NO161385B - Fremgangsmaate for aa hindre korrosjon i metaller samt korrosjosinhiberende blanding. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tricycliske forbindelser.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tricycliske forbindelser av adamantan- og tri-cyclo[4,3,l,i<a,>s]undecan-rekkene. Mere spe-sielt angår oppfinnelsen fremstilling av nye adamantan- og tricyclo[4,3,l,13,s]-un-decan-forbindelser som har en aminome-thylgruppe bundet til et tertiært eller bro-hodekj erne-carbonatom.

De ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte nye forbindelser har farmasøy-tisk anvendelse og er nyttige som antivirale midler. De har evnen til å hindre eller senke forekomsten av veksten av skadelige virus. Forbindelser blant denne klasse av forbindelser har dessuten betraktelig sti-mulerende virkning.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er tricycliske forbindelser med den generelle formel

hvor Z er en direkte A er og B er H, eller Z er -CH2-, A er H Forbindelsene er således, hvis de er adamantaner, av formelen og hvis de er tricyclo[4,3,l,13,8]undecaner, har de formelen

Substituentene X i ovenstående formler er methyl eller ethyl.

Det vil også forståes at forbindelsene som kommer under formlene II og III og som har en basisk aminogruppe, lett dan-ner syreaddisjonssalter, og slike salter med et ugiftig anion kommer også inn under foreliggende oppfinnelse. Representative for slike salter er hydroklorider, hydrobro-mider, sulfater, fosfater, acetater, succina-ter, adipater, propionater, tartrater, citra-ter, bicarbonater, pamoater, cyclohexylsul-famater og acetylsalicylater. Av disse er hydrokloridene, acetatene og cyclohexylsulfamatene de foretrukne. Cyclohexylsulfamatene har en behagelig smak og er således særlig nyttige ved fremstilling av siruper for oral anvendelse. Dessuten er cyclohexylsulfamatene nyttige ved fremstilling av uovertrukhe tabletter for oral tilførsel som ikke har noen ubehagelig bit-ter smak. Andre salter innbefatter dem med ca prokloron og med penicillin. I alminnelighet øker de ovenfor beskrevne salter nyttigheten av de relativt uoppløse-lige aminer ved farmasøytiske anvendelser.

De mest foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen for farma-søytiske anvendelser er følgende forbindelser og deres hydrokloridsalter: a- methyl-1 - adamantanmethylamin a-methyl-3-tricyclo[4,3,l,13,s]undecan-methylamin.

Ifølge oppfinnelsen kan a-alkyl-l-ada-mantanmethylaminene og a-alkyl-3-tri-cyclo[4,3,l,13;s]undecanmethylaminene som er nye forbindelser, fremstilles ved reduksjon av adamantyl-(l)-alkyl-keton-oximer og tricyclo[4,3,l,13,8]undecyl-(3)-alkyl-keton-oximer, fortrinnsvis med lithiumalu-miniumhydrid. Ketonene fra hvilke disse oximer er avledet, fremstilles bekvemt f. eks. ved omsetningen av det passende di-alkylcadmium med 1-adamantoyl-klorid eller 3-tricyclo[4,3,l,13>s]undecanoylklorid.

Eksempel 1.

a) Fremstilling av utgangsmateriale. En blanding av 3,6 g magnesiumspån, en liten krystall jod, 11 ml vannfri benzen-og 1 ml absolutt ethanol ble oppvarmet inntil reaksjon begynte. Oppvarmingen ble så avbrutt og en blanding av 24,0 g di-ethylmalonat, 7,0 g absolutt ethanol og 30 ml benzen ble tilsatt dråpevis med en has-tighet som bevirket at reaksjonsblandingen kokte under tilbakeløp. Etter at tilset-ning var avsluttet ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp inntil magnesiumet var oppløst. Overskudd av ethanol ble fjernet ved azeotrop destillasjon med noe av benzenet. Til den dannede oppløsning av ethoxymagnesiumdiethylmalonat ble tilsatt en oppløsning av 19,8 g 1-adamantoylklorid i 30 ml vannfri benzen, dråpevis, i løpet av 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 1 time, og derpå avkjølt i et isbad. Til den kolde blanding ble tilsatt 50 g is etterfulgt av til-strekkelig 10 pst.-ig svovelsyre til å frem-bringe to klare skikt. Skiktene ble adskilt og det vandige skikt ble ekstrahert med to 25 ml porsjoner benzen. Ekstraktene ble forenet med det organiske skikt, vasket med 30 ml vann og tørret med vannfritt natri-umsulfat. Benzenet ble fjernet ved vakuumkonsentrasjon ved 40°C. En oppløs-ning av 64 ml iseddik, 39 ml vann og 7 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt til residuet (32 g) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Den ble så avkjølt og helt i 350 ml vann. Det faste stoff som utskiltes, ble filtrert og tørret og så omkrystallisert fra methanol-vannblanding, hvorved man fikk 13,4 g hvitt, krystallinsk adamantyl-(l)-methylketon, med smeltepunkt 53,5—55°C.

En blanding av 14 g hydroxylamin-hydroklorid, 65 ml vannfri ethanol ble oppvarmet på et dampbad inntil man fikk en klar oppløsning. Til denne ble tilsatt 13,4 g adamantyl-(l)-methylketon, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og derpå avkjølt. Den ble så konsentrert til tørrhet i vakuum ved 70 °C og residuet ble suspendert i 150 ml vann og godt omrørt. De faste stoffer ble filtrert og tør-ret hvorved man fikk 14,2 g adamantyl-(l)-methylketonoxim, en hvit, krystallinsk forbindelse som smeltet ved 180,5—182°C. Den ble omkrystallisert fra en dioxan-vannblanding uten at dette påvirket smeltepunktet. b) Fremstilling av a- methyl-( l- ada-mantyl- methyl) - amin- hydroklorid.

8,3 g adamantyl-(l)-methylketonoxim ble tilsatt til en blanding av 3,3 g lithium-aluminiumhydrid i 150 ml vannfri tetra-hydrofuran og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den ble avkjølt i et isbad og overskudd av li-thiumaluminiumhydrid ble ødelagt med en vann-tetrahydrofuranblanding. Flere ml 10 pst.-ig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt for å bistå ved koaguleringen av de faste stoffer, som ble fjernet ved filtrering, vasket med 50 ml kloroform og kastet. Filtratet, som innbefatter tetrahydrofuran-oppløsningen og kloroformoppløsningen, ble mettet med tørt hydrogenklorid og så konsentrert til tørrhet i vakuum ved 50°C. Residuet ble anbragt i en skilletrakt og rystet med en blanding av 100 ml 10 pst.-ig natriumhydroxyd og 300 ml ether. Det vandige skikt ble kastet og etheroppløsningen ble tørret over kaliumhydroxydpellets. Tørt hydrogenklorid ble ført i etheroppløsnin-gen inntil felningen var fullstendig og det erholdte amin-hydroklorid ble filtrert og tørret. Dette rå salt ble oppløst i vann, behandlet med et overskudd av 50 pst.-ig natriumhydroxydoppløsning, og det fri amin ble ekstrahert med ether. Etherek-straktet ble tørret over kaliumhydroxydpellets, dekantert og hydrogenklorid ble ført inntil felningen var fullstendig. Bunnfallet ble filtrert og tørret, hvorved man fikk 5,6 g hvitt, krystallinsk a-methyl-(l-adamantan-methyl)-amin-hydroklorid,

med smeltepunkt 373—375°C (i forseglet rør).

Anal. Beregn. For C12H22NC1: C 66,82,

H 10,20, N 6,49

Funnet: C 66,52, H 10,13, N 6,38.

Eksempel 2.

Anvendelse av 21,3 g 3-tricyclo-[4,3,1,13,s]undecoyl-klorid istedenfor 19,8 g 1-adamantoyl-kloridet i eksempel 1 og gjentagelse av fremgangsmåten i eksempel 1 ga først tricyclo[4,3,l,13,s]undecyl-(3)-methylketon, og så tricyclo[4,3,l,13,8]unde-cyl-(3)-methyllketonoxim, og etter reduk-sjonen fikk man a-methyl-3-tricyclo-[4,3,1,13,8]undecanmethylamin-hydroklorid.

Eksempel 3.

a) Fremstilling av utgangsmateriale.

En oppløsning av diethylcadmium i

benzen ble fremstilt ved å tilsette 19,6 g

pulverisert vannfritt cadmiumklorid i løpet av 5 minutter til 0,2 mol ethylmagnesium-bromid i 100 ml vannfri ether ved isbad-temperatur. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under kraftig omrøring i 30 minutter. Etheren ble derpå fjernet ved destillasjon på dampbad, og 65 ml benzen ble tilsatt til det nesten tørre, brune, pasta-aktige residuum. Destillasjonen ble fortsatt inntil damptemperaturen av destilla-tet nådde 61°C. Ytterligere 100 ml benzen ble tilsatt til diethylcadmiumoppløsningen og oppløsningen ble igjen oppvarmet under tilbakeløp. Oppvarmingen ble avbrutt, kraftig omrøring ble satt igang og en opp-løsning av 19,8 g 1-adamantoylklorid ble tilsatt så hurtig som den eksoterme reaksjon tillot. Koking under tilbakeløp under omrøring ble fortsatt i ytterligere 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og 200 g vann og is ble tilsatt etterfulgt av 150 ml 20 pst.-ig svovelsyre. Benzenskiktet ble fraskilt og vannskiktet ble ekstrahert med 75 ml benzen. Benzen-oppløsningen ble forenet, tørret med vannfritt natriumcarbonat og benzoat ble fjernet ved vakuumkonsentrasjon ved 50°C hvorved man fikk et flytende residuum. Dette krystalliserte ved avkjøling og man fikk 21,6 g adamantyl-(l)-ethylketon med smeltepunkt 30,5—32,5°C.

En blanding av 75 ml vannfri ethanol, 75 ml vannfri pyridin, 16 g hydroxylamin-hydroklorid og 16,0 g adamantyl-(l)-ethyl-keton ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og derpå vakuumkonsentrert til halv-tørrhet ved 80°C. 200 ml vann ble tilsatt og blandingen ble igjen konsentrert til halv-tørrhet. Residuet ble suspendert i 300 ml vann og de faste stoffer ble frafiltrert. Smeltepunktet av dette råe materiale var 175—177°C. Omkrystallisasjon fra en blanding av dioxan og acetonitril ga 10,3 g hvitt, krystallinsk adamantyl-(l)-ethyl-ketonoxim med smeltepunkt 177—179°C. b) Fremstilling av a- ethyl-( l- ada-mantylmethyl) - aminhydroklorid.

7,7 g adamantyl-(l)-ethylketonoxim ble tilsatt til en blanding av 3,0 g lithium-aluminiumhydrid i 150 ml vannfri diethyl-englycol-dimethylether og oppløsningen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den ble så avkjølt til 10°C med et isbad og overskudd av lithiumaluminium-hydrid ble ødelagt med våt diethylenglycol-dimethylether. 5 ml 10 pst.-ig natriumhydroxyd ble tilsatt for å koagulere de faste stoffer, som ble frafiltrert, vasket med 50 ml ether og kastet. Filtratet ble mettet med

tørt hydrogenklorid og vakuumkonsentrert inntil bunnfelningen var fullstendig. Det konsentrerte filtrat ble avkjølt og de faste stoffer ble filtrert, vasket med ether og tørret. Det tørrede salt ble oppløst i 150 ml vann og oppløsningen ble behandlet med overskudd av 50 pst.-ig natriumhydroxyd og ekstrahert med to 50 ml's porsjoner ether. Etherekstraktene ble forenet, tørret med kaliumhydroxydpellets og behandlet med tørt hydrogenklorid inntil felning var fullstendig. Bunnfallet ble frafiltrert og tørret, hvorved man fikk 5,2 g hvitt, kry-

stallinsk a-ethyl-l-adamantanmethylamin-

hydroklorid med smeltepunkt 278—282°C i forseglet rør.

Anal. Beregn, for C^H^NCl:

C 67,99, H10",45, N 6,10

Funnet: C 68,55, H 10,48, N 6,14.

Eksempel 4.

Anvendelse av 21,3 g 3-tricyclo-[4,3,1,is,s]undecoyl-klorid istedenfor 19,8 g 1-adamantoyl-klorid i eksempel 3 ga tri-cyclo[4,3,l,13,8]undecyl-(3)-ethylketon,

derpå tricyclo[4,3,l,13,s]undecyl-(3)-ethyl~

ketonoxim, og etter reduksjon a-ethyl-3-tricyclo[4,3,l,13.<8>]undecanmethylamin-

hydroklorid.

De foregående eksempler kan gjentas

under anvendelse av ekvivalente mengder av passende utgangsmaterialer for å få

andre forbindelser ved foreliggende frem-

gangsmåte innbefattende de ovenfor opp-

regnede.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfin-

nelsen kan tilføres ved antiviral behandling ved en hvilken som helst måte hvorved den aktive forbindelse bringes i kontakt med det virusinfiserte område av legemet. Det vil forståes at dette innbefatter området før infeksjonen begynner såvel som etter.

Eksempelvis kan tilførselen være parente-

ral, dvs. subkutan, intravenøs, intramusku-

lær eller intraperitoneal. Alternativt eller samtidig kan legemidlet tilføres oralt. Den anvendte dose vil avhenge av det virus som behandles, alderen, helsen og vekten av mottageren, graden av infeksjon, typen av eventuell samtidig behandling, hyppigheten av behandlingen og naturen av den øns-

kede effekt. I alminnelighet vil en daglig dose av aktiv forbindelse være fra ca. 1 til 50 mg pr. kg legemsvekt, skjønt lavere, så-

som 0,5 mg pr. kg, eller høyere mengder kan anvendes. I alminnelighet vil fra 1 til 20, fortrinnsvis 1 til 10 mg pr. kg pr. dag ved én eller flere tilførsler pr. dag, være virksom for å nå det ønskede resultat.

Den aktive forbindelse fremstilt ved

foreliggende fremgangsmåte kan anvendes i nyttige preparater i slike tilføringsformer som tabletter, kapsler, pulverpakker eller flytende oppløsninger, suspensjoner eller eleksirer for oral tilførsel, eller flytende oppløsninger for parenteral anvendelse, og i visse tilfelle suspensjoner for parenteral anvendelse (unntatt intravenøs).I slike pre-

parater vil den aktive forbindelse vanligvis alltid være tilstede i en mengde av minst 0,5 vektpst. beregnet på totalvekten av pre-

paratet, og ikke over 90 vektpst.

Foruten den aktive forbindelse frem-

stilt ifølge oppfinnelsen vil det antivirale preparat inneholde en fast eller flytende ikke-giftig farmasøytisk bærer for den ak-

tive bestanddel.

Forbindelsene ifølge formlene II og III

fremstilt ved foreliggende oppfinnelse er antivirale midler for husdyr og kveg. Ek-

sempelvis er forbindelsene ifølge formlene II og III effektive mot svineinfluensa og

de kan derfor anvendes for å bekjempe denne infeksjon ved å inkorporere en ak-

tiv forbindelse i dietten av det angrepne dyr. For de fleste formål vil en mengde aktiv bestanddel anvendes som gir fra ca.

0,0001 pst. til 0,1 vektpst. aktiv bestanddel,

beregnet på totalmengden av det spiste for. Fortrinnsvis anvendes fra 0,001 pst. til 0,02 vektpst.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tricycliske forbindelser av formelen:

   hvor Z er en direkte A er og B er H, eller Z er -CH2-, A er H og B er ■ og hvor X er methyl eller ethyl, eller deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at et 1-alkyl-ketonoxim av adamantan, respektive av tricyc- lo[4,3,l,13»8]undecan, reduseres, og at den erholdte forbindelse av formel (I) even-tuelt overføres til et syreaddisjonssalt.