CS256398B2 - Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin - Google Patents

Abstract

Způsob výroby derivátů fenylnonatetraenových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená vodík, Ci-Cy-alkyl, chlor, fluor nebo trifluormethyl, P2 představuje, chlor, trifluormethyl, C^-Cy-alkyl, fluor(Mcj-Cy-alkoxyl, trifluormethyl- -Ci-C7-alkoxyskupinu nebo vodík, R3 znamená .vodík, Cy-Cy-alkyl, chlor nebo fluor, R4 představuje alkyl s přímým řetězcem obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku nebo skupinu -CH2 (CH2)nCH2OH,rŘ5 představuje skupinu COORg, R7, Rg a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo IČj-Cy-alkyl a n má hodnotu 6 nebo 7, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž Rg znamená atom vodíku, spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce V, kde R9 je Cj-Cy-alkyl a Z znamená odštěpitelnou skupinu, v případné následující hydrolýze esterové skupiny a v převedení volné kyseliny na sůl. Vyráběné sloučeniny jsou farmakologicky účinné a lze je používat jako antirheumatická a imunosupresivní činidla.

Description

Ve sloučeninách podle vynálezu se halogenem míní všechny čtyři halogeny, tj. chlor, brom, jod a fluor, přičemž výhodnými halogeny jsou chlor a brom. Používaným výrazem alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku se míní alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku mající jak přímý tak rozvětvený řetězec. Mezi výhodné alkylové skupiny tohoto typu náležejí skupina methylová, ethylová, isopropylová, n-butylová apod., přičemž zvlášt výhodná je skupina methylová a ethylová. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se označují alkoxylové skupiny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, isobutoxyskupina apod. Výrazem trifluormethylalkoxyskupina obsahujíc! v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku” se míní alkoxylová skupina definovaná výše, substituovaná trifluormethylovou skupinou. Výrazem alkylidenová skupina” se označuje alifatická nasycená uhlovodíková skupina, v níž terminální uhlíkový atom je dvojvazný.

Výrazem aryl se označují jednojaderné aromatické uhlovodíkové skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo několika polohách alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je skupina fenylová, tolylová apod., a vícejaderné aromatické skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované v jedné nebo několika polohách alkylovou skupinou s i až 7 atomy uhlíku, jako jsou skupiny naftylová, fenanthrylová nebo anthrylová. Výhodnou arylovou skupinou je skupina fenylová.

V souhlase s jedním provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R? a Rg znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou.

Podle dalšího výhodného provedení představuje Rg skupinu kde y má hodnotu 6 až 9, zejména 8 až 9 a nejvýhodněji pak 9. Při tomto provedení vynálezu představují Rg, Rg a Rg s výhodou atomy vodíku nebo Rg a Rg znamenají atomy vodíku a Rg představuje alkoxyskupínu s 1 až 7 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Na druhé straně mohou při tomto provedení Rg a Rg znamenat atomy vodíku a Rg atom chloru nebo fluoru, nebo Rg a Rg mohou znamenat atomy vodíku a Rg atom fluoru nebo chloru.

V souladu s ještě dalším provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg představuje seskupení -CHg (CHg)_nCHgOH. Při tomto provedení znamenají ve sloučeninách obecného vzorce I Rg, Rg a Rg atomy vodíku nebo Rg představuje atom chloru či fluoru a Rg a Rg atomy vodíku. Na druhé straně se pak při tomto provedení vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg a Rg znamenají atomy vodíku a Rg představuje alkoxyskupínu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Při tomto provedení jsou výhodné rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg a Rg znamenají atomy vodíku a Rg představuje atom chloru nebo fluoru.

Vynález zahrnuje rovněž soli sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I s farmaceuticky upotřebitelnými netoxickými organickými či anorganickými bázemi, například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin. Výhodnými solemi jsou soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i soli s amoniakem nebo s vhodnými netoxickými aminy, jako s alkylaminy s 1 až atomy uhlíku, například triethylaminem, hydroxyalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku, například

2-hydroxyethylaminem, bis(1-hydroxyethyl)aminem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem, s cykloalkylaminy, například dicyklohexylaminem nebo s benzylaminy, například N,Ν'-dibenzylethylendiaminem a dibénzylaminem. Tyto soli je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce I, v němž

R„ znamená atom vodíku, s anorganickými nebo organickými bázemi, prováděnou běžnými postupy y známými v daném oboru.

Sloučeniny obecného vzorce T, jakož i jejich soli, jsou účinné jako modifikátory choroby při léčbě rheuraatoidní arthritidy a příbuzných chorob, jako je osteo-arthrítis.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě pacientů trpících rheumatoidní arthritidou a příbuznými chorobami. V těchto případech popisované sloučeniny příznivým způsobem upravují následky těchto chorob tím, že zmenšují destrukci kloubů způsobovanou touto chorobou a potlačují zánět, teplotu a bolestivost kloubů vyvolávanou rheumatoidní arthritidou a příbuznými chorobami. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou rovněž užitečné k léčbě chorob vznikajících z hyperaktivity imunního systému, jako je transplantační autoimunita, autoimunitní onemocnění a reakce vznikající účinkem štěpu na příjemce.

Neočekávátelná absence toxicity sloučenin podle vynálezu je zřejmá ze skutečnosti, že (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(nonyloxy)feny 1^-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina má jak při intraperitoneálním, tak orálním podání myším hodnotu LD_5Q vyšší než 1 000 mg/kg.

To, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antiarthritickými činidly vyplývá z výsledků dosažtených při testování těchto sloučenin na krysách s chronickou arthritidou vyvolanou pomocnou látkou. Tento pokusný systém popsali Billingham a Davies v Handbook of Experimental Pharmaoology (ed. J. R. Vane a S. H. Ferreira), sv. 50/11, str. 108 až 144, Springer-Verlag, Berlín, 1979.

Při tomto testu se arthritida vyvolává tak, že se ve dnu 0 do pravých radních tlapek krysích samců (Charles River Lewis) o hmotnosti 120 až 140 g, kteří byli chováni odděleně a nebyli nijak omezováni v příjmu potravy a vody, subplantární injekcí aplikuje 0,05 ml pomocného činidla £θ,5 % (hipotnost/objem) suspenze teplem usmrcených organismů Mycobacterium butyricum v těžkém minerálním oleji obsahujícím 0,2 % digitoninu]. Okamžitě po injekci pomocného činidla se změří objemy tlapek (obou zadních tlapek). K sledováni vývoje otoku způsobeného zánětlivým procesem v tlapkách s arthritidou se pak měří objemy tlapek v Intervalech od 3 do 7 dnů, a to tak, že se tlapka až ke značce na zevním kotníku ponoří do rtufového plethysmografu.

Testované látky se podávají jednou denně (počínaje dnem injekční aplikace pomocného činidla) žaludeční sondou za použití polyoxyethylensorbitan-monooleátu (Tween 80) jako nosného prostředí, v dávce 0,25 ml/100 g tělesné hmotnosti. Arthritické kontrolní krysy dostávají denní dávky pouze nosného prostředí. Ve dnu 23-25 se krysy usmrtí, jejich plasma se shromáždí a turbidimetrickou metodou za použití síranu amonného, jak popsali Exner a spol. Amer. J.

Clin Path, 71, 521-527 (1979), se zjistí hladina fibrinogenu v plasmě. Protizánětlivá účinnost testovaných sloučenin se stanoví porovnáním rozsahu otoku (objem tlapky v příslušném dnu, tj. den 4 až den 25, minus objem tlapky ve dnu 0) u arthritických krys ošetřených testovanou látkou s rozsahem otoku u arthritických krys, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí. Ke kvantitativnímu vyhodnocování protizánětlivé účinnosti se používá rovněž testovanou látkou způsobené sníženi hladiny fibrinogenu v plasmě. Fibrinogen je bílkovinou vyskytující se ve zvýšeném množství v plasmě krys s arthritidou vyvolanou pomocným činidlem.

Výsledky zjištěné při srovnáváni různých sloučenin podle vynálezu s preparátem indomethacin a s kyselinou odvozenou od 13-cis-vitaminu A jsou uvedeny v následujíc! tabulce I:

Orálně Snížení (%) objemu Změna (sní- Přírůstek podávaná tlapky ve dnu 23 žení) obsahu tělesné dávka fibrinogenu hmotnosti (Umol/kg pravá levá v plasmě (%) (g)

<υ

4J ‘φ W β »3 W M <u M >-4 >m >m CM +í l Λ M nj

G

0) v>

s •rl

X) •rl

M-l <# «

AJ r—I

CM >

I—·

1Λ ro

I *£>

+ c·!

m i

□ ro Φ C4 •ro

Λ 3 O CS

T5 vO >

σι i

co

I m >, β X Ůi CM

C -u

>Φ	*rtJ fí rtf
G		3
t—í	MJ
VQ	Ό
M	0
O	a	Ό

ιγο

I <0

UO uo uo σ t— pokračování tabulky

^OC9^H19

Ve shora uvedené tabulce I dokládá snížení objemu tlapky v procentech účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování otoku způsobovaného arthritidou vyvolanou pomocným činidlem.

Jak je z výsledků uvedených v této tabulce zřejmé, sloučeniny podle vynálezu účinně potlačují otok způsobený aplikací pomocného činidla. Dále pak sloučeniny podle vynálezu účinně snižují obsah fibrinogenu v plasmě, který s rheumatoidní arthritidou obecně souvisí. Dále pak, jak je zřejmé z hmotnostních přírůstků, sloučeniny podle vynálezu*v testovaných dávkách žádným podstatným způsobem nesnižují hmotnostní přírůstky pokusných zvířat, což svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu nejsou toxické.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno používat v široké paletě lékových forem. Popisované sloučeniny lze podávat v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, pilulkách, prášcích a kapslích, jakož i ve formě injekčních preparátů, roztoků, čípků, emulzí, disperzí a v jiných vhodných formách. Farmaceutické preparáty obsahující sloučeniny obecného vzorce I se účelně vyrábějí smísením účinné látky s netoxickým farmaceutickým organickým nosičem nebo netoxickým farmaceutickým anorganickým nosičem. Typickými farmaceuticky upotřebitelnými nosiči jsou například voda, želatina, laktosa, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, přírodní vazelina a jiné běžně používané farmaceuticky upotřebitelné nosné látky. Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat netoxické pomocné látky, jako emulgátory, ochranné látky a smáčedla, apod., jako například sorbitan-monolaurát, triethanolamin-oleát, polyoxyethylensorbitan, dioktyl-natriumsukoinát apod.

Podávaná denní dávka účinných látek pochopitelně kolísá v závislosti na použité nové sloučenině, na zvoleném způsobu podání a na hmotnosti pacienta. Aplikované dávky nejsou omezeny žádnými definitivními hranicemi, protože se obecně jedná o účinná množství, v nichž sloučeniny podle vynálezu projevují svou farmakologickou funkci. Reprezentativní typickou metodou aplikace sloučenin podle vynálezu a jejich solí je aplikace orální. Při této aplikační cestě je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli aplikovat orálně v denní dávce od 0,6 mg/kg do 100 mg/kg. S výhodou je možno tyto sloučeniny podávat denně v jednotkových dávkovačích formách pro orální podání, přičemž denní dávka se pohybuje od 1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti, zvlášt s výhodou pak od 1 do 10 mg/kg.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III

ve kterém

R^, R£ a R-j mají shora uvedený význam, postupem podle shora uvedeného reakčního schématu 1.

Ve vzorcích uvedenýoh v reakčním schématu 1 mají symboly n, R^, R₂, R_g, R^ a R_g shora uvedený.význam, Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Z znamená odštěpitelnou skupinu, Y představuje arylovou skupinu, výhodně skupinu fenylovou a Z' znamená atom halogenu.

Sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu obecného vzorce IV v reakčním stupni (a) redukci aldehydické skupiny na skupinu alkoholovou. Tato reakce se provádí za použití obvyklých redukčních činidel převádějících aldehydy na alkoholy. K reakci ve smyslu stupně (a) je možno k danému účelu použít libovolné běžné redukční činidlo. Při provádění této reakce se obecně dává přednost použití borohydridu alkalického kovu, jako natriumboro256398 hydridu, jako redukčního činidla. Reakci ve smyslu stupně (a) je možno provádět za použití libovolných podmínek běžně známých pro provádění takovýchto redukčních reakcí. Pokud R₂ představuje hydroxylovou skupinu jé obecně výhodné chránit tuto hydroxylovou skupinu v· průběhu redukce sloučeniny obecného vzorce III a následující konverse. K chránění hydroxylové funkce ve významu symbolu R₂ je možno použít libovolnou konvenční hydrolýzovatelnou chránící skupinu hydroxylové funkce, jako nižší alkanoylovou skupinu. Tuto esterovou chránící skupinu je možno po přípravě Wittigových solí vzorce VI nebo po vzniku etheru vzorce X odštěpit běžnou hydrolýzou esteru.

Sloučenina obecného vzorce IV se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI v reakčním stupni (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce IB s triarylfosfin-hydrohalogenidem. Tímto způsobem vznikne fosfoniová sůl vzorce VI. K provedení této reakce je možno použít libovolnou vhodnou metodu reakce alkoholu allylového typu s triarylfosfin-hydrohalogenidem. Fosfoniová sůl obecného vzorce VI se podrobí Wittigově reakci se sloučeninou vzorce VII v reakčním stupni (c), za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. K provádění reakce podle stupně (c) je možno použít libovolné podmínky běžně používané při Wittigových reakcích.

Jinak je možno sloučeninu obecného vzorce III reakcí s fosfoniovou solí vzorce IX podle reakčniho stupně (e) převést na sloučeninu obecného vzorce VIII přímo. Reakce fosfoniové soli vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce III, vedoucí k vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, se provádí za stejných podmínek, jaké jsou popsány v souvislosti s reakčním stupněm (c).

Sloučenina obecného vzorce VIII se převede na sloučeninu obecného vzorce X eťherifikaoí nebo alkylaci sloučeninou obecného vzorce V podle reakčniho stupně (d). Ve sloučenině obecného vzorce V může symbol Z znamenat libovolnou běžnou odštěpitelnou skupinu, jako mesyloxyskupinu, tosyloxyskupinu nebo halogenidový iont. K provedení reakce ve smyslu stupně' (d) je možno použít libovolnou obvyklou metodu etherifikace hydroxylové skupiny její reakcí s halogenidovým zbytkem nebo odštěpitelnou skupinou.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII

nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r₄z přičemž ve shora uvedených obecných vzorcích

R,, R„, R, R., 5. a R_ mají shora uvedený význam,

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

Z představuje odštěpitelnou skupinu, jako mesyloxyskupinu, načež se popřípadě v reakčním produktu obsažený alkylesterový zbytek obecného vzorce -COORg převede na volnou karboxylovou skupinu a získaný produkt obecného vzorce I, v němž Rg znamená volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Výrazem ether se v těchto příkladech míní diethylether a odpařování roz-‘ pouštědel se provádí ve vakuu.

Příklad 1

Ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny

Roztok 1 mol [^(2“hydroxyfenyl)methyi]trifenylfosfoniumbromidu v tetrahydrofuranu se při teplotě -35 ^UC působením roztoku n-butyllithia v hexanu (2,1 molekvivalentu) převede na ylid, který se podrobí reakci s 1 mol ethylesteru 7-formyl-3-methyl-2,4,6-oktatrienové kyseliny. Reakční směs se ještě 15 minut míchá při teplotě -70 °C, načež se organické produkty izoluji za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4:1) a působením zředěné minerální kyseliny (2M vodná kyselina chlorovodíková) se z nich po chromatografií a krystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanu získá ve výtěžku 90 % čistý ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.

Příklad 2

Ethylester (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny

Směs 0,5 mol 2-hydroxybenzaldehydu, 0,6 mol (7-karboxy-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrien-l-yl)trifenylfosfoniumbromidu a 750 ml 1,2-epoxybutanu se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vylije se do směsi stejných objemových dílů etheru a hexanu a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu ve výtěžku 38 % ethylester. (Ε,Ε,Ε,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-di.methyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě tání 143 až 145 °C. ,·

Příklad 3 (E,E,E,E)-9-|j2- (nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethy 1-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina

K směsi natriumhydridu (24 g, 50í [hmot] disperze v minerálním oleji) a 1 000 ml dimethylformamidu se při teplotě 10 °C přidá 0,4 ekvivalentu ethylesteru (E,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové’kyseliny a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do odeznění vývoje vodíku, čímž vznikne sodná sůl ethylesteru (Ε,Ε,Ε,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny. K tomuto roztoku soli se přidá roztok 0,5 ekvivalentu 1-nonyltosylátu ve 200 ml dimethylformamidu a reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě 45 °C. Po přidání hexanu a vody se hexanový extrakt zahustí a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu. Po krystalizaci z hexanu se získá čistý ethylester (E,E,E,E)-9-£2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.

Tento ester se podrobí hydrolýze, která se provádí tak, že se 70 g esteru rozpustí v 1 000 ml ethanolu, k roztoku se přidá roztok 80 g hydroxidu draselného ve 400 ml vody a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání vody a vodné minerální kyseliny se pevné podíly extrahují chloroformem, organický extrakt se zahustí a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 38 g (Ε,Ε,E,E)-9-^2-(nonyloxy)feny l]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny o teplotě táni 102 až 103 °C.

Příklad4 (Ε,Ε,Ε,E)-9-^2-(8-hydroxyoktyl)oxy]feny1-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenová kyselina

Na sodnou sůl ethylesteru (Ε,E,E,E)-9-(2-hydroxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny v dimethylformamidu, připravenou postupem popsaným v příkladu 3, se analogickým způsobem jako v příkladu 3 působí 1,8-dihydroxyoktan-monotosylátem, za vzniku ethylesteru (E,E,E,E)-9-^2-(8-hydroxyoktyl)oxy]feny1-3,7-dimethy1-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, který se izoluje chromatografií na silikagelu.

Hydrolýzou tohoto esteru, prováděnou postupem podle příkladu 3, se získá (E,E,E,E)-9256398

-[><(8-hydroxyoktyl)oxy]fe_nyl]-3,7-ai_methyl-2_ř4,6,8-_no_natet_rae_nová kyselina tající po krysta lizaci z ethylacetátu při 122 až 123 °C.

Příklad 5

Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku ve formě kapslí.

Složení:

Č.	Složka	mg/kapsle	mg/kapsle	mg/kapsle
1	(Ε,Ε,Ε,Ε)-9-f2- (nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethyl- -2,4,6,8-nonatetra- enová kyselina	15	30	60
2	laktosa	239	224	194
3	škrob	30	30	30
4	mastek	15	15	15
5	stearát hořečnatý	_1	_1	1
hmot!	iost náplně kapsle	300 mg	300 mg	300 mg

Postup:

1) složky č. 1 až 3 se smísí ve vhodné míchačce2) přidá se mastek a stearát hořečnatý a směs se krátkou dobu mísí

3) směsí se za pomoci vhodného zařízení plní kapsle.

Claims (11)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby derivátů fenylnonatetraenových kyselin obecného vzorce I ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru, atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, představuje atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku nebo atom vodíku, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo fluoru, představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku nebo skupinu -CH^ _n ^CII2^0IÍ'

   Rg představuje skupinu COOR_g,

   R_?, Rg a Rg znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a n má hodnotu 6 nebo 7, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R_g představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce přičemž ve shora uvedených obecných vzorcích

   R|, R^, Rg, R^, R? a Rg mají shora uvedený význam,'

   R_g představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

   Z představuje odštěpitelnou skupinu, jako mesyloxyskupinu, načež se popřípadě v reakčnim produktu obsažený alkylesterový zbytek obecného vzorce -COOR_g převede na volnou karboxylovou skupinu a získaný produkt obecného .vzorce I, v němž Rg znamená volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

   Rg znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru,

   Rg představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo fluoru,

   Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom chloru nebo'fluoru,

   R^ představuje alkylovou skupinu s 8 až 10 atomy uhlíku mající přímý řetězec obsahující 8 nebo 9 atomů uhlíku,

   Rg představuje skupinu -C00R_g a n, R?, Rg a R_g mají význam jako v bodu 1, a soli těch shora uvedených sloučenin, v nichž

   R_g znamená atom vodíku.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu definovanou v bodu 2, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 2.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jící obecné symboly mají význam jako v bodu 3.

   že se použijí odpovídající výchozí látky,

   R^ znamená atom chloru nebo fluoru, a zbýva
5. 5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená alkoxyskupinu s uhlíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 3.

   výchozí látky, 1 až 7 atomy
6. 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-{^2-chlor-6-(nonyloxy) fenylJ-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
7. 7. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-fluor-6-(nonyloxy)fenylJ-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
8. 8. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 3,7-dimethyl-9-(5-methoxy-2-nonyloxyfenyl)-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
9. 9. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-[^2-(nonyloxy) fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
10. 10. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,E)-3,7-dimethyl-9 -[2-£(8 -hydroxyoktyl) oxy]fenyl3~2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny.
11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku (Ε,Ε,Ε,Ε) -8-^2- (trifluormethyl) -6- (nonyloxy) fenyU~3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,

    3.7- dimethyl-9-^2-(oktyloxy)fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny,

    3.7- dimethyl-9- 2-dimethyloktyl)oxy]fenyl]-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, ethylesteru 9-£2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(hexyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-£5-hydroxy-2-(nonyloxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny, (Ε,Ε,Ε,Ε)-9-^2-(nonyloxy)-5-(2,2,2-trifluormethoxy)fenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenové kyseliny a

    3.7- dimethyl-9-[j!-f(oktyloxy(methyl]fenylj-2,4,-6,8-nonatetraenové kyseliny.