y el cristal depositado se recolectó mediante filtración para obtener 1.52 g del compuesto objetivo como cristales café rojizo. Punto de fusión: 133-1352C Paso 2 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina A 135 g de nitrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) No. 6-87834) , 21 g de hidróxido de sodio en 1.0 litros de una solución acuosa fría, se agregó directamente, seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Los cristales fueron filtrados, suficientemente lavados con agua, y luego secados con aire forzado a 602C para obtener 102 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 135-1422C Paso 3 l-metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-i1amino] beneeno A 1.51 g de 3- (dimetilamino) -1- (5-pirimidin) -2-propen-1-ona obtenido en el paso 1, se agregaron 1.66 g de la 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina obtenida en el paso 2, seguido por agitación 1202C por 2 horas. A la mezcla se agregó 2-propanol y los cristales se recolectaron mediante filtración y luego se lavaron a su vez con 2-propanol y éter dietílico para obtener 1.95 g del compuesto objetivo como cristales café pálido. Punto de fusión: 200-203 aC. Paso 4 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] anilina 18.50 g del l-metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 3 se suspendieron en 1.3 litros de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se agregaron 7.40 g de paladio-carbono al 10% bajo una atmósfera de argón. Se agregaron a ésta 9.06 ml de ácido fórmico bajo agitación a temperatura ambiente, y luego la solución de reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Después de que la solución de reacción se enfrió al aire, el catalizador fue retirado mediante filtración y se lavó con metanol, y el solvente en el filtrado fue luego destilado bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo. Al residuo se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, para separar la capa acuosa. La capa acuosa se sometió a extracción con cloroformo dos veces . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El material amorfo obtenido mediante purificación del residuo con cromatografía en columna sobre gel de sílice, fue cristalizado mediante adición de cloroformo para obtener 11.97 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 164-167aC. Ejemplo de referencia 19 3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina Paso 1 Cloruro de 5-bromonicotinoilo A 5.00 g del ácido 5-bromonicotínico, se agregaron 74 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se calentó a reflujo por 6 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el cristal fue lavado con éster diisopropílico y recolectado mediante filtración para obtener 4.09 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 72-7 aC Paso 2 3-aceti1-5-bromopiridina 1.24 g de cloruro de magnesio triturado se suspendieron en 13 ml de tolueno y se agregaron a su vez 6.2 ml de trietilamina y 2.93 g de malonato de dietilo. Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas, fue agregada gota a gota en 15 minutos, una suspensión de 4.08 g de cloruro de 5-bromonicotinoilo obtenido en el paso 1 en 10 ml de tolueno, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Después de neutralizar con 40 ml de ácido clorhídrico 1N, la capa acuosa se separó. La capa acuosa se sometió adicionalmente a extracción con éter dietílico y las capas orgánicas se combinaron, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Al producto aceitoso resultante, se agregó sulfóxido de metilo-agua (17 ml - 0.7 ml ) seguido por agitación con calentamiento de 150 a 160aC por 2 horas. La solución de reacción se enfrió al aire, y luego se agregó agua. Posteriormente, los cristales depositados se recolectaron mediante filtración. Los cristales depositados fueron disueltos en acetato de etilo, lavados a su vez con agua, y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se agregaron a ésta 0.60 g de carbón activado (Kyoryoku Shirasagi M01SWY433), y después de reposar por 10 minutos, el carbón activado se eliminó mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 0.89 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 87-89aC Paso 3 1- ( 5-bromopiridin-3-il ) -3- (dimetilamino) -2-propen-l-ona A 859 mg de 3 -acetil-5-bromopiridina obtenida en el paso 2, se agregaron 563 mg de dimetilacetal de la N, N-dimetilformamida, y la mezcla se calentó a reflujo por 1 hora. Después de enfriamiento con aire, la solución de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los cristales crudos resultantes fueron lavados con éter dietílico y luego recolectados mediante filtración para obtener 860 mg del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusión: 131-131.5aC Paso 4 2- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno A 833 mg de la 1- (5-bromopiridin-3-il) -3- (dimetilamino) -2-propen-l-ona obtenida en el paso 3 y 634 mg de la 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina (ejemplo de referencia 6 (paso 2)), se agregaron 7 ml de 2-propanol y la mezcla se calentó a reflujo por 17 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió al aire, los cristales depositados se recolectaron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico para obtener 823 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 206-2082C.
Paso 5 3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina A 807 mg del 2- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno obtenido en el paso 4, se agregaron 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agregó una solución de 2.36 g de cloruro de estaño (II) dihidratado en 3.5 ml de ácido clorhídrico concentrado, mientras que se agitaba con calentamiento a 552C. La mezcla se calentó gradualmente hasta 100aC y se agitó adicionalmente con calentamiento a 100=C por 15 minutos. Después de que la solución de reacción se enfrió al aire, se agregó agua y se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. Después de la adición al cloroformo y agitación por un rato, los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se sometió adicionalmente a extracción con cloroformo y las capas orgánicas se combinaron y, después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener un producto crudo. El producto crudo se cristalizó mediante la adición de éter dietílico-acetato de etilo y los cristales se recolectaron mediante filtración para obtener 528 mg del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusión: 129.5 - 1302C. Ejemplo de referencia 20 4-metil-3- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino] anilina Paso 1 2- [ (6-cloro)pirimidin-4-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno 2.64 g de 2-metil-5-nitroanilina y 10.33 g de 4,6-dicloropirimidina se agitaron con calentamiento a 1102C por 16 horas. Después del enfriamiento con- aire, la solución de reacción se disolvió en metanol . Se agregaron una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo para separar la capa acuosa. La capa acuosa se sometió adicionalmente a extracción con acetato de etilo tres veces . Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener un producto crudo . El producto crudo se lavó con éter diisopropílico para obtener 3.61 g del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusión: 161-1632C Paso 2 l-metil-4-nitro-2- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino]benceno 2.00 g de 2- [ (6-cloro)pirimidin-4-ilamino] -1-metil-4-nitrobenceno obtenido en el paso 1 se disolvieron en 80 ml de tetrahidrofurano, se agregaron a su vez 1.22 g de dietil (3-piridil) borano y 870 mg de tetrakis (•trifenilfosfina) paladio (0) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. A la mezcla se agregaron 1.27 g de hidróxido de potasio y 10 ml de agua, y luego la solución de reacción se calentó a reflujo por 6 horas. La solución de reacción se mezcló con agua, seguida por extracción, con acetato de etilo tres veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Los cristales crudos se lavaron con acetato de etilo para obtener 1.43 g del compuesto objetivo como cristales cafés. Punto de fusión: 187-1922C.
Paso 3 4-metil-3- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino] anilina 1.85 g del l-metil-4-nitro-2- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino] benceno obtenido en el paso 2 se suspendieron en 74 ml de metanol anhidro y se agregaron 555 mg de paladio sobre carbono al 10%. Se agregaron 3.80 g de formiato de amonio bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se calentó a reflujo a una temperatura del baño de 902C por 4 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el solvente en el filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. ?l residuo se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo para obtener 1.41 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 176-179aC.
Ejemplo de referencia 21 4-metil-3- [6- (5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino] anilina Paso 1 l-metil-4-nitro-2- [6- (5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino] benceno 3.28 g de 2- [ (6-cloro)pirimidin-4-ilamino] -1-metil-4-nitrobenceno (ejemplo de referencia 20 (paso 1)) se disolvieron con calentamiento en 130 ml de etanol anhidro. Se agregaron 1.69 g de dihidroxi (5-pirimidinil) borano, y luego se realizó la desaireación, seguido por purga con argón. Se agregaron 5.82 g de carbonato de potasio y 2.15 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) a su vez, y la mezcla se calentó a reflujo por 7.5 horas. La solución de reacción se mezcló con agua, seguida por extracción con acetato de etilo dos veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se recristalizó mediante la adición de cloroformo-metanol para obtener 808 mg del compuesto objetivo como cristales de color ocre. Punto de fusión: 257-261sC (con descomposición) Paso 2 4-metil-3- [6- (5-pirimidil)pirimidin-4-ilamino] anilina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 20 (paso 3), excepto que se utilizó el l-metil-4-nitro-2- [6- (5-pirimidil)pirimidin-4-ilamino] benceno obtenido en el paso 1, y porque la reacción fue conducida por 1.5 horas . Cristales amarillos. Punto de fusión: 98-102 aC (con descomposición) Ejemplo de referencia 22 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] anilina Paso 1 2- [ (4-cloro)piridin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno A 2.00 g de 2 , 4-dicloropiridina, se agregaron 2.26 g de 2-metil-5-nitroanilina, 121 mg de acetato de paladio (II), 336 mg de (±) -2 , 2 ' -bis (defenilfosfino) -1, 1' -binaftilo [ (±) -BINAP] y 6.16 g de carbonato de cesio, en 120 ml de tolueno, y luego la mezcla se agitó con calentamiento a 70aC por 23 horas bajo una atmósfera de argón. Después de que los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. ?l residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener un producto crudo. El producto crudo fue lavado con éter dietílico para obtener 1.22 g del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusión: 130-1332C Paso 2 l-metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] benceno "A 120 ml de tetrahidrofurano-agua desaireada (1:1), se agregaron 1.73 g de 2- [ (4-cloro)piridin~2~ilamino] -1-metil-4-nitrobenceno obtenido en el paso 1, 890 mg de dihidroxi (5-pirimidinil) borato, 3.10 g de carbonato de potasio y 1.15 g de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), y la mezcla se agitó con calentamiento a 802C por 46 horas bajo una atmósfera de argón. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo para separar la capa acuosa, y luego la capa acuosa fue adicionalmente sometida a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener un producto crudo . El producto crudo f e lavado con éter dietílico para obtener 820 mg del compuesto objetivo con los cristales anaranjados. Punto de fusión: 229-2302C (con descomposición) Paso 3 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] anilina 163 mg del l-metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 2 se disolvieron en 32 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se agregaron 98 mg de paladio sobre carbono al 10%. Además, se agregaron 284 mg de formiato de amonio y la mezcla se calentó a reflujo a una temperatura del baño de 902C por 40 minutos. El catalizador fue retirado mediante filtración y el solvente en el filtrado fue destilado bajo- presión reducida. Al residuo, se agregaron agua y acetato de etilo para separar la capa acuosa. La capa acuosa se sometió adicionalmente a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 149 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 179-180 aC Ejemplo de referencia 23 4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino) anilina Paso 1 l-metil-4-nitro-2- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] benceno Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 22 (paso 2), excepto que se utilizó el dietil (3-piridil) borano, y porque el producto crudo obtenido mediante purificación con cromatografía en columna sobre gel de sílice, fue cristalizado mediante la adición de cloroformo y metanol . Cristales anaranjados. Punto de fusión: 170-1732C (con descomposición) Paso 2 4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] anilina A 126 mg del l-metil-4-nitro-2- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 1, se agregó 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agregó una solución de 465 mg de cloruro de estaño (II) dihidratado en 1 ml de ácido clorhídrico concentrado, mientras que se agitaba con calentamiento a 602C. La mezcla se calentó gradualmente hasta 1002C y se agitó adicionalmente con calentamiento a 1002C por 40 minutos. Después de que la solución de reacción se enfrió al aire, se agregó agua y la solución se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. La solución de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Los cristales crudos resultantes fueron lavados con una pequeña cantidad de cloroformo y luego se recolectaron mediante filtración para obtener 93 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 183-1862C.
Ejemplo de referencia 24 Diclorhidrato de l-metilpiperazin-2-carboxamida Paso 1 4- (t-butoxicarbonil) -l-metilpiperazin-2-carboxamida Una solución de 6.00 g de 4-(t-butoxicarbonil)piperazina-2-carboxamida y 3.28 g de una solución de formaldehído acuoso al 37% en 60 ml de metanol, se enfrió con hielo y se agregaron 16.66 g de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente por 24 horas, después de retirar un baño de hielo. La solución de reacción se enfrió nuevamente con hielo, y se agregaron a ésta 3.28 g de una solución acuosa de formaldehído al 37% y 16.66 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente por 16 horas, la solución de reacción se diluyó con agua con hielo, se alcalinizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido con extracción con acetato de etilo tres veces . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 5.42 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 137-1382C.
Paso 2 Dicloruro de l-metilpiperazin-2-carboxamida 5.40 g de 4- ( t-butoxicarbonil) -l-metilpiperazin-2-carboxamida obtenido en el paso 1, se disolvieron en 29 ml de metanol, se agregaron 48 ml de ácido clorhídrico-metanol ácido (reactivo 10, Tokio Chemical Industry Co., Ltd.), y la mezcla se calentó a reflujo por 6 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó bajo presión reducida para obtener 5.97 g de un producto crudo como un producto aceitoso verde azul.
Ejemplo de referencia 25 Clorhidrato de 3- (dimetilaminoetil) azetidina Paso 1 1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilaminoetil) azetidina A una solución de 920 mg de 1- (t-butoxicarbonil) -3- (aminoetil) azetidina en 18 ml de metanol, se agregaron 5.66 ml de ácido acético, 4.12 g de una solución acuosa al 37% de formaldehído y 3.14 g de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente por 20 horas. La solución de reacción fue alcalinizada mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y sometida a extracción con acetato de etilo . Las capas orgánicas re combinaron, se lavaron con agua y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 673 mg del compuesto objetivo como un producto aceitoso incoloro.
Paso 2 Diclorhidrato de 3- (dimetilaminoetil) azetidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 24 (paso 2) , excepto que se utilizó la 1- (butoxicarbonil) -3- (dimetilaminoetil) azetidina obtenida en el paso 1. Producto aceitoso amarillo pálido Ejemplo de referencia 26 Diclorhidrato de (S) -3- (N,N-dietilamino) pirrolidina Paso 1 (S) -1- (benciloxicarbonil) -3- (N,N-dietilamino) pirrolidina A una solución de 1.40 g de la (S) -3-amino-l- (benciloxicarbonil)pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 1764-1773) en 28 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 2.6 g de carbonato de potasio y 1.0 ml de yoduro de etilo bajo agitación y enfriamiento con hielo, seguido por agitación por 24 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se mezcló con agua, seguida por extracción con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 0.70 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso amarillo.
Paso 2 Dicloruro de (S) -3- (N,N-dietilamino) pirrolidina 700 mg de la (S) - (benciloxicarbonil) -3- (N,N-dietilamino) pirrolidina obtenida en el paso 1, se disolvieron en 28 ml de metanol y se agregaron 70 mg de paladio sobre carbono al 10%, y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 3 atm por 2 horas. El catalizador fue retirado mediante filtración y se agregaron al filtrado 10 ml de ácido clorhídrico-metanol al 10%, seguido por concentración bajo presión reducida para obtener 576 mg de un producto crudo.
Ejemplo de referencia 27 Clorhidrato de (S) -3- (1-pirrolidin) pirrolidina Paso 1 (S) -l-bencil-3- (1-pirrolidinil) pirrolidina 2.00 g la (R) -l-bencil-3- (p-toluensulfoniloxi) pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 4205- 4208) se disolvieron en 12 ml de etanol, y se agregaron 1.63 g de pirrolidina, y luego la mezcla se agitó a 1402C por 20 horas en un tubo sellado. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se mezcló con agua, seguido por extracción con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 0.97 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso.
Paso 2 Clorhidrato de (S) -3- (1-pirrolidinil ) pirrolidina 0.97 g de la ( S) -l-bencil-3- ( 1-pirrolidinil ) pirrolidina obtenida en el paso 1, se disolvieron en 30 ml de etanol y se agregaron 4.21 ml de ácido clorhídrico 1N . Se agregaron a ésta 168 g de carbono sobre paladio al 10% y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo presión normal toda la noche. El catalizador fue retirado mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 0.74 g del producto crudo como un producto aceitoso ligeramente rojo.
Ejemplo de referencia 28 Diclorhidrato de ( 3S , 4S) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidina Paso 1 (3S, 4S) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilamino) -4-hidroxipirrolidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 25 (paso 1), excepto que se utilizó la (3S, 4S) -1- (t-butoxicarbonil) -3-hidroxi-4- (metilamino)pirrolidina (Tetrahedron: Asymetry, 2001, 12, 2989-2997) y que la reacción fue conducida por 1 hora bajo enfriamiento con hielo, la solución de reacción está alcalinizada con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y el metanol se destiló principalmente bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo dos veces . Producto aceitoso incoloro.
Paso 2 (3S, 4S) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidina A una suspensión de 448 mg de hidruro de sodio al 60% en 5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se agregaron 1.59 g de yoduro de metilo y se agregó gota a gota una solución de 2.15 g de (3S, 4S) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilamino) -4-hidroxipirrolidina obtenida en el paso 1, disuelta en 10 ml de N, N-dimetilformamida anhidra, bajo agitación y en enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente -por 1 hora y después de retirar un baño de hielo. La solución de reacción fue enfriada con hielo y se agregó gota a gota a ésta una solución acuosa al 1% de ácido acético, y luego la mezcla se sometió a .extracción con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 1.10 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso incoloro.
Paso 3 Diclorhidrato de (3S, 4S) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 24 (paso 2), excepto que se utilizó la (3S, 4S) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidina obtenido en el paso 2, y que la reacción se condujo a 80aC por 1.5 horas. Producto aceitoso amarillo.
Ejemplo de referencia 29 Diclorhidrato de (2R, 4S) -4- (dimetilamino) -2-metoxipirrolidina Paso 1 (2R, 4R) -1- (t-butoxicarbonil) -2-metil-4- (p-toluensulfoniloxi) pirrolidina A una solución de 1.02 g de la (2R, 4R) -1- (t-butoxicarbonil) -4-hidroxi-2-metilpirrolidina (J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611) en 10 ml de diclorometano anhidro, se agregaron 1.7 ml de trietilamina y 1.16 g de cloruro de p-toluensulfonilo, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución de reacción fue mezclada con agua, y seguida por extracción con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron a su vez con agua, y con ácido clorhídrico 1N y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y sobre sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 1.54 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso incoloro.
Paso 2 (2R, 4S) -1- (t-butoxicarbonil) -4- (dimetilamino) -2-metoxipirrolidina A 1.99 g de la (2R, 4R) -1- (t-butoxicarbonil) -2-metil-4- (p-toluensulfoniloxi)pirrolidina obtenida en el paso 1, se agregaron 50 ml de dimetilamina (solución en metanol 2M) y luego la mezcla se agitó a 140aC toda la noche en un tubo sellado. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 874 mg del compuesto objetivo como un producto aceitoso café.
Paso 3 Diclorhidrato de (2R, 4S) -4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 24 (paso 2) , excepto que se utilizó la (2R, 4S) -1- (t-butoxicarbonil) -4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidina obtenida en el paso 2 , y porque la reacción fue conducida a 80aC por 2 horas. Producto aceitoso café.
Ejemplo de referencia 30 (S) -3- [N- (t-butoxicarbonil) -N-metilamino] pirrolidina Paso 1 (S) -l-bencil-3- [N- (t-butoxicarbonil) -N-metilamino] pirrolidina 0.67 g de (S) -l-bencil-3- (metilamino) pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4213) se disolvió en 5 ml de diclorometano, y se agregó a ésta una solución de dicarbonato de di-t-butilo en 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 0.80 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso incoloro.
Paso 2 (S) -3- [N- (t-butoxicarbonil) -N-metilamino]pirrolidina 0.80 g de la (S) -l-bencil-3- [N- (t-butoxicarbonil) ] - N-metilamino]pirrolidina obtenida en el paso 1, se disolvieron en 18 ml de etanol, se agregaron 1.10 g de paladio sobre carbono al 10% y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo presión normal toda la noche. El catalizador fue eliminado bajo purificación, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 0.42 g del compuesto objetivo como un producto aceitoso incoloro.
Ejemplo de referencia 31 4- (bromometil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 Ácido 4- (bromometil) -3-trifluorometilbenzoico A 60.0 g del ácido 4-metil-3-trifluorometilbenzoico se agregaron 600 ml de acetato de isopropilo. Bajo agitación a temperatura ambiente, se agregó una solución de 133.0 g de bromato de sodio en 420 ml de agua y se agregó una solución de 91.7 g de sulfito ácido de sodio en 180 ml de agua. La mezcla se calentó gradualmente de 30aC hasta 50aC a intervalos de 10 aC y se agitó hasta que desapareció el color de la solución de reacción. La capa acuosa se separó para eliminarse, y a la capa orgánica se agregó una solución de 133.0 g de bromato de sodio en 420 ml de agua, y una solución de 91.7 g de sulfito ácido de sodio en 180 ml de agua, y luego la mezcla se calentó gradualmente a 60 aC como se describe anteriormente. Después de la separación, a la capa orgánica se le agregaron adicionalmente una solución de 133.0 g de bromato de sodio en 420 ml de agua y una solución de 91.7 g de sulfito ácido de sodio en 180 ml de agua, y la mezcla se calentó gradualmente como se describe anteriormente y se calentó a la temperatura en que la mezcla era finalmente recibida. Después de la terminación de la reacción, la solución de reacción se separó, la capa orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio y dos veces con solución salina al 15%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 120 ml de n-heptano, la mezcla se agitó, y luego los cristales se recolectaron mediante filtración para obtener 50.0 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 140-143aC.
Paso 2 4- (bromometil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida 7.69 g del ácido 4- (bromometil) -3-trifluorometilbenzoico obtenido en el paso 1, se suspendieron en 154 ml de diclorometano anhidro. Bajo agitación de enfriamiento con hielo, se agregaron gota a gota 6.59 ml de cloruro de oxalilo y 0.1 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó adicionalmente por 3 horas, y luego la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 70 ml de 1,4-dioxano anhidro, y luego se agregaron a su vez 7.00 g de 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 18) y 4.18 g de carbonato de potasio, seguido por la agitación a temperatura ambiente por 16 horas. A la solución de reacción se agregaron 175 ml de agua, y la mezcla se agitó violentamente por una hora. Luego, el deposito se recolectó mediante filtración y se lavó a su vez con agua, y una pequeña cantidad de acetonitrilo, acetato de etilo y éter diisopropílico para obtener 8.10 g del compuesto objetivo como cristales amarillos pálidos .
Punto de fusión: 198-202 aC (con descomposición) Ejemplo de referencia 32 4- (piperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- (4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 47, excepto que se utilizó la piperazina y porque se utilizó la piperazina en una cantidad de 10 equivalentes basado en el material crudo. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 208-2132C Ejemplo de referencia 33 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- [4-metil-3- (tioureido) feni1] benzamida Paso 1 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- (3-amino-4-metilfenil)benzamida 1.04 g de 2, 4-diaminotolueno, 104 mg de 4- (dimetilamino) piridina y 4.9 ml de N,N-diisopropil-N-etilamina se disolvieron en 40 ml de acetonitrilo. Bajo agitación y enfriamiento con hielo, se agregaron 3.70 g de diclorhidrato del cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 2) que fue agregado en cuatro porciones. Después de agitar por 1 hora, el solvente se destiló bajo presión reducida y se diluyó con agua. La solución de reacción se alcalinizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con acetato de etilo dos veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2.56 g del compuesto objetivo como un material amorfo café pálido.
Paso 2 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- [3- (3-benzoiltioureido) -4-metilfenil] benzamida A una solución de 0.21 g de tiocianato de amonio en 1.5 ml de acetona se agregó gota a gota una solución de 0.35 g de cloruro de benzoilo en 0.5 ml de acetona, bajo agitación a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se calentó a reflujo por 15 minutos, se agregó gota a gota una solución de 1.00 g de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -3 - trifluorometil-N-( 3-amino-4-metilfenil ) benzamida obtenida en el paso 1 en 4 ml de acetona, y la mezcla se calentó adicionalmente a reflujo por 15 minutos. La solución de reacción se enfrió al aire, a temperatura ambiente, y se diluyó con agua. La solución se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 0.98 g del compuesto objetivo como cristales incoloros . Punto de fusión: 127-1292C Paso 3 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- [4-metil-3- (tioureido) fenil] benzamida A una solución de 960 mg de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- [3- (3-benzoiltioureido) -4-metilfenil] benzamida obtenida en el paso 2, en 10 ml de metanol, se agregaron 4 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, y luego el solvente se destiló en su mayoría bajo presión reducida y se diluyó con agua. La solución de reacción se acidificó mediante la adición de 6 ml de ácido clorhídrico 1N, y luego se alcalinizó mediante la adición del amoniaco acuoso al 28%. Los cristales depositados fueron recolectados mediante filtración para obtener 718 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusión: 215-2162C (con descomposición) Ejemplo de referencia 34 Diclorhidrato de 3- (dimetilamino) azetidina Paso 1 1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilamino) azetidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 25 (paso 1) , excepto que se utilizó la 1- (t-butoxicarbonil) -3-aminoazetidina.
Paso 2 Diclorhidrato de 3- (dimetilamino) azetidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 25 (paso 2) , excepto que se utilizó la 1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilamino) azetidina obtenida en el paso 1. Producto aceitoso incoloro.
Ejemplo de referencia 35 Diclorhidrato de (S) -3- (dimetilaminoetil) pirrolidina Paso 1 (R) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilaminoetil) pirrolidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 25 (paso 1) , excepto que se utilizó la (R) -3- (aminometil) -1- (t-butoxicarbonil) pirrolidina .
Paso 2 Diclorhidrato de (S) -3- (dimetilaminometil) pirrolidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 25 (paso 2), excepto que se utilizó la (R) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilaminometil)pirrolidina obtenida en el paso 1. Producto aceitoso incoloro.
Ejemplo de referencia 36 Diclorhidrato de (R) -3- (dimetilaminometil) pirrolidina Paso 1 (S) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilaminometil) pirrolidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 25 (paso 1) , excepto que se utilizó la (S) -3- (aminometil) -1- (t-butoxicarbonil) pirrolidina.
Paso 2 Diclorhidrato de (R) -3- (dimetilaminoetil) pirrolidina Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo de referencia 25 (paso 2), excepto que se utilizó la (S) -1- (t-butoxicarbonil) -3- (dimetilaminometil) pirrolidina obtenida en el paso 1.
Producto aceitoso amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 37 Diclorhidrato de (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidina Este compuesto fue preparado utilizando la (3R,4R)-1- (t-butoxicarbonil) -3-hidroxi-4- (metilamino) pirrolidina (Tetrahedron: Asymetry, 2001, 12, 2989-2997) de acuerdo al método del ejemplo de referencia 28 (paso 1 al paso 3) Producto aceitoso incoloro.
Las fórmulas estructurales y las propiedades de los siguientes ejemplos de referencia 38 al 81 se muestran en la tabla 1. Ejemplo de referencia 38 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 39 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- (4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 40 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 41 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 42 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 43 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (-5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 44 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 45 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (6-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 46 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 47 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5-bromopiridin-3-il) irimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 48 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (1,2-dihidropiridazin-4-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 49 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridazinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 50 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 51 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 52 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 53 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- (4-metil-3- [2- (3-piridil)piridin-6-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 54 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [3- (3-piridil)piridin-5-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 55 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [3- (3-piridil) fenilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 56 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [2- (3-piridil)pirazin-6-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 57 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [5- (3-piridil) -1,2, 4-triazin-3-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 58 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3- piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 59 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitro-N-{4-metil-3- [4- (3- piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 60 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3- piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 61 3 , 5-dibromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- ""(3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 62 3,5-dimetoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 63 3- (N,N-dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamlno] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 64 3-bromo-4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 65 3-bromo-4- [4- (n-propil)piperazin-l-ilmetil] -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 66 3-bromo-4- (N,N-dimetilaminometil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 67 3-bromo-4- (N,N-dietilaminometil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 68 3-bromo-4- (1-pirrolidinilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 69 3-bromo-4- (piperidinometil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 70 3-bromo-4- (morfolinometil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 71 3-bromo-4- (cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 72 3-bromo-4- (4-metil-hexahidro-lH-l, 4-diazepin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 73 3-bromo-4- (1-piperazinilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 74 4- [4- (t-butoxicarbonil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 75 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 76 3-metoxicarbonil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 77 3-ciano-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 78 Clorhidrato de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Ejemplo de referencia 79 Clorhidrato 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil- N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benz mida Ejemplo de referencia 80 Clorhidrato 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 81 Metansulfonato de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida [Tabla 1] 25 25 25 Los compuestos de los ejemplos de referencia 38 a la 81 fueron preparados de acuerdo al proceso de preparación 1 como se describe anteriormente.
Ejemplo de referencia 82 4- (bromometil) -3-trifluorometil-N- (4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida De la misma manera que el ejemplo de referencia 31 el compuesto objetivo se preparó utilizando la 4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] anilina (documento de patente 1) • Ejemplo 1 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida 1.98 g de la 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 18) se disolvieron en 35 ml de piridina anhidra y se agregaron 2.90 g de clorhidrato del cloruro de 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzoilo (ejemplo de referencia 9), seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas . A la solución de reacción se agregaron en hielo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y luego la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo . El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Los cristales crudos fueron lavados con cloroformo-éter dietílico (1:1) para obtener 2.66 g del compuesto objetivo como cristales café pálido. Punto de fusión: 206-2079C.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida 2.66 g de la 3-difluorometil-4- (4-metilpiperazin-l-il etil) -N-{4-metil-3- [4- (5-?irimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (ejemplo 1) se suspendieron en 26 ml de etanol y se agregaron 4.88 ml de ácido clorhídrico 1N, y luego la mezcla se agitó a calentamiento en un baño caliente a 702C, y se disolvió. El solvente se destiló bajo presión reducida, y luego los cristales crudos fueron lavados con etanol para obtener 2.80 g del compuesto objetivo. Cristales ocre. Punto de fusión: 2642C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H3oF2N80*HCl*0.6 EtOH) Calculado (%) : C, 59.59; H, 5.73; N, 18.41 Encontrado (%) : C, 59.59; H, 5.71, N, 18.53 Ejemplo 3 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-piri idinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó el clorhidrato del cloruro de 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 1) , y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 2 días, y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Cristales amarillos. Punto de fusión: 131-1342C Ejemplo 4 Clorhidrato de 3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 3-etil-4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] benzamida (ejemplo 3), y porque los cristales crudos resultantes fueron lavados con acetato de etilo. Cristales amarillos. Punto de fusión : 253-255 =C ( con descomposición) Análisis elemental (para C3oH3 N80»HCl»2 .1 H20) Calculado (%) : C, 60.36; H, 6.62; N, 18.77 Encontrado (%) : C, 60.10; H, 6.31; N, 18.75 Ejemplo 5 4- (l-metilpiperazin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó una suspensión del clorhidrato del cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 7) , en tetrahidrofurano anhidro, y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 21 horas. Cristales amarillos. Punto de fusión: 234-2392C (con descomposición) Ejemplo 6 Clorhidrato de 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3- (trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenilj-benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (1-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] benzamida (ejemplo 5), y porque los cristales crudos resultantes fueron lavados a su vez con etanol y éter dietílico.
Cristales amarillos pálido. Punto de fusión: 202-2062C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH8F3N7OHCl«2.1 H20) Calculado (%) : C, 58.68; H, 5.09; N, 15.97 Encontrado (%) : C, 58.42; H, 4.92; N, 16.10 Ejemplo 7 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó el clorhidrato de cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 8) , en tetrahidrofurano anhidro, y porque la reacción fue producida a temperatura ambiente por 21 horas y los cristales crudos resultantes fueron lavados con acetato de etilo. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 230-2332C (con descomposición) Ejemplo 8 Clorhidrato de 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (1-metilpiperidin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] benzamida (ejemplo 7), y porque los cristales crudos resultantes fueron lavados a su vez con etanol y éter dietílico. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 227-231aC (con descomposición) Análisis elemental (para C30H3oF3N7OHCl»0.5 H20) Calculado (%) : C, 59.35; H, 5.31; N, 16.15 Encontrado (%) : C, 59.02; H, 5.20; N, 16.08 Ejemplo 9 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometil-N- (4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó el clorhidrato del cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 11) , y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 187-1912C Ejemplo 10 Clorhidrato de 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometil- N- (4-metil-3- [4- (5-piriraidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (1-metilpiperidin-4-iloxi-3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]benzamida (ejemplo 9), y porque el material amorfo resultante fue cristalizado mediante la adición de etanol/éter diisopropílico. Cristales amarillos. Punto de fusión: 2752C ó más Análisis elemental (para C29H28F3N7O2*HCl*0 . 3 H20) Calculado (% ) : C , 57 . 53 ; H, 4 . 93 ; N, 16 . 19 Encontrado ( % ) : C, 57 .34 ; H, 4 . 99 ; N, 16 . 05 Ejemplo 11 3 , 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó el clorhidrato del cloruro de 3 , 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] benzoilo (ejemplo de referencia 6) , y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 66 horas, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y los cristales crudos resultantes fueron lavados con acetato de etilo. Cristales amarillos. Punto de fusión: 215-2232C (con descomposición) Ejemplo 12 Clorhidrato de (-) -3 , 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil-N- (4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 3 , 5-dicloro-4- [ (S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] benzamida (ejemplo 11), y porque el material amorfo resultante fue cristalizado mediante la adición de acetato de etilo-etanol . Cristales color ocre. Punto de fusión: 161-1702C (con descomposición) [a]D20: -10.03a (c = 0.538, metanol) Análisis elemental (para C29H30C1N8( HC1«1.7 H20) Calculado (%) : C, 54.04; H, 5.09; N, 17.24 Encontrado (%) : C, 54.41; H, 5.56; N, 16.94 Ejemplo 13 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (5-bromopirimidin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizaron la 3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina (ejemplo de referencia 19) , y el diclorhidrato del cloruro de 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzoilo (ejemplo de referencia 3 ) , y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 17 horas y porque el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 168-171aC Ejemplo 14 Clorhidrato de 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida (ejemplo 13), y porque el material amorfo resultante fue cristalizado mediante la adición de acetato de etilo . Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 168-1692C (con descomposición) Análisis elemental (para C30H32BrN7O2»HCl*0.3CH3CO2C2H5*0.6 H0) Calculado (%) : C, 55.42; H, 5.46; N, 14.50 Encontrado (%) : C, 55.42; H, 5.45; N, 14.11 Ejemplo 15 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó el clorhidrato del cloruro de 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluoro etilbenozilo (ejemplo de referencia 5) , y porque la reacción fue producida a temperatura ambiente por 20 horas y el producto crudo fue lavado con metanol caliente y luego con éter dietílico. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 240-2442C (con descomposición) Ejemplo 16 Clorhidrato de 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (ejemplo 15).
Cristales amarillo pálido . Punto de fusión: 256-2592C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH3iF3N8OHCl) Calculado (%) : C, 58.77; H, 5.26; N, 18.28 Encontrado (%) : C, 59.47; H, 5.32; N, 18.19 Ejemplo 17 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó la 3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilanilina (ejemplo de referencia 19), y diclorhidrato de cloruro de 4- (4-etilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 5) , y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 24 horas y el material amorfo obtenido mediante purificación con cromatografía en columna sobre gel de sílice fue cristalizada mediante la adición de cloroformo-éter dietílico (1:1). Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 178-1792C Ejemplo 18 Clorhidrato de la 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida (ejemplo 17), y porque el material amorfo resultante fue cristalizado a partir de etanol . Cristales amarillo pálido. Punto de fusión : 166-172 ?C (con descomposición) Análisis elemental (para C3?H3?BrF3N7O*HCl«0 . 5H20) Calculado (%) : C, 53.19; H, 4.75; N, 14.01 Encontrado (%) : C, 52.89; H, 4.79; N, 14.05 Ejemplo 19 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó el diclorhidrato del cloruro de 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 4) , y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 18 horas. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 210-2272C (con descomposición) Ejemplo 20 Clorhidrato de la 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (ejemplo 19), y porque el material amorfo resultante fue cristalizado a partir de etanol . Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 197-2002C Análisis elemental (para C 8H29ClN8OHCl ) Calculado (% ) : C , 59 . 47 ; H, 5 . 35 ; N, 19 . 81 Encontrado ( % ) : C , 59 . 73 ; H, 5 . 38 ; N, 19 . 90 Ejemplo 21 3-fluorometil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) -N-{4-meti"l-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizó el clorhidrato del cloruro de 3-fluorometil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 10) , y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 3 días y el material amorfo obtenido mediante purificación con cromatografía en columna sobre gel de sílice, fue cristalizado a partir de acetato de etilo. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 162-164aC Ejemplo 22 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo ,1, excepto que se utilizaron la 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 22) y el diclorhidrato del cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo % de referencia- 2) , y porque los cristales crudos resultantes son lavados con acetato de etilo. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 2772C (con descomposición) Ejemplo 23 Clorhidrato de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida (ejemplo 22). Cristales incoloros. Punto de fusión: 203-206aC (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH3oF3N70»HCl«0.3H20) Calculado (%) : C, 59.71; H, 5.28; N, 16.25 Encontrado (%) : C, 59.52; H, 5.34; N, 16.37 Ejemplo 34 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 1, excepto que se utilizaron la 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 22) y el diclorhidrato del cloruro de 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 5), y porque los cristales crudos resultantes fueron lavados con acetato de etilo. Cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 256-2582C (con descomposición) Ejemplo 25 Clorhidrato de la 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-meti1-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida (ejemplo 24). Cristales incoloros. Punto de fusión: 254-2562C (con descomposición) Análisis elemental (para C3iH2F3N7O*HCl»0.6H20) Calculado (%) : C, 59.77; H, 5.53; N, 15.74 Encontrado (%) : C, 59.63; H, 5.34; N, 15.63 Ejemplo 26 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida 200 mg de la 4-metil-3- (4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 23) se suspendieron en 4 ml de acetonitrilo, y se agregaron a su vez 78.8 mg de 4- (dimetilamino)piridina y 484 µl de N,N-diisopropil-N-etilamina. Bajo enfriamiento con hielo con agitación, se agregaron 383 mg del diclorhidrato del cloruro de 4- (4-etilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 5) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas . A la solución de reacción se agregó agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 93 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 227-2292C (con descomposición) Ejemplo 27 Clorhidrato de 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (4-etilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 26). Cristales incoloros Punto de fusión: 230-235°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3H33F3N6OHCl) Calculado (%) : C, 62Í89; H, 5.61; N, 13.75 Encontrado (%) : C, 63.30; H, 5.70; N, 13.65 Ejemplo 28 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 26, excepto que se utilizó el diclorhidrato del cloruro del 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (Ejemplo de Referencia 2) , y porque la extracción fue conducida cinco veces con cloroformo y los cristales crudos resultantes obtenidos mediante purificación con cromatografía en columna sobre gel de sílice fueron lavados con acetato de etilo. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 241-242°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3iH3?F3N6l»4H20) Calculado (%) : C, 65.57; H, 5.64; N, 14.80 Encontrado (%) : C, 65.31; H, 5.70; N, 14.90 Ejemplo 29 Metansulfonato de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida 1.21 g de" la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3- trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 28) se suspendieron en 20 ml de metanol y se agregaron 140 µl de ácido metansulfónico, seguido por agitación con calentamiento. Los materiales insolubles fueron removidos mediante filtración con calentamiento y el solvente en el filtrado fue destilado bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado mediante la adición de isopropanol y se recolectó mediante la filtración para obtener 1.33 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 189-191°C Análisis elemental (para C3iH3?F3N6( CH3SC)3H*0.3H20) Calculado (%) : C, 58.05; H, 5.42; N, 12.69 Encontrado (%) : C, 58.05; H, 5.30; N, 12.71 Ejemplo 30 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron la 4-metil-3- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino] anilina (Ejemplo de referencia 20) y el diclorhidrato del cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (Ejemplo de Referencia 2), y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 92 horas y los cristales crudos resultantes fueron lavados con acetato de etilo. Cristales incoloros Punto de fusión: 253-254°C (con descomposición Ejemplo 31 Clorhidrato de la 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [6- (3-piridil)pirimidin-4-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 2, excepto' que se utilizó la 4- (1-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [6- (3-piridil)piridin-4-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 30), y porque los cristales crudos resultantes fueron lavados a su vez con etanol y éter dietílico. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 190-194°C (con descomposición) Análisis elemental (para C30H30F3N7O«HCl«2.5H20) Calculado (%) : C, 56.03; H, 5.64; N, 15.25 Encontrado (%) : C, 55.67; H, 5.76; N, 15.11 Ejemplo 32 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [6- (5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto fue preparado de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron la 4-metil-3- [6- (5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino] anilina (Ejemplo de Referencia 21) y el diclorhidrato del cloruro de 4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (Ejemplo de Referencia 2), y porque la reacción fue conducida a temperatura ambiente por 17 horas y los cristales crudos resultantes son lavados con acetato de etilo. Cristales Amarillo pálido Punto de fusión: 257-267°C (con descomposición) Ejemplo 33 Clorhidrato de la 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [6- (5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [6- (5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 32), y porque los cristales crudos resultantes se lavaron a su vez con etanol y éter dietílico. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 203-207°C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H29F3N80»HC1«4H20) Calculado (%) : C, 51.90; H, 5.71; N, 16.70 Encontrado (%) : C, 52.50; H, 5.68; N, 16.24 Ejemplo 34 4- [4- (2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida — Bajo una atmósfera de argón, se disolvieron 1.71 g del ácido 4- [4- (2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico (Ejemplo de Referencia 14) en 14 ml de N,N-dimetilformamida anhidra y 1.56 g de yoduro de 2-cloro-l- etilpiridinio, seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregaron a su vez 1.50 g de la 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] anilina (Ejemplo de Referencia 18) y 1.13 ml de N,N-diisopropil-N-etilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 300 ml de agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se agregaron doscientos ml de carbonato ácido de sodio saturado a la capa acuosa, y la mezcla se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna y los cristales crudos se lavaron con éter dietílico-acetato de etilo para obtener 1.68 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 207-209°C (con descomposición) Ejemplo 35 Clorhidrato de la 4- [4- (2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ila ino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó al 4- [4- (2-fluoroetil) piperazin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 34) , y porque los cristales crudos resultantes se lavaron con etanol . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 213-233 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH30FN80»HCl»0.2H20) Calculado (%) : C, 56.77; H, 4.99; N, 17.66 Encontrado (%) : C, 56.62; H, 4.99; N, 17.77 Ejemplo 36 4- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4-{4- [2- (t-butildimetilsilanoxi) etil]piperazin-l-ilmetil}-3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-il mino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 34, excepto que se utilizó el ácido 4-{4-[2-(t-butildimetilsilanoxi) etil]piperazin-l-ilmetil}-3-trifluorometilbenzoico (Ejemplo de Referencia 15), y porque el material amorfo resultante obtenido mediante purificación por cromatografía en columna, fue cristalizado a "partir de éter dietílico-acetato de etilo. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 193-198°C (con descomposición) Paso 2 4- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida 2.03 g de la 4-{4-[2-(t-butildimetilsilanoxi ) etil] piperazin-1-ilmetil} -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1 se disolvieron en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron 5.74 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano) , y la mezcla se agitó por 5 minutos, luego se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa lavada se sometió a extracción con acetato de etilo cuatro veces . Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 890 mg del compuesto objetivo como "cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 188-192°C Ejemplo 37 Clorhidrato de la 4- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetil] -3- trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-' ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [4- (2- hidroxietil) piperazin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil- 3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 36) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión : 248-255°C (con descomposición) Análisis elemental (para C30H3?F3N8O2»HCl»0 . 2H20) Calculado (%) : C, 56 .95 ; H, 5 . 16 ; N, 17 . 71 Encontrado ( % ) : C, 56 . 80 ; H, 5 . 06 ; N, 17 . 71 Ejemplo 38 Clorhidrato de (+) -4- [ (R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-1- ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- [ (R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimjdin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 34, excepto que se utilizó el ácido 4-[(R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico (Ejemplo de Referencia 12), y porque después del agua se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, la mezcla se agitó, y luego los cristales depositados fueron recolectados mediante filtración y lavados con agua. Cristales amarillos Paso 2 Clorhidrato de (+) -4- [ (R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-[(R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el paso 1, y porque los cristales crudos resultantes se lavaron a su vez con éter diisopropílico y éter dietílico.
Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 178°C (con descomposición) [a]D20: +9.75° (c=1.025, metanol) Análisis elemental (para C3oH3?F3N80«HCl*l .5H20) - 5 Calculado (%) : C, 56.29; H, 5.51; N, 17.51 Encontrado (%) : C, 56.11; H, 5.43; N, 17.60 Ejemplo 39 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5- bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida 10 Paso 1 4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-ilmetil] -3-trifluorometil- N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4- metilfenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el 15 Ejemplo 34, excepto que se utilizaron el ácido 4-[4-t- butoxicarbonil)piperazin-l-ilmetil] 3-trifluorometilbenzoico (Ejemplo de Referencia 13) y la 3- [4- (5-bromopiridin-3- il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina (Ejemplo de Referencia 19) . 20 Cristales amarillo pálido Paso 2 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5- bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida A 214 mg de la 4- [4- (t-butoxicarbonil)piperazin-l-25 ilmetil] -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5-bromopiridin-3- il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida obtenida en el Paso 1 se agregó 1.5 ml del ácido trifluoroacético, seguido por la agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se alcalinizó (pH 9) mediante la adición de 10 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% a la solución de reacción, se extrajo dos veces con acetato de etilo, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y el producto crudo se cristalizó a partir de éter dietílico-acetato de etilo para obtener 99 mg del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusión: 195-197°C (con descomposición) Ejemplo 40 Clorhidrato de la 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida (Ejemplo 39), y porque el material amorfo resultante fue cristalizado mediante la adición de cloroformo-éter dietílico-metanol . Cristales amarillo pálido Punto de fusión : 176-182 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H27BrF3N70«HCl«l . 5H20) Calculado (% ) : C , 50 . 48 ; H, 4 . 53 ; N, 14 . 21 Encontrado ( %) : C, 50 .25 ; H, 4 . 21 ; N, 13 .91 Ejemplo 41 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-ilmetil] -3-trifluorometil- N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 34, excepto que se utilizaron el ácido 4- [4- (t-butoxicarbonil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico (Ejemplo de Referencia 13) y la 4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] anilina (Ejemplo de Referencia 23), y porque los cristales crudos resultantes obtenidos mediante purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, fueron recristalizados a partir de n-hexano-acetato de etilo . Paso 2 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 39 (Paso 2), excepto que se utilizó la 4-[4-(t- butoxi carbonil ) piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] f enil}benzamida obtenida en el Paso 1.
Ejemplo 42 Clorhidrato de la 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 41), y porque el material amorfo resultante fue cristalizado mediante la adición de isopropanol . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 190-195°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH29F3NsO*HCl«0.36 (CH3) CHOH«l .9H20) Calculado (%) : C, 57.64; H, 5.89; N, 13.40 Encontrado (%) : C, 58:02; H, 5.47; N, 12.97 Ejemplo 43 Trifluoroacetato de la 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-i1amino] feni1}benzamida Paso 1 4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 34, excepto que se utilizó el ácido 4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluo etilbenzoico (Ejemplo de Referencia 13) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 182-186°C (con descomposición) Paso 2 Trifluoroacetato de la 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida A 1.54 g de la 4-[4-(t-butoxicarbonil ) piperazin-1-ilmetil ] -3-trifluororaetil-N- {4-metil-3- [ 4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida obtenida en el Paso 1 se agregaron 15 ml de ácido trifluoroacético, seguido por la adición a temperatura ambiente por 1 hora. El ácido trifluoroacético se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de NH-sílice (Chromatorex (Fuji Silysia Chemical Co . , Ltd.), clorof ormo-^clorof ormo/metanol (10/1)) . El material amorfo resultante fue cristalizado a partir de acetato de etilo para obtener 1.23 g del compuesto objetivo. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 199-202°C (con descomposición) Análisis elemental (para C28H27F3N8OCF3C02H*2H20) Calculado (%) : C, 51.58; H, 4.62; N, 16.04 Encontrado (%) : C, 51.71; H, 4.26; N, 16.13 Ejemplo 44 4- (3-carbamoilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- [4- (t-butoxicarbonil) -3-carbamoilpiperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 34, excepto que se utilizó el ácido 4-[l-(t-butoxicarbonil) -2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico (Ejemplo de Referencia 16) , y porque la reacción se condujo a temperatura ambiente por 6 horas.
Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 206-209°C (con descomposición.
Paso 2 4- (3-carbamoilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida A 1.52 g de la 4- [4- (t-butoxicarbonil) -3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1 se agregaron 6.0 ml de ácido trifluoroacético, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El ácido trifluoroacético se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó a su vez con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 963 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 235-238°C Ejemplo 45 Clorhidrato de la 4- (3-carbamoilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 44). Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 205-208°C Análisis elemental (para C29H28F3N9?2»HCl«1.30H2O) Calculado (%) : C, 53.47; ?, 4.89; N, 19.35 Encontrado (%) : C, 53.11; H, 4.92; N, 19.79 Ejemplo 46 (-) -4- ( (S) -3-amino-2-oxopirrolidin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- [ (S) -3- (t-butoxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ila ino] fenil}benzamida Ochocientos mg del ácido 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico (Ejemplo de Referencia 17) se disolvieron en 7 ml de N,N-dimetilforma ida anhidra, y se agregaron a su vez 0.67 ml de N,N-diisopropil-N-etilamina y 1.00 g de hexafluorofosfato de lH-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio (PyBOP) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó 4-metil-3- [4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] anilina (Ejemplo de Referencia 18) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, seguida por la extracción con acetato de etilo . La capa orgánica se lavó a su vez con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 453 mg del compuesto objetivo como un material amorfo amarillo pálido.
Paso 2 (-) -4- ( (S) -3-amino-2-oxopirrolidin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida 439 mg de la 4- [ (S) -3- (t-butoxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1 fueron adicionados con 2.0 ml de ácido trifluoroacético, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El ácido trifluoroacético se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la capa acuosa, seguida por extracción con cloroformo dos veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo al material amorfo resultante, y se recolectó mediante filtración para obtener 244 mg del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusión: 156-159°C (con descomposición) [a]D20: -26.13° (c=9.352, metanol) Análisis elemental (para C28H25F3N8O«0.5CH3CO2C2H5»0.5H20) Calculado (%) : C, 58.53; H, 4.91; N, 18.20 Encontrado (%) : C, 58.99; H, 4.88; N, 17.76 Ejemplo 47 4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-l-2-ilamino] fenil}benzamida A una solución de 6.00 g de la 4- (bromometil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2~ ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo de Referencia 31) en 60 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se agregaron 1.51 g de (S)- (-) -3- (dimetilamino) pirrolidina y 1.83 g de carbonato de potasio, seguido por agitación a temperatura ambiente por 14 horas . A la solución de reacción se agregaron agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4.57 g de cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 179-183°C (con descomposición) Ejemplo 48 Clorhidrato de la (-) -4- [ (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-[(S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 47) , y porque los cristales crudos resultantes se lavaron con isopropanol . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 154-158°C (con descomposición) [a]D20: -10.25° (c=0.546, metanol) Análisis elemental (para C3oH3?F3N80«HCl»2.5H20) Calculado (%) : C, 54.75; H, 5.67; N, 17.03 i Encontrado (%) : C, 54'.72; H, 5.38; N, 16.96 Ejemplo 49 4- (3-carbamoil-4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó el diclorhidrato de la 1-metilpiperazin-2-carboxamida (Ejemplo de Referencia 24) , y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 10 equivalentes con base en el material crudo . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 248-253°C Ejemplo 50 Clorhidrato de la 4- (3-carbamoil-4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (3-carbamoil-4-metilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 49) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión : 203-208°C Análisis elemental (para C30H30F3N9O2»HCl*l . 7H20) Calculado (% ) : C, 53 . 56 ; H, 5 .15 ; N, 18 . 74 Encontrado (%) : C, 53 . 53 ; H, 4 . 98 ; N, 18 . 46 Ejemplo 51 4- [ (S) -2- (l-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó la (S) - (+) -2- (1-pirrolidinilmetil) pirrolidina . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 147-152°C (con descomposición) Ejemplo 52 Clorhidrato de la (-)-4-[ (S)-2-(l-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-[(S)-2-(l-pirrolidinilmetil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 51). Material amorfo amarillo pálido [a]D20: -11.00° (c=0.509, metanol) Análisis elemental (para C33H35F3N8O»HCl»0.5H20) Calculado (%) : C, 59.86; H, 5.63; N, 16.92 Encontrado (%) : C, 59.66; H, 5.89; N, 16.61 Ejemplo 53 4- [3- (dimetilaminometil) azetidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil- N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó diclorhidrato de 3- (dimetilaminometil) azetidina (Ejemplo de Referencia 25), y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes, con base en un material bruto. Cristales amarillos Punto de fusión: 174-181°C (con descomposición) Ejemplo 54 Clorhidrato de la 4- [3- (dimetilaminometil) azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [3- (dimetilaminometil) azetidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 53) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 142-152 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C30H3?F3N8O*HCl«H2O) Calculado (%) : C, 57.10; H, 5.43; N, 17.76 Encontrado (%) : C, 57.41; H, 5.79; N, 17.53 Ejemplo 55 4- ( (S) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó (S) - (+) -2-metilpiperazina. Cristales amarillos Punto de fusión: 193-196°C Ejemplo 56 Clorhidrato de la (+) -4- ( (R) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- ( (R) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó la (R)-(-)-2-metilpiperazina . Cristales amarillo pálido Paso 2 Clorhidrato de la (+) -4- ( (R) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- ( (R) -3-metilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1. Cristales amarillos Punto de fusión: 254-258°C [a]D20: +9.63° (c=0.498, metanol) Análisis elemental (para C29H29F3N8O*HCl*0.3C2H5OH»H20) Calculado (%) : C, 55.85; H, 5.46; N, 17.97 Encontrado (%) : C, 55.93; H, 5.33; N, 18.08 Ejemplo 57 Clorhidrato de la (-) -4- [ (S) -3- (N,N-dietilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- [ (S) -3- (N,N-dietilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzami a Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó el diclorhidrato de (S)-3- (N,N-dietilamino) pirrolidina (Ejemplo de Referencia 26) , y porque el carbonato de potasio se utilizó en una cantidad de 6 equivalentes basados en un material bruto. Cristales amarillo pálido 5 Paso 2 Clorhidrato de (-) - (4- [ (S) -3 (N,N-dietilamino)pirrolidin-l- ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el 10 Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [ (S) -3- (N,N- dietilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4- metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1. Cristales amarillo pálido 15 Punto de fusión: 200-202°C [a]D20: -9.74° (c=0.513, metanol) Análisis elemental (para C32H35F3N80«HC1«2.5H20) Calculado (%) : C, 56.01; H, 6.02; N, 16.33 Encontrado (%) : C, 56.27; H, 5.94; N, 15.96 20 Ejemplo 58 Clorhidrato de (-) -4- [ (S) -3- (l-pirrolidinil)pirrolidin-l- ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida "25 Paso 1 4- [ (S) -3- (l-pirrolidinil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó el clorhidrato de (S)-3- (1-pirrolidinil) pirrolidina (Ejemplo de Referencia 27) , y porque el carbonato de potasio se utilizó en una cantidad de 3.8 equivalentes basado en un material bruto . Cristales amarillos Paso 2 Clorhidrato de (-) -4- [ (S) -3- (l-pirrolidinil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-[(S)-3-(l-pirrolidinil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1. Cristales amarillos Punto de fusión: 168-171°C [a]D20: -12.20° (c=1.016, metanol) Análisis elemental (para C32H33F3N80»HCl*3H20 Calculado (%) : C, 55.45; H, 5.82; N, 16.17 Encontrado (%) : C, 55.44; H, 5.48; N, 16.06 Ejemplo 59 Clorhidrato de la 4- [ (3S, 4S) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- [ (3S, 4S) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó el diclorhidrato de (3S, 4S) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidina (Ejemplo de Referencia 28) , y porque el carbonato de potasio se utilizó en una cantidad de 5 equivalentes con base en una material crudo . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 187-190°C (con descomposición) Paso 2 4- [ (3S, 4S) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [ (3S, 4S) -3- (dimetilamino) -4-?uetoxi?irrolidin-l-ilmetil] -3- trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1. Los cristales crudos se lavaron con isopropanol. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 155-161°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3?H33F3N8O«HCl*0.2i-PrOH»l .5H20) Calculado (%) : C, 55.64; H, 5.70; N, 16.43 Encontrado (%) : C, 55.59; H, 5.37; N, 16.69 Ejemplo 60 Clorhidrato de (-) -4-[ (2R,4S)-4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida Paso 1 4- [ (2R, 4S) -4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó clorhidrato de (2R,4S)-4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidina (Ejemplo de Referencia 29), y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes con base en un material bruto.
Cristales amarillo pálido Paso 2 Clorhidrato de (-) -4- [ (2R, 4S) -4- (dimetilamino) -2- metilpirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4-• (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [ (2R, 4S) -4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil- N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1. Cristales amarillos Punto de fusión: 188-193°C [ ]D20: -51.87° (c=0.347, metanol) Análisis elemental (para C3?H33F3N8O»HCl«0.5C2H5OH»2H20) Calculado (%) : C, 55.23; H, 6.13; N, 16.62 Encontrado (%) : C, 55.42; H, 6.10- N, 16.96 Ejemplo 61 4- ( (S) -3-aminopiperidinometil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- [ (S) -3- (t-butoxicarbonilamino)piperidin-l-ilmetil] -3- trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil]benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó (S) - (-) -3- (t-butoxicarbonilamino) piperidina (Synthetic Communications, 1998, 28, 3919-3926) . Amorfo amarillo pálido Paso 2 4- ( (S) -3-aminopiperidinometil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 46 (Paso 2), excepto que se utilizó la 4-[(S)-3~(t-butoxicarbonilamino)piperidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1, y porque la extracción fue conducida con una solución mezclada de cloroformo-metanol (10:1), el solvente fue destilado, y luego los cristales crudos resultantes fueron lavados con éter dietílico. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 163-167°C Ejemplo 62 Clorhidrato de (+) -4- ( (S) -3-aminopiperidinometil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-((S)-3-aminopiperidinometil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 61). Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 193-199°C [a]D20: +28.31° (c=0.438, metanol) Análisis elemental (para C29H29F3N80*HC1*2.1H20) Calculado (%) : C, 54.69; H, 5.41; N, 17.59 Encontrado (%) : C, 54.33; H, 5.40; N, 18.05 Ejemplo 63 4- [ (S) -3- (dimetilamino) piperidino etil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil]benzamida A una suspensión de 1.47 g de la 4-((S)-3-aminopiperidinometil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 61) en 30 ml de metanol se agregaron a su vez 3 ml ácido acético, 2 ml de una solución acuosa de formaldehído al 37%' y 1.66 g de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente por 14 horas. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló • bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 0.62 g del compuesto objetivo como cristales amarillo pálido. Punto de fusión: 160-162°C Ejemplo 64 Clorhidrato de (+) -4- [ (S) -3- (dimetilamino)piperidinometil] -3- trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-[(S)-3- (dimetilamino) piperidinometil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida (Ejemplo 63), y porque los cristales crudos resultantes se lavaron con acetona . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 195-198°C [a]D20: +15.92° (c=0.314, metanol) Análisis elemental (para C3?H33F3N80»HCl»2H20) Calculado (%) : C, 56.15; H, 5.78; N, 16.90 Encontrado (%) : C, 55.45; H, 5.80; N, 17.30 Ejemplo 65 4- ( (3S, 4R) -3-amino-4-metilpirrolidin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}ben amida Paso 1 4- [ (3S, 4R) -3- (t-butoxicarbonil) amino-4-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó la (3S, 4R) -3- (t-butoxicarbonil) amino-4-metilpirrolidina (Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 883-887) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 191-201°C Paso 2 4- ( (3S, 4R) -3-amino-4-m'etilpirrolidin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 46 (Paso 2), excepto que se utilizó la 4- [ (3S, 4R) -3-(t-butoxicarbonil) amino-4-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1, y porque la extracción fue conducida con una solución mixta de cloroformo-metanol (10:1). Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 148-155°C (con descomposición) Ejemplo 66 4- [ (3S, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 63, excepto que se utilizó la 4- ( (3S, 4R) -3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 65) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 153-156°C (con descomposición) Ejemplo 67 Clorhidrato de (-) -4- [ (3S, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metilpirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [ (3S, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino] fenil] benzamida (Ejemplo 66) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 164-174 °C (con descomposición) [a]D20: -2.43° (c=0.493, metanol) Análisis elemental (para C3?H33F3N8O*HCl»0.5H20) Calculado (%) : C, 58.53; H, 5.55; N, 17.62 Encontrado (%) : C, 58.50; H, 5.73; N, 17.38 Ejemplo 68 (-) -4- [ (S) -3- (metilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] f enil} benzamida Paso 1 4-{ (S)-3-[N- (t-butoxicarbonil) -N-metilamino] pirrolidin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó la (S)-3-[N-(t-butoxicarbonil) -N-metilamino] pirrolidina (Ejemplo de Referencia 30) . Cristales amarillos Paso 2 (-) -4- [ (S) -3- (metilamino)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida 0.99 g de la 4- { (S) -3- [N- (t-butoxicarbonil) -N-metilamino] pirrolidin-1-ilmetil} -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1 se disolvieron en 15 ml de diclorometano y se agregaron 10 ml de ácido trifluoroacético, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción fue neutralizada con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20%, y seguida por extracción con acetato de etilo . La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 0.70 g del compuesto objetivo como cristales color carne. Punto de fusión: 142-149°C (con descomposición) [a]D20: -7.14° (c=1.007, metanol) Análisis elemental (para C29H29F3N8O»HCl»0.6H20) Calculado (%) : C, 66.75; H, 5.31; N, 19.54 Encontrado (%) : C, 66.78; H, 5.30; N, 19.37 Ejemplo 69 Clorhidrato de (-) -4- ( (S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimldin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- ( (S) -3 , 4-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 63, excepto que se utilizó la 4-((S)-3-metilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 55) . Cristales amarillos Paso 2 Clorhidrato (-) -4- ( (S) -3 , 4-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizo la 4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida obtenida en el Paso 1. Cristales amarillos Punto de fusión: 187-193 °C [ ]D20: -5.27° (c=0.379, metanol) Análisis elemental (para C30H3?F3N8O*HCl«2.6H20) Calculado (%) : C, 54.60; H, 5.68; N, 16.98 Encontrado (%) : C, 54.46; H, 5.46; N, 16.81 Ejemplo 70 4- ( (R) -3 , 4-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 63, excepto que se utilizó la Clorhidrato de la 4- ( (R) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 56 (Paso 1) ) . Polvo amarillo Punto de fusión: 246-249°C (con descomposición) Ejemplo 71 Clorhidrato de la (+) -4- ( (R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 70) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 186-194°C [a]D20: +5.42° (c=0.369, metanol) Análisis elemental (para C30H3?F3N8O«HCl»0.4C2H5OH»2H20) Calculado (%) : C, 54.77; H, 5.88; N, 17.04 Encontrado (%) : C, 55.04; H, 5.65; N, 16.74 Ejemplo 72 4-{4- [ (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metil]piperazin-l-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Paso 1 4- (bromometil) -5-metil-l, 3-dioxol-2-ona A 403 mg de 4- (clorometil) -5-metil-l, 3-dioxol-2-ona y 525 mg de bromuro de sodio se agregaron 0.8 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, seguida por temperatura ambiente por 1.5 horas . A la solución de reacción se agregó 1.2 ml de acetona anhidra, la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 1 hora, y luego los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración. Los materiales insolubles fueron lavados tres veces con 0.8 ml de acetona anhidra, y la solución amarillo pálido resultante se utilizó en la siguiente reacción.
Paso 2 4-{4- [ (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metil]piperazin-l-ilmetil}-3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida A una suspensión de 1.22 g de la 4- (piperazin-1-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo de Referencia 32) en 5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agregaron 222 mg de carbonato ácido de potasio, y se agregó gota a gota una solución de 4- (bromometil) -5-metil-l, 3-dioxol-2-ona obtenida en el Paso 1 en acetona, bajo agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 10 horas, la solución de reacción se diluyó con agua y fue seguida por extracción con acetato de etilo cinco veces. Las capas orgánicas se lavaron con agua, y se secaron con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 1.00 g del compuesto objetivo como un material amorfo amarillo pálido. Ejemplo 73 Clorhidrato de la 4-{4- [ (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metil]piperazin-l-ilmetil} -3-trifluorometil-N- {4-metil-3-[4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-{4- [ (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metil] piperazin-1-ilmetil} -3-trifluorometil-N-{4-naetil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 72), y porque los cristales crudos resultantes se lavaron con metanol . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 218-226°C (con descomposición) Análisis elemental (para C33H3iF3N80*HCl»3H20) Calculado (%) : C, 56.86; H, 4.63; N, 16.07 Encontrado (%) : C, 56.55; H, 4.70; N, 16.14 Ejemplo 74 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (4-piridil) tiazol-2-ilamino] fenil}benzamida A 697 mg de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- [4-metil-3- (tioureido) fenil]benzami a (Ejemplo de Referencia 33) se agregaron a su vez 3 ml de etanol, 1.5 ml de agua y 1.5 ml de ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 65°C. Se agregaron 6 ml de una solución acuosa de 421 mg de bromohidrato de 4-(bromoacetil) piridina (J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141), y la mezcla se agitó por 2 horas. Después del enfriamiento al aire de la solución de reacción, la solución de reacción fue diluida con agua, alcalinizada mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el solvente fue destilado bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 701 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros . " Punto de fusión: 226-227°C Ejemplo 75 Clorhidrato de la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (4-piridil) tiazol-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (4-piridil) tiazol-2-ilamino] fenil}benzamida. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 186-188°C Análisis elemental (para C29H29F3N6?S»HCl*H20) Calculado ( % ) : C , 56 . 08 ; H, 5 . 19 ; N, 13 . 53 Encontrado ( % ) : C, 56 .37 ; H, 5 . 26 ; N, 13 .25 Ejemplo 76 4- [3- (dimetilamino) azetidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó el diclorhidrato de la 3- (dimetilamino) azetidina, y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes con base en un material crudo . Cristales amarillos Punto de fusión: 169-173°C (con descomposición) Ejemplo 77 Clorhidrato de la 4- (3- (dimetilamino) azetidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [3- (dimetilamino) azetidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 76) . Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 159-167°C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H29F3N80»HC1«H20) Calculado (%) : C, 56.45; H, 5.23; N, 18.16 Encontrado (%) : C, 56.35; H, 5.04; N, 17.90 Ejemplo 78 4- [ (R) -3- (dimetilaminometil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó el diclorhidrato de la (S)-3- (dimetilaminometil)pirrolidina, (Ejemplo de Referencia 35) , y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes con base en un material crudo. Cristales amarillos Punto de fusión: 159-164°C (con descomposición) Ejemplo 79 Clorhidrato de la 4- [ (R)-3- (dimetilaminometil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-[(R)-3- (dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo 78) , y porque los cristales crudos se lavaron con isopropanol. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 114-122°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3?H33F3N8O*HCl«0.5i-PrOH«0.5H2O) Calculado (%) : C, 58.61; H, 5.97, N, 16.67 Encontrado (%) : C, 58.73; H, 5.87; N, 16.31 Ejemplo 80 4- [ (S) -3- (dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-piri]mdinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó el diclorhidrato (R)-3- (dimetilaminometil)pirrolidina (Ejemplo de Referencia 36), y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes con base en un material crudo. Cristales amarillos Punto de fusión: 158-163°C (con descomposición) Ejemplo 81 Clorhidrato de la 4- [ (S) -3- (dimetilaminometil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) -pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4-[(S)-3- (dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino-] fenil}benzamida (Ejemplo 80) , y porque los cristales crudos se lavaron con isopropanol. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 114-122°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3?H33F3N8O*HCl«0.5i-PrOH*0.2H2O) Calculado (%) : C, 59.08; H, 5.86; N, 16.96 Encontrado (%) : C, 59.02; H, 5.79; N, 16.62 Ejemplo 82 4- [ (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trif luorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] f enil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizó diclorhidrato de la (3R, 4R)-3- (dimetilamino)-4-metoxipirrolidina (Ejemplo de Referencia 37), y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes con base en un material crudo. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 185-188°C Ejemplo 83 Clorhidrato de 4- [ (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 2, excepto que se utilizó la 4- [ (3R,4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirímLdin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 82), y porque los cristales crudos se lavaron con isopropanol. Cristales amarillo pálido Punto de fusión: 166-170°C Análisis elemental (para C3?H33F3N8?»HCl*1.5H20) Calculado (%) : C, 55 .56; H, 5 .57 ; N, 16.72 Encontrado (%) : C, 55.53 ; H, 5 .19 ; N, 16.77 Ejemplo 84 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-pirió_il)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron la 4-metil-3- [4- (3- piri<±ll)pirimidin-2-ilamino] anilina (Documento de Patente 1) y el cloruro de 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3-trifluorometilbenzoilo {Ejemplo de Referencia 11) .
Ejemplo 85 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron la 4-metil-3-[4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] anilina (Documento de Patente 1) y el clorhidrato de 4-(l-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzoilo (Ejemplo de Referencia 7) .
Ejemplo 86 4- [ (R) -3- (dimetilaminometil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera que el Ejemplo 47, excepto que se utilizaron la 4- (bromometil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (Ejemplo de Referencia 82) y el diclorhidrato de (S) -3- (dimetilaminometil)pirrolidina (Ejemplo de Referencia 35), y porque se utilizó carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes con base en un material crudo. Las fórmulas estructurales de los Ejemplos 1 al 86 se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo Fórmula de la Estructura Ejemplo de Prueba 1 Efecto inhibitorio de crecimiento celular Las células K562 y células U937 (adquiridas de American Type Culture Collection) fueron cultivadas en un medio RPMI-1640 (fabricado por Sigma) que contenía 10% de suero fetal de ternera (FCS) (v/v) (fabricado por Sigma) (RMPI-1640/FCS) . Las células K562 y las células U937 fueron sembradas a una velocidad de 5000 células/100 µl/pozo y 4000 células/100 µl/pozo en cada una de las placas de 96 pozos (fabricadas por Costar) , respectivamente. La placa fue incubada en una incubadora de C02 toda la noche . Un fármaco de prueba fue preparado con sulfóxido de dimetilo (DMSO) (fabricado por Nacalai Tesque) a una concentración 1000 veces mayor que la concentración de prueba (0, 0.00001 a 1 µM) . La solución resultante fue diluida 500 veces en un medio RPMI- 1640/FCS y luego se agregaron en un pozo 100 µl del diluyente. La placa fue incubada en una incubadora de C02.
Después de 72 horas, se agregaron a cada pozo 20 µl del equipo Kit-8 de conteo de células (5 mmol/1 WST-8, 0.2 mmol/litro de 1-metoxi PMS, 150 mmol/litro de NaCl) (fabricado por Do indo) . Después de la reacción para el desarrollo del color en una incubadora de C02 por 3 horas, fue determinada una absorbancia de formazan, generada por la reducción de WST-8, a 450 nm utilizando el contador de niveles múltiples ARVOsx (fabricada por Wallac) . En el medio RPMI-1640/FCS que contenía 0.1% de DMSO, cuando la absorbancia de una región en la cual fueron sembradas las células después del cultivo en la incubadora de C02 por 72 horas, es definida como la proporción de inhibición del crecimiento celular de 0% y la absorbancia de una región en la cual las células no fueron sembradas es definida como una proporción de inhibición de crecimiento celular de 100%, un valor de concentración logarítmico en términos de log (proporción de inhibición/ (100-proporción de inhibición) ) y un valor IC50 trazado gráficamente (µM) fueron calculados . Los resultados se muestran en la Tabla 3. Como un fármaco control, se utilizó la 4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-{4-metil-3~ [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] fenil} enzamida (ver Documento de Patente 1) . [Tabla 3] Como es aparente a partir de los resultados mostrados en la Tabla 3 , los compuestos de la presente invención tienen efecto inhibitorio del crecimiento celular usualmente más f erte en comparación a un fármaco control . Además, las células K562 utilizadas en el Ejemplo de Prueba 1 fueron células positivas a BCR-ABL, las cuales habían sido recolectadas de efusión pleural en un paciente con leucemia mielogena crónica tardía quien había sido sometido a transformación aguda. Las células U937 fueron células negativas a BCR-ABL, que habían sido recolectadas de un paciente con linfoma histiocítico . Como es aparente a partir de la proporción inhibitoria del crecimiento celular (células U937/células K562) , los compuestos de la presente invención son fármacos que tienen mayor seguridad (20 veces a 8000 veces o más) que un fármaco control. Además, los compuestos de la presente invención tienen también un efecto inhibitorio del crecimiento celular sobre células que expresan E255K, y por lo tanto se puede esperar que muestren el efecto inhibitorio de auto-fosforilación adecuado sobre las cinasas mutantes que podrían ser encontradas en el futuro . En consecuencia, los compuestos de la presente invención son muy útiles como un agente terapéutico para enfermedades tales como leucemia mielogena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielogena aguda.
Ejemplo de Formulación 1 Tableta (tableta oral) Formulación/tableta (en 80 mg) Compuesto del Ejemplo 1 5.0 mg Almidón de maíz 46.6 mg Celulosa cristalina 24.0 mg Metilcelulosa 4.0 mg Estearato de magnesio 0.4 mg El polvo mezclado de esta composición es comprimido mediante un método convencional, y moldeado para elaborar tabletas orales .
Ejemplo de Formulación 2 Tableta (tableta oral) Formulación/tableta (en 80 mg) Compuesto del Ejemplo 2 5.0 mg Almidón de maíz 46.6 mg Celulosa cristalina 24.0 mg Metilcelulosa 4.0 mg Estearato de magnesio 0.4 mg El polvo mezclado de esta composición es comprimido mediante un método convencional, y moldeado para elaborar tabletas orales.
Posibilidad de Aplicación Industrial Como se describió anteriormente, ya que el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene excelente actividad inhibitoria de la tirosina-cinasa BCR-ABL, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo, es útil como un inhibidor de la tirosina-cinasa BCR-ABL, un agente terapéutico para la leucemia mielogena crónica, un agente terapéutico para la leucemia mielogena aguda y un agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda para mamíferos, incluyendo humanos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un derivado de amida caracterizado porque es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) en cualquiera de los siguientes casos (A) , (B) , ó (C) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [Compuesto químico 19] ll] (A) R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes incisos (1) al (3) : (1) -CH2R11 [R12 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-l , 3-dioxol-4-il ) metilo , y además puede estar sustituido con 1 ó 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, y dialquilcarbamoilo] , (2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH -R121 (R121 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y ( 5-metil-2 -oxo-1 , 3 -dioxol-4-il ) metilo , alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo.], y (3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno) , un grupo heterocí_clico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y ( 5-metil-2-oxo-l , 3 -dioxol-4-il ) metilo , alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo.] . R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialqui lamino, nitro, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi. Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [2] a [8] . [Compuesto químico 20] . [5] 16] [7] [8] Het2 representa piridilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo o 1 , 2 -dihidropiridazinilo (el grupo Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) . excepto por un compuesto donde R11 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo [Cada de los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, pipera-zinilo y morfolinilo está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno., un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, y ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxol-4-il) metilo, y además, puede estar sustituido con 1 ó 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo); Hetl es un grupo de la fórmula [6] ; y Het2 es un pirazinilo o piridilo que puede estar sustituido con alquilo. (B) R1 representa -CH2-R14 (R14 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo) . R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi. Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [9] y [10] . [Compuesto químico 21] [9] [10] Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1 , 2 -dihidropiridazinilo (el grupo Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) . (O R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes incisos (1) al (3) : (1) -CH2R11 [R11 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno), un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxol-4-il ) metilo , y además puede estar sustituido con 1 ó 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, y dialquilcarbamoilo] . (2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH2-R121 (R121 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno), un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo , monoalquilaminoalquilo , dialquilaminoalquilo, alcoxi y ( 5-metil-2 -oxo-1 , 3-dioxol-4-il ) metilo , alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo.], y (3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno), un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, aminoalquilo , monoalquilaminoalquilo , dialquilaminoalquilo, alcoxi y ( 5-metil-2 -oxo-1 , 3 -dioxol-4-il ) metilo , alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo] . R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi. Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [9] y [10] . [Compuesto químico 22] Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1 , 2-dihidropiridazinilo (el grupo Het2 puede estar sustituido con 1 a 3 iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) .
2. El derivado de amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuestos (1) al (14), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (1) 4- (l-metilpiperidin-4-ilidenmetil) -3-trif luorometil-N- { 4 -metil- 3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2- i lamino] fenil } benzamida , (2) 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi ) -3 - trif luorometil-N-{4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino] f enil}benzamida , (3) 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil ) -3- trif luorometil-N- { 4-metil-3 - [6- ( 3 -piridil ) pirimidin-4-ilamino] fenil }benzami da , (4) 4- (l-metilpiperazin-4-ilmetil ) -3 -trif luorometil-N- {4-metil-3 - [6- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-4-ilamino] fenil Jbenzamida , (5) ( - } -4- ( (S) -3-amino-2-oxo irrolidin-l-ilmetil) -3-trif luorometil-N- { 4-metil-3 - [ 4 - ( S-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida, (6) 4- [ (S) -2- (l-pirrolidinil etil)pirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida, (7 ) 4- [3- (dimetilaminometil ) azetidin-1-ilmetil] -3- trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2- ilamino] fenil } benzamida , (8) 4- [ (S) -3- ( 1-pirrolidinil ) pirrolidin-1-ilmetil] -3 trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2 -i lamino] fenil ] benzamida , (9) 4-{4- [ (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il ) metil] piperazin-1-ilmetil } -3- trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino] fenil }benzamida, (10) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -3 - trifluorometil-N-{4-metil-3- [4-(4-piridil)tiazol-2-i lamino] fenil ] benzamida , (11) 4- [3- (dimetilamino) azetidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2- ilamino] fenil } benzamida , (12) 4-[(R)-3-( dimetilaminometil ) pirrolidin-1-ilmetil] -3- trifluorometil-N- (4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2- i lamino] fenil } benzamida (13) 4- [ (S) -3- (dimetilaminometil ) pirrolidin-1-ilmetil ] -3- trifluorometil-N- { 4 -metil- 3 - [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil] benzamida, y (14) 4- [ (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2- i lamino] fenil ] benzamida .
3. El derivado de amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuestos (1) al (37), o una sal farmacéuticamente aceptable: (1) 3-difluorometil-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -N-{4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino] fenil }benzamida, (2) 3-etil-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) ~N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida , (3 ) 4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil ) -3 - trifluorometil- N- { 4 -metil-3- [4- ( 5-pirimidinil )pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida , (4) 3 , 5-dicloro-4- [( S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -N- { 4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida , ( 5 ) 3 -metoxi -4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -N-{3- [4- ( 5-bromopiridin-3 -il ) pirimidin-2 -ilamino ] -4-metilfenil}benzamida, (6) 4- ( 4-etilpiperazin-l-ilmetil ) -3- trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino ] fenil } benzamida , (7) 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil ) -3 - trifluorometil-N-{ 3- [4- ( 5-bromopiridin-3-il ) pirimidin- 2 -ilamino ] -4-metilfenil } benzamida , (8) 3-cloro-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -N-{4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino] fenil }benzamida , (9) 3-fluorometil-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetil ) -N- {4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (10) 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -3 - trifluorometil-N- { 4 -metil- 3 - [4- ( 5-pirimidinil ) piridin-2-ilamino] fenil }benzamida , (11) 4- ( 4-etilpiperazin-l-ilmetil ) -3 - trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) piridin-2-ilamino] fenil }benzamida , (12 ) 4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil ) -3- trifluorometil-N-{4 -metil- 3- [4- ( 3-piridil ) piridin-2 -ilamino] fenil }benzamida , (13) 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -3- trifluorometil- N-{4-metil-3- [4- ( 3 -piridil ) piridin-2 -ilamino] fenil }benzamida , (14) 4- [4- (2-fluoroetil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -i lamino] fenil } benzamida, (15) 4- [4- (2-hidroxietil ) piperazin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (16) 4-[(R)-3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2- i lamino] fenil } benzamida , (17) 4- (1-piperazinilmetil) -3- trifluorometil-N- { 3 - [4- ( 5-bromopiridin-3-il ) pirimidin-2- ilamino ] -4- etilfenil}benzamida , (18 ) 4- (1-piperazinilmetil) -3 -trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- ( 3-?iridil ) piridin-2 - ' ilamino] fenil}benzamida , (19) 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida , (20) 4- ( 3-carbamoilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida , (21) 4- [ ( S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- { 4-meti1-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -i lamino] fenil } benzamida , ( 22 ) 4- ( 3 -carbamoil-4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -3-trifluorometil-N- {4 -metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino] fenil} enzamida , (23 ) 4- ( (S) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- (5- irimidinil ) pirimidin- 2 -ilamino] fenil} benzamida , (24) 4- ( (R) -3-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2 -ilamino] fenil } benzamida, (25) 4- [ (S) -3- (N,N-dietilamino) pirrolidin-1-ilmetil ] -3-trifluorometil-N- {4-meti1-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida , (26) 4- [ (2R, 4S) -4- (dimetilamino) -2-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-meti1-3- [4- ( 5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino ] fenil } benzamida; (27 ) 4- ( (S) -3-aminopiperidinometil) -3 -trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- ( 5 -pirimidinil ) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (28) 4- [ (S) -3- (dimetilamino) piperidinometil] -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil } benzamida, (29) 4- ( ( 3S , 4R) -3-amino-4-metilpirrolidin-l-ilmetil) - 3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) pirimidin-2 -ilamino] fenil } benzamida, (30) 4- [ (3S, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metilpirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida , (31) 4-[(S)-3- (metilamino) pirrolidin- 1-ilmetil ] -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- (5- irimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil} benzamida , (32) 4- ( (S) -3 , 4-dimetilpiperazin- 1-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) irimidin-2 -ilamino] fenil } benzamida , (33) 4-((R)-3, 4-dimetilpiperazin- 1-ilmetil ) -3 -trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) irimidin-2 -ilamino] fenil } benzamida, (34) 4- [ (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-metoxipirrolidin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-metil-3- [4- (5-pirimidinil ) irimidin-2 -ilamino] fenil } benzamida, (35) 4- ( l-metilpiperidin-4-iloxi ) -3- trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin- 2-ilamino ] fenil}benzamida , (36) 4- ( l-metilpiperidin-4-ilidenmetil ) -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- ( 3-piridil ) piri idin-2-ilamino] fenil }benzamida, y (37) 4- [ (R) -3- (dimetilaminometil) pirrolidin-1-ilmetil] -3-trifluorometil-N- {4-meti 1-3 - [4- (3-piridil ) pirimidin-2 -ilamino] fenil } benzamida .
4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
5. Un inhibidor de la tirosina-cinasa BCR-ABL, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo .
6. Un agente terapéutico para la leucemia mielogena crónica, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo .
7 . Un agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo .
8. Un agente terapéutico para la leucemia mielogena aguda, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
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