CZ172399A3 - Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ172399A3 CZ172399A3 CZ991723A CZ172399A CZ172399A3 CZ 172399 A3 CZ172399 A3 CZ 172399A3 CZ 991723 A CZ991723 A CZ 991723A CZ 172399 A CZ172399 A CZ 172399A CZ 172399 A3 CZ172399 A3 CZ 172399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- thienyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- MQKSUQRKCOESFY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-chlorothiophen-2-yl)-4-fluorophenyl]methylidene]-1-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1=CC1=CC=C(F)C=C1C1=CC(Cl)=CS1 MQKSUQRKCOESFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BYGPASWHCHLOOX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-fluoro-2-(4-methylthiophen-2-yl)phenyl]-1-methyl-2-methylidenepiperidine Chemical compound CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1SC=C(C=1)C)=C BYGPASWHCHLOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MHRHSJIWGVBMLY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1Br MHRHSJIWGVBMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWAFEIDBNPPHCM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorothiophen-2-yl)-(4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC(Cl)=CS1 VWAFEIDBNPPHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQLUHQUMUFDKFM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorothiophen-2-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CS1 PQLUHQUMUFDKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNSWSRYOYMRGLZ-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-4-chlorothiophen-2-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC(Cl)=C(Br)S1 FNSWSRYOYMRGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJGKHAZJDZNXQV-UHFFFAOYSA-N (5-chlorothiophen-3-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CSC(Cl)=C1 AJGKHAZJDZNXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepiperidine Chemical compound C=C1CCCCN1 CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XESFPHVWZIBTAH-UHFFFAOYSA-N (4,5-dichlorothiophen-3-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CSC(Cl)=C1Cl XESFPHVWZIBTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZEVWSJQJUSRGO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)-(4-methylthiophen-2-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC(C)=CS1 CZEVWSJQJUSRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISGZTZNRWOQFNW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ISGZTZNRWOQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQFATIOBERWBDY-LNQSNDDKSA-N Carboxyatractyloside Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@@H]1O[C@@H]1CC(C(O)=O)(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@]3([C@@H](O)C4=C)C[C@H]4CC[C@H]3[C@]2(C)C1 AQFATIOBERWBDY-LNQSNDDKSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100005318 Mus musculus Ctsr gene Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- TXOROSHWCASOFU-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-[[2-(4-chlorothiophen-2-yl)-4-fluorophenyl]methylidene]-1-methylpiperidine Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1CN(C)CCC1=CC1=CC=C(F)C=C1C1=CC(Cl)=CS1 TXOROSHWCASOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical class O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFFMCXZECBZCGQ-UHFFFAOYSA-N (4,5-dichlorothiophen-2-yl)-(4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC(Cl)=C(Cl)S1 CFFMCXZECBZCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMNBPWRVVAVINY-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1CCN(C)CC1 BMNBPWRVVAVINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTRJPXIYKYMKT-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 NLTRJPXIYKYMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHPONKDVSCDKB-UHFFFAOYSA-N (5-ethylthiophen-2-yl)-(4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound S1C(CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1CCN(C)CC1 RTHPONKDVSCDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCOIDSODWPKFC-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1-benzothiophen-2-yl)-(4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC2=CC(F)=CC=C2S1 RBCOIDSODWPKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- XZWMZSPRWZWDOO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-[1-(4-fluorophenyl)naphthalen-2-yl]-1-methylpiperidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(F)C=C1 XZWMZSPRWZWDOO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GAXHWIOAORSXOX-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl-(4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC2=CC=CC=C2O1 GAXHWIOAORSXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIFZAWHTXWJSEV-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-yl-(4-fluorophenyl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC2=CC=CC=C2S1 GIFZAWHTXWJSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylfuran Chemical compound CC=1C=COC=1C FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylthiophene Chemical compound CCC1=CC=CS1 JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1 QUBJDMPBDURTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDBAXYJAIRQMX-UHFFFAOYSA-N 3-ethylthiophene Chemical compound CCC=1C=CSC=1 SLDBAXYJAIRQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DBWDOSLCXIXIJT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)naphthalen-2-yl]-1-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(F)C=C1 DBWDOSLCXIXIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZVBNYOEFBWPG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=C(Cl)C=C1 IVZVBNYOEFBWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=CC2=C1 VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTWNTBOPFGVAU-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C=C1NCCCC1 Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C=C1NCCCC1 VMTWNTBOPFGVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQXMPPXLMJSTN-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2)=C Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2)=C YZQXMPPXLMJSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWHYENOMJUESOG-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1OC(=C(C1)C)C)=C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1OC(=C(C1)C)C)=C QWHYENOMJUESOG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HCKISLVHBJIOOZ-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1SC2=C(C1)C=C(C=C2)F)=C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1SC2=C(C1)C=C(C=C2)F)=C HCKISLVHBJIOOZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ZTIJXDNMRHLELM-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1SC2=C(C1)C=CC(=C2)OC)=C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1SC2=C(C1)C=CC(=C2)OC)=C ZTIJXDNMRHLELM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- JATFAKJXHBDFAH-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1SC=C(C1)CC)=C Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CN1C(CC(CC1)C1=C(C=C(C=C1)F)C=1SC=C(C1)CC)=C JATFAKJXHBDFAH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- VFUSCANKIXMMEK-UHFFFAOYSA-N CC1(CC=C(C=C1)C=1SC=CC1)C=C1NCCCC1 Chemical compound CC1(CC=C(C=C1)C=1SC=CC1)C=C1NCCCC1 VFUSCANKIXMMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAABHZOLYXDHMM-UHFFFAOYSA-N CN1C(CC(CC1)C1=C(C=CC=C1)C=1SC(=CC1)Cl)=C Chemical compound CN1C(CC(CC1)C1=C(C=CC=C1)C=1SC(=CC1)Cl)=C XAABHZOLYXDHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001004 anti-acetylcholinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká některých nových piperidinových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství, zvláště při léčení psychotických poruch.
Dosavadní stav techniky
US patent No. 2,739,968 popisuje substituované piperidinové deriváty s antihistaminickými, protikřečovými, antiacetylcholinovými a analgetickými účinky.
GB patent No. 1 320 481 popisuje určité gem-diarylethylenové deriváty s antihistaminovými účinky.
Mezi účinné antipsychotické (neuroleptické) prostředky patří tricyklické fenothiaziny, thioxantheny a dibenzazepiny stejně jako benzamidy a butyrofenony. Tyto sloučeniny blokují dopaminové receptory D2 a inaktivují přenos dopaminu. V důsledku toho mají uvedené sloučeniny u lidí charakteristické neurologické vedlejší účinky jako jsou extrapyramidální vedlejší účinky, například dystonie a dyskinézie (R. J. Baldessarini, 1996, Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 9. vydání, ed. J. G. Hardman a další). Ve zvířecích testech se tyto vedlejší účinky projevují jako katalepsie. Proto by bylo výhodné poskytnout řadu antipsychotických prostředků, které by tyto nežádoucí vedlejší účinky neměly.
Předkládaný vynález poskytuje některé piperidinové deriváty, které mají silné antipsychotické účinky, ale nemají kataleptické účinky • · • · • · · · a tak neindukují v rozmezí terapeutických dávek extrapyramidální vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce (I)
kde Ri je benzothienyl, benzofuranyl nebo naftyl (kde benzothienylová, benzofuranylová nebo naftylová skupinya může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-6 alkoxy, Ci-6 alkyl, C3.6 cykloalkyl a Ci,6 alkenyl), substituovaný thienyl nebo substituovaný furanyl (kde thienylová nebo furanylová část je substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen, C1-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl a C1.6 alkenyl); R2 znamená halogen a R3 je C-ι-β alkyl nebo C3.6 cykloalkylmethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Předkládaný vynález zahrnuje piperidinové deriváty vzorce (I), kde R-ι je benzothienyl, benzofuranyl, naftyl (kde benzothienylová, benzofuranylová nebo naftylová skupiná může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen nebo Ci.6 alkoxy), substituovaný thienyl nebo substituovaný furanyl (kde thienylová nebo furanylová část je substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen nebo C1-6 alkyl); R2 znamená halogen a R3 je C-|.6 alkyl.
• · • · ··· · · · ···· ···· ·· · · «· » · • · ··· · · · · · ·> ···
Výhodnější jsou piperidinové deriváty vzorce (I), kde Ri je benzothienyl, benzofuranyl (kde benzothienylová nebo benzofuranylová část může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen nebo Cve-alkoxy), substituovaný thienyl nebo substituovaný furanyl (kde thienylová nebo furanylová část je substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen nebo Ci-6 alkyl); R2 znamená halogen a R3 je Ci-6 alkyl.
Mezi příklady sloučenin vzorce (I) výše patří piperidinové deriváty popisované v příkladech 1 až 7.
Jak se zde používá, termín alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Mezi takové alkylové skupiny patří methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl a neohexyl. Tyto alkylové skupiny jsou s výhodou Ci-4 alkyl. Mezi cykloalkyly patří cyklopropyl a cyklopentyl. Jako C3.6 cykloalkylmethyl je možno uvést cyklopropylmethyl a cyklopentylmethyl.
Mezi alkenylové skupiny patří skupiny, které mohou být v Enebo Z-formě nebo jejich směs a které tak obsahují alespoň tři atomy uhlíku; sloučeniny mohou být i větvené. Tyto alkenylové skupiny jsou s výhodou C1-4 alkenyl. Příklady konkrétních alkenylových sloučenin jsou například vinyl, allyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, izopentenyl, hexenyl, izohexenyl a aneohexenyl.
Termín alkoxy má odborníkům v oboru známý význam a zahrnuje látky s přímými i rozvětvenými řetězci. Příklady alkoxylových skupin jsou methoxy a ethoxy. Výhodnou alkoxylovou skupinou je Ci.4 alkoxy.
Termín halogen označuje chlor, brom, fluor a jod.
Mezi benzothienylové, benzofuranylové, naftylové, substituované thienylové a substituované furanylové skupiny patří 2a 3-benzothienyl, 2- a 3-benzofuranyl, 2- a 3-naftyl, substituovaný 2• · · · • · · · · · ♦ ···· · · · · ·· · · · · · · · ·' ······ ······ ·· · ··
- 4 thienyl, substituovaný 3-thienyl, substituovaný 2-furanyl a substituovaný 3-furanyl. Substituent (substituenty) benzothienylového, benzofuranylového, naftyiového, thienylového a furanylového kruhu mohou být v jakékoliv z možných poloh. Mezi specifické příklady substituentů kruhu patří fluor, chlor a methoxy.
Výhodný příklad skupiny Fty je substituovaný thienyl, nejvýhodněji substituovaný 2-thienyl, kde thienylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, s výhodou atom chloru a Ci.6 alkyl, s výhodou methyl nebo ethyl, nejvýhodněji methyl.
Výhodným příkladem skupiny R2 je fluor, nejvýhodněji 4-fluor. Skupina R3 je s výhodou methyl.
Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny vzorce (I), kde Ri je substituovaný thienyl, kde thienylová část je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen a Ci.6 alkyl; R2 je halogen; a R3 je Cty-6 alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Mezi další výhodné sloučeniny vzorce (I) patří sloučeniny, ve kterých Ri je substituovaný 2-thienyl, kde thienylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny chlor a methyl, výhodněji 4-chlor a 4-methyl. R2 je fluor, nejvýhodněji 4-fluor a R3 je methyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu, u kterých byla zjištěna užitečnost při léčení psychotických poruch, jsou: 1-methyl-4-[(4-chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidin a 1-methyl-4-[(4-methyl-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Pro terapeutické použití jsou soli sloučenin vzorce (I) takové, ve kterých je protiiont farmaceuticky přijatelný. Užitečné však mohou být i • · ·
· · ·· ··· ·« · · · ’ ······ ······ ·· · ··
- 5 soli nebo kyseliny, které nejsou farmaceuticky přijatelné, například při výrobě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, ať už jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne, jsou zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou sloučeniny odvozené od minerálních kyselin jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová a organických kyselin jako kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, maleinová, malonová, fumarová, benzoová, askorbová, propionová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonová a kyseliny arylsulfonové, jako například kyseliny benzen- nebo p-toluensulfonové.
Mezi výhodné soli podle vynálezu patří adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, maleinovou, jantarovou a fumarovou.
Mezi solváty podle vynálezu patří hydráty.
V dalším hledisku vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty pro použití v lékařství, zvláště při léčení nebo prevenci psychotických poruch jako je schizofrenie, mánie, hyperaktivita, nadužívání látek, zvracení a poruchy schizofrenického typu.
Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení zvířete, například savce včetně člověka, trpícího nebo náchylného k psychotickým poruchám včetně některých výše uvedených poruch, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
V ještě dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci jakékoliv z výše uvedených poruch.
• * · ·
- 6 Množství sloučeniny (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, označované zde také jako aktivní složka, které je nutné pro dosažení terapeutického účinku, bude samozřejmě záviset na konkrétní sloučenině, cestě podávání, věku a stavu příjemce a konkrétní léčené poruše nebo onemocnění.
Vhodná denní dávka pro jakoukoliv z výše uvedených poruch bude v rozmezí 0,001 až 25 mg na kg tělesné hmotnosti příjemce (například člověka) za den, s výhodou v rozmezí 0,1 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozmezí 0,25 až 5 mg na kg tělesné hmotnosti na den. Požadovaná dávka může být ve formě jedné, dvou, tří, čtyř, pěti nebo více rozdělených dávek podávaných ve vhodných intervalech během dne.
I když je možné podávat aktivní složku samostatně, je výhodné její podávání ve formě farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími terapeutickými činidly. Nosič musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce.
Mezi formulace patří formy vhodné pro orální, rektální, nazální, místní (včetně transdermálního, bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermálního a intravitreálního) podání. Formulace mohou být připraveny jakýmikoliv v oboru farmacie známými způsoby, například s použitím způsobů popisovaných v Gennaro a další, Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preaprations and their Manufacture). Tyto způsoby zahrnují krok přivedení do styku aktivní složky s nosičem, který tvoří jeden nebo více přídavných složek. Mezi tyto přídavné složky patří v oboru běžné látky jako jsou
- 7 ·« ·· « · · • · ·· * · • · • ·« · · · plniva, pojivá, řediva, rozvolňovadla, kluzné látky, barviva, ochucovací látky a smáčedla.
Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být přítomny jako diskrétní jednotky, jako pilulky, tablety nebo kapsle, vždy s obsahem předem určeného množství aktivní složky; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze. Aktivní složka může být také přítomna ve formě sousta nebo pasty nebo může být obsažena v íipozomech.
Prostředky pro rektální podávání mohou být ve formě čípku nebo nálevu. Pro parenterální podávání patří mezi vhodné prostředky vodné a nevodné sterilní injekční roztoky. Formulace mohou být obsaženy v zásobnících na jednu nebo více dávek, například v uzavřených lahvičkách a ampulích, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu vyžadujícím před použitím pouze přídavek sterilního nosiče, například vody.
Formulace vhodné pro podávání inhalací nosem zahrnují jemné prachy nebo mlhy, které mohou být vytvářeny tlakovými aerosoly s odměřovanou dávkou, nebulizátory nebo insuflátory.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být vyráběny různými způsoby, které jsou běžné v organické chemii. Výchozí látky jsou buď známé a snadno dostupné z chemických zdrojů, nebo mohou být samy vyrobeny běžnými způsoby. Sloučeniny mohou být například syntetizovány postupy popisovanými v „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, díl 44, „Thiophene and its derivatives“, část 1 - 5, ed. S. Gronowitz, J. Wiley and Sons a A. R. Katritsky a C. W. Rees, „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, část 4, ed. C. W. Bird a G.
H. Gheesman, Pergamon Press.
Předkládaný vynález zahrnuje dále následující způsoby výroby sloučenin vzorce (I).
V následujícím popisu mají symboly R2 a R3 významy popisované v souvislosti se vzorcem (I), pokud není uvedeno jinak.
9» ·· ··« »
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (II)
(Π) kde R4 je skupina R3 jak definováno v souvislosti se vzorcem (I), s vhodným dehydratačním prostředkem, například minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, nebo použitím oxidochloridu fosforečného. Reakci je možno pohodlně provádět za standardních podmínek pro dehydrataci alkoholu. Například je možno použít oxidochlorid fosforečný v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je pyridin při teplotě v rozmezí 80 až 120 °C.
Pro dehydrataci mohou být také použity jiné způsoby známé 15 v oboru nebo snadno dostupné z chemické literatury, včetně kyseliny sírové, kyseliny 4-methylbenzensulfonové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny methansulfonové, kyseliny thionylchloridu nebo může být použito trifluormethansulfonové, Martinovo sulfuranové dehydratační činidlo, v případě potřeby ve vhodném rozpouštědle.
Alternativně může být využito při výrobě sloučenin vzorce (II) výše, kde R4 ochranná skupina dusíku, například trityl, v oboru známých metod nebo způsobů snadno dostupných z chemické literatury, buď současnou nebo postupnou dehydratací a odstraněním ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce (III)
(IH) • ·
- 9 Alkylace sloučenin vzorce (III) vede při přípravě ke sloučenině podle předkládaného vynálezu.
Mezi vhodná alkylační činidla patří alkylhalogenidy, jako jsou alkyljodidy, například ethyljodid nebo n-butylbromid. Reakci je možno pohodlně provádět v přítomnosti báze, například octanu draselného nebo triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle jako je aceton při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C nebo v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo xylen při teplotě v rozmezí 80 až 120 °C.
Sloučeniny vzorce (III) je možno alternativně acylovat vhodným io chloridem kyseliny v přítomnosti pyridinu s následnou redukcí na sloučeninu vzorce (I) v oboru známými způsoby pro redukci amidů.
Jako příklad lze uvést redukci lithiumaluminiumhydridem.
Kde je to nutné nebo žádoucí, po jednom z výše uvedených způsobů může být proveden v jakémkoli pořadí jeden nebo více z následujících kroků:
(i) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce (I) na sloučeninu vzorce (I) (ii) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce (I) na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát
2o vzorce (I) (iii) přeměna sloučeniny vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce (I).
Sloučeniny vzorce (II), kde R4 je skupina R3 jak definováno v souvislosti se vzorcem (I) výše, mohou být vyrobeny přídavkem vhodného organokovového činidla, jako je Grignardovo činidlo odvozené například z 1-methyl-4-chlorpyridinu, na sloučeninu vzorce
(IV) • · • · • · · ·
- 10 I · · * · · <
• · · · · < • 1 • · · ·
Reakce se typicky provádí v přítomnosti nepolárního aprotického rozpouštědla jako je ether nebo tetrahydrofuran při teplotě -30 až 67 °C.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být také vyrobeny působením na 5 sloučeniny vzorce (V)
kde R4 je skupina R3 jak definováno v souvislosti se vzorcem (I) nebo ochranná skupina dusíku, vhodným organokovovým činidlem, jako je Grignardovo činidlo nebo lithiové činidlo odvozené z R-i-L, kde L je vhodný halogen jako je brom nebo chlor, nebo lithiové činidlo odvozené z aktivovaného arylvodíkového atomu. Reakce se typicky provádí v přítomnosti nepolárního aprotického rozpouštědla jako je ether nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí -60 až 67 °C.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (II) vyrobeny působením na sloučeniny vzorce (VI)
kde R4 je skupina R3 jak definováno v souvislosti se vzorcem (I) 25 nebo ochranná skupina dusíku, vhodného organokovového činidla jako Grignardovo činidlo nebo lithné činidlo odvozeného z vhodného benzenu substituovaného halogenem. Sloučeniny vzorce (II), kde fenylová skupina je nahrazena atomem halogenu, mohou být tedy • ·
halogenem standardních • · · • · · · • · · • · · • · · · · ·
- 11 například připraveny působením vhodného substituovaného fenylmagnéziumhalogenidu za reakčních podmínek na sloučeninu vzorce (VI).
Sloučeniny vzorce (IV) mohou být vyrobeny způsoby známými z chemické literatury. Například sloučeniny, ve kterých Ri je 4-chlornebo 2,3-dichlorthienyl, mohou být například vyrobeny podle popisu v příkladu 1 chlorací vhodně substituovaného halobenzoylthiofenu. Tyto sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo se připravují v oboru známými způsoby, například Friedel-Craftsovou benzoylací thiofenu nebo jiných skupin reprezentovaných skupinou R-i.
Alternativním způsobem je možno připravit sloučeniny vzorce (IV) Friedel-Craftsovou acylací nebo benzoylací 3-chlor-2bromthiofenu v přítomnosti katalyzátoru jako je chlorid železitý nebo chlorid hlinitý v nepolárním rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě v rozmezí 10 až 25 °C. Redukční debromace na počátku vytvořeného produktu poskytne požadované sloučeniny. Tuto redukci je možné provádět katalytickou hydrogenací použitím vhodného katalyzátoru jako je paladium na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nebo kyselina octová při teplotě v rozmezí 15 až 25 °C a tlaku mezi 6,9 a 345 kPa nebo použitím aktivovaného zinku ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 20 až 65 °C.
Sloučeniny vzorců (V) a (VI) mohou být například připraveny přidáním vhodného Grignardova činidla k ethyl-N-methyl nebo Ntritylisonipekotátu. Uvedené sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo mohou být známými způsoby vyrobeny z dostupných sloučenin.
Sloučeniny vzorce (V), kde R4 je methyl nebo atom vodíku a R2 je skupina 4-fluor mohou být vyrobeny způsoby popisovanými v J. Med. Chem., 1970, 13, 1. Sloučeniny vzorce (V), kde R4 znamená trityl, mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (V), kde R4 znamená ·« · » · · · · ··« ······ · ····»· ·· · ··
- 12 atom vodíku, například reakcí s tritylbromidem s použitím popisu popsaného v příkladu 4 níže.
Sloučeniny vzorce (III) výše mohou být vyrobeny konverzí sloučeniny vzorce (I), kde R3 znamená methyl, na své urethanové deriváty. Reakce může být pohodlně prováděna s chloroformátem, jako je například ethyl-, benzyl- nebo trichlorethylchloroformát (viz Baldwin, S. W.; Jeffs, P. W.; Natarajan, S., Gross, P. M., Synthetic. Commun, 1997, 7, 79; Kraiss, G., a Ňader, K., Tetrahedron Letters, 1971, 57). Hydrolýza těchto urethanových derivátů, například minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková nebo působení zinku za vhodných podmínek poskytne sloučeninu vzorce (III).
Soli podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny působením vhodné báze, například alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo hydroxidu amonného, nebo vhodné organické nebo anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, fumarová nebo maleinová, na sloučeninu vzorce (I).
Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny popisované nové meziprodukty a zvláště sloučeniny vzorce (II). Konkrétní meziprodukty podle předkládaného vynálezu jsou například:
a-(4-fluorfenyl)-a-(4-chlor-2-thienyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
a-(4-fluorfenyl)-a-(4-methyl-2-thienyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
a-(4-fluorfenyl)-a-(4,5-dichlor-2-thienyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
a-(4-fluorfenyl)-a-(5-ethyl-2-thienyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
cc-(4-fluorfenyl)-a-(4-ethyl-2-thienyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
a-(4-fluorfenyl)-a-(2-benzothienyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
a-(4-fluorfenyl)-a-(5-fluor-2-benzothienyl)-1-methyl-4piperidinmethanol;
a-(4-fluorfenyl)-a-(6-methoxy-2-benzothienyl)-1-methyl-4piperidinmethanol;
a-(4-fluorfenyl)-a-(2-benzofuranyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
• ·
- 13 a-(4-fluorfenyl)-a-(4,5-dimethyl-2-furanyl)-1-methyl-4piperidinmethanol; a a-(4-fluorfenyl)-a-(4-methyl-2-thienyl)-1-methyl-4-piperidinmethanol;
Následující příklady mají sloužit pouze pro ilustraci a nemají 5 žádným způsobem omezovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Výroba 2-chlor-4-(4-fluorbenzoyl)-thiofenu io Rozdrcený chlorid hiinitý (24,3 g) byl přidán k míchanému roztoku 2-(4-fluorbenzoyl)-thiofenu (15,0 g) v suchém dichlormethanu (150 ml) při teplotě přibližně 5 °C a po 1 hodině byl po kapkách přidáván roztok chloru (5,16 g v chloridu uhličitém (26,3 ml) při udržování teploty přibližně 5 °C. Po ukončení přidávání byla teplota ponechána stoupnout na přibližně 12 °C v průběhu 1,5 hod a reakční směs byla při této teplotě míchána 1 hodinu. Roztok byl znovu ochlazen na přibližně 5 °C, byl přidán další roztok chloru (1,3 g) v chloridu uhličitém (6,8 ml) a roztok byl míchán při této teplotě další 1 hodinu a potom ponechán stát přes noc při teplotě přibližně 20 °C.
Roztok byl znovu ochlazen na 5 °C, bylo přidáno další množství chloru (2,6 g) v chloridu uhličitém (13 ml), teplota byla zvýšena na přibližně 20 °C a směs byla 2 hod míchána. Směs byla ochlazena v ledové lázni, bylo přidáno 200 ml vody a 400 ml etheru a vrstvy byly odděleny. Etherová vrstva byla promyta až do neutrálního pH vodou, sušena nad
Na2SO4 a odpařena za získání hnědé gumy (18,9 g), která byla krystalizována ze směsí ether/hexan za získání 2-chlor-4-(4fluorbenzoyl)-thiofenu (10,3 g), 77,6 % (GLC).
• · • · · ·· · »··· ···· · · · · ·· · • · ··· · · · ··· ··· ······ · « ······ · · · ·· ··
- 14 2. Výroba 2,3-dichlor-4-(4-fluorbenzoyl)-thiofenu
Matečný louh z předchozího příkladu byl chromatografován na silikagelu. Eluce směsí toluen/hexan (4:1) poskytla frakci, která byla odpařena a zbytek byl krystalizován ze směsi ether/hexan za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,9 g), teplota tání 104 - 105 °C.
Příklad 2
A: 1-methyl.4-[(4-chlor-2-thíenvl)-(4-fluorfenvl)1methylenpiperidin (fumarátová sůl)
4-chlor-1-methylpiperidin.HCI (18,7 g) byl zalkalizován vodným hydroxidem amonným a roztok byl extrahován etherem a extrakt byl promyt roztokem soli, sušen (Na2SO4) a odpařen za poskytnutí 4chlor-1-methylpiperidinu (14,7 g) jako téměř bezbarvého oleje.
K míchané suspenzi hořčíkových hoblin (2,32 g) v redestilovaném tetrahydrofuranu (THF) (10,0 g), byl přidán krystal jodu a potom ethylbromid (0,16 ml) a po zmizení zbarvení jodu (přibližně 5 minut) byl v průběhu přibližně 30 min přikapáván roztok výše uvedeného 4-chlor-1-methylpiperidinu (14,4 g) v THF (96 ml); směs byla mírně zahřívána pro udržení slabého refluxu. Po ukončení přidávání byla směs vařena pod zpětným chladičem další 1,5 hod a potom ochlazena na přibližně 0 °C. V průběhu 40 min byl k roztoku přidán roztok 2-chlor-4-(4-fluorbenzoyl)thiofenu (10,3 g; příklad 1) v THF (25 ml) při udržování teploty pod 10 °C a směs byla vařena pod zpětným chladičem 2,5 hod. K ochlazené směsi byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a potom ether (500 ml), nerozpustné látky byly přefiltrovány přes dicalit a vrstvy byly odděleny. Etherová vrstva byla promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena za získání hnědé gumy (18,2 g).
K uvedené hnědé gumě (10,8 g) byla přidána směs kyseliny chlorovodíkové (5 N; 60 ml) a kyseliny chlorovodíkové (2 N; 60 ml) • · • ·
- 15 a míchaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 0,75 hod. Když došlo k úplnému rozpuštění, reakční směs byla ochlazena na přibližně 5 °C a zalkalizována vodným hydroxidem amonným. Produkt byl extrahován dichlormethanem, extrakt byl promyt vodou, sušen ((Na2SO4) a odpařen za získání hnědé gumy (8,2 g), která byla chromatografována na silikagelu. Eluce směsí dichlormethan/methanol (gradientová eluce 1 - 10 % methanolu poskytla frakci, která byla odpařena za poskytnutí a-(4-fluorfenyl)-a-(4-chlor-2-thienyl)-1-methyl4-piperidinmethanolu (1,07 g) s obsahem určitého množství přechlorovaných nečistot. Byl přidán zinkový prášek (1,56 g) k suspenzi surového produktu (0,78 g) v roztoku hydroxidu sodného (4 N; 7,8 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 2,5 hod. Směs byla ochlazena, byla přidána voda (15 ml) a produkt byl extrahován do dichlormethanu (30 ml). Extrakt byl promyt vodou (3 x 30 ml), sušen (Na2SO4) a odpařen za získání hnědé gumy (0,75 g). Tento surový materiál byl rozpuštěn v methanolu, byl přidán roztok kyseliny fumarové v methanolu a roztok byl odpařen na nízký objem. Byl přidán ether a získané krystaly byly odděleny pro získání čisté v názvu uvedené sloučeniny jako bledé pevné látky (0,71 g); teplota tání 209 - 210 °C.
B: Sukcinátová sůl 1-methyl-4-[(4-chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)1methylenpiperidinu byla připravena podobně; teplota tání 161 169 °C.
CL Podobným způsobem, ale bez nutnosti odstraňovat přechlorovaný materiál byl přeměněn 2,3-dichlor-4-(4-fluorbenzoyl)thiofen na V methvl-4-[(4,5-dichlor-2-thienvl)-(4-fluorfenvl)1methylenpiperidin (fumarátová sůl); teplota tání 220 °C.
• · • · · » • · ··· ·· · » · · · ···· · · · * ·· · • · «·· · · · ··· ··· ······ · · ······ «· · ·· .«
- 16 D: Methyl-4-í(4-chlor-2-thienvl)-(4-fluorfenyl)1methvlenpiperidin (alternativní způsob výroby) k 2-brom-3-chlorthiofen
Roztok N-bromsukcinimidu (221,7 g) v dimethylformamidu (550 ml) byl po kapkách přidáván v průběhu 75 min k míchanému roztoku 3-chlorthiofenu (143,4 g) a kyseliny chloristé (70 %, 5,8 ml) chlazené v ledové lázni na 15 °C. Reakční teplota postupně stoupala na 40 °C v průběhu 30 min a potom byla směs ochlazena na 11 °C. Chlazení bylo odstraněno a směs byla míchána další 2 hodiny. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována methyltercbutyletherem. Organický extrakt byl postupně promyt vodou, vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou, sušen (Na2SC>4) a odpařen dosucha. Zbylý olej (246 g) byl destilován ve vakuu v olejové lázni při 80 až 90 °C za získání 2-brom-3-chlorthiofenu jako oleje (202 g (97 %); teplota varu 42 °C (133 Pa).
ik 2-brom-3-chlor-5-(4-fluorbenzoyl)thiofen
K míchanému roztoku 2-brom-3-chlorthiofenu (148,5 g) a 4fluorbenzoylchloridu (169,7 g) v dichlormethanu (2230 ml) chlazeném na 18 °C v lázni led/voda byl přidán chlorid železitý (301,2 g). Teplota reakční směsi stoupla na 22 °C a směs byla ochlazena na 12 °C. Chlazení bylo přerušeno a reakční směs byla míchána dalších 50 min, kdy vnitřní teplota vzrostla na 16 °C. Reakční směs byla znovu ochlazena na 10 °C, opatrně byla přidána voda (700 ml) při udržování vnitřní teploty pod 15 °C a směs byla potom míchána 1 hodinu. Dichlormethanová vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla promyta dichlormethanem. Spojená dichlormethanová vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethan byl oddělen a vodná vrstva zfiltrována přes dicalit a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl promyt vodou, sušen • ·
- 17 (Na2SO4) a odpařen dosucha za získání 2-brom-3-chlor-5-(4fluorbenzoyl)-thiofenu jako pevné látky (233,3 g).
iii; 4-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)thiofen
Kaše 5 % paladia na aktivním uhlí (20 g) v ethanolu (100 ml) byla přidána v proudu dusíku k roztoku uvedeného 2-brom-3-chlor-5(4-fluorbenzoyl)-thiofenu (299,4 g) v ethanolu (3400 ml) s obsahem octanu sodného (77,0 g) a směs byla hydrogenována 3 hodiny při pokojové teplotě a tlaku (celkový odběr vodíku byl 22 994 ml). Reakční směs byla přefiltrována přes dicalit a lože bylo promyto ethanolem (2 x 200 ml). Filtrát byl převeden do malého objemu (přibližně 2 I) a přidán do vody (17 I). Sraženina byla zfiltrována a za odpařování byla rozpuštěna v dichlormethanu (1 I), který byl potom zakoncentrován na objem přibližně 500 ml. Byl přidán methanol (500 ml) a zbytek dichlormethanu byl odstraněn destilací. Získané krystaly byly zfiltrovány a sušeny za získání 4-chlor-2-(4-fluorbenzoyl)thiofenu jako bílé pevné látky (169 g). Byl získán druhý podíl (19,2 g), který byl rekrystalizován ze směsi dichlormethan/methanol za poskytnutí většího množství čištěného produktu (12,9 g). Oba podíly byly spojeny a použity v dalším stupni.
iv; a-(4-fluorfenyl)-a-(4-chlor-2-thienyl)-1 -methyl-4piperidinmethanol
Suspenze hořčíkových hoblin (36,7 g) v tetrahydrofuranu (470 ml) byla zahřáta na 55 °C pod dusíkem a byl přidán alikvot (20,0 ml) roztoku N-methyl-4-chlorpiperidinu (221,6 g) v tetrahydrofuranu (1400 ml) a potom krystal jodu a potom ethylbromid (14 ml). Téměř ihned došlo k iniciaci při vzrůstu teploty na 64 °C doprovázené ztrátou zbarvení jodu a začátkem varu pod zpětným chladičem. Potom byl v průběhu 75 min přidáván zbytek roztoku N• t • · · ·
- 18 methyl-4-ch lorpiperid in u (obsahující 14,0 ml ethylbromidu) při udržování mírného varu pod zpětným chladičem. Po ukončení přidávání byla směs míchána při 64 °C dalších 90 min, přičemž po této operaci zbylo pouze několik zrnek hořčíku. Roztok byl ochlazen v lázni led/voda na 20 °C a potom přečerpán přetlakem dusíku do roztoku 4chlor-2-(4-fluorbenzoyl)thiofenu (140,0 g) v tetrahydrofuranu (1,4 I), který byl předem ochlazen na 0 °C v lázni led/sůl během 60 min při udržování vnitřní teploty pod 8 °C. Roztok byl přidán v průběhu přibližně 40 min k chladnému (5 °C) nasycenému roztoku chloridu amonného (4,6 I), při udržování teploty pod 15 °C. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt promyt vodou, sušen (Na2SO4) a odpařen dosucha za získání hnědé gumy (202 g). Guma byla krystalizována ze směsi dichlormethan/methylterc-butylether za získání pevné látky, která byla zfiltrována a promyta chladným methylterc-butyletherem. Pevná látka byla odfiltrována a sušena a produkt (79,2 g) rekrystalizován z dichlormethanu/methyltercbutyletheru za získání a-(4-fluorfenyl)-a-(4-chlor-2-thienyl)-1-methyl-4piperidinmethanolu (61,6 g).
v; 1-methyl-4-[(4-chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidin
Výše uvedený alkohol (73,8 g) byl vařen pod zpětným chladičem ve směsi 2 N kyseliny chlorovodíkové (440 ml) a 5 N kyseliny chlorovodíkové (440 ml) 50 minut. Reakční směs byla ochlazena v lázni led/voda a získaná bílá sraženina byla zfiltrována a promyta vodou za získání lesklých krystalů. Krystaly byly suspendovány ve směsi ethylacetátu (300 ml) a vody (300 ml) a za míchání zalkalizovány roztokem 4 N hydroxidu sodného (200 ml). Ethylacetátová vrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována ethylacetátem. Spojený extrakt byl promyt vodou, sušen (Na2SO4) a odpařen za získání 1-methyl-4-[(4-chlor-2-thienyl)-(4fluorfenyl)]methylenpiperidinu jako hnědého oleje (66,8 g), GLC 98 %.
• ·
- 19 vi: 1 -methyl-4-[(4-chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylen piperidinsukcinát
Výše uvdený amin (64,6 g) byl rozpuštěn v methanolu (640 ml), byla přidána kyselina jantarová (24,88 g), roztok byl odpařen dosucha a zbylá pevná látka (89,4 g) byla rozpuštěna v horkém ethanolu (1,1 I). Roztok byl zakoncentrován na objem 200 ml, ochlazen v lázni led/voda a získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta ethanolem (200 ml). Pevná látka byla sušena ve vakuu při 50 °C za získání 1-methyl-4-[(4chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidinsukcinátu (sůl 1:1) (78,2 g) jako bělavé pevné látky; teplota tání 171 °C.
Příklad 3
A: Výroba 1-methyl-4-r(4-methvl-2-thienvl)-(4-fluorfenvl)1-methylenpiperidin. HCI
Roztok 3-methylthiofenu (3,5 g) v suchém THF (40 ml) byl přidán k roztoku n-butyllithia v hexanu (1,6 N; 20 ml) a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 2 hodiny. Roztok byl ochlazen na 0 °C a v průběhu 10 min byl přidán roztok 1-methyl-4-(4fluorbenzoyl)piperidinu (2,1 g) v suchém THF (40 ml) při udržování teploty na přibližně 0 °C. Roztok byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu, opatrně byla přidána voda (20 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl reextrahován kyselinou chlorovodíkovou (1 N), vodný extrakt byl zalkalizován vodným hydroxidem amonným a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Tento extrakt byl promyt vodou, sušen (Na2SO4) a odpařen za získání oleje (2,6 g). Roztok tohoto oleje (1,7 g) v pyridinu (17 ml) obsahující oxidochlorid fosforečný (0,1 ml) byl zahříván 8,5 hod při 115 - 120 °C. Roztok byl ochlazen, byla přidána voda a směs byla zalkalizována vodným hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt • · • · · · • * · · » · · • · · · ··· ··· vodou, sušen (Na2SO4) a odpařen za získání surového produktu ve formě volné báze, který byl čištěn filtrací přes silikagel. Působení etherového roztoku chlorovodíku na tuto volnou bázi poskytlo pevnou látku, která byla krystalizována ze směsi methanol/ether za získání 15 methyl-4-[(4-methyl-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methyienpiperidinu.HCI (1,45 g); teplota tání 235 °C.
B; Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
io Z 2-ethylthiofenu: 1-methyl-4-[(5-ethyl-2-thienyl)-(4fluorfenyl)]methylenpiperidinmaleát; teplota tání 175 - 176 °C Z 3-ethylthiofenu: 1 -methyl-4-[(4-ethyl-2-thienyl)-(4fluorfenyl)]methylenpiperidinmaleát; teplota tání 76,8 °C Z benzothiofenu: 1-methyl-4-[(2-benzothienyl)-(415 fluorfenyl)]methylenpiperidinmaleát; teplota tání 197 - 214 °C Z 5-fluorbenzothiofenu: 1 -methyl-4-[(5-fluor-2-benzothienyl)-(4fluorfenyl)]methylenpiperidinmaleát; teplota tání 152 - 155 °C Z 6-methoxybenzothiofenu: 1 -methyl-4-[(6-methoxy-2-benzothienyl)-(4fluorfenyl)]methylenpiperidinmaleát; teplota tání 150 - 153 °C
Z benzofuranu: 1-methyl-4-[(2-benzofuranyl)-(4fluorfenyl)]methylenpiperidinmaleát; teplota tání 196,2 °C Z 2,3-dimethylfuranu: 1-methyl-4-[(4,5-dimethyl-2-furanyl)-(4fluorfenyl)]methylenpiperidinmaleát; teplota tání 197 - 200 °C
Příklad 4
4-[(4-fluorfenvl)-2-(methvlthienvl)methvlen1piperidinhydrochlorid
K míchanému roztoku 4-(1-acetylpiperidinyl)chloridu (50 g) v dichlormethanu (690 ml) v atmosféře dusíku při -25 °C byl postupně přidán práškový chlorid hlinitý (71 g) a potom roztok 2-brom-330 methylthiofenu (50 g) v dichlormethanu (300 ml) během 17 min. Po 30 min byla po kapkách přidávána k reakční směsi voda (240 ml) • · • · · · a teplota reakční směsi byla ponechána vzrůst na +20 °C. Po míchání dalších 30 min byly anorganické složky odstraněny filtrací přes lože dicalitu. Vrstvy byly odděleny, organická vrstva byla dvakrát promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt (73 g) byl čištěn chromatografii za získání 2-(5-brom-4methylthienyl)-4-(1-acetylpiperidin)methanonu (62,2 g); teplota tání 105 - 108,5 °C (rozkl.).
Suspenze práškového zinku (22 g), jodidu sodného (11 g), trifenylfosfinu (16,5 g) a hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,56 g) v odkysličeném methanolu (340 ml) (vyrobeném vařením methanolu v proudu dusíku 2 hodiny) byla míchána v atmosféře dusíku při 60 °C 15 minut. K této směsi byl přidán roztok uvedené sloučeniny bromu (62,2 g) v odkysličeném methanolu (150 ml) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 22 hod. Reakční směs byla ochlazena a anorganické složky odděleny filtrací přes lože dicalitu. Filtrát byl odpařen a zbytek rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl promyt zředěnou minerální kyselinou a potom vodou do neutrality, sušen (Na2SO4) a odpařen dosucha za sníženého tlaku. Surový produkt (61,3 g) byl čištěn bleskovou chromatografii a krystalizován ze směsi dichlormethan/ether za získání 2-(4methylthienyl)-4-(1-acetylpiperidin)methanonu (41,2 g); teplota tání 120 - 125 °C ve dvou podílech. Roztok tohoto methanonu (41,2 g) v 5 N vodné kyselině chlorovodíkové (140 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 16 hod a potom byl odpařen za sníženého tlaku s azeotropním odstraněním vody toluenem. Rozetření zbytku s diethyletherem poskytlo surový produkt (38,8 g), který byl izolován filtrací. Rekrystalizace ze směsi methanolu a diethyletheru poskytla 2(4-methylthienyl)-4-piperidinmethanonhydrochlorid ve dvou podílech (29,5 g); teplota tání 217,5 - 218,5 °C (nad 200 °C dochází ke změně krystalové formy).
Roztok uvedeného hydrochloridu (28 g) ve vodě byl zalkalizován a roztok této látky (24,1 g) v dichlormethanu (240 ml) a triethylaminu • · (48 ml) byl míchán při 0 °C v atmosféře dusíku. Po částech byl přidán trifenylmethylchlorid (33,7 g) takovou rychlostí, aby se udržela reakční teplota na 0 ± 2 °C. Po 30 min byla směs opatrně zředěna vodou (240 ml) a extrahována do dichlormethanu. Extrakt byl promyt, sušen (Na2SO4) a odpařen za sníženého tlaku s částečnou náhradou dichlormethanu heptanem a ponechán krystalizovat. Krystaly byly zfiltrovány a promyty směsí heptanu a dichlormethanu 4:1 za získání 2-(4-methylthienyl)-4-(1-trifenylmethylpiperidin)-methanonu (46,9 g); teplote tání 219 - 221 °C (rozkl).
K míchané suspenzi hořčíkových hoblin (6,4 g) v suchém diethyletheru (100 ml) obsahujícím krystal jodu byl přidán bromethan (1,5 ml). Exotermní reakce byla udržována na teplotě 32 - 36 °C a opatrně byl přidáván roztok 4-bromfluorbenzenu (29 ml) v suchém diethyletheru (170 ml). Získaná směs byla mírně vařena pod zpětným chladičem 30 min a potom ochlazena na 0 °C. K této směsi byl po kapkách v průběhu 15 min přidán roztok výše uvedeného methanonu (23,5 g) v suchém diethyletheru (280 ml) při udržování teploty mezi 0 a 5 °C. Reakční směs byla potom ponechána ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 min a produkt byl extrahován ethylacetátem. Extrakty byly promyty vodou, sušeny (Na2SO4) a odpařeny za sníženého tlaku za získání gumy (32,4 g), která byla rozpuštěna ve směsi kyseliny octové (261 ml) a vody (130 ml) a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 18 hodin. Byla přidána voda (130 ml) a reakční směs byla ochlazena na < 5 °C. Pevný materiál (trifenylmethylalkohol) byl odfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku na malý objem. Zbytek byl zalkalizován koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, sušen (Na2SO4) a odpařen dosucha za sníženého tlaku za získání gumovitého zbytku (15,0 g). K roztoku této látky v diethyletheru byl přidán roztok chlorovodíku v methanolu a směs byla ponechána krystalizovat za získání 4-[(4- 23 fluorfenyl)-2-(methylth ienyl)methylen]piperidinhyd rochloridu (9,0 g);
teplota tání 191 - 206 °C (rozkl.).
Příklad 5
1-butvl-4-[(5-chlor-2-thíenyl)-(4-fluorfenyl)1methylenpiperidin.fumarát
Míchaný roztok 4-[(5-chlor-2-thienyl))-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidinu (0,69 g), 1-brombutanu (0,48 ml) a triethylaminu (1,56 ml) v toluenu (20 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 24 h. Reakční směs byla ponechána ochladit, byla převedena do dělicí nálevky w a promyta toluenem (30 ml) a vodou (30 ml). Směs byla roztřepána a toluenová vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena za získání viskózního oleje (0,71 g), který byl chromatografován na silikagelu. Eluce směsí dichlormethammethanol 24:1 poskytla frakci, která byla odpařena za získání viskózního oleje (0,53 g). Tento olej (0,48 g) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), byl přidán roztok kyseliny fumarové (0,16) v methanolu (5 ml) a roztok byl odpařen na nízký objem. Byl přidán ether a získané krystaly byly odděleny za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,51 g), teplota tání 167 - 172 °C.
Příklad 6
Podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu 5, ale s použitím (brommethyl)cyklopropanu jako alkylačního činidla, byl získán 1-cvklopropylmethvl-4-f(5-chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenvl)125 methylenpiperidin.fumarát, teplota tání 171 - 172 °C.
• · • · » · • · · ·
Příklad 7
4-(4-fluorfenyl-2-naftyl)-1-methvlpiperidinfumarát
Roztok 2-bromnaftalenu (3,13 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíkových hoblin (0,37 g) v suchém redestilovaném tetrahydrofuranu (10 ml) obsahujícím krystal jodu v atmosféře dusíku. Reakční směs byla ohřátá na 55 °C a zahřívání bylo přerušeno 3 minuty po začátku reakce. Na konci přidávání byla teplota udržována mezi 50 - 55 °C pomocí vodní lázně. Po dalších 15 min byla reakční směs ochlazena na 5 °C a byl přidán roztok 4-(4-fluorbenzoyl)-N-methylpiperidinu (0,81 g) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) při udržování teploty mezi 5 - 10 °C. Směs byla ohřátá na 50 °C v průběhu 1 hod a potom ochlazena na 5 °C po přidání roztoku vodného chloridu amonného (15 ml). Produkt byl extrahován do diethyletheru, extrakt byl promyt vodou, sušen (Na2SO4) a odpařen za poskytnutí bílé pevné látky (2,41 g), která byla chromatografována na silikagelu. Eluce směsí dichlormethan:methanol (95:5, obj.) poskytla a-(4-fluorfenyl)-ct-(2naftyl)-(1-methyl)-4-piperidinmethanol, který byl krystalizován z dichlormethanu za přídavku etheru (0,27 g); teplota tání 164 169 °C.
Suspenze získaného alkoholu (0,81 g) v 3,5 N kyselině chlorovodíkové (10 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 2,5 hod, ochlazena na 20 °C, potom zalkalizována vodným amoniakem (5 ml).
Produkt byl extrahován do dichlormethanu (50 ml), extrakt byl promyt vodou, sušen (Na2SO4) a odpařen dosucha za poskytnutí 4-(4fluorfenyl-2-naftyl)-1-methylpiperidinu jako bleděžluté gumy (0,81 g). Sloučenina byla převedena na fumarát jak bylo popsáno výše a krystalizována z methanolu pomocí přídavku etheru za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,89 g), teplota tání 214 - 218 °C.
·· ·· ·· • · · • · · · ·
Příklad 8
Test šplhání po apomorfinu u myši
Schopnost antagonístů dopaminového receptoru inhibovat chování savců způsobené agonisty dopaminu jako je apomorfin, je velmi dobře zavedené kritérium přo předpovídání antipsychotického účinku těchto léčiv u člověka (viz například W. C. Bowman a M. J. Rand, Textbook of Pharmacology, 2. vydání, 1980, 15, 6).
Odpovídajícím testem v tomto ohledu je zvláště test šplhání po apomorfinu (ACT), který měří schopnost antagonisty dopaminu inhibovat šplhací chování, indukovanou subkutánním nebo orálním podáním apomorfinu. Účinnost v tomto testu po systémovém a orálním podání se široce používá pro předpověď antipsychotického účinku, tj. antischizofrenického účinku (viz například J. T. Strupczewski a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 1119). Myši, kterým byl podán hydrochlorid apomorfinu mají při stání nebo šplhání sklon dostat se do svislé polohy podél stěny válce z drátěného pletiva. Předpokládá se, že toto šplhací chování je vyvoláno stimulací dopaminových receptorů zprostředkovanou apomorfinem. Šplhací chování ovlivňuje mnoho léčiv, ale antagonisté dopaminu je obvykle inhibují v dávkách, které nenarušují spontánní motorickou aktivitu a/nebo motorickou koordinaci u myší. Testované sloučeniny, které ovlivňují toto šplhací chování, mohou mít antipsychotické účinky.
Náhodným způsobem byly myším podávány různé látky. Každý experiment se skládá z 1+n skupin: 1 je kontrolní skupina 12 myší, které dostanou podkožně apomorfin a vehikulum nebo kontrolní skupina 12 myší, které dostanou apomorfin podkožně a vehikulum ústy; n jsou (obvykle 4) skupiny po dvanácti myších, které dostanou apomorfin a testovanou sloučeninu subkutánně nebo skupiny po 12 myších, které dostanou apomorfin subkutánně a testovanou sloučeninu orálně.
- 26 Experimenty se provádějí ve třech kolech vždy po dvaceti myších. Myší se označí a zváží, subkutánně se podá sloučenina nebo vehikulum a myši se umístí v malých makrolonových klecích o rozměrech 17 x 11x 13 cm, po pěti myších v kleci, nebo se testovaná sloučenina nebo vehikulum podají orálně a myši se umístí v makrolonových klecích o rozměrech 29 x 11 x 13 cm, po pěti myších v kleci. Po 30 min se myším, kterým bylo subkutánně podáno vehikulum nebo testovaná sloučenina, podá subkutánně 0,75 mg/kg apomorfinu HCI myším, které dostaly vehikulum nebo testovanou io sloučeninu se podá subkutánně 0,75 mg/kg apomorfinu HCI, a myši se umístí jednotlivě do válců z drátěného pletiva (průměr 12 cm, výška cm).
Po 10 minutách po podání apomorfinu se pozoruje šplhací chování každé myši a vyjádří se jako skóre podle následující stupnice:
4 tlapky na podlaze skóre 0 nebo 2 tlapky se drží stěny skóre 1 nebo 4 tlapky se drží stěny skóre 2
Po 20 min po podání apomorfinu se pozoruje opět šplhací chování a opět se zaznamená skóre. Pro každou skupinu se stejným ošetřením se vypočte střední skóre na myš. Hodnocení kontrolní skupiny by mělo být alespoň 1,0. Pokud není, pokusu se nepoužije. Konečný výsledek na skupinu se vyjádří jako procento proti kontrolní skupině.
Výsledky tohoto testu pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu se uvádějí v tabulce I (subkutánní a orální podání testované sloučeniny).
• 4 <* t « · » ·
| -27- ...... | • · | |
| Tabulka I | ||
| Příklad No. | ACT(ED50) mg/kg | |
| s.c. | p.o. | |
| 2 | 0,6 | 5 |
| 3 | 1,5 | 8,6 |
| Sloučenina A | 2,8 | 100 |
| Sloučenina B | 22 |
Sloučenina C
Sloučeniny z příkladu 2, 1-methyl-4[(4-chlor-2-thienyl)-(4fluorfenyl)]-methylenpiperidin, a příkladu 3, 1-methyl-4-[(4-methyl-25 thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidin, byly porovnány se sloučeninou 1-methyl-4-[(2-thienyl)-(4-fluorfenyl]methylenpiperidin (sloučenina A), která patří do rámce vynálezu US 2,739,968 a sloučeninou 1-methyl-4-(2-thienyl)-fenylmethylenpiperidin (sloučenina B) podle US 2,739,968 a 1-methyl-4-[(5-chlor-2-thienyl)io fenyljmethylenpiperidinem (sloučenina C). Sloučeniny podle vynálezu měly ve srovnání se sloučeninou A dobrou účinnost a zvláště dobrou účinnost při podání ústy.
Příklad 9
Katalepsie u krys: Pro experimenty s katalepsií byli použiti samci krys Wistar (100 - 125 g, Olac UK). Katalepsie byla testována jak bylo popsáno dříve (Broekkamp a další, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 338, 191, 1988). Ve stručnosti, krysy byly testovány v šesti různých pokusech, ve kterých byla zvířata umístěna v abnormálních polohách a hodnocena kladně jedním bodem v případě zachování vnucené polohy po dobu 10 sekund. Vnucené polohy byly:
·· «· ·· • · · « « • ♦ · · · ·
- 28 - ...... **** vertikální držení na mřížce, vzpřímené stání s vysoko podloženými předními tlapkami, natažení zadních nohou, umístění na zádech, vložení špachtle v ústech a rotace ve válci z drátěného pletiva.
Teoreticky je možno dosáhnou maximálního hodnocení 6. 5 Katalepsie byla hodnocena 60 a 120 min po podání léčiva. Údaje byly vyhodnoceny dvoucestným testem ANOVAR a následujícím testem Newman Kools post hoc test a byly vypočteny hodnoty ED50 (tabulka II).
Tabulka II
| Sloučenina No. | CATR ED5o mg/kg | Hodnocení CATR při maximální dávce |
| 2 | > 50 | 0,2 při 56 mg/kg |
| 3 | > 75 | 0,2 při 75 mg/kg |
| chlorpromazin | 4,8 | 5,3 při 14 mg/kg |
Sloučenina 2 = 1-methyl-4-[(4-chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidin
Sloučenina 3 = 1-methyl-4-[(4-methyl-2-thienyi)-(4-fluorfenyl)]15 methylenpiperidin
Zastupuje:
Claims (9)
1. Sloučeniny vzorce (I) kde Ri je benzothienyl, benzofuranyl, naftyl, kde benzothienylová, benzofuranylová nebo naftylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-6 alkoxy, C1-6 alkyl a C-|.6 alkenyl; substituovaný thienyl nebo substituovaný furanyl, kde thienylová nebo furanylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen, C-i-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl a C1-6 alkenyl; R2 znamená halogen a R3 je Ci_6 alkyl nebo Ο3.6 cykloalkylmethyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je benzothienyl, benzofuranyl, naftyl, kde benzothienylová, benzofuranylová nebo naftylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen nebo C-1-6 alkoxy; substituovaný thienyl nebo substituovaný furanyl, kde thienylová nebo furanylová část je substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen nebo C-1-6 alkyl; R2 znamená halogen a R3 je C1-6 alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
- 30 ·· ·· • · · • « · · • · · • · · • Λ · · · · • · « · • * ·«
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Ri je thienyl substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen a Ci_6 alkyl; R2 je halogen a R3 je Ci.6 alkyl; nebo její
5 farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
4. Sloučenina podie některého z nároků 1 až 3, kde Ri je 2- nebo 3-thienyl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny chlor a methyl, s výhodou 4-chlor a 4io methyl; R2 znamená fluor; a R3 znamená methyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4 zvolená ze skupiny :
15 1-methyl-4-[(4-chlor-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidin a
1-methyl-4-[(4-methyl-2-thienyl)-(4-fluorfenyl)]methylenpiperidin;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
6. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití v lékařství.
25
7. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle některého z nároků 1 až 5 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci psychotických poruch.
- 31 ,· ···«
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle některého z nároků 1 až 5 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(A) reakci sloučeniny vzorce (II)
OD kde R4 je skupina R3 jak definováno v nároku 1, s dehydratačním činidlem; nebo (B) současnou nebo postupnou dehydrataci a odstranění ochranných skupin ze sloučeniny vzorce (II)
OD kde R4 je ochranná skupina atomu dusíku; nebo (C) reakci sloučeniny vzorce (III) (lil)
- 32 *· ·· • · * » • · ·· · • * · · · • · · *
999 9 ·· ·· ····
-J* 99
V · « a
9 9 '* ř · • 9 9 9 9 99 9
9 9 9
9 99 99 s alkylačním činidlem; a popřípadě následné nebo současné uskutečnění jedné nebo více přeměn:
(i) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce (I) na sloučeninu vzorce (I), (ii) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny vzorce (I) na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce (I), (iii) přeměna sloučeniny (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorce (I).
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96203175 | 1996-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ172399A3 true CZ172399A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=8224578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991723A CZ172399A3 (cs) | 1996-11-14 | 1997-11-12 | Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288085B1 (cs) |
| EP (1) | EP0941225A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001508044A (cs) |
| KR (1) | KR20000053217A (cs) |
| CN (1) | CN1092655C (cs) |
| AR (1) | AR010289A1 (cs) |
| AU (1) | AU722224B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713044A (cs) |
| CA (1) | CA2271832A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ172399A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904526A3 (cs) |
| IL (1) | IL122072A (cs) |
| NO (1) | NO992302L (cs) |
| NZ (1) | NZ335631A (cs) |
| PL (1) | PL333323A1 (cs) |
| RU (1) | RU2183624C2 (cs) |
| TR (1) | TR199901385T2 (cs) |
| TW (1) | TW374085B (cs) |
| WO (1) | WO1998021206A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA979781B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2616899A (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Akzo Nobel N.V. | Use of phenylthienylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of depression |
| WO1999034800A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Akzo Nobel N.V. | Use of phenylthienylmethylene piperidine derivative in the manufacture of a medicament for the treatment of movement disorders |
| US7235567B2 (en) * | 2000-06-15 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist |
| CN101139340A (zh) * | 2002-12-18 | 2008-03-12 | Fmc有限公司 | N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶和吡啶 |
| SE0300103D0 (sv) * | 2003-01-16 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| SE0300105D0 (sv) * | 2003-01-16 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| EP1571150A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-07 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Process for the preparation of tryptase inhibitors |
| JP2008504279A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | インサイト・コーポレイション | アミド化合物およびその医薬としての使用 |
| EP1758580A4 (en) | 2004-06-24 | 2008-01-16 | Incyte Corp | N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT |
| CN116655662A (zh) * | 2023-04-25 | 2023-08-29 | 东南大学 | 一种基于哌啶的锌基有机-无机杂化晶体及其制法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL88235C (cs) * | 1950-12-05 | |||
| GB1242169A (en) * | 1969-04-09 | 1971-08-11 | Ucb Sa | Piperidine derivatives |
| GB1320481A (en) * | 1971-01-11 | 1973-06-13 | Pfizer Ltd | Substituted gem-diaryl ethylene derivatives and therapeutic compositions thereof |
| CH587845A5 (en) * | 1973-07-17 | 1977-05-13 | Sandoz Ag | New piperidylidene-benzo-cyclohepta-thiophenes prodn. - by dehydrating corresp. alcohols, useful e.g. as neuroleptics and analgesics |
| US4073912A (en) * | 1976-10-12 | 1978-02-14 | Smithkline Corporation | Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins and antipsychotic use thereof |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| US4797489A (en) | 1987-12-02 | 1989-01-10 | American Home Products Corp. | Adamantyl- and fluorenyl-arylpiperazines and -arylpiperidines |
| GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| ATE145208T1 (de) * | 1990-07-06 | 1996-11-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Kondensierte thiophenverbindungen und deren verwendung |
| US5683998A (en) * | 1991-04-23 | 1997-11-04 | Toray Industries, Inc. | Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same |
-
1997
- 1997-10-30 ZA ZA9709781A patent/ZA979781B/xx unknown
- 1997-10-30 IL IL12207297A patent/IL122072A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-06 TW TW086116718A patent/TW374085B/zh active
- 1997-11-12 CZ CZ991723A patent/CZ172399A3/cs unknown
- 1997-11-12 US US09/308,035 patent/US6288085B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-12 WO PCT/EP1997/006321 patent/WO1998021206A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 EP EP97951893A patent/EP0941225A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-12 AU AU55520/98A patent/AU722224B2/en not_active Ceased
- 1997-11-12 KR KR1019990704185A patent/KR20000053217A/ko not_active Ceased
- 1997-11-12 CA CA002271832A patent/CA2271832A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-12 PL PL97333323A patent/PL333323A1/xx unknown
- 1997-11-12 NZ NZ335631A patent/NZ335631A/xx unknown
- 1997-11-12 RU RU99112513/04A patent/RU2183624C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 HU HU9904526A patent/HUP9904526A3/hu unknown
- 1997-11-12 JP JP52218698A patent/JP2001508044A/ja active Pending
- 1997-11-12 CN CN97180646A patent/CN1092655C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-12 TR TR1999/01385T patent/TR199901385T2/xx unknown
- 1997-11-12 BR BR9713044-3A patent/BR9713044A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 AR ARP970105310A patent/AR010289A1/es unknown
-
1999
- 1999-05-12 NO NO992302A patent/NO992302L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9713044A (pt) | 2000-04-11 |
| US6288085B1 (en) | 2001-09-11 |
| NZ335631A (en) | 2000-10-27 |
| HUP9904526A3 (en) | 2000-12-28 |
| JP2001508044A (ja) | 2001-06-19 |
| AU5552098A (en) | 1998-06-03 |
| HUP9904526A2 (hu) | 2000-11-28 |
| KR20000053217A (ko) | 2000-08-25 |
| ZA979781B (en) | 1998-06-08 |
| RU2183624C2 (ru) | 2002-06-20 |
| AU722224B2 (en) | 2000-07-27 |
| AR010289A1 (es) | 2000-06-07 |
| CN1240444A (zh) | 2000-01-05 |
| IL122072A0 (en) | 1998-03-10 |
| CN1092655C (zh) | 2002-10-16 |
| CA2271832A1 (en) | 1998-05-22 |
| EP0941225A1 (en) | 1999-09-15 |
| NO992302L (no) | 1999-05-14 |
| IL122072A (en) | 2001-03-19 |
| TR199901385T2 (xx) | 1999-11-22 |
| PL333323A1 (en) | 1999-12-06 |
| WO1998021206A1 (en) | 1998-05-22 |
| TW374085B (en) | 1999-11-11 |
| NO992302D0 (no) | 1999-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5116846A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs | |
| CZ288909B6 (cs) | Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| HU202492B (en) | Process for producing piperidinopyridine antagonists and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR20060127886A (ko) | 5-ｈｔ6 수용체-관련 장애의 예방 및 치료에 사용될 수있는, 신규한 벤조퓨란 유도체 | |
| AU694212B2 (en) | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists | |
| CZ172399A3 (cs) | Piperidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| JP2003518065A (ja) | ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト | |
| JP2002519323A (ja) | セロトニン関連系に効果を及ぼすピペリジン誘導体 | |
| EP0954521B1 (en) | 4- (thien-3-yl)methyl] imidazole derivatives having alpha2-adrenoceptor agonistic activity | |
| JPH06503083A (ja) | ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体 | |
| JPH08511768A (ja) | 鎮痛剤及び抗炎症剤としての７−アザビシクロ−〔２．２．１〕−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体 | |
| US6784180B2 (en) | Piperidines derivatives and their use as serotonin receptor antagonists | |
| EP0889891B1 (en) | 4-[(thien-2-yl)methyl]imidazole derivatives having alpha2-adrenoceptor agonistic activity | |
| US20060019995A1 (en) | 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US6365604B1 (en) | Antipsychotic substituted piperidine derivatives | |
| CS204036B2 (en) | Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid | |
| CZ20001258A3 (cs) | Substituované deriváty piperidinu | |
| US20030232833A1 (en) | Benzofuran derivatives | |
| MXPA00003415A (en) | Antipsychotic substituted piperidine derivatives | |
| WO2006106432A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |