FI82468C - Process for Preparation of 1,3-dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine derivative - Google Patents
Process for Preparation of 1,3-dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- FI82468C FI82468C FI853287A FI853287A FI82468C FI 82468 C FI82468 C FI 82468C FI 853287 A FI853287 A FI 853287A FI 853287 A FI853287 A FI 853287A FI 82468 C FI82468 C FI 82468C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- carbon atoms
- furo
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
, 82468, 82468
Menetelmä valmistaa 1,3-dihydro-6-(1-hydroksi-2-dimetyy1i" aminometyy1i-allyy1i)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridi ini-johdoksia - Förfarande för framställning av 1,3-dihydro-6-(1-hydroxi-2-dimetylaminomety1 — a 1lyl)-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivatProcess for the preparation of 1,3-dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine derivatives - For the preparation of 1,3 -dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-1-yl) -7-hydroxyfuro- (3,4-c) pyridine derivative
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa 1,3-dihydro-6-(1-hydroksi-2-dimetyyliamino-metyy1i-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joilla on yleiskaava IThe present invention relates to a process for the preparation of 1,3-dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine derivatives of the general formula I
_0 x H-jC CH, HO— \ il T f a2 N—CH0— C-CH—Sv )_0 x H-jC CH, HO— \ il T f a2 N — CH0— C-CH — Sv)
/ I/ I
h3c oh jossa kukin Ai ja Ä2 on toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön 1-5 hiiliatominen hii1ivetyryhmä, tienyyli- tai furyy1iryhmä, fenyy1iryhmä, fenyy1ialkyyliryhmä tai fenyylialkenyyliryhmä, jolloin kukin ryhmä Ai ja A2 on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluoriatomi 1 la, tr ifluorimetyyli-ryhmällä, 1 - 5 hiiliatomisella alkyyliryhmä 1lä, 1 - 5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyylitio-ryhmällä, dialkyy1iaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyli-ryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyy1iaminoalkoksiryhmä 1lä, jossa kussakin kahdessa alkyyliryhmässä ja a 1koksiryhmässä on 1-5 hiiliatomia, tai a- tai β-alkoksi-N-pyrrolidinyy1i-ryhmällä, jossa alkoksiryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia.h3c oh wherein each of A1 and A2 is independently a hydrogen atom, a straight-chain saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, a thienyl or furyl group, a phenyl group, a phenylalkyl group or a phenylalkenyl group substituted with a fluorine or phenyl atom or a substituent 11a, trifluoromethyl, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, dialkylamino group having 1 to 5 carbon atoms in each alkyl group, dialkylaminoalkoxy group having 1 to 5 alkyl groups each the α 1 alkoxy group has 1 to 5 carbon atoms, or an α- or β-alkoxy-N-pyrrolidinyl group having 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy group.
^ 82468^ 82468
Keksinnön mukaisesl i saadut yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, pääasiallisesti diuree-sian, verenpaineen alentamisen, munuaisten suojaamisen alalla ja myös antihistamiinisina aineina.The compounds obtained according to the invention are of interest because of their therapeutic activity, mainly in the field of diuresis, hypotension, protection of the kidneys and also as antihistamines.
Yllättäen on havaittu, että aikaisemmassa patenttihakemuksessamme n:o 85 0275 kuvatussa menetelmässä asemassa 7 olevan OH-ryhmän salpausvaihe voidaan jättää pois ja siitä huolimatta tuote voidaan valmistaa paremmalla saannolla.Surprisingly, it has been found that in the process described in our earlier patent application No. 85 0275, the blocking step of the OH group in position 7 can be omitted and nevertheless the product can be prepared in a better yield.
Keksinnön mukaisessa uudessa menetelmässä saatetaan siten ylleiibäaeaan II mukainen 6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdos ho —rr 11 OHC'/A^ w jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan pienen ylimäärän kanssa kiehuvaa 1-dimetyyli-aminometyyli-vinyy1imagnesiumbromidia polaarittomassa liuottimessa, • kuten tetrahydrofuraamssa .In the new process according to the invention, the 6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine derivative according to II is thus reacted with a small excess of boiling water. 1-dimethylaminomethyl-vinylmagnesium bromide in a non-polar solvent such as tetrahydrofuram.
6-formyy1i-7-hydroksi-furo-(3,A-c)-pyridiinijohdokset II .* voidaan saada vastaavista ylkeiskaavan III mukaisita 6- * metyyli-7-hydroksijohdoksista6-Formyl-7-hydroxy-furo- (3, A-c) -pyridine derivatives II. * Can be obtained from the corresponding 6- * methyl-7-hydroxy derivatives of general formula III
_O_O
L,A! ho—KtT· 111 : . A2 Λ/LA! ho — KtT · 111:. A2 Λ /
H CH C
3 82468 jossa A ^ ja A 2 tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraajilla reaktiosarjoilla : „Xk‘ I a2 m-klooriperbentsoehappo -> h3c _o HO-1jSY'y' <CF3 C0,2 ° AJ “ -* v i3,82468 wherein A 2 and A 2 have the same meaning as above, with the following series of reactions: "Xk 'I a2 m-chloroperbenzoic acid -> h3c _o HO-1jSY'y' <CF3 C0.2 ° AJ" - * v i
GG
_0 l^1 ySv/ MnO_ HO —/y 2 xj*· —* HO— CH2_0 l ^ 1 ySv / MnO_ HO - / y 2 xj * · - * HO— CH2
_O_O
l^l HO - V a2l ^ l HO - V a2
OHCOHC
4 824684,82468
Yhdisteet III on esitetty patenttihakemuksissamme n:ot 82 0353 ja 84 1273.Compounds III are disclosed in our Patent Applications Nos. 82,0353 and 84,1273.
Seuraajassa on kuvattu yksityiskohtaisesti vain yhden lähtö-yhdisteen, nimittäin l,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-formyyli- 7-hydroksi-furo-{3,4-c)-pyridiinin valmistaminen. Muut lähtöaineet saadaan samalla tavoin.The preparation of only one starting compound, namely 1,3-dihydro-3H-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, is described in detail below. Other starting materials are obtained in the same way.
a) Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, lämmitys- ja jäähdytyslaitteilla, lisättiin 22,3 q 1,3-dihydro-3-p-kloorifenyyii-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä ja käsiteltiin 0°C:ssa 18,2 g:lla hitaasti lisättyä m-peroksibentsoehappoa 300 ml:ssa mety1eenidik1oridia . Sekoitettiin yön yii huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 150 ml lD-prosenttista natriumsulfaattiliuosta. Sekoittamisen ja dekant.oinnin jälkeen metyleenidikloridifaasi pestiin samalla määrällä natriumsulfaattiliuosta, kaksi kertaa 150 ml :11a natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml:lla vettä, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla kuiviin saatiin beigen-väristä sakkaa, joka pestiin petrolieetterillä, suodatettiin ja kuivattiin. Saanto 22,9 g (96 %) 1,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-rnetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini-N-oksidia .a) To a one liter reactor equipped with stirring, heating and cooling equipment was added 22.3 g of 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c ) pyridine and treated at 0 ° C with 18.2 g of slowly added m-peroxybenzoic acid in 300 ml of methylene dichloride. After stirring overnight at room temperature, 150 ml of 1% sodium sulfate solution were added. After stirring and decanting, the methylene dichloride phase was washed with the same amount of sodium sulfate solution, twice with 150 ml of sodium bicarbonate solution and three times with 100 ml of water, followed by drying over anhydrous sodium sulfate. Evaporation to dryness gave a beige precipitate which was washed with petroleum ether, filtered and dried. Yield 22.9 g (96%) of 1,3-dihydro-3-e-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine N-oxide.
’( b) Samassa reaktorissa kuin edellä käsiteltiin 22,9 g ' : edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 0-5°C:ssa 4,3 ml:lla trifluorietikkahappoanhydridiä, joka lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen, 175 ml: n metyleeni-dikloridimäärän läsnäollessa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytettiin ja käsiteltiin tipottain 95 ml:lla metanolia. Haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännös otettiin 300 ml:aan kloroformia, pestiin kaksi kertaa 75 ml :11a 10-prosenttista natriumbikarbunaati ι I iuosLa ja kolme kertaa 1U0 ml: Liu vettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloro- 5 82468 formi haihdutettiin ja jäännös pestiin dietyy1ieetteri11ä ja kuivattiin alipaineessa. Saanto 21,3 g (93 ?ό) 1,3-dihydro-3-£-kloo r ifenyyli-6-hydroksimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.‘(B) In the same reactor as above, 22.9 g of the compound obtained in the previous step were treated at 0-5 ° C with 4.3 ml of trifluoroacetic anhydride, which was added dropwise with stirring in the presence of 175 ml of methylene chloride. The mixture was stirred overnight at room temperature, then cooled and treated dropwise with 95 ml of methanol. After evaporation to dryness, the residue was taken up in 300 ml of chloroform, washed twice with 75 ml of 10% sodium bicarbonate solution and three times with 10 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloro-5 82468 form was evaporated and the residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 21.3 g of (93β) 1,3-dihydro-3H-chlorophenyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine.
c) 21,3 q edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä käsiteltiin 2 litran reaktorissa 27 g:lla mangaanidioksidia 28-30°C:ssa sekoittaen 3 tuntia, kun mukana oli 0,9 litraa kloroformia. Erottamisen, suodattamisen, kloroformipesun ja etyyliase-taattipesun jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin jo tahna käsiteltiin isopropyylioksidilla ja sen jälkeen pentaanilla. Näin saatiin 20,1 g (93 %) l,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyndiiniä.c) 21.3 g of the compound obtained in the previous step were treated in a 2-liter reactor with 27 g of manganese dioxide at 28-30 ° C with stirring for 3 hours in the presence of 0.9 liters of chloroform. After separation, filtration, washing with chloroform and washing with ethyl acetate, the solution was evaporated to dryness and the paste was treated with isopropyl oxide and then with pentane. There was thus obtained 20.1 g (93%) of 1,3-dihydro-3-e-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 l,3-dihydro-3-metyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliaminometyyli- allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini a) Qrqanomaqnesiumreaqenssin valmistaminenExample 1 1,3-Dihydro-3-methyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine a) Preparation of quananomagnesium reagent
Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu lämmitys-, jäähdytys- ja sekoituslaitteilla, kaadettiin typpikierron alla 19,4 g (0,8 moolia) magnesiumia ja 100 ml tetrahydro-furaania, joka parhaiten oli tislattu litiumalumiinihydridin kanssa. Seosta refluksoitiin.19.4 g (0.8 moles) of magnesium and 100 ml of tetrahydrofuran, best distilled with lithium aluminum hydride, were poured under a nitrogen cycle into a 2-liter reactor equipped with heating, cooling and stirring equipment. The mixture was refluxed.
Sen jälkeen lisättiin hitaasti 132 g (0,8 moolia) 3-dimetyyli-amino-2-bromi-1-propy1eeniä. Mitään ulkoista lämmitystä ei ollut. Ref luk.soitumistä ylläpidettiin ja säädettiin lisäämällä tätä yhdistettä. Lisäyksen lopussa lisättiin litra tislattua tetrahydrofuraania. Seosta refluksoitiin . 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin 10 0 C ; e e n .132 g (0.8 moles) of 3-dimethylamino-2-bromo-1-propylene were then slowly added. There was no external heating. Refluxing was maintained and adjusted by the addition of this compound. At the end of the addition, one liter of distilled tetrahydrofuran was added. The mixture was refluxed. 2 hours and then cooled to 10 ° C; e e n.
b) Reaktio 6 82468b) Reaction 6 82468
Edellisestä vaiheesta saatuun reaktioseokseen lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 89 g (0,5 moolia) 1,3-dihydro-3-metyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Lämpötila nousi noin 25°C:een lisäyksen lopussa. Sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin 250 ml ammoniumkloridilla kyllästettyä vettä ja 250 ml dietyy1ieetteriä. Sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin kaksi-faasinen seos, jossa oli öljy päälikerroksena.To the reaction mixture obtained from the previous step was slowly added with stirring 89 g (0.5 mol) of 1,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine. The temperature rose to about 25 ° C at the end of the addition. Stirring was continued overnight at room temperature. The mixture was then cooled to 0 ° C and 250 ml of water saturated with ammonium chloride and 250 ml of diethyl ether were added. Stirred for 15 minutes at room temperature to give a biphasic mixture of oil as the top layer.
Seos erotettiin jo vesifaasi uutettiin kaksi kertaa 250 ml :11a dietyyiieet. teriä. Uutteet lisättiin hitaasti öljy-faasiin, joka oli. pesty kolme kertaa vedellä. Sen jälkeen öljyfaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin hiilimustalia, väkovo itiin kuiviin ja uutettiin kaksi kertaa 25 0 ml :11a di-isupropyylieetteriä. Uutteet suodatettiin, väkevä itiin (alkutilavuus pienennettiin 1/4: aan) ja jäähdytettiin yön yli. Muodostunut sakka erotettiin ja pestiin di-isopropyylieetterillä. Saanto 105"· g (80 %)·The mixture was already separated and the aqueous phase was extracted twice with 250 ml of diethyl ether. the blades. The extracts were slowly added to the oil phase which was. washed three times with water. The oil phase was then dried over magnesium sulfate, treated with carbon black, concentrated to dryness and extracted twice with 200 ml of diisupropyl ether. The extracts were filtered, concentrated (initial volume reduced to 1/4) and cooled overnight. The precipitate formed was separated and washed with diisopropyl ether. Yield 105 "· g (80%) ·
Muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu samalla menetelmällä paitsi, että vaiheessa (b) lähtöaine on erilainen; seuraavat esimerkit viittaavat siten esimerkkiin 1 ja niissä mainitaan vain lähtöaine, kokonaissaanto ja saadun yhdisteen ominaisuudet.The other compounds of the invention are prepared by the same method except that in step (b) the starting material is different; the following examples thus refer to Example 1 and mention only the starting material, the overall yield and the properties of the compound obtained.
*.* Esimerkki 2 * : l,3-dihydro-3-pro|iyyli-6-(l-liydroksi-2-dimetyyliaminometyyli- allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini*. * Example 2 *: 1,3-Dihydro-3-propyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine
Esimerkin 1 menetelmä Loistettiin, mutta lähtöaineena oli 83 g (0,4 moolia) L,3-dihydro-3-propyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-o)-pyridiiniä. Saanto (66 ?ύ) tuotetta, '! jonka sulamispiste 167-1940C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^16^24^2^3’ ^HC1.Method of Example 1 The starting material was 83 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-o) -pyridine. Yield (66? Ύ) of product, '! with a melting point of 167-1940C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 16 ^ 24 ^ 2 ^ 3 '^ HCl.
7 824687 82468
Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-sykloheksyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliamino-metyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo(3.4-c)-pyridiiniExample 3 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli 9 9 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-sykloheksyyli-6-formyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinia. Saanto (59 ?ό) tuotetta, jonka sulamispiste 180-184°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa CHNO, 2HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 99 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine. Yield (59? Ό) of product with a melting point of 180-184 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded well to the formula CHNO, 2HCl.
17 Zb L J17 Zb L J
Esimerkki 4 1.3- dihydro-3-feny\li-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliaminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-f~uro-(3t4-c)-pyridiiniExample 4 1,3-Dihydro-3-phenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-fluoro- (3-c) -pyridine
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli 99 g (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-fenyy1i-6-formyy11-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (49 %) tuotetta, jonka sulamispiste 210-215°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa Ci9H22N2°3'The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 99 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-phenyl-6-formyl-7--hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine. Yield (49%) of product with a melting point of 210-215 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded well to the formula C19H22N2 ° 3 '
Esimerkki 5 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliamino-metyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniExample 5 1,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli 110 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-£_-kloorifenyyli-6-formyyli-7-hydruksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (57 %) tuotetta, jonka sulamispiste 195-200°C (Tottoli) (hajoaa).The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 110 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-N-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxyvuro- (3,4-c) pyridine. Yield (57%) of product with a melting point of 195-200 ° C (Tottoli) (decomposes).
: : Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^9^21^^2^31 ^Cl.:: The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 9 ^ 21 ^^ 2 ^ 31 ^ Cl.
Esimerkki 6 1.3- dihydro-3-(2,3-dikloorifenyyli)-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyli)-7-nydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiiniExample 6 1,3-Dihydro-3- (2,3-dichlorophenyl) -6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin l menetelmä, mutta lähtöaineena oli 124 cj (0,4 moolia) i, 3 - d ih y d ro-3 - ( 2 , 3 - d ik 1 oo r i - f eny y 1 i ) - β 82468 6- formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (62 ?») tuotetta, jonka sulamispiste 18U-184°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa 2HC 1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 124 cj (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3- (2,3-dichloro-phenyl) -β62468 6-formyl. -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine. Yield (62? ») Of product with a melting point of 18U-184 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded well to the formula 2HC 1.
Esimerkki 7 1.3- dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyy li ;-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniExample 7 1,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 104 q (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-£-fluorifenyyli-6-formy y 1 i-7-hy droksi - f'uro-( 3,4-c )-py r idiiniä. Saanto (66 ?ό) tuotetta, jonka sulamispiste 198°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^19^21^2^3' ^HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 104 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3H-fluorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-f'uro- (3,4-c ) -py r idine. Yield (66? Ό) of product with a melting point of 198 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 19 ^ 21 ^ 2 ^ 3 '^ HCl.
Esimerkki 8 l,3-dihydro-3-p-tuluyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyylianiino- metyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniExample 8 1,3-Dihydro-3-p-tulyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 103 g (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-p-1oiuyy1i-6-formyy1i- 7- hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.Saanto (66 %) tuotetta, jonka sulamispiste 203-207°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^24^2^*3' 2HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 103 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-p-1-yl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine. Yield ( 66%) product with a melting point of 203-207 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 20 ^ 24 ^ 2 ^ * 3 '2HCl.
• * .·. Esimerkki 9 1.3- dihydro-3-p-metoksifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyl. i)-7-hyroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini• *. ·. Example 9 1,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 110 g (0,4 moi ia) 1,3-dihydro-3-p-metoksιfenyy1i-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (63 5o) ^ l tuotetta, jonka sulamispiste 169-170°C (Tottoli). Tuotteen : · analyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^24^2^4' 9 82468The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 110 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine. Yield (63 5 °) of product with a melting point of 169-170 ° C (Tottoli). The analysis of the product: · corresponded very well to the formula ^ 20 ^ 24 ^ 2 ^ 4 '9 82468
Esimerkki 10 1.3- dihydro-3-m-tririuorimetyylifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dime-tyyliaminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)pyridiiniExample 10 1,3-Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 124 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-m-trifluorimetyyli-fenyyli-6-formyyli-7~hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 124 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-m-trifluoromethyl-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine.
Saanto (58 %') tuotetta, jonak sulamispiste 217-223°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa 0^21^3^2^3 ' 2HC 1.Yield (58%) of product, with a melting point of 217-223 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded well to the formula 0 ^ 21 ^ 3 ^ 2 ^ 3 '2HC 1.
Esimerkki 11 1.3- dihydro-3-p-(dietyyliaminoetoksi-fenyyli)-6-(l-hydroksi-2-dimetyyliaminometyyli+allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)- pyridiiniExample 11 1,3-Dihydro-3-p- (diethylaminoethoxy-phenyl) -6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl + allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 142 g (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-p-(dietyyliaminoetoksi- fenyyli)-6-forrnyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 142 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-p- (diethylaminoethoxyphenyl) -6-formyl-7-hydroxyfuro- (3,4-c) - pyridine.
Saanto (51 %) tuotetta, jonka sulamispiste 158-160°C (Tottoli). Analyysi vastasi hyvin kaavaa ^25^35^3^4* ^HCl.Yield (51%) of product with a melting point of 158-160 ° C (Tottoli). The analysis corresponded very well to the formula ^ 25 ^ 35 ^ 3 ^ 4 * ^ HCl.
Esimerkki 12 1.3- dihydro-3-p-(pyrrolidinyylietoksi-fenyyli)-6-(l-hydroksi- "': 2-dimet yyliaminometyyii-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3.4-c)- ‘ : pyridiiniExample 12 1,3-Dihydro-3-p- (pyrrolidinylethoxy-phenyl) -6- (1-hydroxy- "2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) - '- pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 142 g (0,4 moolia) 1, 3-d ih y d ro - 3-p - (py r rol i d my y 1 i-etoksifenyyii)-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyri-diiniä. Saanto (53 %) tuotetta, jonka sulamispiste 173°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa .The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 142 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-p- (pyrrolidinyl-1-ethoxyphenyl) -6-formyl-7-hydroxy- furo (3,4-c) -pyri-pyridine. Yield (53%) of product with a melting point of 173 ° C (Tottoli). The analysis of the product corresponded well to the formula.
2HC 1.2HC 1.
1U 824681U 82468
Esimerkki 13 1.3- di hydro-3-m etyyli-3-n-ppnLyy J. i-6-(l -hydroksi-2-dinietyyli-aminometyyli-allyylj)-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiiniExample 13 1,3-Dihydro-3-methyl-3-n-pyridinyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 9 9 q (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-metyyli-3-n-pentyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (39 ?ό) tuotetta, jonka sula m ispiste 187-191°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^29^30^2^3’ 2HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 99 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-n-pentyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine. Yield (39 ° C) of product with a melting point of 187-191 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 29 ^ 30 ^ 2 ^ 3 '2HCl.
Esimerkki 14 1.3- dihydro-3-metyyli-3-fenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyylij-7-hydroksi-furo-(3t4-c)-pyridiiniExample 14 1,3-Dihydro-3-methyl-3-phenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl] -7-hydroxy-furo- (3'-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 103 q (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-metyyli-3-fenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (69 %) tuotetta, jonka sulamispiste 178-i79°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^24^2*^3' ^HCl.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 103 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine. Yield (69%) of product with a melting point of 178-179 ° C (Tottoli). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 20 ^ 24 ^ 2 * ^ 3 '^ HCl.
Esimerkki 13 1.3- dihydro-3-metyyli-3-g-tienyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniExample 13 1,3-Dihydro-3-methyl-3-g-thienyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 103 q (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3-metyy1i-3-a-1ienyy1i-; 6-f oriiiy y 11 - 7-h y d r ok s 1 - f u ro-( 3,4-c )-p y r idi ini ä . Saanto (67 %) tuotetta, jonka sulamispiste 169-175°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^18^22^2*^3' 2HC1.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 103 q (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-methyl-3-a-1-enyl; 6-fluorine 11-7-hydrosec 1 - fluoro- (3,4-c) -pyridine. Yield (67%) of product with a melting point of 169-175 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 18 ^ 22 ^ 2 * ^ 3 '2HCl.
Esimerkki 16 1.3- dihydro-3-etyyli-3-in-trifluorimetyylifenyyli-6-(l-hyd-roksi-2-dimetyyliaininometyyli-allyylT)-7-hydroksi-furo- *.· (3,4-c )-pyridiin iExample 16 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-yn-trifluoromethylphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- [. (3,4-c) -pyridine i
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena * w * n 82468 oli 136 g· (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-etyyli-3-m-trifluorimetyy-lifenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from * w * n 82468 was 136 g · (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-ethyl-3-m-trifluoromethylphenyl-6-formyl-7-hydroxyfuro- (3,4-c) pyridine.
Saanto (72 %) tuotetta, jonka sulamispiste 183°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^22^25^3^2^3' ^HCl.Yield (72%) of product with a melting point of 183 ° C (Tottoli). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 22 ^ 25 ^ 3 ^ 2 ^ 3 '^ HCl.
Esimerkki 17 1.3- dihydro-3-etyyli-3-a-furyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyii-aminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)~pyridiiniExample 17 1,3-Dihydro-3-ethyl-3-α-furyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 104 g (0,4 moolia) 1, 3-dih y d ro - 3-e ty y 1 i-3 — oc — f ur y y 1 i-6- formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (58 SS) tuotetta, jonka sulamispiste 164-169°C (Tottoli) (hajoaa).The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 104 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-ethyl-3-oc-furyl-6-formyl-7-hydroxy- furo (3,4-c) pyridine. Yield (58 SS) of product with a melting point of 164-169 ° C (Tottoli) (decomposes).
0 2 H C10 2 H C1
Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa *The product analysis corresponded well to the formula *
Esimerkki 18 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-p-etoksifenyyli-6-(l-hydroksi-2-di-metyyliaminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiiniExample 18 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxyphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 144 g (0,4 moolia) l,3-dihydro-3-fenyyli-3-p-etoksi-fenyyli-6-formyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 144 g (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3-phenyl-3-p-ethoxy-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c ) -pyridine.
Saanto (64 %) tuotetta, jonka sulamispiste 148-149°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^27^30^2% * 2HC 1.Yield (64%) of product with a melting point of 148-149 ° C (Tottoli). The analysis of the product corresponded well to the formula ^ 27 ^ 30 ^ 2% * 2HC 1.
Esimerkki 19 1.3- dihydro-3,3-d.i-p-fluorifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyyli-aminometyyli-allyyli)-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniExample 19 1,3-Dihydro-3,3-d.i-p-fluorophenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 142 q (0,4 moolia) 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorifenyy1i-6-formyy1i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto (70 %) tuotetta, jonka sulamispiste 175°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^25^24^2^2^3’ ^HCl.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 142 q (0.4 moles) of 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) - pyridine. Yield (70%) of product with a melting point of 175 ° C (Tottoli). The analysis of the product corresponded very well to the formula ^ 25 ^ 24 ^ 2 ^ 2 ^ 3 '^ HCl.
i2 82468i2 82468
Esimerkki 20 l,3-ditwiiro-3-rt-furvvli-3-p-tiometyylifenyyli-6-(l-hydroksi-2-dimetyy liaminomety y li-allyyli )-7-hydroksi-furo-( 3^.4-c )-pyridiiniExample 20 1,3-Dimethyl-3-tert-phenyl-3-p-thiomethylphenyl-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethylallyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c ) -pyridine
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 141 g (0,4 in o o I i a ) l,3-dihydro-3-oi-furyyli-3-£-tiometyyli- fenyyli-6-formyyl.i-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.The procedure of Example 1 was repeated, but starting from 141 g (0.4 in ool) of 1,3-dihydro-3-o-furyl-3H-thiomethylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo. - (3,4-c) pyridine.
Saanto (48 %) tuotetta, jonka sulamispiste 143-151°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C24H26SN2°4’ 2HC 1.Yield (48%) of product with a melting point of 143-151 ° C (Tottoli) (decomposes). The analysis of the product corresponded well to the formula C24H26SN2 ° 4 '2HC 1.
TOKSISUUSTOXICITY
Millään valmistetulla yhdisteellä ei ollut merkittävää toksisuutta per os: LD oi1 rotilla välillä 0,8 ja 1,2 •g/kg ja hiirillä välillä 0,7 ja 1 g/kg.None of the compounds prepared had significant oral toxicity: LD oi1 between 0.8 and 1.2 g / kg in rats and between 0.7 and 1 g / kg in mice.
FARMAKOLOGIAPHARMACOLOGY
Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus on osoitettu erilaisilla testeillä. Näistä kolme on raportoitu seuraavassa yksityiskohtaisesti.The activity of the compounds of the invention has been demonstrated by various tests. Three of these are reported in detail below.
t I - Yohimbiini-HCi:n aineuttama kuolleisuus hiirillä Tämä testi suoritettiin ryhmillä, joissa oli 10 CD-I (Charles River) uroshiirtä. Jokaiselle käsitellylle hiirelle " annettiin 0,25 ml/20 g suspensiota, joka sisälsi yhdisteen testattavan annoksen. Tunnin kuluttua antamisesta hiiriin injisoitiin subkuta anisti 30 mg/kg Yohimbiini-hydrokloridia. Kuolleisuusprosentti (L) määritettiin 18 tunnin kuluttua : tämän injisoinnin jälkeen. Jokaiselle yhdisteelle käytettiint I - Yohimbine HCi-induced mortality in mice This test was performed on groups of 10 male CD-I (Charles River) mice. Each treated mouse "was given 0.25 ml / 20 g of a suspension containing a test dose of the compound. One hour after administration, mice were injected subcutaneously with 30 mg / kg Yohimbine hydrochloride. Mortality rate (L) was determined after 18 hours: after this injection. For each compound. was used
Yohimbiini-HC1-ver tailuryhmää. Tulokset on raportoitu taulukossa n:o I.Yohimbine HCl control group. The results are reported in Table I.
il 1; 82468il 1; 82468
Il - Antagonismi halopendolilla aiheutettua katalepsiaa vastaan Tämä koe suoritetuin vertaamalla kanteen vertailuyhdistee-seen, jotka olivat Imipramiini ja 5-hydroksitryptofaani. Kussakin ryhmässä oii 6 '.Jistar-urosrottaa 140/170 g.II - Antagonism against halopendol-induced catalepsy This experiment was performed by comparing the claim to a reference compound, which were Imipramine and 5-hydroxytryptophan. In each group oii 6 '. Jistar male rat 140/170 g.
Kun halooerido iid annetaan IP 5 mg/k g, tämä indusoi katalepsian. Kun testattuja yhdisteitä annetaan oraalisesti tunnin kuluttua nalopendolin injisoinnista, niin tällä on vastakkainen vaikutus katalepsiaan.When haloeridide is given at 5 mg / kg g, this induces catalepsy. When the test compounds are administered orally one hour after the injection of nalopendol, this has the opposite effect on catalepsy.
Kahdeksan keksin n ori mukaista yhdistettä testattiin eri annoksina (yksi ry nma jokaisen yhdisteen jokaiselle annokselle). Vaikutus katalepsiaan arvioitiin 1, 2, 3, 4 ja 5 tunnin kuluttua testattavien yhdisteiden antamisesta laittamalla rottien etukäpälät metallitangon päälle, joka sijaitsi 10 cm pöydän tason yläpuolella (koe suoritettiin meluttomassa huoneessa 22°C:ssa); jos rotta kykeni pysymään 20 sekuntia, annettiin 1 piste; 40 sekunnista sai 2 pistettä jne. 100 sekuntiin asti, josta sai 5 pistettä. Jokaiselle rynmälle laskettiin keskiarvot ja myös vastaava antagonistinen vaikutus prosenteissa.Eight compounds of the invention were tested at different doses (one group for each dose of each compound). The effect on catalepsy was evaluated 1, 2, 3, 4 and 5 hours after administration of the test compounds by placing the forefeets of the rats on a metal bar 10 cm above table level (the experiment was performed in a quiet room at 22 ° C); if the rat was able to stay for 20 seconds, 1 point was given; From 40 seconds you got 2 points etc. up to 100 seconds from which you got 5 points. Averages and also the corresponding antagonistic effect in percentages were calculated for each cluster.
Tulokset o e, il moi Lettu taulukossa n:o II.Results o e, il moi Lettu in Table No. II.
III - Despair-koe Hiirillä Tämä koe suori Lettiin CD-I (Charles River) urosh iirillä ryhmissä, joissa oli kussakin 10 hiirtä. Vertailuyhdisteenä käytettiin Maprotiiiinia. Yksi tunti ennen koetta hiirille annettiin 0,4 mi 20 g annos suspensiota, joka sisälsi sopivan mg/kg annoksen testattavia yhdisteitä.III - Despair Experiment in Mice This experiment was performed on a Lett CD-I (Charles River) in male mice in groups of 10 mice each. Maprotin was used as a reference compound. One hour before the experiment, mice were administered a 0.4 ml 20 g dose of suspension containing an appropriate mg / kg dose of test compounds.
Hiiret laitettiin p leksilasise en sylinteriin (korkeus 25 cm, halkaisija 10 cm), joka sisälsi 22°C-lämpötilasta vettä. Liikkumattomuusjakso mitattiin toisen ja kuuden minuutin !“ 82468 välillä. Jokaiselle yhdisteelle ja testattavalle annokselle oli yksi vertailuryhmä.Mice were placed in a plexiglass cylinder (height 25 cm, diameter 10 cm) containing water at 22 ° C. The immobility period was measured between the second and six minutes! ”82468. There was one control group for each compound and test dose.
Tulokset on ilmoitettu taulukossa n:o III, jossa A tarkoittaa keskimääräistä liikkumattomuusjaksoa ja B prosentuaalista muutosprosenttia Kontrolliin nähden.The results are reported in Table III, where A is the mean period of immobility and B is the percentage change from control.
ANTAMISTAPA - POSOLUGiAMETHOD OF ADMINISTRATION - POSOLUGIA
Ihmisten hoidossa yleisimmin käytettyjä muotoja ovat tabletit tai ge1a11 inikapsei 11 , jotka sisältävät 0,1 g aktiivista ainesosaa annos!us yksikköä kohti, tai lääkepullot, jotka sisältävät saman määrän liuotetussa tai suspendoidussa muodossa IV injisointia varten.The most commonly used forms for the treatment of humans are tablets or ge1a11 inicapsules 11 containing 0.1 g of active ingredient per dosage unit, or vials containing the same amount in dissolved or suspended form for IV injection.
Tavallinen annostus oraalisissa muodoissa on enintään 0,5 g/päivä vähintään kahden viikon ajan tai injisoitavalla muodolla enintään 0,2 g/päivä vähintään yksi viikko. Tätä hoitotapaa seuraa vähintään yhden viikon oraali antaminen.The usual dosage in oral forms is not more than 0.5 g / day for at least two weeks or in injectable form not more than 0.2 g / day for at least one week. This treatment is followed by oral administration for at least one week.
15 8246815 82468
Taulukko η:σ ITable η: σ I
Tuotteet ^Products ^
YohimbiiniHCl 30 mg/kg SC 20% E s l m . 1 2 0 mg / k g PO 4 0% 100 mg/ke PO 00 iYohimbine HCl 30 mg / kg SC 20% E s l m. 1 2 0 mg / kg PO 4 0% 100 mg / kg PO 00 i
Yohimbiini HCI 30 mg/kg SC 20 «Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20 «
Esim· α 30 mg/kg PO 50 % 5 0 mg/ kg PO 6 0 -%First · α 30 mg / kg PO 50% 5 0 mg / kg PO 6 0 -%
Yonimbnni HCI 3 0 mg/kg SC 20 %Yonimbnni HCl 30 0 mg / kg SC 20%
Esim. 5 10 mg/kg PO 60 % 30 mc/kg PO 60 %Eg 5 10 mg / kg PO 60% 30 mc / kg PO 60%
Yohimbiini HCI 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Esim. 7 3 mg/kg PO 50 % 10 mg/kg PO 50 %Eg 7 3 mg / kg PO 50% 10 mg / kg PO 50%
Yohimbiini HCi 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Esim. 11 30 mg/kg PO 30 % 100 mg/kg PO 90 % *' Yohimbiini HCi 30 mg/kg SC 20 %Eg 11 30 mg / kg PO 30% 100 mg / kg PO 90% * Yohimbine HCi 30 mg / kg SC 20%
Esim. 12 30 mg/kg PO 40 % ; 6 0 mg/kg PO 50 %Eg 12 30 mg / kg PO 40%; 6 0 mg / kg PO 50%
Yohimbiini HCi 30 mg/kg SC 20 %Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20%
Esim. 17 30 mg/kg PO 80 % 100 mg/kg PO 90 %Eg 17 30 mg / kg PO 80% 100 mg / kg PO 90%
YohimbiiniHCl 30 mg/kg SC 20% E3-'·1"· 20 30 mg/kg PO 50 % 100 mg/kg PO 60 % 16 82468Yohimbine HCl 30 mg / kg SC 20% E3- '· 1 "· 20 30 mg / kg PO 50% 100 mg / kg PO 60% 16 82468
Taulukko n:o II / 'Table No. II / '
Annos An t a gon i smi - ?i (n tunnin jälkeen)Dose An t a gon i smi -? I (after n hours)
EsimerkiteXAMPLES
v ' k 9 —-==-—= —----— · _UTv 'k 9 —- == -— = —----— · _UT
o f. c o s I n 2 h 3 h 4 h 5 ho f. c o s I n 2 h 3 h 4 h 5 h
Imipramiini 1: 100 52.3 42.3 48,2 50 50 68,7 76.1 42.3 31 33.3 5 HTP 3C 53,3 4 2.8 20.6 13.8 16.6 100 33.3 46.4 31 13.8 ' 16,6 i 7Imipramine 1: 100 52.3 42.3 48.2 50 50 68.7 76.1 42.3 31 33.3 5 HTP 3C 53.3 4 2.8 20.6 13.8 16.6 100 33.3 46.4 31 13.8 '16.6 i 7
Esim. 1 30 60 63,6 44 35,7 25 100 100 50 54,5 46,4 40Eg 1 30 60 63.6 44 35.7 25 100 100 50 54.5 46.4 40
Esim. 4 1 58.3 70 50 33,7 16.6 3 100 75 30 56,6 50Eg 4 1 58.3 70 50 33.7 16.6 3 100 75 30 56.6 50
Esim. 5 10 100 100 70 78 64 IEg 5 10 100 100 70 78 64 I
\ 30 37 75 46 50 47 E s i m. 7 3 0 5 8.3 60,7 4 1.4 48.2 ; 10 28.5 79,1 78.6 79,3 72,4 ,\ 30 37 75 46 50 47 E s i m. 7 3 0 5 8.3 60.7 4 1.4 48.2; 10 28.5 79.1 78.6 79.3 72.4,
Esim. 11 10 50 100 60 53,3 53.3 j 50 100 80,7 62.9 55.1 41.4 | -------------1__:___j iEg 11 10 50 100 60 53.3 53.3 and 50 100 80.7 62.9 55.1 41.4 | ------------- 1 __: ___ j i
Esim. 12 10 0 30,4 37 4 3.3 46 , 6 j 30 0 30.4 40,7 46.6 40 * 1 r ,Eg 12 10 0 30.4 37 4 3.3 46, 6 j 30 0 30.4 40.7 46.6 40 * 1 r,
Esim. 17 3 100 54,5 48,3 24,1 26,6 10 100 59 51.7 24.1 40Eg 17 3 100 54.5 48.3 24.1 26.6 10 100 59 51.7 24.1 40
Esim. 20 10 93.3 76 70 60.7 55.1 / 1 30 100 68 50 54,5 51,7 • «Eg 20 10 93.3 76 70 60.7 55.1 / 1 30 100 68 50 54.5 51.7 • «
MM
1' 824681 '82468
Taulukko n:o IIITable No. III
I E s i me r k i t _J a 3 I Kontrolli - I 204I E s i me r k i t _J a 3 I Control - I 204
jMaprotilιini io mg/kq ?0 156.3 - 23,4 NSjMaprotiline io mg / kq? 0 156.3 - 23.4 NS
30 mg/kg ?0 143,3 -29."re 100 mg/kg PO I 86.5 - 57,6 rrxx30 mg / kg? 0 143.3 -29. "Re 100 mg / kg PO I 86.5 - 57.6 rrxx
Kontrolli ~ I 203.8Check ~ I 203.8
Esim. 1 1 mg/kg PO I 1 5 7.4 - 2 5 re 3 mg/kc ?0 12 3.1 - 34.7 xx 1 C mg / k g PO I 8 2.1 - 5 9 . 6 re x reEg 1 1 mg / kg PO I 1 5 7.4 - 2 5 re 3 mg / kc? 0 12 3.1 - 34.7 xx 1 C mg / k g PO I 8 2.1 - 5 9. 6 re x re
Kontrolli ~ I 19S.3Check ~ I 19S.3
Esim. U -7 mg/kg ?0 136.4 - 31.2 re 2 0 O1, g / ; g PO I 135.6 ~ 31 . 6 re ICC mg /k g PO J_ 1 3 8.3 - 30.2 xEg U -7 mg / kg? 0 136.4 - 31.2 re 2 0 O1, g /; g PO I 135.6 ~ 31. 6 re ICC mg / k g PO J_ 1 3 8.3 - 30.2 x
Kontrolli - I 207,1Control - I 207.1
Esim. 5 10 ,.,g/kc ?0 14 5.4 - 29.8 x 1C mg/kc PO 124.4 - 39.9 xx 100 mg/kg PO I '3 6 . 7 - 53,1 re rexEg 5 10,., G / kc? 0 14 5.4 - 29.8 x 1C mg / kc PO 124.4 - 39.9 xx 100 mg / kg PO I '3 6. 7 - 53.1 rex
Kontrolli - 189.9Control - 189.9
Esim. 7 3 mc/kg PO 137 - 27.9 x 10 mg/kg PO 135.2 - 28.8 x 3 0 mg/kg PO | 101.1 - 4 6.6 xxEg 7 3 mc / kg PO 137 - 27.9 x 10 mg / kg PO 135.2 - 28.8 x 30 mg / kg PO | 101.1 - 4 6.6 xx
Kontrolli “ I 200.3Check “I 200.3
Esim. 11 10 mg/kg PO 144 . 6 - 27 .8 x 3 G mg/kg PO 13 6.6 - 31.3 n Ί 100 mg/ka PO 118.1 - 41.4 xx ( 1 Kontrolli ~ j j. 4 8 r 5 : Esim. 12 30 m9/’K9 ?0 106.1 - 28.6 x ’ 100 mg/kg PO I 99.0 - 33.3 x 300 mg/kg PO I 77.4 - 47;9 xxEg 11 10 mg / kg PO 144. 6 - 27 .8 x 3 G mg / kg PO 13 6.6 - 31.3 n Ί 100 mg / kg PO 118.1 - 41.4 xx (1 Control ~ j j. 4 8 r 5: Eg 12 30 m9 / 'K9? 0 106.1 - 28.6 x '100 mg / kg PO I 99.0 - 33.3 x 300 mg / kg PO I 77.4 - 47; 9 xx
Kontrolli - I 200Control - I 200
Esim. 17 10 mg/kg PO 175,2 - 12.4 NSExample 17 10 mg / kg PO 175.2 - 12.4 NS
30 mg/kg PO J 142.7 - 28,6 xx30 mg / kg PO J 142.7 - 28.6 xx
100 mg/kg PO | 155.4 - 22.3 NS100 mg / kg PO 155.4 - 22.3 NS
Kontrolli ~ ^ ‘ ^Check ~ ^ ‘^
Esim. 20 -G ^ 133.4 _ - 14.1 NSEg 20 -G ^ 133.4 _ - 14.1 NS
;-.0 mc/k g PO S 6 , 3 - 59.6 xx ‘ . 6 0 mg/ke PO j 97.2 - 54 . 5 xx T - ___1_I-1----10 mc / k g PO S 6, 3 - 59.6 xx '. 6 0 mg / ke PO j 97.2 - 54. 5 xx T - ___ 1_I-1 ---- 1
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8422029 | 1984-08-31 | ||
| GB848422029A GB8422029D0 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853287A0 FI853287A0 (en) | 1985-08-28 |
| FI853287L FI853287L (en) | 1986-03-01 |
| FI82468B FI82468B (en) | 1990-11-30 |
| FI82468C true FI82468C (en) | 1991-03-11 |
Family
ID=10566078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853287A FI82468C (en) | 1984-08-31 | 1985-08-28 | Process for Preparation of 1,3-dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine derivative |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6160688A (en) |
| AR (1) | AR241455A1 (en) |
| AT (1) | AT396590B (en) |
| BE (1) | BE903122A (en) |
| CA (1) | CA1300149C (en) |
| CH (1) | CH666688A5 (en) |
| DE (1) | DE3531004A1 (en) |
| DK (1) | DK157871C (en) |
| ES (1) | ES8604967A1 (en) |
| FI (1) | FI82468C (en) |
| FR (1) | FR2569698B1 (en) |
| GB (2) | GB8422029D0 (en) |
| HK (1) | HK6189A (en) |
| IE (1) | IE58522B1 (en) |
| IT (1) | IT1201459B (en) |
| LU (1) | LU86052A1 (en) |
| NL (1) | NL8502324A (en) |
| NO (1) | NO162071C (en) |
| OA (1) | OA08088A (en) |
| PT (1) | PT81054B (en) |
| SE (1) | SE462218B (en) |
| ZA (1) | ZA856088B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE10323602A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt | Hard caramel for human consumption, contains hard caramel base and supported food color inhomogeneously distributed within hard caramel base |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2153824B (en) * | 1984-02-02 | 1987-04-01 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-08-31 GB GB848422029A patent/GB8422029D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-12 ZA ZA856088A patent/ZA856088B/en unknown
- 1985-08-12 GB GB08520169A patent/GB2163744B/en not_active Expired
- 1985-08-19 SE SE8503869A patent/SE462218B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 AR AR85301339A patent/AR241455A1/en active
- 1985-08-22 CA CA000489219A patent/CA1300149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-22 LU LU86052A patent/LU86052A1/en unknown
- 1985-08-23 CH CH3653/85A patent/CH666688A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 NL NL8502324A patent/NL8502324A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-08-26 BE BE0/215502A patent/BE903122A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853287A patent/FI82468C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 AT AT0252985A patent/AT396590B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 ES ES546590A patent/ES8604967A1/en not_active Expired
- 1985-08-30 PT PT81054A patent/PT81054B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 IT IT22035/85A patent/IT1201459B/en active
- 1985-08-30 JP JP60190033A patent/JPS6160688A/en active Granted
- 1985-08-30 DE DE19853531004 patent/DE3531004A1/en active Granted
- 1985-08-30 NO NO853418A patent/NO162071C/en unknown
- 1985-08-30 IE IE214385A patent/IE58522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 OA OA58669A patent/OA08088A/en unknown
- 1985-08-30 DK DK396085A patent/DK157871C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR8512917A patent/FR2569698B1/en not_active Expired
-
1989
- 1989-01-19 HK HK61/89A patent/HK6189A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82051B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLA 6-SUBSTITUERADE FURO- (3,4-C) -PYRINDERIVAT. | |
| DK165833B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DIAZABICYCLO (3,3,1) NONANES | |
| FI80701C (en) | Process for the preparation of pharmacologically valuable 7-carboxymethyl oxy-furo (3,4-c) pyridine derivatives | |
| US3978066A (en) | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives | |
| US5492906A (en) | Derivatives of thieno-triazolo-diazepine and therapeutic compositions containing them | |
| FI82468C (en) | Process for Preparation of 1,3-dihydro-6- (1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl) -7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine derivative | |
| EP0008408A1 (en) | 1,2,3,5-Tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-ones, a process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| IE901583L (en) | Thieno - triazolo - diazepines | |
| IE54261B1 (en) | Dibenzazepine derivatives | |
| Oganisyan et al. | Derivatives of condensed thienopyrimidines: Synthesis and anticonvulsant and tranquilizer activity of hydrochlorides of pyrano [4′, 3′: 4, 5] thieno [3, 2-e] imidazo [1, 2-a] pyrimidines | |
| FI82248B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLA 6-PHENETHYLAMINOALKYL-FURO- (3,4-C) -PYRIDINDERIVAT. | |
| Strauss et al. | Annulations of amidines on halonitroaromatics. A one-step route to quinoxaline and imidazoquinoxaline N-oxides and related structures | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| Dushenko et al. | 1, 7-Sigmatropic shifts of the phenylsulfanyl group along the perimeter of the cycloheptatriene ring. | |
| Johnson et al. | Synthesis of substituted 2-aminopyrrole analogs of lidocaine I | |
| US4649218A (en) | Lipophilic lithium ionophores | |
| GB2153824A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| KR102484696B1 (en) | Synthesis method of dihydrofuran derivative by electrolysis reaction and dihydrofuran derivative synthesized by the same | |
| KR800000906B1 (en) | Process for preparing homophthalimides | |
| Macháček et al. | Kinetics and mechanism of spiro adduct formation from and smiles rearrangement of N-methyl-N-(2, 4, 6-trinitrophenyl) aminoacetanilide. Base-catalyzed transformation of N-(2, 4, 6-trinitrophenylamino) acetanilide into 2-nitroso-4, 6-dinitroaniline | |
| SE461394B (en) | 6-AMINOMETHYL-FURO- (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| FI91758C (en) | Process for the preparation of a 5- (6-imidazo [1,2-a] pyridyl) pyridine derivative useful as a medicament | |
| FI73216B (en) | ETT NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV KONDENSERADE PYRIMIDINDERIVAT, DERAS OPTISKT AKTIVA ISOMERER OCH FYSIOLOGISKT GODTAGBARA SALTER. | |
| Polygalova et al. | Synthesis of 1-alkyl-3, 4-dihydroisoquinoline derivatives and study of their effect on arterial pressure | |
| Markaryan et al. | Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |