NL8502324A - PROCESS FOR PREPARING 6-SUBSTITUTED FURO (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING 6-SUBSTITUTED FURO (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502324A NL8502324A NL8502324A NL8502324A NL8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A NL 8502324 A NL8502324 A NL 8502324A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- groups
- furo
- pyridine
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
* / * Λ ik - Werkwijze voor het bereiden van 6-gesubstitueerde furo-(3,4-c)-pyridinederivaten -* / * Λ ik - Process for preparing 6-substituted furo (3,4-c) -pyridine derivatives -
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van 6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten.The invention relates to a new process for the preparation of 6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -furo- (3,4-c) -pyridine derivatives.
De uitvinding verschaft in het bijzonder een 5 nieuwe werkwijze voor het bereiden van de 1,3-dihydro-6-(l- hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met de algemene formule 1, waarin A^ en/of A2 een waterstofatoom, een al dan niet verzadigde koolwaterstofgroep met rechte keten met 1-5 koolstofatomen, 10 een heterocyclische groep met ten hoogste 6 ringatomen, een carbomonocyclische groep , een fenylalkylgroep of een fenylalkenylgroep voorstellen, waarbij elk van de door A^ en A2 voorgestelde groepen al dan niet gesubstitueerd is door één of meer chloor- of fluoratomen, trifluormethyl-15 groepen, alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1—5 koolstofatomen , alkylthiogroepen met 1-5 koolstof-atomen, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1-5 koolstof atomen heeft, dialkylaminoalkoxygroepen waarin elk van de twee alkylgroepen en de alkoxygroepen 1-5 koolstcf-20 atomen heeft, of - of ί>- alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen waarin de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen heeft.In particular, the invention provides a new method for preparing the 1,3-dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine derivatives with general formula 1, wherein A 1 and / or A2 represent a hydrogen atom, a straight-chain saturated or unsaturated straight chain hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, a heterocyclic group with at most 6 ring atoms, a carbomonocyclic group, a phenylalkyl group or a phenylalkenyl group, wherein each of the groups represented by A1 and A2 is unsubstituted or substituted by one or more chlorine or fluorine atoms, trifluoromethyl-15 groups, alkyl groups of 1-5 carbon atoms, alkoxy groups of 1-5 carbon atoms, alkylthio groups of 1-5 carbon atoms, dialkylamino groups in which each alkyl group has 1 to 5 carbon atoms, dialkylaminoalkoxy groups in which each of the two alkyl groups and the alkoxy groups has 1 to 5 carbon atoms, or - or -> alkoxy-N-pyrrolidinyl groups in which the alkoxy group Has 1-5 carbon atoms.
De volgens de uitvinding verkregen verbindingen zijn van belang wegens hun therapeutische werking, voornamelijk op het gebied van diurese , het verlagen van 25 bloeddruk, beschermen van de nieren en ook als antihistami- nicaThe compounds obtained according to the invention are important because of their therapeutic effect, mainly in the field of diuresis, lowering blood pressure, protecting the kidneys and also as antihistamines
Verrassenderwijs is gevonden, dat bij de in onze eerdere octrooiaanvraag nr. 85 00241 beschreven 30 werkwijze het blokkeren van de OH-groep op plaats 7 wegge laten kan worden , waarbij niettemin het produkt met een jf f. -> “7 l t < - 2 - betere opbrengst bereid kan worden.Surprisingly, it has been found that in the method described in our previous patent application No. 85 00241, blocking of the OH group in position 7 can be omitted, nevertheless the product having a ff. -> “7 l t <- 2 - better yield can be prepared.
Dienovereenkomstig laat men bij de nieuwe werkwijze volgens de uitvinding een 6-formyl~7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridinéderivaat met de algemene formule 2 , waarin 5 A^ en A2 de boven genoemde betekenissen hebben, reageren met een geringe overmaat 1-dimethylaminometh.yl-vinylmagne-siumbromide in een niet-polair oplosmiddel zoals tetrahydro-furan onder koken.Accordingly, in the new process according to the invention, a 6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine derivative of the general formula 2, wherein 5 A and A2 have the above meanings, is reacted with a minor excess 1-dimethylaminomethyl-vinyl-magnesium bromide in a non-polar solvent such as tetrahydrofuran under boiling.
De 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine-derivaten 2 kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige 6-methyl-7-hydroxyderivaten met de algemene formule 3 , waarin A^ en A2 de boven genoemde betekenissen hebben, door middel van de reeks reakties van bijgevoegd formuleblad.The 6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine derivatives 2 can be obtained from the corresponding 6-methyl-7-hydroxy derivatives of the general formula 3, wherein A 1 and A2 are those mentioned above have meanings, through the series of reactions of the attached formula sheet.
De verbindingen met de algemene formule 3 worden ^2 beschreven in onze octrooiaanvragen nrs. 82.00180 en 84.01013.The compounds of general formula III are described in our patent applications Nos. 82.00180 and 84.01013.
De bereiding van slechts één van de uitgangs-verbindingen , 1,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6-formyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridine wordt nu in detail beschreven. De andere uitgangsstoffen worden op dezelfde wijze verkregen.The preparation of only one of the starting compounds, 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine is now described in detail. The other starting materials are obtained in the same manner.
20 a) In een éên-liter-reaktievat , voorzien van ' roer— , verwarm- en koelorganen , werd 22,3 g 1,3-dihydro- 3-p-chloorfenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine bij 0°C , in aanwezigheid van 300 ml methyleendichloride, behandeld met 18,2 g m-chloorperoxybenzoëzuur , dat langzaam 25 toegevoegd werd. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren , waarna men 150 ml 10% natriumsulfaatoplossing toevoegde. Na roeren en decanteren waste men de methyleendichloridefase met dezelfde hoeveelheid natriumsulfaatoplossing, twee keer met 150 ml natrium-3q bicarbonaatoplossing en drie keer met 100 ml water , waarna men de methyleendichloridefase over watervrij natriumsulfaat droogde. Door droogdampen verkreeg men een beige precipitaat dat men waste met petroleumether , filtreerde en droogde.A) In a one liter reaction vessel equipped with stirring, heating and cooling devices, 22.3 g of 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- ( 3,4-c) -pyridine at 0 ° C, in the presence of 300 ml of methylene dichloride, treated with 18.2 g of m-chloroperoxybenzoic acid, which was slowly added. The mixture was allowed to stir at room temperature overnight, then 150 ml of 10% sodium sulfate solution was added. After stirring and decanting, the methylene dichloride phase was washed with the same amount of sodium sulfate solution, twice with 150 ml of sodium 3q bicarbonate solution and three times with 100 ml of water, and the methylene dichloride phase was dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation to dryness yields a beige precipitate, which is washed with petroleum ether, filtered and dried.
Opbrengst 22,9 g (96%) l,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6-methyl~ 35 8502 32 4 * * - 3 - 7-hydroxy-furo-{3,4-c)-pyridine-N-oxyde.Yield 22.9 g (96%) 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-methyl ~ 35 8502 32 4 * - 3 - 7-hydroxy-furo {3,4-c) -pyridine- N-oxide.
b) In hetzelfde reaktievat als hiervoor behandelde men de 22,9 g van de in de voorgaande stap verkregen verbinding bij 0-5°C, in aanwezigheid van 175 ml methyleen- 5 dichloride , met 4,3 ml trifluorazijnzuuranhydride dat men onder roeren toedruppelde. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren, waarna men het af koelde en druppelsgewijs met 95 ml methanol behandelde.b) In the same reaction vessel as before, the 22.9 g of the compound obtained in the previous step was treated at 0-5 ° C, in the presence of 175 ml of methylene dichloride, with 4.3 ml of trifluoroacetic anhydride, which was added dropwise with stirring . The mixture was allowed to stir at room temperature overnight, then cooled and treated dropwise with 95 ml of methanol.
Na droogdampen nam men het residu op in 300 ml chloroform, 10 waste het twee keer met 75 ml 10% natriumbicarbonaatoplos-sing en drie keer met 100 ml water en droogde het over watervrij natriumsulfaat. Men dampte de chloroform af en waste het residu met diethylether en droogde het onder verminderde druk. Opbrengst 21,3 g (93%1 1,3-dihydro-3-£- 15 chloorfenyl-6-hydroxymethy 1-7-hydroxy—furo-(3,4-c)-pyridine.After evaporation to dryness, the residue was taken up in 300 ml of chloroform, washed twice with 75 ml of 10% sodium bicarbonate solution and three times with 100 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform was evaporated and the residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 21.3 g (93% 1 of 1,3-dihydro-3--15 chlorophenyl-6-hydroxymethyl 1-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine.
c) Men behandelde de 21,3 g van de in de voorgaande stap verkregen verbinding in een 2-liter-reaktievat onder roeren gedurende 3 uur met 27 g mangaandioxyde in aanwezigheid van 0,9 1 chloroform bij 28-30°C. Na scheiding , 20 filtratie , wassen met chloroform en vervolgens met ethyl-acetaat , dampte men de oplossing droog en behandelde de pasta met isopropyloxyde en vervolgens met pentaan. Zo verkreeg men 20,1 g (95%). l,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6-formy1-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.c) The 21.3 g of the compound obtained in the previous step was treated in a 2-liter reaction vessel with stirring for 3 hours with 27 g of manganese dioxide in the presence of 0.9 l of chloroform at 28-30 ° C. After separation, filtration, washing with chloroform and then with ethyl acetate, the solution was evaporated to dryness and the paste was treated with isopropyl oxide and then with pentane. This gave 20.1 g (95%). 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine.
25 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.The following examples illustrate the invention.
Voorbeeld IExample I
1,3-dihydro-3-methyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c1-pyridine a). Bereiding van het organomagnesiumreagens 30 In een twee liter reaktievat voorzien van verwarm-, koel-en roerorganen bracht men, onder stikstofstroom, 19,4 g (0,8 moll magnesium en 100 ml bij voorkeur op lithiumaluminium-hydride gedestilleerde tetrahydrofuran. Men verwarmde het mengsel onder terugvloeikoeling.1,3-dihydro-3-methyl-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c1-pyridine a). Preparation of the organomagnesium reagent 19.4 g (0.8 moles of magnesium and 100 ml of distilled tetrahydrofuran, preferably distilled on lithium aluminum hydride, were added to a two-liter reaction vessel equipped with heating, cooling and stirring elements, under nitrogen flow. refluxing mixture.
35 Vervolgens voegde men langzaam 132 g (0,8 mol) ..~r -* » -< r •t H . · · 1 „ a — 1 * r* iS «.-* * - 4 - I i 3-dimethylamino-2-broom-1-propeen toe . Men verhitte het mengsel niet, terwijl men de terugvloeiing handhaafde en regelde door het toevoegen van deze verbinding. Na het toevoegen, voegde men 1 liter gedestilleerd tetrahydrofuran 5 toe. Men verwarmde het mengsel onder terugvloeikoeling gedurende 2 uur en koelde het vervolgens af tot 10°C.Then 132 g (0.8 mol) was added slowly. ~ R - * - - <r • t H. · 1 „a - 1 * r * iS« .- * * - 4 - I i 3-dimethylamino-2-bromo-1-propene. The mixture was not heated while reflux was maintained and controlled by the addition of this compound. After the addition, 1 liter of distilled tetrahydrofuran 5 was added. The mixture was refluxed for 2 hours and then cooled to 10 ° C.
b. Reaktieb. Response
Men voegde aan het reaktiemengsel van de vorige stap langzaam onder roeren 89 g (0,5 mol) 1,3-dihydro-3-10 methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c).-pyridine toe. De temperatuur bereikte aan het eind van de toevoeging een waarde van ongeveer 25°C. Het roeren werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur gehandhaafd . Men koelde het mengsel vervolgens af tot 0°C en voegde 250 ml mét ammoniumchloride 15 verzadigd water en 250 ml diethylether er aan toe. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten verkreeg men een tweefasemengsel met een olie-achtige bovenstaande vloeistof.89 g (0.5 mol) of 1,3-dihydro-3-10 methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) were added slowly to the reaction mixture from the previous step with stirring. pyridine. The temperature reached about 25 ° C at the end of the addition. Stirring was maintained at room temperature overnight. The mixture was then cooled to 0 ° C and 250 ml with ammonium chloride, saturated water and 250 ml of diethyl ether were added. After stirring at room temperature for 15 minutes, a two phase mixture with an oily supernatant was obtained.
Men scheidde het mengsel en extraheerde de waterige fase twee maal met 250 ml porties diethylether. Men voeg-20 de de extracten toe aan de olie—achtige fase, die men drié maal met water gewassen had. De olie-achtige fase werd vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd, met aktieve kool behandeld, drooggedampt en twee maal met 250 ml diisopropylether geëxtraheerd. De extracten werden gefiltreerd , geconcentreerd 25 (vermindering tot 1/4 van het oorspronkelijke volume) en gedurende de nacht gekoeld, wat leidde tot een neerslag, dat afgescheiden en met diisopropylether gewassen werd. Opbrengst 105 g ( 80%).The mixture was separated and the aqueous phase extracted twice with 250 ml portions of diethyl ether. The extracts are added to the oily phase, which had been washed three times with water. The oily phase was then dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, evaporated to dryness and extracted twice with 250 ml of diisopropyl ether. The extracts were filtered, concentrated (reduction to 1/4 of the original volume) and cooled overnight resulting in a precipitate which was separated and washed with diisopropyl ether. Yield 105 g (80%).
Bij de bereiding van de andere verbindingen van 30 de uitvinding volgt men dezelfde werkwijze , behalve dat men in stap (b) een andere uitgangsstof gebruikt; de volgende voorbeelden verwijzen dienovereenkomstig naar voorbeeld I en vermelden slechts de nieuwe uitgangsstof, de algehele opbrengst en de kenmerken van de verkregen verbinding 35 $ s n 9^2 1 I » - 5 -The same procedure is followed in the preparation of the other compounds of the invention, except that in step (b) a different starting material is used; the following examples accordingly refer to example I and only mention the new starting material, the overall yield and the characteristics of the compound obtained 35 $ n 9 ^ 2 1 I »- 5 -
Voorbeeld IIExample II
1.3- dihydro-3-propyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine1,3-dihydro-3-propyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar 5 dan uitgaande van 83 g (0,4 mol} l,3-dihydro-3-propyl-6- formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 66% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 187-194°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^gH ^NgO^/ 2 HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but then starting from 83 g (0.4 mol} 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine Yield 66% of a product which, with decomposition, melts at 187-194 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C 1 H 2 N 2 O 2/2 HCl.
10 Voorbeeld IIIExample III
1.3- dihydro-3-cyclohexyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridine.1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine.
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 99 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-15 6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c). -pyridine. Opbrengst 59% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 180-184°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule c^gH28N2°3 ' ^HCl*The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 99 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-15 6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c). pyridine. Yield 59% of a product which, with decomposition, melts at 180-184 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula c ^ gH28N2 ° 3 '^ HCl *
20 Voorbeeld IVExample IV
1.3- dihydro-3-fenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine1,3-dihydro-3-phenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 99 g( 0,4 mol) l,3-dih.ydro-3-fenyl-6- 25 formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 49% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 210-215°C(Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule c^gH22N2°3/The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 99 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine. Yield 49% of a product which, with decomposition, melts at 210-215 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula c ^ gH22N2 ° 3 /
30 Voorbeeld V30 Example V
1.3- dihydro-3-p-chloorfeny1-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -7-hydroxy-furo— (3,4-c) -pyridine Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I , maar dan uitgaande van 110 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p-chloorfenyl-6- 35 formy 1-7-hydroxy-furo- (3,4-c).-pyridine. Opbrengst 57% van <5 ? $ 7 *\ £ • « i - 6 - een produkt dat, met ontleding, smelt bij 195-200°C (Tottoli) en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C^gH^^ClN^O^,. 2 HCl.1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine The procedure of Example 1 was repeated, but starting from of 110 g (0.4 mole) 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formy 1-7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine. Yield 57% of <5? $ 7 * 6 - a product which, with decomposition, melts at 195-200 ° C (Tottoli) and the analysis of which showed a good agreement with the formula C 1 H 2 ClN 2 O 3. 2 HCl.
5 Voorbeeld VIExample VI
« 1 m » ' 1.3- dlhydro-3- (2,3-dichloorf enyl) -6- (l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine1 m 1.3-dlhydro-3- (2,3-dichlorophenyl) -6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 124 g (0,4 mol). l,3-dihydro-3-(2,3-10 dichloorfenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 124 g (0.4 mol). 1,3-dihydro-3- (2,3-10 dichlorophenyl) -6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine.
Opbrengst· 62% van een produkt dat, met ontleding , smelt bij 180-184°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ci9H20C^2N2°3 , 2HC1.Yield 62% of a product which, with decomposition, melts at 180-184 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C 9 H 20 Cl 2 N 2 ° 3, 2HCl.
15 Voorbeeld VIIExample VII
1.3- dihydro-3-p—fluorfenyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)-7-hydroxy—furo-(3,4-c)pyridine1,3-dihydro-3-p-fluorophenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 104 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl- 20 6-formyl—7-hydroxy-furo— (3,4-c). -pyridine. Opbrengst 62% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 198°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met· de formule C.„H-.FN-O-, 2HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 104 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-p-fluorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) . pyridine. Yield 62% of a product which, with decomposition, melts at 198 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C. "H-FN-O-, 2HCl.
19 21 2319 21 23
25 Voorbeeld VIIXExample VIIX
1.3- dihydro-3-p-toluyl-6-(l-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) —7—hydroxy—furo—(3,4-c)-pyridine1,3-dihydro-3-p-toluyl-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 103 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-toluyl-30 6-formyl—7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 66% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 203-207°C(Tottoli) en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C2oH24N2°3' 2HC^·The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 103 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-p-toluyl-30-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine. Yield 66% of a product which, with decomposition, melts at 203-207 ° C (Tottoli) and the analysis of which showed a good agreement with the formula C20H24N2 ° 3 '2HC ^
35 Voorbeeld IXExample IX
£ & f. ^ 19 &£ & f. ^ 19 &
-i" .·_* · .is ij -6. T-i ". · _ * ·. is ij -6. T
» » - 7 - 1.3- dihydro-3-p-methoxyfenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl)—'7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine- »- 7 - 1,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethyl-aminomethylallyl) - '7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 110 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-methoxyfenyl-5 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c).-pyridine. Opbrengst 63% van een produkt dat smelt bij 169-170°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C20H24H2°4 ' 2 HC1·The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 110 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-5 6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine. Yield 63% of a product melting at 169-170 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C20H24H2 ° 4'2 HCl ·
10 Voorbeeld X10 Example X
1.3- dihydro-3-m-trifluormethylfeny1-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine1,3-dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld 1, maar 15 dan uitgaande van 124 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-m-trifluor-methylfeny1-6-formyl—7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 58% van een produkt dat , met ontleding, smelt bij 217-223°C(Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formuleC^g^^F^^O-j , 2 HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but then starting from 124 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-m-trifluoro-methylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4- c) -pyridine. Yield 58% of a product which, with decomposition, melts at 217-223 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C12 g ^ F ^ ^ O, 2 HCl.
2020
Voorbeeld XIExample XI
1.3- dihydro-3-p-(diethylaminoethoxyfenyl)-6- (1-hydroxy—2-dimethylamincanethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine 25 Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld X , maar dan uitgaande van 142 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-p-(diethyl— aminoethoxyfenyl).-6-formyl-7-hydroxy—furo- (3,4-c) -pyridine. Opbrengst 51% van een produkt dat smelt bij 158-160°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst ver-30 toonde met de formule C^H^N^O^ , 2HC1.1,3-dihydro-3-p- (diethylaminoethoxyphenyl) -6- (1-hydroxy-2-dimethylamincanethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine The procedure of Example X was repeated, but then starting from 142 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-p- (diethyl-aminoethoxyphenyl) -6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine. Yield 51% of a product melting at 158-160 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C 1 H N N O 0.2 HCl.
: . Voórbeeld XII:. Example XII
1.3- dihydro-3-p-(pyrrolidinylethoxyfenyl)-6-(1-hydroxy-2-dimethyIaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- 35 pyridine 9 “ r ^ t o i W· 'J ’ - - • t - 8 -1,3-dihydro-3-p- (pyrrolidinylethoxyphenyl) -6- (1-hydroxy-2-dimethylamino-methylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -35 pyridine 9 "r" J " - - • t - 8 -
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-p-(pyrrolidinyl-ethoxyfenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 53% van een produkt dat smelt bij 173°C (Tottoli) en waarvan 5 de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C25H33N3°4' 2HC1·The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 142 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-p- (pyrrolidinyl-ethoxyphenyl) -6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4 -c) -pyridine. Yield 53% of a product melting at 173 ° C (Tottoli), of which the analysis showed a good agreement with the formula C25H33N3 ° 4'2HCl ·
Voorbeeld XXIIExample XXII
1.3- dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-(1-hydroxy-2- 10 dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine1,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6- (1-hydroxy-2- 10 dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 99 g(0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl- 3-n-pentyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 59% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 187-191°C 15 (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule c^gH3QN203· 2HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 99 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4 -c) -pyridine. Yield 59% of a product which, with decomposition, melts at 187-191 ° C (Tottoli), and the analysis of which showed a good agreement with the formula C 1 H 3 QN 2 O 3 · 2HCl.
Voorbeeld -XIVExample -XIV
1.3- dihydro-3-methyl-3-fenyl-6-(1-hydroxy-2- 20 dimethylaminomethylally 1),-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine1,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6- (1-hydroxy-2- 20 dimethylaminomethylally 1), - 7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Hen herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 103 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-3 -fenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengs t 69% van een produkt dat smelt bij 178-179°C (Tottoli), en 25 waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C20H24N2°3 , 2 HC1.Them repeated the procedure of Example 1, but starting from 103 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c pyridine. Yield 69% of a product melting at 178-179 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C20H24N2 ° 3.2 HCl.
Voorbeeld XVExample XV
1.3- dihydro-3-methyl-3-^-thienyl-6-(1-hydroxy- 20 2-dimethylaminomethylallyll-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridine1,3-dihydro-3-methyl-3 - ^ - thienyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyll-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 103 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl-3-0L-thienyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 67% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 169-175°C 25 (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst 8 ss Γ 15 λThe procedure of Example 1 was repeated, but starting from 103 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-O-L-thienyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4 -c) -pyridine. Yield 67% of a product which, with decomposition, melts at 169-175 ° C (Tottoli), the analysis of which agrees well 8 ss Γ 15 λ
-fis? isy ' . V-fis? isy '. V
4 · - 9 - vertoonde met de formule Cj 2 HCl.4-9 showed formula H 2 HCl.
Voorbeeld XVIExample XVI
1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trifluormethylfenyl-6-5 (l-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridine1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trifluoromethylphenyl-6-5 (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 136 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-ethyl-The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 136 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-ethyl-
3-m-trifluormethylfenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-10 pyridine. Opbrengst 72% van een produkt dat smelt bij 185°C3-m-trifluoromethylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -10 pyridine. Yield 72% of a product melting at 185 ° C
(Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule <-'22^25F3N2°3'^ HC^·(Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula <- '22 ^ 25F3N2 ° 3' ^ HC ^ ·
Voorbeeld XVIIExample XVII
15 1,3-dihydro-3-ethyl-3-%-fury1-6-(l-hydroxy-2- dlmethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine1,3-dihydro-3-ethyl-3 -% - fury1-6- (1-hydroxy-2-dlmethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I , maar dan uitgaande van 104 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-ethyl- 3-¾. -furyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Op-20 brengst 58% van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 164-169°C (Tottoli) , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ^19^24^2^4' 2 HCl.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 104 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-ethyl-3-¾. furyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine. Yield 58% of a product which, with decomposition, melts at 164-169 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula: ^ 19 ^ 24 ^ 2 ^ 4, 2 HCl.
Voorbeeld kVIIIExample kVIII
25 1,3-dihydro-3-fenyl-3-p-ethoxyfenyl-6-(1- hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine1,3-dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 144 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3-fenyl-30 3-p-ethoxyfenyl-6-£ormyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 144 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-phenyl-30 3-p-ethoxyphenyl-6-ormyl-7-hydroxy-furo- (3 , 4-c) -pyridine.
Opbrengst 64% van een produkt dat smelt bij 148-149°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule 2HC1.Yield 64% of a product melting at 148-149 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula 2HCl.
35 Voorbeeld XIX35 Example XIX
£ SJ Λ λ 7 0 /.£ SJ Λ λ 7 0 /.
- 10 - V to 1.3- dihydro-3,3-di-p-fluorfenyl-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine- 10 - V to 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorophenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar dan uitgaande van 142 g (0,4 mol) 1,3-dihydro-3,3-di-p-5 fluorfeny1-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Opbrengst 70% van een produkt dat smelt bij 175°C (Tottoli), en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule C25H24F2H2°3' 2HC1· 10 Voorbeeld XX.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 142 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3,3-di-p-5 fluorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridine. Yield 70% of a product melting at 175 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good agreement with the formula C25H24F2H2 ° 3 '2HC1 · Example XX.
1.3- dihydro-3-Q(-furyl-3-p-thiomethylfenyl-6- (1 -hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl), -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine1,3-dihydro-3-Q (-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl), -7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I, maar 15 dan uitgaande van 141 g (0,4 mol). 1,3-dihydro-3-ec-furyl-3- p-thiomethylfenyl-6-formy 1-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine. Opbrengst 48 % van een produkt dat, met ontleding, smelt bij 143-151 °C (Tottoli). , en waarvan de analyse een goede overeenkomst vertoonde met de formule ^24^26^2^' ^ Hc-1.The procedure of Example 1 was repeated, but then starting from 141 g (0.4 mol). 1,3-dihydro-3-ec-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-formy 1-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine. Yield 48% of a product which, with decomposition, melts at 143-151 ° C (Tottoli). , and the analysis of which showed a good agreement with the formula ^ 24 ^ 26 ^ 2 ^ '^ Hc-1.
2020
ToxiciteitToxicity
Geen van de bereide verbindingen vertoonde een belangrijke per os toxiciteit: LD,-q 0,8- 1,2 g / kg voor ratten en 0,7 - 1 g/ kg voor muizen.None of the compounds prepared showed significant per-toxicity: LD, -q 0.8-1.2 g / kg for rats and 0.7-1 g / kg for mice.
25 e o .· 2 o 2 4 ♦ · ,-11-- r i \ Farmacologie t j De werkzaamheid van de verbindingen van de uitvin-25 e o. · 2 o 2 4 ♦ ·, -11-- r i \ Pharmacology t j The efficacy of the compounds of the invention
j Ij I
I ding is door verschillende proeven bewezen, waarvan drie ; in detail hieronder vermeld worden. 'One thing has been proven by several tests, three of which; listed in detail below. '
i Ii I
I 5 i I. Door Yohimbine HC1 bij muizen veroorzaakte letaliteit i * i ! ' | Deze proef werd uitgevoerd op groepen van 10 man- i nelijke 03-1 (Charles River) muizen. Iedere behandelde muis i f j j ontving 0,25 ml/20 g van een suspensie die de beproefde | ( 10 dosis van de verbinding bevatte. Eén uur na de toediening, j | werden de muizen subcutaan geïnjecteerd met Yohimbine HCl in I een hoeveelheid van 30 mg/kg. Het sterftepercentage (L) werd : 18 uur na deze injectie bepaald. Een Yohimbine HCl controlegroep werd voor elke verbinding verschaft. De resultaten worden 15 in tabel A vermeld.I 5 i I. Lethality caused by Yohimbine HCl in mice i * i! | | This experiment was performed on groups of 10 male 03-1 (Charles River) mice. Each treated mouse i f y j received 0.25 ml / 20 g of a suspension containing the tested (Contained 10 doses of the compound. One hour after administration, the mice were injected subcutaneously with Yohimbine HCl in I at 30 mg / kg. The mortality rate (L) was determined 18 hours after this injection. A Yohimbine HCl control group was provided for each compound The results are reported in Table A.
II. Antagonisme tegen door haloperidol veroorzaakte catalepsieII. Antagonism against haloperidol-induced catalepsy
Deze proef werd in vergelijking met twee referen-tieverbindingen, imipramine en 5-hydroxytryptofaan , uitge- 20 voerd op mannelijke Wistar ratten van 140-170 g in groepen met elk 6 ratten.This test was performed on 140-170 g male Wistar rats in groups of 6 rats each, compared to two reference compounds, imipramine and 5-hydroxytryptophan.
IP toediening van haloperidol in een hoeveelheid van 5 mg/kg veroorzaakt catalepsie. Orale toediening van de beproefde verbindingen één uur na de haloperidolinjectie 25 heeft een tegengestelde werking op catalepsie.IP administration of haloperidol in an amount of 5 mg / kg causes catalepsy. Oral administration of the tested compounds one hour after the haloperidol injection has an opposite effect on catalepsy.
Acht van de verbindingen van de uitvinding werden beproefd met verschillende doses ( één groep voor iedere dosis van elke verbinding ). De werking op catalepsie werd 1,2,3,4 en 5 uren na de toediening van de beproefde verbindingen ^ beoordeeld door de voorpoten van de ratten op een metalen staaf te plaatsen, die 10 cm boven tafelhoogte geplaatst was (de proef werd in een geluiddichte kamer bij 22°C uitgevoerd); - Ü ^ * Λ V ir*t - 0έ4 _________ - 12 - ( -T -- - r__' '' " ' ' 1 - ΐ I als de rat 20 seconden kon blijven staan, werd 1 punt gegeven; voor 40 seconden werden 2 punten gegeven , enz., tot 5 punten - i | voor 100 seconden. Voor iedere groep werden gemiddelde [ J waarden berekend en het overeenkomstige percentage antago- ' ! 5 ’ i nisme.Eight of the compounds of the invention were tested at different doses (one group for each dose of each compound). The activity on catalepsy was assessed 1,2,3,4 and 5 hours after the administration of the tested compounds by placing the forelimbs of the rats on a metal rod placed 10 cm above table height (the test was carried out in a soundproof room performed at 22 ° C); - Ü ^ * Λ V ir * t - 0έ4 _________ - 12 - (-T - - r__ '' '"' '1 - ΐ I if the rat could stand for 20 seconds, 1 point was given; for 40 seconds 2 points were given, etc., up to 5 points for 100 seconds For each group, mean [J values were calculated and the corresponding percentage of antagonism.
t ! De resultaten worden in tabel B vermeld.' j i 1 • 1 , ΙΓΧ. Wanhoopproef bij muizen I : I ;t! The results are reported in Table B. " j i 1 • 1, ΙΓΧ. Despair in mice I: I;
Deze proef werd uitgevoerd op mannelijke muizen 10 j CD-I (Charles River 1 in groepen van elk 10 muizen in verge- ' i I lijking met Maprotiline als een referentieverbinding. Eén j ( uur voor de proef ontvingen de muizen in een dosis van 0,4 ml/ 20 g suspensie de betreffende dosis in mg/kg van de proef- ^ verbindingen.This test was performed on male mice 10 µ CD-I (Charles River 1 in groups of 10 mice each) compared to Maprotilin as a reference compound. One µ (hours before the test, mice received at a dose of 0 , 4 ml / 20 g suspension the respective dose in mg / kg of the test compounds.
De muizen werden in een plexiglas cylinder (hoogte 25 cm , middellijn 10 cm ) geplaatst, die water van 22°C bevatte. De immobiliteitperiode werd tussen de tweede en zesde minuut gemeten . Er was één controlegroep voor iedere 2Q verbinding en één groep per beproefde dosis.The mice were placed in a Plexiglas cylinder (height 25 cm, diameter 10 cm) containing water at 22 ° C. The immobility period was measured between the second and sixth minutes. There was one control group for each 2Q compound and one group per dose tested.
De resultaten worden in tabel C vermeld, waarin A staat voor de gemiddelde immobiliteitperiode en B voor het percentage variatie met betrekking tot de controlegroep.The results are reported in Table C, where A represents the average immobility period and B represents the percent variation related to the control group.
25 Presentatie - posologie25 Presentation Posology
Meestal gebruikte vormen bij menselijke therapie zijn tabletten of gelatinecapsules , die 0,1 g werkzaam bestanddeel per doseereenheid bevatten , of fiolen die dezelfde hoeveelheid in eenqpgeloste of gesuspendeerde vorm voor IV-30 injectie bevatten .Commonly used forms in human therapy are tablets or gelatin capsules containing 0.1 g of active ingredient per dosage unit, or vials containing the same amount in a dissolved or suspended form for IV-30 injection.
De gebruikelijke posologie is voor orale vormen * ten hoogste 0,5 g/dag gedurende tenminste twee weken, of voor de injecteerbare vorm ten hoogste 0,2 g/dag gedurende tenminste één week, waarna deze behandeling gevolgd wordt door 8502 32 4The usual posology is for oral forms * up to 0.5 g / day for at least two weeks, or for the injectable form up to 0.2 g / day for at least one week, followed by 8502 32 4
Aa
.--,.--,
; I; I
i * een orale toediening van tenminste één week.i * an oral administration of at least one week.
; Tabel A !; Table A!
- I- I
ί ! 'ί! '
Produkten Doses LProducts Doses L
: 5 ' i Yohimbine HC1 30 mg/kg SC 20 % ! vb. I 3Q mg/kg po 40 % ' .: 5'i Yohimbine HC1 30mg / kg SC 20%! e.g. I 3Q mg / kg po 40%.
I 100 mg/kg PO 60 % 10 Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % ; 1 > I vb IV 30 mg/kg PO 50 % 1 ’ 60 mg/kg PO 60 %I 100 mg / kg PO 60% 10 Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%; 1> I vb IV 30 mg / kg PO 50% 1 ’60 mg / kg PO 60%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % vb. V 10 mg/kg PO 60 % 30 mg/kg PO 60 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20% ex. V 10 mg / kg PO 60% 30 mg / kg PO 60%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % 2q vb VII 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20% 2q vb VII 3 mg / kg PO 50% 10 mg / kg PO 50%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 % vb. XI 30 mg/kg PO 30 % 25 100 mg/kg PO 90 % v ----------- ------ .... .. - — - · - · . --Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20% ex. XI 30 mg / kg PO 30% 25 100 mg / kg PO 90% v ----------- ------ .... .. - - - · - ·. -
Yohimbine iiCl 30 mg/kg SC 20 % vb. XII m9Ag 40 % 60 mg/kg PO 50 % 30 Yohimbine 30 mg/kg SC 20 % vb. XVII ,3° “9^9 ?° 89 * 100 mg/kg PO 90 %Yohimbine iiCl 30 mg / kg SC 20% ex. XII m9Ag 40% 60 mg / kg PO 50% 30 Yohimbine 30 mg / kg SC 20% ex. XVII, 3 ° “9 ^ 9? ° 89 * 100 mg / kg PO 90%
Yohimbine 30 nig/kg gc 20 % h Xy 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % 0 2 3 2 4 \ ---:_=^i 4._____________Yohimbine 30 nig / kg gc 20% h Xy 30 mg / kg PO 50% 100 mg / kg PO 60% 0 2 3 2 4 \ ---: _ = ^ i 4 ._____________
i Ii I
I Tabel B II Table B I
i ; i ‘ I -,-—'— ----- j ) j Voorbeelden Dosis Antagonisme in % na: i ! mg/kg ---- j per os 1 uur 2 uur 3 uur 4 uur 5 uur • Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50 | 5 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 J -.i; i "I -, -—" - ----- j) j Examples Dose of Antagonism in% after: i! mg / kg ---- y per os 1 hour 2 hours 3 hours 4 hours 5 hours • Imipramine 15 100 52.3 42.3 48.2 50 | 5 60 68.7 76.1 42.3 31 33.3 J -.
j 5 HTP 30 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 • 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6' | Vb. I 30 60 63,6 44 35,7 25 j 10 100 100 50 54,5 46,4 40 i Vb. IV 1 58,3 70 50 33,7 16,6 ; 3 10 0 75 80 56,6 50 ; Vb. V 10 100 100 78 78 64 15 30 37 75 46 50 475 HTP 30 53.3 42.8 20.6 13.8 16.6 • 100 33.3 46.4 31 13.8 16.6 Ex. I 30 60 63.6 44 35.7 25 j 10 100 100 50 54.5 46.4 40 i Ex. IV 1 58.3 70 50 33.7 16.6; 3 10 0 75 80 56.6 50; Ex. V 10 100 100 78 78 64 15 30 37 75 46 50 47
Vb. VII 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4Ex. VII 3 0 58.3 60.7 41.4 48.2 10 28.5 79.1 78.6 79.3 72.4
Vb. XI 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4 20 ---Ex. XI 10 50 100 60 53.3 53.3 30 100 80.7 62.9 55.1 41.4 20 ---
Vb. XII 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40Ex. XII 10 0 30.4 37 43.3 46.6 30 0 30.4 40.7 46.6 40
Vb. XVII 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 ’ 100 59 51,7 24,1 40 25 --—Ex. XVII 3 100 54.5 48.3 24.1 26.6 10 '100 59 51.7 24.1 40 25 ----
Vb. XX 10 93,3 76 70 60,7 55,1 30 100 68 50 54,5 51,7 8502324 __- 15 -__Ex. XX 10 93.3 76 70 60.7 55.1 30 100 68 50 54.5 51.7 8502 324 __- 15 -__
Tabel CTable C
, Voorbeelden Dosés A B i i i » —. —-- - - --------------- ---- --------i | Controle - 204 . j j Maprotilme 1Q mg/kg po 156,3 -23,4 NS ; 5 30 mg/kg PO 143,3 -29,7 X j j 100 mg/kg PO 86,5 -57,6 XXX j j Controle - 203,8 j vb. I 1 mg/kg PO 157,4 -25 X j ; 3 mg/kg PO 133,1 -34,7 xx i ' 10, Examples Dosés A B i i i »-. —-- - - --------------- ---- -------- i | Control - 204. j j Maprotilme 1 mg / kg po 156.3 -23.4 NS; 5 30 mg / kg PO 143.3 -29.7 X y y 100 mg / kg PO 86.5 -57.6 XXX y j Control - 203.8 y ex. 1 mg / kg PO 157.4 -25 X y; 3 mg / kg PO 133.1 -34.7 xx 10
10 mg/kg PO 82,1 -59,6 XXX10 mg / kg PO 82.1 -59.6 XXX
Controle - 198,3 .Control - 198.3.
vb. IV 10 mg/kg PO 136,4 -31,2 Xe.g. IV 10 mg / kg PO 136.4 -31.2 X
30 mg/kg PO 135,6 -31,6 X ; {30 mg / kg PO 135.6 -31.6 X; {
100 mg/kg PO 138,3 -30,3 X100 mg / kg PO 138.3 -30.3 X
Controle - 207,1Control - 207.1
vb. V 10 mg/kg PO 145,4 -29,8 Xe.g. V 10 mg / kg PO 145.4 -29.8 X
30 mg/kg PO 124,4 -39,9 XX30 mg / kg PO 124.4 -39.9 XX
100 mg/kg PO 86,7 -58,-1 XXX100 mg / kg PO 86.7 -58, -1 XXX
20 Controle - 189,920 Control - 189.9
vb. VII 3 mg/kg PO 137 -27,9 Xe.g. VII 3 mg / kg PO 137 -27.9 X
10 mg/kg PO 135,2 -28,8 X10 mg / kg PO 135.2 -28.8 X
30 mg/kg PO 101,1 -46,6 XX30 mg / kg PO 101.1 -46.6 XX
Controle - 200,3 25Control - 200.3 25
vb. XI 10 mg/kg PO 144,6 -27,8 Xe.g. XI 10 mg / kg PO 144.6 -27.8 X
30 mg/kg PO 136,6 -31,8 XX ,30 mg / kg PO 136.6 -31.8 XX,
100 mg/kg PO 118,1 -41,4 XX100 mg / kg PO 118.1 -41.4 XX
Controle - 148,5Control - 148.5
30 vb. XII 30 mg/kg PO 106,1 -28,6 X30 ex. XII 30 mg / kg PO 106.1 -28.6 X
100 mg/kg PO 99,0 -33,3 X100 mg / kg PO 99.0 -33.3 X
300 mg/kg PO 77,4 -47,9 XX300 mg / kg PO 77.4 -47.9 XX
8502324 V » _ 16 _ j " ' ” -- ---- ------ '—— " .................. .......II ....8502324 V »_ 16 _ j" '"- ---- ------' ——" .................. ...... .II ....
i !i!
| Vervolg tabel C| Table C continued
i _____ ____^^_____i _____ ____ ^^ _____
| voorbeelden doses A B| examples doses AB
! —--- - — .... ....... , ! i j Controle ” 200 | vb. XVII 10 mg/kg PO 175,2 -12,4 NS |! —--- - - .... .......,! i j Control ”200 | e.g. XVII 10 mg / kg PO 175.2 -12.4 NS |
c Ic I
3 30 mg/kg PO 142,7 -28,6 XX ; 100 mg/kg PO 155,4 -22,3 NS '3 30 mg / kg PO 142.7 -28.6 XX; 100 mg / kg PO 155.4 -22.3 NS '
- I- I
ii
Controle - 213,5 JControl - 213.5 J
vb. XX 10 mg/kg PO 183,4 -14,1 NS 1 1 10 30 mg/kg PO 86,3 -59,6 XX ' ! i ; 60 mg/kg PO 97,2 -54,5 XX .e.g. XX 10 mg / kg PO 183.4 -14.1 NS 1 1 10 30 mg / kg PO 86.3 -59.6 XX '! i; 60 mg / kg PO 97.2 -54.5 XX.
8502 32 48502 32 4
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848422029A GB8422029D0 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422029 | 1984-08-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502324A true NL8502324A (en) | 1986-03-17 |
Family
ID=10566078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502324A NL8502324A (en) | 1984-08-31 | 1985-08-23 | PROCESS FOR PREPARING 6-SUBSTITUTED FURO (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6160688A (en) |
| AR (1) | AR241455A1 (en) |
| AT (1) | AT396590B (en) |
| BE (1) | BE903122A (en) |
| CA (1) | CA1300149C (en) |
| CH (1) | CH666688A5 (en) |
| DE (1) | DE3531004A1 (en) |
| DK (1) | DK157871C (en) |
| ES (1) | ES8604967A1 (en) |
| FI (1) | FI82468C (en) |
| FR (1) | FR2569698B1 (en) |
| GB (2) | GB8422029D0 (en) |
| HK (1) | HK6189A (en) |
| IE (1) | IE58522B1 (en) |
| IT (1) | IT1201459B (en) |
| LU (1) | LU86052A1 (en) |
| NL (1) | NL8502324A (en) |
| NO (1) | NO162071C (en) |
| OA (1) | OA08088A (en) |
| PT (1) | PT81054B (en) |
| SE (1) | SE462218B (en) |
| ZA (1) | ZA856088B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE10323602A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt | Hard caramel for human consumption, contains hard caramel base and supported food color inhomogeneously distributed within hard caramel base |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2153824B (en) * | 1984-02-02 | 1987-04-01 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-08-31 GB GB848422029A patent/GB8422029D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-12 ZA ZA856088A patent/ZA856088B/en unknown
- 1985-08-12 GB GB08520169A patent/GB2163744B/en not_active Expired
- 1985-08-19 SE SE8503869A patent/SE462218B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 AR AR85301339A patent/AR241455A1/en active
- 1985-08-22 CA CA000489219A patent/CA1300149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-22 LU LU86052A patent/LU86052A1/en unknown
- 1985-08-23 NL NL8502324A patent/NL8502324A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-08-23 CH CH3653/85A patent/CH666688A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 BE BE0/215502A patent/BE903122A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853287A patent/FI82468C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 AT AT0252985A patent/AT396590B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR8512917A patent/FR2569698B1/en not_active Expired
- 1985-08-30 DE DE19853531004 patent/DE3531004A1/en active Granted
- 1985-08-30 IT IT22035/85A patent/IT1201459B/en active
- 1985-08-30 JP JP60190033A patent/JPS6160688A/en active Granted
- 1985-08-30 NO NO853418A patent/NO162071C/en unknown
- 1985-08-30 DK DK396085A patent/DK157871C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 IE IE214385A patent/IE58522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 ES ES546590A patent/ES8604967A1/en not_active Expired
- 1985-08-30 OA OA58669A patent/OA08088A/en unknown
- 1985-08-30 PT PT81054A patent/PT81054B/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-19 HK HK61/89A patent/HK6189A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8500241A (en) | - 6-SUBSTITUTED FURO- (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVE. | |
| Rylands et al. | Structure-activity relationship studies of antiplasmodial cyclometallated ruthenium (II), rhodium (III) and iridium (III) complexes of 2-phenylbenzimidazoles | |
| FI76804B (en) | FOR EXAMINATION OF THE PHARMACEUTICAL PROPERTIES OF 1,3-DIHYDRO-6-METHYL-7-HYDROXY-FURO- (3,4-C) -PYRID DERIVATIVES. | |
| Garrison et al. | Novel 3, 7-Diheterabicyclo [3.3. 1] nonanes that Possess Predominant Class III Antiarrhythmic Activity in 1-4 Day Post Infarction Dog Models: X-ray Diffraction Analysis of 3-[4-(1 H-Imidazol-1-yl) benzoyl]-7-isopropyl-3, 7-diazabicyclo [3.3. 1] nonane Dihydroperchlorate | |
| Debbabi et al. | Design and synthesis of novel potent anticoagulant and anti-tyrosinase pyranopyrimidines and pyranotriazolopyrimidines: Insights from molecular docking and SAR analysis | |
| Sirindil et al. | Synthesis of indolizine and pyrrolo [1, 2-a] azepine derivatives via a gold (I)-catalyzed three-step cascade | |
| Selvam et al. | Synthesis and structure-activity relationship study of 2-(substituted benzylidene)-7-(4-fluorophenyl)-5-(furan-2-yl)-2H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidin-3 (7H)-one derivatives as anticancer agents | |
| CS219256B2 (en) | Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine | |
| Cain et al. | Preparation of 1, 3-thiazines: sulphur analogues of nucleic acid pyrimidine bases | |
| Kajino et al. | Synthesis and biological activities of new 1, 4-benzothiazine derivatives | |
| NL8502324A (en) | PROCESS FOR PREPARING 6-SUBSTITUTED FURO (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES. | |
| Zvilichovsky et al. | The reaction of phenylmalononitrile with hydrazine. Synthesis and properties of 3, 5-diamino-4-phenylpyrazole, 2-amino-3-phenylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidine, and related compounds | |
| FI63577C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCTS 3,4-DIHYDROPYRIMIDO (1,2-A) BENZENSIDATSOL-2 (1H) -ON-DERIVATIVES | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| Yilmaz et al. | Microwave assisted synthesis of 2, 3-dihydro-4H-benzo [4, 5] thiazolo [3, 2-a] furo [2, 3-d] pyrimidin-4-ones by radical addition of 2-hydroxy-4H-benzo [4, 5] thiazolo [3, 2-a] pyrimidin-4-ones to various conjugated alkenes and dienes mediated Mn (OAc) 3 | |
| JPH0344075B2 (en) | ||
| Kaliraj et al. | Synthesis, cytotoxic activity and molecular docking studies of new condensed thieno [2, 3-d] pyrimidines as antitumor agents | |
| Rice et al. | Synthesis and analgesic activities of 2, 5-dimethyl-2'-hydroxy-9. alpha.-and-. beta.-propyl-6, 7-benzomorphans | |
| Singh et al. | Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Novel Triazolyl-Acridine Derivatives as Cytotoxic Agents | |
| GB2153824A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US6887997B2 (en) | 9H-imidazo[1,2-a]purin-9-one compounds | |
| US4469692A (en) | Spiro derivatives of the pyrazolo [1,5-d] [1,2,4] triazine ring system and a process for the preparation thereof | |
| NL8402891A (en) | CONDENSED AS-TRIAZIN DERIVATIVES. | |
| Barnard | Synthesis and profiling of antimalarial side-chain modified pyrido [1, 2-a] benzimidazoles | |
| 梶野正博 et al. | Synthesis and Biological Activities of New 1, 4-Benzothiazine Derivatives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |