CS256398B2 - Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin - Google Patents
Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS256398B2 CS256398B2 CS865454A CS545486A CS256398B2 CS 256398 B2 CS256398 B2 CS 256398B2 CS 865454 A CS865454 A CS 865454A CS 545486 A CS545486 A CS 545486A CS 256398 B2 CS256398 B2 CS 256398B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- formula
- phenyl
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 title 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 phenylnonatetraene derivatives acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZXCFZYZOHQCODN-NDTUGLLYSA-N (2E,4E,6E,8E)-9-(2-fluoro-6-nonoxyphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC(F)=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O ZXCFZYZOHQCODN-NDTUGLLYSA-N 0.000 claims 1
- UZFRFMNFZWPLJT-DKGVNMKNSA-N (2E,4E,6E,8E)-9-(2-hexoxyphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UZFRFMNFZWPLJT-DKGVNMKNSA-N 0.000 claims 1
- RZAXMOHRXZROOM-UHFFFAOYSA-N 9-(5-methoxy-2-nonoxyphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O RZAXMOHRXZROOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCTHCPLTCZFCIJ-UHFFFAOYSA-N 9-methyldeca-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CC(=CC=CC=CC=CC(=O)O)C ZCTHCPLTCZFCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTHCCRXBAMFUMC-UHFFFAOYSA-N C=CC=CC=CC=C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical class C=CC=CC=CC=C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 BTHCCRXBAMFUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- QCZQVHZLOKDRAV-UHFFFAOYSA-N nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC=CC=C QCZQVHZLOKDRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDBXLQAGVYTMOW-RWWPSRMDSA-N CCOC(/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(C=CC=C1)=C1O)=O Chemical compound CCOC(/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(C=CC=C1)=C1O)=O LDBXLQAGVYTMOW-RWWPSRMDSA-N 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YICSHLQWGQTKJL-IUCRAFQWSA-N (2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2-nonoxyphenyl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O YICSHLQWGQTKJL-IUCRAFQWSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 13-cis-retinol Chemical compound OC/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OMULEQMQTJKKPP-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-2-phenylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CC(C=C)=CC=CC(C)=C(C(O)=O)c1ccccc1 OMULEQMQTJKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQLCUUASBUHEIK-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-8-oxoocta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound O=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O VQLCUUASBUHEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEIIPYVWLVDFI-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;octane-1,8-diol Chemical compound OCCCCCCCCO.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XAEIIPYVWLVDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELGTWSVWUPZFA-UHFFFAOYSA-N [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XELGTWSVWUPZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- MLMLRSKLMKGKGA-NGJVTQRGSA-N ethyl (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2-nonoxyphenyl)nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(=O)OCC MLMLRSKLMKGKGA-NGJVTQRGSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097789 heavy mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKUGMZHCBXZVJB-UHFFFAOYSA-N nonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BKUGMZHCBXZVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Způsob výroby derivátů fenylnonatetraenových
kyselin obecného vzorce I, ve
kterém Ri znamená vodík, Ci-Cy-alkyl,
chlor, fluor nebo trifluormethyl, P2 představuje,
chlor, trifluormethyl, C^-Cy-alkyl,
fluor(Mcj-Cy-alkoxyl, trifluormethyl-
-Ci-C7-alkoxyskupinu nebo vodík, R3 znamená
.vodík, Cy-Cy-alkyl, chlor nebo fluor,
R4 představuje alkyl s přímým řetězcem
obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku nebo
skupinu -CH2 (CH2)nCH2OH,rŘ5 představuje
skupinu COORg, R7, Rg a Rg znamenají vždy
atom vodíku nebo IČj-Cy-alkyl a n má hodnotu
6 nebo 7, a solí těch shora uvedených
sloučenin, v nichž Rg znamená atom
vodíku, spočívající v reakci sloučeniny
obecného vzorce VIII se sloučeninou
obecného vzorce V, kde R9 je Cj-Cy-alkyl
a Z znamená odštěpitelnou skupinu, v případné
následující hydrolýze esterové
skupiny a v převedení volné kyseliny na
sůl. Vyráběné sloučeniny jsou farmakologicky
účinné a lze je používat jako
antirheumatická a imunosupresivní činidla.
Description
Ve sloučeninách podle vynálezu se halogenem míní všechny čtyři halogeny, tj. chlor, brom, jod a fluor, přičemž výhodnými halogeny jsou chlor a brom. Používaným výrazem alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku se míní alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku mající jak přímý tak rozvětvený řetězec. Mezi výhodné alkylové skupiny tohoto typu náležejí skupina methylová, ethylová, isopropylová, n-butylová apod., přičemž zvlášt výhodná je skupina methylová a ethylová. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se označují alkoxylové skupiny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, isobutoxyskupina apod. Výrazem trifluormethylalkoxyskupina obsahujíc! v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku” se míní alkoxylová skupina definovaná výše, substituovaná trifluormethylovou skupinou. Výrazem alkylidenová skupina” se označuje alifatická nasycená uhlovodíková skupina, v níž terminální uhlíkový atom je dvojvazný.
Výrazem aryl se označují jednojaderné aromatické uhlovodíkové skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo několika polohách alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je skupina fenylová, tolylová apod., a vícejaderné aromatické skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo několika polohách alkylovou skupinou s i až 7 atomy uhlíku, jako jsou skupiny naftylová, fenanthrylová nebo anthrylová. Výhodnou arylovou skupinou je skupina fenylová.
V souhlase s jedním provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R? a Rg znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou.
Podle dalšího výhodného provedení představuje Rg skupinu kde y má hodnotu 6 až 9, zejména 8 až 9 a nejvýhodněji pak 9. Při tomto provedení vynálezu představují Rg, Rg a Rg s výhodou atomy vodíku nebo Rg a Rg znamenají atomy vodíku a Rg představuje alkoxyskupínu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Na druhé straně mohou při tomto provedení Rg a Rg znamenat atomy vodíku a Rg atom chloru nebo fluoru, nebo Rg a Rg mohou znamenat atomy vodíku a Rg atom fluoru nebo chloru.
V souladu s ještě dalším provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg představuje seskupení -CHg (CHg)nCHgOH. Při tomto provedení znamenají ve sloučeninách obecného vzorce I Rg, Rg a Rg atomy vodíku nebo Rg představuje atom chloru či fluoru a Rg a Rg atomy vodíku. Na druhé straně se pak při tomto provedení vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg a Rg znamenají atomy vodíku a Rg představuje alkoxyskupínu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Při tomto provedení jsou výhodné rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg a Rg znamenají atomy vodíku a Rg představuje atom chloru nebo fluoru.
Vynález zahrnuje rovněž soli sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I s farmaceuticky upotřebitelnými netoxickými organickými či anorganickými bázemi, například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin. Výhodnými solemi jsou soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i soli s amoniakem nebo s vhodnými netoxickými aminy, jako s alkylaminy s 1 až atomy uhlíku, například triethylaminem, hydroxyalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku, například
2-hydroxyethylaminem, bis(1-hydroxyethyl)aminem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem, s cykloalkylaminy, například dicyklohexylaminem nebo s benzylaminy, například N,Ν'-dibenzylethylendiaminem a dibénzylaminem. Tyto soli je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce I, v němž
R„ znamená atom vodíku, s anorganickými nebo organickými bázemi, prováděnou běžnými postupy y známými v daném oboru.
Sloučeniny obecného vzorce T, jakož i jejich soli, jsou účinné jako modifikátory choroby při léčbě rheuraatoidní arthritidy a příbuzných chorob, jako je osteo-arthrítis.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě pacientů trpících rheumatoidní arthritidou a příbuznými chorobami. V těchto případech popisované sloučeniny příznivým způsobem upravují následky těchto chorob tím, že zmenšují destrukci kloubů způsobovanou touto chorobou a potlačují zánět, teplotu a bolestivost kloubů vyvolávanou rheumatoidní arthritidou a příbuznými chorobami. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou rovněž užitečné k léčbě chorob vznikajících z hyperaktivity imunního systému, jako je transplantační autoimunita, autoimunitní onemocnění a reakce vznikající účinkem štěpu na příjemce.
Neočekávátelná absence toxicity sloučenin podle vynálezu je zřejmá ze skutečnosti, že (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(nonyloxy)feny 1^-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina má jak při intraperitoneálním, tak orálním podání myším hodnotu LD5Q vyšší než 1 000 mg/kg.
To, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antiarthritickými činidly vyplývá z výsledků dosažtených při testování těchto sloučenin na krysách s chronickou arthritidou vyvolanou pomocnou látkou. Tento pokusný systém popsali Billingham a Davies v Handbook of Experimental Pharmaoology (ed. J. R. Vane a S. H. Ferreira), sv. 50/11, str. 108 až 144, Springer-Verlag, Berlín, 1979.
Při tomto testu se arthritida vyvolává tak, že se ve dnu 0 do pravých radních tlapek krysích samců (Charles River Lewis) o hmotnosti 120 až 140 g, kteří byli chováni odděleně a nebyli nijak omezováni v příjmu potravy a vody, subplantární injekcí aplikuje 0,05 ml pomocného činidla £θ,5 % (hipotnost/objem) suspenze teplem usmrcených organismů Mycobacterium butyricum v těžkém minerálním oleji obsahujícím 0,2 % digitoninu]. Okamžitě po injekci pomocného činidla se změří objemy tlapek (obou zadních tlapek). K sledováni vývoje otoku způsobeného zánětlivým procesem v tlapkách s arthritidou se pak měří objemy tlapek v Intervalech od 3 do 7 dnů, a to tak, že se tlapka až ke značce na zevním kotníku ponoří do rtufového plethysmografu.
Testované látky se podávají jednou denně (počínaje dnem injekční aplikace pomocného činidla) žaludeční sondou za použití polyoxyethylensorbitan-monooleátu (Tween 80) jako nosného prostředí, v dávce 0,25 ml/100 g tělesné hmotnosti. Arthritické kontrolní krysy dostávají denní dávky pouze nosného prostředí. Ve dnu 23-25 se krysy usmrtí, jejich plasma se shromáždí a turbidimetrickou metodou za použití síranu amonného, jak popsali Exner a spol. Amer. J.
Clin Path, 71, 521-527 (1979), se zjistí hladina fibrinogenu v plasmě. Protizánětlivá účinnost testovaných sloučenin se stanoví porovnáním rozsahu otoku (objem tlapky v příslušném dnu, tj. den 4 až den 25, minus objem tlapky ve dnu 0) u arthritických krys ošetřených testovanou látkou s rozsahem otoku u arthritických krys, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí. Ke kvantitativnímu vyhodnocování protizánětlivé účinnosti se používá rovněž testovanou látkou způsobené sníženi hladiny fibrinogenu v plasmě. Fibrinogen je bílkovinou vyskytující se ve zvýšeném množství v plasmě krys s arthritidou vyvolanou pomocným činidlem.
Výsledky zjištěné při srovnáváni různých sloučenin podle vynálezu s preparátem indomethacin a s kyselinou odvozenou od 13-cis-vitaminu A jsou uvedeny v následujíc! tabulce I:
Orálně Snížení (%) objemu Změna (sní- Přírůstek podávaná tlapky ve dnu 23 žení) obsahu tělesné dávka fibrinogenu hmotnosti (Umol/kg pravá levá v plasmě (%) (g)
<υ
4J ‘φ W β »3 W M <u M >-4 >m >m CM +í l Λ M nj
G
0) v>
s •rl
X) •rl
M-l <# «
AJ r—I
CM >
I—·
1Λ ro
I *£>
+ c·!
m i
□ ro Φ C4 •ro
Λ 3 O CS
T5 vO >
σι i
co
I m >, β X Ůi CM
C -u
| >Φ | *rtJ fí rtf | |
| G | 3 | |
| t—í | MJ | |
| VQ | Ό | |
| M | 0 | |
| O | a | Ό |
ιγο
I <0
UO uo uo σ t— pokračování tabulky
OC9H19
Ve shora uvedené tabulce I dokládá snížení objemu tlapky v procentech účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování otoku způsobovaného arthritidou vyvolanou pomocným činidlem.
Jak je z výsledků uvedených v této tabulce zřejmé, sloučeniny podle vynálezu účinně potlačují otok způsobený aplikací pomocného činidla. Dále pak sloučeniny podle vynálezu účinně snižují obsah fibrinogenu v plasmě, který s rheumatoidní arthritidou obecně souvisí. Dále pak, jak je zřejmé z hmotnostních přírůstků, sloučeniny podle vynálezu*v testovaných dávkách žádným podstatným způsobem nesnižují hmotnostní přírůstky pokusných zvířat, což svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu nejsou toxické.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno používat v široké paletě lékových forem. Popisované sloučeniny lze podávat v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, pilulkách, prášcích a kapslích, jakož i ve formě injekčních preparátů, roztoků, čípků, emulzí, disperzí a v jiných vhodných formách. Farmaceutické preparáty obsahující sloučeniny obecného vzorce I se účelně vyrábějí smísením účinné látky s netoxickým farmaceutickým organickým nosičem nebo netoxickým farmaceutickým anorganickým nosičem. Typickými farmaceuticky upotřebitelnými nosiči jsou například voda, želatina, laktosa, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, přírodní vazelina a jiné běžně používané farmaceuticky upotřebitelné nosné látky. Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat netoxické pomocné látky, jako emulgátory, ochranné látky a smáčedla, apod., jako například sorbitan-monolaurát, triethanolamin-oleát, polyoxyethylensorbitan, dioktyl-natriumsukoinát apod.
Podávaná denní dávka účinných látek pochopitelně kolísá v závislosti na použité nové sloučenině, na zvoleném způsobu podání a na hmotnosti pacienta. Aplikované dávky nejsou omezeny žádnými definitivními hranicemi, protože se obecně jedná o účinná množství, v nichž sloučeniny podle vynálezu projevují svou farmakologickou funkci. Reprezentativní typickou metodou aplikace sloučenin podle vynálezu a jejich solí je aplikace orální. Při této aplikační cestě je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli aplikovat orálně v denní dávce od 0,6 mg/kg do 100 mg/kg. S výhodou je možno tyto sloučeniny podávat denně v jednotkových dávkovačích formách pro orální podání, přičemž denní dávka se pohybuje od 1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti, zvlášt s výhodou pak od 1 do 10 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III
ve kterém
R^, R£ a R-j mají shora uvedený význam, postupem podle shora uvedeného reakčního schématu 1.
Ve vzorcích uvedenýoh v reakčním schématu 1 mají symboly n, R^, R2, Rg, R^ a Rg shora uvedený.význam, Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Z znamená odštěpitelnou skupinu, Y představuje arylovou skupinu, výhodně skupinu fenylovou a Z' znamená atom halogenu.
Sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu obecného vzorce IV v reakčním stupni (a) redukci aldehydické skupiny na skupinu alkoholovou. Tato reakce se provádí za použití obvyklých redukčních činidel převádějících aldehydy na alkoholy. K reakci ve smyslu stupně (a) je možno k danému účelu použít libovolné běžné redukční činidlo. Při provádění této reakce se obecně dává přednost použití borohydridu alkalického kovu, jako natriumboro256398 hydridu, jako redukčního činidla. Reakci ve smyslu stupně (a) je možno provádět za použití libovolných podmínek běžně známých pro provádění takovýchto redukčních reakcí. Pokud R2 představuje hydroxylovou skupinu jé obecně výhodné chránit tuto hydroxylovou skupinu v· průběhu redukce sloučeniny obecného vzorce III a následující konverse. K chránění hydroxylové funkce ve významu symbolu R2 je možno použít libovolnou konvenční hydrolýzovatelnou chránící skupinu hydroxylové funkce, jako nižší alkanoylovou skupinu. Tuto esterovou chránící skupinu je možno po přípravě Wittigových solí vzorce VI nebo po vzniku etheru vzorce X odštěpit běžnou hydrolýzou esteru.
Sloučenina obecného vzorce IV se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI v reakčním stupni (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce IB s triarylfosfin-hydrohalogenidem. Tímto způsobem vznikne fosfoniová sůl vzorce VI. K provedení této reakce je možno použít libovolnou vhodnou metodu reakce alkoholu allylového typu s triarylfosfin-hydrohalogenidem. Fosfoniová sůl obecného vzorce VI se podrobí Wittigově reakci se sloučeninou vzorce VII v reakčním stupni (c), za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. K provádění reakce podle stupně (c) je možno použít libovolné podmínky běžně používané při Wittigových reakcích.
Jinak je možno sloučeninu obecného vzorce III reakcí s fosfoniovou solí vzorce IX podle reakčniho stupně (e) převést na sloučeninu obecného vzorce VIII přímo. Reakce fosfoniové soli vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce III, vedoucí k vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, se provádí za stejných podmínek, jaké jsou popsány v souvislosti s reakčním stupněm (c).
Sloučenina obecného vzorce VIII se převede na sloučeninu obecného vzorce X eťherifikaoí nebo alkylaci sloučeninou obecného vzorce V podle reakčniho stupně (d). Ve sloučenině obecného vzorce V může symbol Z znamenat libovolnou běžnou odštěpitelnou skupinu, jako mesyloxyskupinu, tosyloxyskupinu nebo halogenidový iont. K provedení reakce ve smyslu stupně' (d) je možno použít libovolnou obvyklou metodu etherifikace hydroxylové skupiny její reakcí s halogenidovým zbytkem nebo odštěpitelnou skupinou.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r4z přičemž ve shora uvedených obecných vzorcích
R,, R„, R, R., 5. a R_ mají shora uvedený význam,
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
Z představuje odštěpitelnou skupinu, jako mesyloxyskupinu, načež se popřípadě v reakčním produktu obsažený alkylesterový zbytek obecného vzorce -COORg převede na volnou karboxylovou skupinu a získaný produkt obecného vzorce I, v němž Rg znamená volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Výrazem ether se v těchto příkladech míní diethylether a odpařování roz-‘ pouštědel se provádí ve vakuu.
Příklad 1
Ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny
Roztok 1 mol [^(2“hydroxyfenyl)methyi]trifenylfosfoniumbromidu v tetrahydrofuranu se při teplotě -35 UC působením roztoku n-butyllithia v hexanu (2,1 molekvivalentu) převede na ylid, který se podrobí reakci s 1 mol ethylesteru 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny. Reakční směs se ještě 15 minut míchá při teplotě -70 °C, načež se organické produkty izoluji za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4:1) a působením zředěné minerální kyseliny (2M vodná kyselina chlorovodíková) se z nich po chromatografií a krystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanu získá ve výtěžku 90 % čistý ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
Příklad 2
Ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny
Směs 0,5 mol 2-hydroxybenzaldehydu, 0,6 mol (7-karboxy-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrien-l-yl)trifenylfosfoniumbromidu a 750 ml 1,2-epoxybutanu se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vylije se do směsi stejných objemových dílů etheru a hexanu a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu ve výtěžku 38 % ethylester. (Ε,Ε,Ε,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-di.methyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě tání 143 až 145 °C. ,·
Příklad 3 (E,E,E,E)-9-|j2- (nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethy 1-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
K směsi natriumhydridu (24 g, 50í [hmot] disperze v minerálním oleji) a 1 000 ml dimethylformamidu se při teplotě 10 °C přidá 0,4 ekvivalentu ethylesteru (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové’kyseliny a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do odeznění vývoje vodíku, čímž vznikne sodná sůl ethylesteru (Ε,Ε,Ε,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny. K tomuto roztoku soli se přidá roztok 0,5 ekvivalentu 1-nonyltosylátu ve 200 ml dimethylformamidu a reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě 45 °C. Po přidání hexanu a vody se hexanový extrakt zahustí a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu. Po krystalizaci z hexanu se získá čistý ethylester (E,E,E,E)-9-£2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
Tento ester se podrobí hydrolýze, která se provádí tak, že se 70 g esteru rozpustí v 1 000 ml ethanolu, k roztoku se přidá roztok 80 g hydroxidu draselného ve 400 ml vody a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání vody a vodné minerální kyseliny se pevné podíly extrahují chloroformem, organický extrakt se zahustí a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 38 g (Ε,Ε,E,E)-9-^2-(nonyloxy)feny l]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě táni 102 až 103 °C.
Příklad4 (Ε,Ε,Ε,E)-9-^2-(8-hydroxyoktyl)oxy]feny1-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina
Na sodnou sůl ethylesteru (Ε,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny v dimethylformamidu, připravenou postupem popsaným v příkladu 3, se analogickým způsobem jako v příkladu 3 působí 1,8-dihydroxyoktan-monotosylátem, za vzniku ethylesteru (E,E,E,E)-9-^2-(8-hydroxyoktyl)oxy]feny1-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, který se izoluje chromatografií na silikagelu.
Hydrolýzou tohoto esteru, prováděnou postupem podle příkladu 3, se získá (E,E,E,E)-9256398
-[><(8-hydroxyoktyl)oxy]fenyl]-3,7-aimethyl-2ř4,6,8-nonatetraenová kyselina tající po krysta lizaci z ethylacetátu při 122 až 123 °C.
Příklad 5
Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku ve formě kapslí.
Složení:
| Č. | Složka | mg/kapsle | mg/kapsle | mg/kapsle |
| 1 | (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-f2- (nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethyl- -2,4,6,8-nonatetra- enová kyselina | 15 | 30 | 60 |
| 2 | laktosa | 239 | 224 | 194 |
| 3 | škrob | 30 | 30 | 30 |
| 4 | mastek | 15 | 15 | 15 |
| 5 | stearát hořečnatý | _1 | _1 | 1 |
| hmot! | iost náplně kapsle | 300 mg | 300 mg | 300 mg |
Postup:
1) složky č. 1 až 3 se smísí ve vhodné míchačce2) přidá se mastek a stearát hořečnatý a směs se krátkou dobu mísí
3) směsí se za pomoci vhodného zařízení plní kapsle.
Claims (11)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů fenylnonatetraenových kyselin obecného vzorce I ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, představuje atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo atom vodíku, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo fluoru, představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku nebo skupinu -CH^ n CII20IÍ'Rg představuje skupinu COORg,R?, Rg a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a n má hodnotu 6 nebo 7, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rg představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce přičemž ve shora uvedených obecných vzorcíchR|, R^, Rg, R^, R? a Rg mají shora uvedený význam,'Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku aZ představuje odštěpitelnou skupinu, jako mesyloxyskupinu, načež se popřípadě v reakčnim produktu obsažený alkylesterový zbytek obecného vzorce -COORg převede na volnou karboxylovou skupinu a získaný produkt obecného .vzorce I, v němž Rg znamená volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterémRg znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru,Rg představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo fluoru,Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo'fluoru,R^ představuje alkylovou skupinu s 8 až 10 atomy uhlíku mající přímý řetězec obsahující 8 nebo 9 atomů uhlíku,Rg představuje skupinu -C00Rg a n, R?, Rg a Rg mají význam jako v bodu 1, a soli těch shora uvedených sloučenin, v nichžRg znamená atom vodíku.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu definovanou v bodu 2, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 2.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jící obecné symboly mají význam jako v bodu 3.že se použijí odpovídající výchozí látky,R^ znamená atom chloru nebo fluoru, a zbýva
- 5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená alkoxyskupinu s uhlíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 3.výchozí látky, 1 až 7 atomy
- 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-{^2-chlor-6-(nonyloxy) fenylJ-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 7. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-fluor-6-(nonyloxy)fenylJ-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 8. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 3,7-dimethyl-9-(5-methoxy-2-nonyloxyfenyl)-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 9. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-[^2-(nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 10. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,E)-3,7-dimethyl-9 -[2-£(8 -hydroxyoktyl) oxy]fenyl3~2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,Ε) -8-^2- (trifluormethyl) -6- (nonyloxy) fenyU~3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,3.7- dimethyl-9-^2-(oktyloxy)fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,3.7- dimethyl-9- 2-dimethyloktyl)oxy]fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, ethylesteru 9-£2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(hexyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-£5-hydroxy-2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(nonyloxy)-5-(2,2,2-trifluormethoxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny a3.7- dimethyl-9-[j!-f(oktyloxy(methyl]fenylj-2,4,-6,8-nonatetraenové kyseliny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865454A CS256398B2 (cs) | 1984-07-27 | 1986-07-17 | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63510084A | 1984-07-27 | 1984-07-27 | |
| CS855502A CS256392B2 (en) | 1984-07-27 | 1985-07-25 | Method of phenylnonatetronic acids' derivatives production |
| CS865454A CS256398B2 (cs) | 1984-07-27 | 1986-07-17 | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS545486A2 CS545486A2 (en) | 1987-08-13 |
| CS256398B2 true CS256398B2 (cs) | 1988-04-15 |
Family
ID=25746181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865454A CS256398B2 (cs) | 1984-07-27 | 1986-07-17 | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS256398B2 (cs) |
-
1986
- 1986-07-17 CS CS865454A patent/CS256398B2/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS545486A2 (en) | 1987-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4383998A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and their pharmaceutical use | |
| KR970005179B1 (ko) | (사이클로알킬아미노)메틸렌비스(포스폰산) 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제 | |
| US4581363A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same | |
| CZ419191A3 (en) | Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised | |
| JPH0240069B2 (cs) | ||
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| CS239929B2 (en) | Processing of pyridazine derivatives | |
| US3953453A (en) | Trifluoromethyl substituted analogs of quinine and quinidine | |
| EP0079810B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phényl-4 quinazoline actifs sur le système nerveux central | |
| DK173287B1 (da) | Phenylnonatetraensyrederivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende dem | |
| CS256398B2 (cs) | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin | |
| US4648996A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| JPS6210235B2 (cs) | ||
| IE52289B1 (en) | 2-amino-3(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids,esters and salts thereof | |
| US4510338A (en) | Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0003897B1 (en) | Phosphinegold(i)salts, process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| CZ127293A3 (en) | Biphenylquinuclidines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4894480A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| CS222694B2 (en) | Method of making the thiazole derivatives | |
| US4883613A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| US4189436A (en) | β-oxo-3-thiophene propionitrile and β-amino-2-(3)-thiophene acrylonitriles | |
| US4197312A (en) | Alkali metal and alkaline earth metal salts of benzoylacetonitriles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000725 |