LU86052A1 - NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF FURO- (3,4-C) -PYRIDINE SUBSTITUTED IN POSITION 6 - Google Patents
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Description
J 1D 1
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés de la (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 furo-(3,4-c)-pyridine.The present invention relates to a new process for the preparation of derivatives of (1-hydroxy-dimethylaminomethyl-2 allyl) -6 furo- (3,4-c) -pyridine.
L' invention concerne plus particulièrement un nouveau 5 procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale IThe invention relates more particularly to a new process for the preparation of 1,3-dihydro-1 (hydroxy-1 dimethylaminomethyl-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine derivatives corresponding to the formula general I
__0 H-jC CH0 1__0 H-jC CH0 1
s « J IKs «J IK
N— CH0— C-CH—JN— CH0— C-CH — J
/ 2 I/ 2 I
H3C oh dans laquelle, chacun des substituants A^ et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical 10 hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jiisqu' à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomonocyclique, un groupement acoylphényle ou alkénylphényle, chacun des groupements représentés par A^ et A^ 15 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylamino dans 20 lequel chaque radical alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, groupement dialcoylaminoalcoxy dans lequel chaque - 2 - groupement alcoyle et chaque groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a or ß -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone.H3C oh in which, each of the substituents A ^ and A2, independently, represents a hydrogen atom, a hydrocarbon radical, saturated or unsaturated, in straight or branched chain having from 1 to 5 carbon atoms, a heterocyclic group having up to 6 atoms in the ring, a carbomonocyclic group, an acoylphenyl or alkenylphenyl group, each of the groups represented by A ^ and A ^ 15 being unsubstituted or substituted by one or more chlorine or fluorine atoms, trifluoromethyl group, group alkyl having from 1 to 5 carbon atoms, alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, alkylthio group having from 1 to 5 carbon atoms, dialkoylamino group in which each alkyl radical comprises from 1 to 5 carbon atoms, group dialkylaminoalkoxy in which each alkyl group and each alkoxy group contains from 1 to 5 carbon atoms or a or ß-alkoxy-N-pyrrolidinyl groups in which the group nt alkoxy contains from 1 to 5 carbon atoms.
5 Les composés préparés selon la présente invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique notamment dans le domaine de la diurèse, de 1'abaissement de la tension artérielle, de la protection du rein et également en tant qu'agent antihystaminique.The compounds prepared according to the present invention are of interest for their therapeutic activity, especially in the field of diuresis, lowering of blood pressure, protection of the kidney and also as an antihystamine agent.
10 De façon surprenante, il a été trouvé que dans le procédé décrit dans la précédente demande de brevet No. 85 744 l’étape de blocage initiale du groupement OH en position 7 pouvait être omise et que, néanmoins, on pouvait préparer le produit désiré avec un meilleur rendement.Surprisingly, it has been found that in the process described in the previous patent application No. 85 744, the step of initial blocking of the OH group in position 7 could be omitted and that, nevertheless, the desired product could be prepared. with better yield.
15 Selon 1'invention, ces dérivés de la pyridine peuventAccording to the invention, these pyridine derivatives can
être préparés en faisant réagir le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale IIbe prepared by reacting the 6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine derivative corresponding to general formula II
_O_O
”aT:“ OHC^ ' Ν' dans laquelle A1 et a2 ont les mêmes significations que ci-dessus sur un léger excès de bromure de 20 diméthylaminométhyle-1 vinylmagnésium, à l’ébullition, dans un solvant non polaire tel que le tetrahydrofurane.”AT:“ OHC ^ 'Ν' in which A1 and a2 have the same meanings as above on a slight excess of dimethylaminomethyl-1 vinylmagnesium bromide, at boiling point, in a non-polar solvent such as tetrahydrofuran.
Le dérivé formyl-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de fomule II peut être obtenu à partir du dérivé correspondant méthyle-6 hydroxy-7 de formule III.The formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine derivative of formula II can be obtained from the corresponding methyl-6 hydroxy-7 derivative of formula III.
ί - 3 - Λ _Ο Η° —fil 111 h3c ν dans laquelle et ont les mêmes significations que ci-dessus pour la séquence de réactions suivante : _0 HO acide m-chloro J I] ^2 peroxybenzoique H3c n > _0 L,A! H0 —(CF3 C0) 2 0 L J) a2 -> i 0 , 1 - 4 - Λ ,_Ο HO Μη02 T JS2 -» HO— CH^ Ν _Οί - 3 - Λ _Ο Η ° —fil 111 h3c ν in which and have the same meanings as above for the following reaction sequence: _0 HO m-chloro acid J I] ^ 2 peroxybenzoic H3c n> _0 L, A! H0 - (CF3 C0) 2 0 L J) a2 -> i 0, 1 - 4 - Λ, _Ο HO Μη02 T JS2 - »HO— CH ^ Ν _Ο
HOHO
OHC NOHC N
Les composés III sont décrits dans nos brevets ; Nos. 83 886 et 85 262.Compounds III are described in our patents; Our. 83 886 and 85 262.
On décrira en détail la préparation de l'un des composés de départ, la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 5 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine ; pour les autres, on procède de la même façon et la description correspondante n'est pas nécessaire.The preparation of one of the starting compounds, 1,3-dihydro-p-chlorophenyl-3-formyl-6 5-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine will be described in detail; for the others, the procedure is the same and the corresponding description is not necessary.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 10 22,3 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0°C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures a la température ambiante, on 15 ajoute alors 150- ml d'une solution de sulfate de sodium à 10 %. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit . » - 5 - résultant egt séché sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré et séché. Rendement 22,9 g (96 %) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine-N-5 oxyde.a) 22.3 g of 1,3-dihydro-p-chlorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-7 furo (3) are treated in a one-liter reactor equipped with stirring, heating and cooling means. , 4-c) -pyridine, at 0 ° C, in the presence of 300 ml of methylene chloride, per 18.2 g of m-peroxybenzoic acid, added slowly. After leaving the reaction mixture under stirring for 12 hours at room temperature, 150 ml of a 10% sodium sulfate solution are then added. After stirring and decantation, the methylene chloride phase is washed with the same amount of sodium sulfate, then twice with 150 ml of sodium bicarbonate solution, then three times with 100 ml of water and evaporated to dryness and the product . - 5 - resulting egt dried over anhydrous sodium sulfate. A beige precipitate is thus obtained which is washed with petroleum ether, filtered and dried. Yield 22.9 g (96%) of 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-methyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine-N-5 oxide.
b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 5°C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, 10 ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de 15 chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93 %) en 20 dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.b) In the same reactor as above, the 22.9 g of product obtained in the preceding step are treated, at a temperature between 0 and 5 ° C., in the presence of 175 ml of methylene chloride, by 4 , 3 ml of trifluoroacetic anhydride, added dropwise, with stirring. The reaction mixture is then left under stirring for about 12 hours at room temperature, then it is cooled and then treated, drop by drop, with 95 ml of methanol. After evaporation to dryness, the residue is taken up in 300 ml of chloroform, washed twice with 75 ml of a 10% sodium bicarbonate solution, three times in 100 ml of water, then dried over anhydrous sodium sulfate . The chloroform is evaporated and the residue is taken up in ethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 21.3 g (93%) of dihydro-1,3 p-chlorophenyl-3 hydroxymethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 25 28-30°C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95 %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 30 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.c) The 21.3 g of the product obtained in the previous step are treated in a two-liter reactor with 27 g of manganese dioxide, in the presence of 0.9 liters of chloroform at 28-30 ° C., with stirring, for 3 hours. After separation, filtration, washing with chloroform, then with ethyl acetate, the solution is evaporated to dryness and the residual paste is taken up, first with isopropyl ether, then with pentane. 20.1 g (95%) of dihydro-1,3 p-chlorophenyl-3-formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine are then collected.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.The invention will moreover be better understood thanks to the description of the examples which follow.
Exemple 1Example 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 (hydroxy-1 diméthylaminométhyle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - 6 - ï a) Préparation de 1'organomagnésium 5 Dans un réacteur de deux litres, équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation on verse, sous circulation d'azote, 19,4 g (0,8 mole) de magnésium et 100 ml de tétrahydrofurane, de préférence distillé sur hydrure double d'aluminium et de lithium. Le mélange réactionnel est porté au 10 reflux et on ajoute alors, lentement, 132 g (0,8 mole) de diméthylamino-3 bromo-2 propylène-1. Il n'est pas nécessaire de * chauffer, l'ébullition au reflux se maintenant et étant contrôlée par la vitesse d'addition du dernier réactif. A la fin de l'addition on ajoute 1 litre de tétrahydrofurane 15 fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux, pendant 2 heures, puis refroidi à 10°C.Dihydro-1,3-methyl-3 (1-hydroxy-dimethylaminomethyl-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine - 6 - ï a) Preparation of organomagnesium 5 In a reactor of two liters, equipped with heating, cooling and stirring means, 19.4 g (0.8 mole) of magnesium and 100 ml of tetrahydrofuran, preferably distilled over double aluminum hydride, are poured under nitrogen circulation and lithium. The reaction mixture is brought to reflux and then 132 g (0.8 mole) of 3-dimethylamino-2-bromopropylene-1 are added slowly. It is not necessary to heat, the boiling at reflux being maintained and being controlled by the rate of addition of the last reagent. At the end of the addition, 1 liter of freshly distilled tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is then brought to reflux for 2 hours, then cooled to 10 ° C.
b) Réactionb) Reaction
Au mélange réactionnel de 1'étape précédente, on ajoute, lentement sous agitation, 89 g (0,5 mole) de 20 dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. La température s'établit aux alentours de 25°C à la fin de l'addition. On maintient l'agitation pendant environ 12 heures à température ambiante ; le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C et on lui ajoute 250 ml d'eau saturée de 25 chlorure d'ammonium et 250 ml d'éther éthylique. Après agitation pendant 15 minutes à température ambiante, on obtient un mélange comportant deux phases avec un surnageant huileux.To the reaction mixture of the preceding stage, 89 g (0.5 mol) of 1,3-3-methyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) - are added slowly with stirring. pyridine. The temperature settles around 25 ° C at the end of the addition. Stirring is continued for approximately 12 hours at room temperature; the reaction mixture is then cooled to 0 ° C. and 250 ml of water saturated with ammonium chloride and 250 ml of ethyl ether are added thereto. After stirring for 15 minutes at room temperature, a mixture comprising two phases is obtained with an oily supernatant.
On sépare ce mélange et on extrait la phase aqueuse deux fois par 250 ml aliquotes d'éther éthylique. Les extraits 30 sont rajoutés à la phase huileuse qui a été lavée trois fois à l'eau. La phase huileuse est alors séchée sur sulfate de - 7 - magnésium, traitée au noir de carbone, concentrée à sec puis extraite deux fois par 250 ml d'éther isopropvlique. Les extraits sont filtrés, concentrés (réduction à un quart du volume initial) puis refroidis pendant environ 12 heures, 5 ce qui amène la formation d'un précipité que l'on sépare et lave à l'éther isopropvlique. Rendement 105 g (80 %).This mixture is separated and the aqueous phase is extracted twice with 250 ml aliquots of ethyl ether. The extracts 30 are added to the oily phase which has been washed three times with water. The oily phase is then dried over magnesium sulphate, treated with carbon black, concentrated to dryness then extracted twice with 250 ml of isopropyl ether. The extracts are filtered, concentrated (reduction to a quarter of the initial volume) then cooled for about 12 hours, which leads to the formation of a precipitate which is separated and washed with isopropyl ether. Yield 105 g (80%).
Pour la préparation des autres composés selon le procédé de 1'invention, on emploie la même méthode à cela près que, à l'étape (b), la matière première de départ est 10 différente ; en conséquence, dans les exemples suivants - qui se rattachent tous à l'exemple 1 - on indique seulement le nouveau produit de départ, le rendement global ainsi que les caractérisitques du produit obtenu.For the preparation of the other compounds according to the process of the invention, the same method is used except that, in step (b), the starting raw material is different; Consequently, in the following examples - which all relate to Example 1 - only the new starting product, the overall yield and the characteristics of the product obtained are indicated.
Exemple 2 15 Dihvdro-1,3 propyle-3 (hvdroxv-1 diméthylaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-ovridine iExample 2 Dihvdro-1,3 propyl-3 (hvdroxv-1 dimethylaminomethyl-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -ovridine i
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 83 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 propyle-3 formvle-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 66 % d'un produit 20 fondant à 187-194°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H24N2°3· 2HC1·The method of Example 1 is used, but starting from 83 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-3-propyl-formvle-6 hvdroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine. Yield 66% of a product melting at 187-194 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C16H24N2 ° 3 · 2HC1 ·
Exemple 3Example 3
Dihydro-1,3 cyclohexvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 25 allvl)-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 cyclohexvle-3 (hvdroxv-1 dimethvlaminométhvle-2 25 allvl) -6 hvdroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 99 g (0,4 mole) de dihvdro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 59 % d'un produit fondant à 180-184°C (Tottoli), avec décomposition, dont , 30 l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H28N2°3, 2HC1*The method of Example 1 is used, but starting with 99 g (0.4 mole) of 1,3-dihvdro-3-cyclohexyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine. Yield 59% of a product melting at 180-184 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C19H28N2 ° 3, 2HC1 *
» I»I
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Exemple 4Example 4
Dihydro-1,3 phénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-ovridineDihydro-1,3 phenvle-3 (hvdroxv-1 dimethvlaminométhvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -ovridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 49 % d'un produit fondant à 210-215°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N203, 2HC1.The method of Example 1 is used but starting from 5 99 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-phenyl-3-formyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine. Yield 49% of a product melting at 210-215 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C19H22N203, 2HC1.
10 Exemple 510 Example 5
Dihvdro-1,3 p-chlorophénvle-3 (hvdroxv-1 diméthylaminométhvle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3r4-c)-ovridine ' On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 110 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 jg-chlorophényle-3 formyle-6 15 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 57 % d’un produit fondant à 195-200°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CigH21ClN203. 2HC1.Dihvdro-1,3 p-chlorophénvle-3 (hvdroxv-1 dimethylaminométhvle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo- (3r4-c) -ovridine 'The method of 1 example 1 is used but starting from 110 g ( 0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-chlorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine. Yield 57% of a product melting at 195-200 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula CigH21ClN203. 2HC1.
Exemple 6 20 Dihydro-1,3 (dichlorophénvle-2,3)-3 (hvdroxv-1 diméthvlamino-méthvle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridineExample 6 Dihydro-1,3 (dichlorophénvle-2,3) -3 (hvdroxv-1 diméthvlamino-méthvle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pvridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 124 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 (dichlorophényle-2,3)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 62 % 25 d'un produit fondant à 180-184°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^9^20^2^2^3* 2HC1.The method of Example 1 is used but starting from 124 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro (2,3-dichlorophenyl) -3 6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c ) -pyridine. Yield 62% of a product melting at 180-184 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula ^ 9 ^ 20 ^ 2 ^ 2 ^ 3 * 2HC1.
Exemple 7Example 7
Dihvdro-1,3 p-fluoroohénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pvridine - 9 -Dihvdro-1,3 p-fluoroohénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -pvridine - 9 -
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 104 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-ô hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridine. Rendement 62 % d'un produit fondant à 198°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1* analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H21I'N203· 2HC1· " 10 Exemple 8The method of Example 1 is used, but starting with 5 104 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-p-fluorophenyl-3 formyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pvridine . Yield 62% of a product melting at 198 ° C. (Tottoli), with decomposition, the analysis of which has shown good correspondence with the formula C19H21I'N203 · 2HC1 · "10 Example 8
Dihvdro-1,3 p-toluvl-3 (hvdroxv-i diméthvlaminométhvle-2 ' allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pvridineDihvdro-1,3 p-toluvl-3 (hvdroxv-i dimethvlaminométhvle-2 'allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -pvridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de IWe use the method of example 1 but starting from I
103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-toluyl-3 formyle-β hydroxy-7 15 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 66 % d'un produit fondant à 203-207°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H24N2°3· 2HC1·103 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-p-toluyl-3 formyl-β hydroxy-7 15 furo- (3,4-c) -pyridine. Yield 66% of a product melting at 203-207 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C20H24N2 ° 3 · 2HC1 ·
Exemple 9 20 Dihydro-1,3 p-méthoxyphénvle-3 (hvdroxy-1 diméthvlamino-méthyle-2 allvl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridineExample 9 Dihydro-1,3 p-methoxyphenphen-3 (hvdroxy-1 dimethvlamino-methyl-2 allvl) -6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pvridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 110 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 formyle-ô hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 63 % d'un - 25 produit fondant à 169-170eC (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ^20H24N2^4* ^HCl.The method of Example 1 is used, but starting with 110 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-p-methoxyphenyl-3 formyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine. Yield 63% of a product melting at 169-170 ° C. (Tottoli), the analysis of which showed a good correspondence with the formula ^ 20H24N2 ^ 4 * ^ HCl.
-10 - I-10 - I
Exemple 10Example 10
Dihydro-1,3 m-trifluorométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthyl-aminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pvridineDihydro-1,3 m-trifluorométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 dimethyl-aminométhvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -pvridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 124 g (0f4 mole) de dihydro-1/3 m-trifluorométnylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 58 % d'un produit fondant à 217-223°C (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H21F3N2°3* 2HC^-* 10 Exemple 11 ’ Dihvdro-1,3 p-(diéthvlaminoéthoxv-phénvle)-3 (hvdroxv-1 diméthylaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3f4-c)-pyridine r * *The method of Example 1 is used but starting from 5,124 g (f4 mol) of dihydro-1/3 m-trifluoromnylphenyl-3-formyl-6 hydroxy-7 furo (3,4-c) -pyridine. Yield 58% of a product melting at 217-223 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C20H21F3N2 ° 3 * 2HC ^ - * 10 Example 11 'Dihvdro-1,3 p - (diethvlaminoethoxv-phenvle) -3 (hvdroxv-1 dimethylaminométhvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3f4-c) -pyridine r * *
On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(diéthylaminoéthoxy-15 phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 51 % d'un produit fondant à 158-160°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H35N3°4’ 2hc:l·The method of Example 1 is used, but starting from 142 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro p- (diethylaminoethoxy-phenyl) -3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4- c) -pyridine. Yield 51% of a product melting at 158-160 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good correspondence with the formula C25H35N3 ° 4 ’2hc: l ·
Exemple 12 20 Dihvdro-1,3 p-(pvrrQlidinvléthoxv-phénvle) -3 (hvdroxy-l diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridineExample 12 Dihvdro-1,3 p- (pvrrQlidinvléthoxv-phenvle) -3 (hvdroxy-l dimethvlaminométhvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -pyridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 p-(pyrrolidinyléthoxy- phényle) -3 formyle-o hydroxy-7 furo—(3,4-c)-pyridine.The method of Example 1 is used, but starting with 142 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro p- (pyrrolidinylethoxyphenyl) -3 formyl-o hydroxy-7 furo— (3,4-c ) -pyridine.
25 Rendement 53 % d'un produit fondant à 173°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C-,-Η-^Ν^Ο.. 2HC1.Yield 53% of a product melting at 173 ° C. (Tottoli), the analysis of which showed a good correspondence with the formula C -, - Η- ^ Ν ^ Ο .. 2HC1.
25 33 3 425 33 3 4
Exemple 13Example 13
Dihvdro-1,3 méthvle-3 n-oentvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlamino- méthvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-ovridine - 11 -Dihvdro-1,3 methvle-3 n-oentvle-3 (hvdroxv-1 dimethvlamino- methvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -ovridine - 11 -
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 5 99 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthvle-3 n-pentyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 59 % d'un produit fondant à 187-191°C (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CWH30N2°3· 2HC1- 10 Exemple 14 - Dihydro-1,3 méthyle-3 phénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlamino- méthvle-2 allyl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c) -ovridineThe method of Example 1 is used but starting with 5 99 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-3-pentyl-6-formyl-7-hydroxy-7,4-furo (3,4-c ) -pyridine. Yield 59% of a product melting at 187-191 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula CWH30N2 ° 3 · 2HC1- 10 Example 14 - 1,3-Dihydro-methyl-3 phenvle-3 (hvdroxv-1 dimethvlamino-methvle-2 allyl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -ovridine
On utilise la méthode de l'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 pnényle-3 formyle-ô :i 15 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 69 % d'un produit fondant à 178-179°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C^qH^^N^O^. 2HC1.The method of Example 1 is used but starting from 103 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-3-formyl-6: 7-hydroxy-7 furo- (3,4-c ) -pyridine. Yield 69% of a product melting at 178-179 ° C (Tottoli), the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C ^ qH ^^ N ^ O ^. 2HC1.
Exemple 15Example 15
Dihvdro-1,3 méthvle-3 a-thiénvle-3 (hydroxv-1 diméthvlamino-20 méthyle-2 allyl)-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihvdro-1,3 methvle-3 a-thienvle-3 (hydroxv-1 dimethvlamino-20 methyl-2 allyl) -6 hvdroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 103 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 67 % . d'un produit fondant à 169-175°C (Tottoli), avec - 25 décomposition dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C]_8H22SN2°3 * 2HC1* ‘ - 12 -Exemple 16The method of Example 1 is used but starting from 103 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-methyl-3 a -thienyl-3-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine. Yield 67%. of a product melting at 169-175 ° C (Tottoli), with - 25 decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C] _8H22SN2 ° 3 * 2HC1 * ‘- 12 -Example 16
Dihydro-1,3 éthvle-3 m-trifluorométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminoinéthvle-2 allyl)-6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 ethvl-3 m-trifluorométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminoinéthvle-2 allyl) -6 hvdroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 136 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluoromethyl- phényle-3 formyle-β hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 72 % d'un produit fondant à 185°C (Tottoli) , dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C22H25F3N2°3· 2HC1* 10 Exemple 17The method of Example 1 is used but starting with 5,136 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-3-ethyl-3 m-trifluoromethyl-phenyl-3 formyl-β-hydroxy-7 furo- (3,4 -c) -pyridine. Yield 72% of a product melting at 185 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good correspondence with the formula C22H25F3N2 ° 3 · 2HC1 * 10 Example 17
Dihvdro-1,3 éthvle-3 g -furvle-3 (hvdroxy-1 diméthvlamino-méthvle-2 allyl)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pvridine ! On utilise la méthode de 1’exemple 1 mais en partant de 104 g -(0,4 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 formyle-6 15 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 58 % d'un produit fondant à 164-169°C (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N2°4· 2HC1·Dihvdro-1,3 ethhle-3 g -furvle-3 (hvdroxy-1 dimethvlamino-methvle-2 allyl) -6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pvridine! The method of Example 1 is used but starting from 104 g - (0.4 mole) of 1,3-dihydro-ethyl 3-a-furyl-3-formyl-6 15-hydroxy-7 furo- (3,4- c) -pyridine. Yield 58% of a product melting at 164-169 ° C (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C19H24N2 ° 4 · 2HC1 ·
Exemple 18 20 Dihvdro-1,3 phénvle-3 p-éthoxyphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvl-aminométhyle-2 allyl)-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridineExample 18 Dihvdro-1,3 phenphen-3 p-ethoxyphenphen-3 (hvdroxv-1 dimethvl-aminomethyl-2 allyl) -6 hydroxv-7 furo- (3,4-c) -pyridine
On utilise la méthode de 1' exemple 1 mais en partant de 144 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 phényle-3 p-éthoxyphényle-3 formyle-β hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement -25 64 % d'un produit fondant à 148-149°C (Tottoli), dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C27H30N2°4· 2HC1*The method of Example 1 is used but starting from 144 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-3-phenyl-p-3-ethoxyphenyl-formyl-β-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine. Yield -25 64% of a product melting at 148-149 ° C (Tottoli), the analysis of which showed a good correspondence with the formula C27H30N2 ° 4 · 2HC1 *
Exemple 19Example 19
Dihydro-1,3 di-p-fluorophénvle-3,3 (hvdroxv-1 diméthvlaniino- méthvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c) -pvridine - 13 -Dihydro-1,3 di-p-fluorophénvle-3,3 (hvdroxv-1 diméthvlaniino- méthvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3,4-c) -pvridine - 13 -
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 5 142 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-o hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 70 % d'un produit fondant à 175°C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C25H24F2N2°3· 2HC1.The method of Example 1 is used but starting from 5,142 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-di-p-fluorophenyl-3,3 formyl-o hydroxy-7 furo- (3,4- c) -pyridine. Yield 70% of a product melting at 175 ° C (Tottoli), the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C25H24F2N2 ° 3 · 2HC1.
10 Exemple 20 » Dihvdro-1,3 g -furvle-3 p-thiométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl)-6 hvdroxv-7 furo-(3f4-c)-pvridineExample 20 »Dihvdro-1,3 g -furvle-3 p-thiométhvlphénvle-3 (hvdroxv-1 diméthvlaminométhvle-2 allvl) -6 hvdroxv-7 furo- (3f4-c) -pvridine
On utilise la méthode de 1'exemple 1 mais en partant de 141 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 a -furyle-3 £-thiométhyl-15 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine- Rendement 48 % d'un produit fondant à 143-151°0 (Tottoli), avec décomposition dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C24H26SN2°4* 2HC1·The method of Example 1 is used but starting from 141 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-3-furyl-3 £ -thiomethyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-7-furo (3 , 4-c) -pyridine- Yield 48% of a product melting at 143-151 ° 0 (Tottoli), with decomposition, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C24H26SN2 ° 4 * 2HC1 ·
TOXICITETOXICITY
20 Aucun des composés préparés selon 1'invention n' a présenté une toxicité importante par voie orale : les DL5Û variaient de 0,8 à 1,2 g/kg sur les rats et entre 0,7 et 1 g/kg sur les souris, selon les composés.None of the compounds prepared according to the invention exhibited significant toxicity by the oral route: the LD 50 varied from 0.8 to 1.2 g / kg in the rats and between 0.7 and 1 g / kg in the mice , depending on the compounds.
PHARMACOLOGIEPHARMACOLOGY
25 L'activité des composés selon l'invention a été mise en évidence par différents tests dont trois sont décrits en détails ci-après.The activity of the compounds according to the invention has been demonstrated by various tests, three of which are described in detail below.
- 14 - I - Léthalité au chlorhydrate de Yohimbine sur la souris- 14 - I - Lethality with Yohimbine hydrochloride in mice
Ce test a été effectué sur des lots de 10 souris mâles CD-I (Charles River). Chaque souris traitée a reçu 0,25 ml/20 g de poids d'une suspension contenant la dose testée du composé 5 considéré. Une heure après l'administration, chaque souris a reçu, par injection sous-cutanée, 30 ml/kg de chlorhydrate de Yohimbine. Le pourcentage de décès (L) a été déterminé 18 heures après cette injection. Un lot de témoins au chlorhydrate de Yohimbine a été prévu pour chacun des composés testés. Les 10 résultats ont été reportés dans le tableau No. I.This test was carried out on batches of 10 male CD-I mice (Charles River). Each treated mouse received 0.25 ml / 20 g of weight of a suspension containing the tested dose of the compound 5 considered. One hour after administration, each mouse received, by subcutaneous injection, 30 ml / kg of Yohimbine hydrochloride. The percentage of deaths (L) was determined 18 hours after this injection. A batch of Yohimbine hydrochloride controls was provided for each of the compounds tested. The 10 results are reported in Table No. I.
II- Antagonisme contre la catalepsie induite par 1'halopéridol s Cette expérimentation a été effectuée en comparaison avec deux composés de référence, 1' imipramine et 1'hydroxytryptophane sur des rats mâles de souche Wistar de 140 15 170 g, répartis en lots de chacun 6 rats.II- Antagonism against catalepsy induced by haloperidol s This experiment was carried out in comparison with two reference compounds, imipramine and hydroxytryptophan on male rats of Wistar strain of 140 15 170 g, divided into lots of each 6 rats.
Une administration intra-péritonéale d'halopéridol à 5 ml/kg amène la catalepsie. Une administration ultérieure par voie orale des composés testés, une heure après 1'injection d'halopéridol met en évidence une réaction antagoniste contre 20 la catalepsie.Intraperitoneal administration of haloperidol at 5 ml / kg leads to catalepsy. Subsequent oral administration of the test compounds one hour after haloperidol injection demonstrates an antagonistic reaction against catalepsy.
Huit des composés de 1' invention ont été testés à des doses variables (un lot d'animaux pour chacun des composés). L'antagonisme contre la catalepsie a été apprécié 1, 2, 3, 4 et 5 heures après 1'administration des composés testés en plaçant 25 les pattes antérieures des rats sur une barre métallique localisée à 10 cm au-dessus de la table d'expérience (ce test a été effectué dans une pièce sans bruit maintenue à environ 22°C) ; si le rat était capable de maintenir ses pattes antérieures 20 secondes, la notation était de 1 point ; pour 40 30 secondes, la notation était de 2 points et ainsi de suite jusqu'à 100 secondes pour 5 points. Les valeurs moyennes ont été calculées pour chacun des lots ainsi que le pourcentage - 15 - correspondant d1action antagoniste. Les résultats ont été reportés dans le tableau No. II.Eight of the compounds of the invention were tested at variable doses (one batch of animals for each of the compounds). Antagonism against catalepsy was assessed 1, 2, 3, 4 and 5 hours after the administration of the test compounds by placing the forelegs of the rats on a metal bar located 10 cm above the table. experiment (this test was carried out in a noise-free room maintained at around 22 ° C); if the rat was able to maintain its front legs for 20 seconds, the score was 1 point; for 40 30 seconds, the rating was 2 points and so on up to 100 seconds for 5 points. The mean values were calculated for each of the lots as well as the corresponding percentage of antagonistic action. The results are reported in Table No. II.
III - Test du désespoir sur la sourisIII - Desperation test on the mouse
Cette expérimentation a été effectuée sur des souris 5 mâles CD-I (Charles River) , réparties en lots de chacun 10 souris, en comparaison avec la Maprotiline comme composé ,de référence. Une heure avant le test, chaque souris a reçu la dose appropriée en mg/kg du composé testé dans une quantité de suspension de 0,4 ml/20 g de poids.This experiment was carried out on 5 male CD-I mice (Charles River), divided into batches of each 10 mice, in comparison with Maprotiline as the reference compound. One hour before the test, each mouse received the appropriate dose in mg / kg of the test compound in an amount of suspension of 0.4 ml / 20 g of weight.
10 Les souris étaient placées dans un cylindre vertical de plexiglas (hauteur 25 cm, diamètre 10 cm) contenant de 1'eau à . 22°C. La mesure de la période d'immobilité a été effectuée entre la seconde et la sixième minute. Un lot de souris témoins a été prévu pour chaque composé et, bien entendu, un lot par 15 dose testée.The mice were placed in a vertical plexiglass cylinder (height 25 cm, diameter 10 cm) containing water. 22 ° C. The measurement of the period of immobility was carried out between the second and the sixth minute. A batch of control mice was provided for each compound and, of course, one batch per 15 dose tested.
Les résultats sont reportés dans le tableau No. III dans lequel A représente la période moyenne d'immobilité et B le pourcentage de variation par rapport aux témoins.The results are reported in Table No. III in which A represents the average period of immobility and B the percentage change compared to the controls.
PRESENTATION - POSOLOGIEPRESENTATION - DOSAGE
20 En thérapeutique humaine, les formes d'administration les plus courantes sont des comprimés ou des gélules contenant 0,1 g de principe actif par unité de dosage ou des ampoules contenant la même dose de produit sous forme dissoute ou en suspension pour l'administration par voie intra-veineuse.In human therapy, the most common forms of administration are tablets or capsules containing 0.1 g of active principle per dosage unit or ampoules containing the same dose of product in dissolved or suspended form for administration. intravenously.
25 La posologie usuelle peut atteindre jusqu'à 0,5 g/jour pendant au moins deux semaines pour la forme orale et jusqu'à 0,2 g/jour pendant au moins une semaine pour la forme injectable, ce traitement devant être au moins suivi d'une semaine de traitement par voie orale.The usual dosage can reach up to 0.5 g / day for at least two weeks for the oral form and up to 0.2 g / day for at least one week for the injectable form, this treatment having to be at least followed by a week of oral therapy.
Λ i - 16 -Λ i - 16 -
Tableau No. ITable No. I
Composes Doses LComposes Doses L
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 1 30 mg/kg PO 40 % 100 mg/kg PO 60 %Ex. 1 30 mg / kg PO 40% 100 mg / kg PO 60%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 4 30 mg/kg PO 50 % 60 mg/kg PO 60 %Ex. 4 30 mg / kg PO 50% 60 mg / kg PO 60%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 5 10 mg/kg PO 60 % 30 mg/kg PO 60 %Ex. 5 10 mg / kg PO 60% 30 mg / kg PO 60%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 7 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %Ex. 7 3 mg / kg PO 50% 10 mg / kg PO 50%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 11 30 mg/kg PO 30 % 100 mg/kg PO 90 %Ex. 11 30 mg / kg PO 30% 100 mg / kg PO 90%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 12 30 mg/kg PO 40 % 60 mg/kg PO 50 %Ex. 12 30 mg / kg PO 40% 60 mg / kg PO 50%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 17 30 mg/kg PO 80 % 100 mg/kg PO 90 %Ex. 17 30 mg / kg PO 80% 100 mg / kg PO 90%
Yohimbine HCl 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Ex. 20 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % i - 17 - t » *Ex. 20 30 mg / kg PO 50% 100 mg / kg PO 60% i - 17 - t »*
„ Tableau No. II„Table No. II
Dose Antagonisme en % après : (heures)Antagonism Dose in% after: (hours)
Exemples mg/kg --;- per os lh 2 h 3 h 4 h 5hExamples mg / kg -; - per hour lh 2 h 3 h 4 h 5 h
Imipramine 15 100 52,3 42,3 48,2 50 60 68,7 76,1 42,3 31 33,3 5 HTP ' 30 , 53,3 42,8 20,6 13,8 16,6 100 33,3 46,4 31 13,8 16,6Imipramine 15 100 52.3 42.3 48.2 50 60 68.7 76.1 42.3 31 33.3 5 HTP '30, 53.3 42.8 20.6 13.8 16.6 100 33, 3 46.4 31 13.8 16.6
Ex. 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 100 50 54,5 46,4 40Ex. 1 30 60 63.6 44 35.7 25 100 100 50 54.5 46.4 40
Ex. 4 1 58,3 70 50 33,7 16,6 3 100 ' 75 80 . 56,6 50Ex. 4 1 58.3 70 50 33.7 16.6 3 100 '75 80. 56.6 50
Ex. 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47Ex. 5 10 100 100 78 78 64 30 37 75 46 50 47
Ex. 7 3 0 58,3 60,7 41,4 48,2 10' 28,5 79,1 78,6 79,3 72,4Ex. 7 3 0 58.3 60.7 41.4 48.2 10 '28.5 79.1 78.6 79.3 72.4
Ex. 11 10 50 100 60 53,3 53,3 30 100 80,7 62,9 55,1 41,4Ex. 11 10 50 100 60 53.3 53.3 30 100 80.7 62.9 55.1 41.4
Ex. 12 10 0 30,4 37 43,3 46,6 30 0 30,4 40,7 46,6 40Ex. 12 10 0 30.4 37 43.3 46.6 30 0 30.4 40.7 46.6 40
Ex. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51,7 24,1 40Ex. 17 3 100 54.5 48.3 24.1 26.6 10 100 59 51.7 24.1 40
Ex. 20 10 93,3 76 70 60,7 55,1 30 100 68 50 54,5 51,7 _ 18 _ *Ex. 20 10 93.3 76 70 60.7 55.1 30 100 68 50 54.5 51.7 _ 18 _ *
Tableau No. IIITable No. III
Exemples Doses A BExamples Doses A B
*. Témoin - 204*. Witness - 204
Maprotiline 10 mg/kg PO 156,3 - 23,4 NSMaprotiline 10 mg / kg PO 156.3 - 23.4 NS
30 mg/kg PO 143,3 - 29,7 x 100 mg/kg PO 86,5 -57,6 xxx Témoin - 203,830 mg / kg PO 143.3 - 29.7 x 100 mg / kg PO 86.5 -57.6 xxx Control - 203.8
Ex. 1 1 mg/kg PO 157,4 - 25 x 3 mg/kg PO 133,1 - 34,7 xx 10 mg/kg PO 82,1 -59,6 xxx Témoin - 198,3Ex. 1 1 mg / kg PO 157.4 - 25 x 3 mg / kg PO 133.1 - 34.7 xx 10 mg / kg PO 82.1 -59.6 xxx Control - 198.3
Ex. 4 10 mg/kg PO 136,4 - 31,2 x 30 mg/kg PO 135,6 - - 31,6 x 100 mg/kg PO 138,3 - 30,3 x Témoin - 207,1Ex. 4 10 mg / kg PO 136.4 - 31.2 x 30 mg / kg PO 135.6 - - 31.6 x 100 mg / kg PO 138.3 - 30.3 x Control - 207.1
Ex. 5 '10 mg/kg PO 145,4 - 29,8 x 30 mg/kg PO 124,4 - 39,9 xx 100 mg/kg PO 86,7 -58,1 xxx Témoin - 189,9Ex. 5'10 mg / kg PO 145.4 - 29.8 x 30 mg / kg PO 124.4 - 39.9 xx 100 mg / kg PO 86.7 -58.1 xxx Control - 189.9
Ex. 7 3 mg/kg PO 137 - 27,9 x 10 mg/kg PO 135,2 - 28,8 x 30 mg/kg PO 101,1 - 46,6 xx Témoin - 200,3Ex. 7 3 mg / kg PO 137 - 27.9 x 10 mg / kg PO 135.2 - 28.8 x 30 mg / kg PO 101.1 - 46.6 xx Control - 200.3
Ex. 11 10 mg/kg PO 144,6 - 27,8 x 30 mg/kg PO 136,6 - 31,8 xx 100 mg/kg PO 118,1 - 41,4 xx Témoin - 148,5Ex. 11 10 mg / kg PO 144.6 - 27.8 x 30 mg / kg PO 136.6 - 31.8 xx 100 mg / kg PO 118.1 - 41.4 xx Control - 148.5
Ex. 12 30 mg/kg PO 106,1 - 28,6 x 100 mg/kg PO 99,0 - 33,3 x __300 mg/kg PO 77,4 - 47,9 xx Témoin - 200Ex. 12 30 mg / kg PO 106.1 - 28.6 x 100 mg / kg PO 99.0 - 33.3 x __300 mg / kg PO 77.4 - 47.9 xx Control - 200
Ex. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12,4 NSEx. 17 10 mg / kg PO 175.2 - 12.4 NS
30 mg/kg PO 142,7 - 28,6 xx30 mg / kg PO 142.7 - 28.6 xx
100 mg/kg PO 155,4 - 22,3 NS100 mg / kg PO 155.4 - 22.3 NS
Témoin - 213,5Witness - 213.5
Ex. 20 10 mg/kg PO 183,4 - 14,1 NSEx. 20 10 mg / kg PO 183.4 - 14.1 NS
30 mg/kg PO 86,3 - 59,6 xx 60 mg/kg PO 97,2 - 54,5 xx30 mg / kg PO 86.3 - 59.6 xx 60 mg / kg PO 97.2 - 54.5 xx
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