NO156373B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156373B NO156373B NO820253A NO820253A NO156373B NO 156373 B NO156373 B NO 156373B NO 820253 A NO820253 A NO 820253A NO 820253 A NO820253 A NO 820253A NO 156373 B NO156373 B NO 156373B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- furo
- mol
- hydroxy
- isopropylidene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- -1 pyrrolidinylethoxy Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 8
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIFTEHOCFPRJE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=C(Br)C=C1 XKIFTEHOCFPRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVOYJFCKMYLHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C(Br)C=C1 MOVOYJFCKMYLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000064 subacute toxicity study Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for å fremstille 1,3-dihydrogen-6-metyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin med den generelle formel
der R^ representerer C^-Ccj-alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, C^-C^-alkoksy, C^-C^-tioalkyl, C1~C4-dialkylaminoetoksy eller pyrrolidinylet4 oksy, eller R, x er tienyl. Fremgangsmåten karakteriseres ved at a , 3-o-isopropyliden-
pyridoksal med formelen
varmes opp til tilbakeløp med en forbindelse med den generelle formel X-R^, der R^ har den ovenfor angitte betydning og X
representerer et brom- eller jod-atom, i nærvær av magnesium i dietyleter, og den korresponderende sekundære alkoholen som fremkommer, a 4, 3-o-isopropyliden- -hydroksy-5-substituert-
pyridoksin, surgjøres for å bryte isopropyliden-ringen og fremme en 3,4-ringdannelse.
Den følgende rekke av reaksjoner gir et eksempel på fremgangsmåten:
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er av interesse for sin terapeutiske aktivitet, særlig når dat gjelder diurese og senking av blodtrykk.
Utgangsmaterialet, a 4, 3-o-isopropyliden-pyridaksal kan fåes ved oksydasjon med mangandioksyd av a'', 3-o-isopropyliden-pyridoksin, som selv kommer fra pyridoksin ved den fremgangsmåten som er beskrevet i British Fatent Specifi.cation nr. 1. 286 . 161 .
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler: E ksempel 1
1, 3- dihydrogen- 3, 6- dimetyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
I et 3-liters reaksjonskar med utstyr for røring', oppvarming- og avkjøling, og som på forhånd var spylt med nitrogen, ble det fylt 9,7 g (0,4-mol) magnesium. 56,8 g (0,4 mol) metyljodid oppløst i 600 ml destillert dietyleter ble helt sakte ned i karet, under røring. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 2 til 3 timer og deretter avkjølt til 10-15°C. 62,1 g (0,3 mol) a<4>,3-o-isopropyliden-pyridoksal oppløst i 600 ml destillert dietyleter ble tilsatt sakte. Blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur, og deretter ble dietyleteren dampet av under redusert trykk. Etter avkjøling, ble det tilsatt 1 liter kloroform, og , dråpevis under røring, 125 ml 2N saltsyre. Røringen fortsatte i 2 timer, deretter ble væsken dekan tert av. Bunnfallet ble vasket med vann, tørket på vannfritt natriumsulfat, løst opp påny i diisopropyleter, cmkrystal-
lisert, vasket og tørket.
Forbindelsen som på denne måten fremkom, ble så
(annet trinn) behandlet med 500 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur, under røring i 12 timer. Bunnfallet sorn fremkom ble behandlet to ganger med etanol og omkrystallisert fra aceton. Utbytte: 46,6 g (77%) av et beige produkt som smeltet ved 167°C (Tottoli), element-
analyse av dette viste god overensstammelse med formelen <C>9<H>11N02'HC1" Forbindelsen hadde'god oppløselighet i
vann ved romtemperatur.
Eksempel 2
1, 3- dihydrogen- 3- etyl- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]-pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten sem
er beskrevet i Eksempel 1, men metyljodid er erstattet med etyljodid (62,4 g, 0,4 mol). Utbytte 46 g (71%) av et hvitt produkt som smeltet ved 172°C (Tottoli),
elementanalyse av dette viste god overensstammelse med formelen C^qH^3N02 ' HC"*"" Forbindelsen var meget oppløselig i vann ved romtemperatur.
Eksem pel 3
1,3-dihydrogen-3-propyl-6-metyl-7-hydroksy-furo-[ 3, 4-c]-pyr idin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten son
er beskrevet i Eksempel 1, men metyljodid var byttet ut med propylbromid (49,2 g, 0,4 mol). Utbytte: 55,8 g (81%) av et beige produkt som smeltet ved 160°C (Tottoli), element-
analyse av dette viste god overensstemmelse med formelen C^H-! 5NO2 , HC1. Forbindelsen var moderat oppløselig i
vann ved romtemperatur.
Eksempel 4
1,3-d ihydrogen- 3- fenyl- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-[ 3, 4- c]-pyri din
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten son er beskrevet i Eksempel 1, av 7,9 g (0,325 mol) magnesium,. 51 g (0,325 mol) fenylbromid og 51,8 g (0,25 mol) a<4>, 3-o-isopropyliden-pyridoksal. Utbytte: 46,1 g (70%) av et hvitt pulver som smeltet ved 205-209°C (Tottoli), elementanalyse av dette viste god overensstemmelse med formelen C14H13N02 ' HC"'" * Forbindelsen hadde god oppløselighet i vann ved romtemperatur.
Eksem pel 5
1, 3-d ihydrogen- 3- p- klorfenyl- 6- metyl- 7- hydroksy-furo-[3,4- c]- pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som er beskrevet i Eksempel 1, av 6,3 g (0,26 mol) magnesium, 49,8 g (0,26 mol) p-klorfenylbromid og 41,4 g (0,20 mol) a<4>, 3-o-isopropyliden-pyridoksal. Utbytte: 50,1 g (84<*>) av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 219-223°C (Tottoli), elementanalyse av dette viste god overensstemmelse med formelen C-^H^CINC^ ' HC1 • Forbindelsen var ikke oppløselig i vann.
E ksempe l 6
1,3-dih ydrogen- 3- p- trifluormetylfenyl- 6- metyl- 7- hydroksy-furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som er beskrevet i Eksempel 1, men metyljodid ble erstattet med p-trifluormetylfenylbromid (90 g, 0,4 mol). Utbytte: 76,6 g (77%) av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 220-223°C (Tottolini), elementanalyse av dette viste god overensstemmelse med formelen C-^H^F-jNC^ ' • Forbindelsen var uoppløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 7
1, 3- dihydrogen- 3- m- trifluormetylfeny1- 6- metyl- 7- hydroksy-fu ro-[ 3, 4- c]- pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som er beskrevet i Eksempel 6, fra m-trifluormetylfenylbromid. Utbytte: 73,6 g (74%) av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 206-207°C (Tottoli). Forbindelsen var uoppløs-elig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 8
1, 3- dihydrogen- 3- p- metoksyfenyl- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-■ J=3_, 4- cJ - pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som er beskrevet i Eksempel 1, men metyljodid ble erstattet av p-metoksyfenylbromid (74,8 g, 0,4 mol). Utbytte: 59 g (67%) av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 215°C under dekomponering, elementanalyse av dette viste god overensstammelse med formelen C^^H^^NO^,HC1. Forbindel-sen var uoppløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 9
1, 3- dihydrogen- 3- p- tiometylfeny1- 6- me ty1- 7- hydroksy-furo-[3,4-c] - pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måte som
er beskrevet i Eksempel 1, men metyljodid ble erstattet med p-tiometyifenyl-bromid (81,2 g, 0,4 mol). Utbytte. 58,5 g (6 3%) av et lyserødt produkt som smeltet ved 210-22.0°C under dekomponering, elementanalyse av denne viste god overensstemmelse med formelen C-^H-^NC^S, HC1. Forbindelsen var uoppløselig i vann ved romtemperatur.
Eks empel 10
1,3-dihydrogen-3-(p-dimetylami noetoksy) feny1-6-me t y1-7 - hydr oksy- furo-[ 3, 4- c]- pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som er beskrevet i Eksempel 1, av 5,05 g (0,208 mol) magnesium, 50,75 g (0,208 mol) p-dimetylaminoetoksyfenylbromid og
36 g (0,174 mol a<4>, 3-o-isopropyliden-pyridoksal. Utbytte: 36,1 g (66%) av et beige pulver som smeltet ved 173-
185°C (Tottoli), elementanalyse av denne viste god overensstemmelse med formelen C]_8H22^2°3' Forbindelsen var uoppløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 11
1,3- dihydrogen- 3-( p- dietylaminoetoksy) fenyl-6-metyl-7-hydroksy- furo-[ 3, 4- c 3- pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som er beskrevet i Eksempel 1, av 9,7 g (0,4 mol) magnesium, 108,8 g (0,4 mol) p-dietylaminoetoksyfenylbromid og 62,1 g (C,3 mol) a 4, 3-o-isopropyliden-pyridoksal. Utbytte: 75g (73%) av et'hvitt krystallinsk produkt som smaltet ved 179-180°C (Tottoli), elementanalyse av denne viste god overensstemmelse med formelen <C>20<H>26N2°3' Forbindelsen var ikke oppløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 12
1,3-dihydrogen-3-(p-pyrrolidinyletoksy)-fenyl-6-metyl-7-hydroks y- f uro-[ 3, 4- c ] - pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som er beskrevet i Eksempel 1, av 9,7 g (0,4 mol) magnesium, 108 g (0,4 mol) p-pyrrolidinyletoksy f eny lbroiri d og 62,1 g (0,3 mol) a 4, 3-o-isopropyliden-pyridoksal. Utbytte: 98g (79%) av et beige pulver som.smeltet ved 215°C (Kofler), elementanalyse av dette viste god overensstemmelse med formelen ^ 20^ 24N2°3'^ HCl. Forbindelsen hadde god oppløse-lighet i vann ved romtemperatur.
Eksempel 13
1,3-dihydrogen-3-a-tienyl-6-metyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin
Denne forbindelsen ble fremstilt på den måten som
er beskrevet i Eksempel 1, av 4,74 g (0,195 mol) magnesium, 31,8 g (0,195 mol) a-bromtiofen og 31 g (0,15 mol) a 4, 3-o-isopropyliden-pyridoksal. Utbytte: 25,1 g (62%) av et beige pulver som smeltet ved 190°C (Tottoli), elementanalyse av denne viste god overensstemmelse med formelen C^H^t-i^S ' HCl. Fcrbinde-lsen var litt oppløselig i vann ved romtemperatur.
TOKSISITET
Toksisiteten til disse forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er bestemt på rotter og mus ved oral administrering. For rottene kunne det ikke finnes noen LD 50, for det ble ikke observert noen dødsfall ved en dose på 5 g/kg. For musene var LD 50 for den mer giftige forbindelsen (eksempel 12) 4,2 g/kg.
En sub-akutt toksisitetsundersøkelse ble foretatt
på rotter 'og hunder ved dosene 10, 60 og 360 mg/kg i seks uker ved oral administrering: det 'ble verken observert dødsfall eller noen variasjon av de målbare faktorer.
PREPARÅTFORM
Den foretrukne administreringsmåte omfatter tablet-ter og gelatinkapsler; for tablettene omfatter doseenhetene 50 eller 100 mg aktiv ingrediens sammen med et passende bære-stoff såsom, f.eks. stivelse.
DOSERING
Når det gjelder behandling av mennesker, er det vanligvis å anbefale at det administreres 100 til 400 mg pr dag i minst én uke, og mer vanlig, i to eller tre uker.
FARMAKOLOGI
At forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er interessante,er godtgjort ved forskjellige farmakologiske undersøkelser.
1°) Undersøkelse av urinutskilling- hos rotter
Denne undersøkelsen er foretatt på Wistar han-rotter med vekt 270-280 g.
"Åtte grupper, hver på åtte dyr, ble brukt; seks grupper på forbindelsene fremstilt i henhold til denne oppfinnelsen, en gruppe på tienil-syre som referanse-forbindelse, alle dyrene i disse syv gruppene på samme dose på 50 mg/kg/dag; den åttende gruppen er for kontroll.
Dyrene ble behandlet i tre dager og plassert i et-stoffski fte-bur utstyrt for oppsamling av urin; verken mat eller drikke ble gitt i løpet av behandlingen for å unngå smitte. De oppsamlede volum av urin måles etter seks timer cg tjuefire timer. Etter seks timer får hvert dyr 25ml/kg med fysiologisk serum. På den fjerde dagen får dyret en siste behandling, og det tas ut blod ved den bakre orbitale sinus under svak bedøvelse med dietyleter. Resultatene er vist i tabell 1.
o o
2') Virkning pa blodtrykk
Denne undersøkelsen ble utført på rotter som led av påført høyt blodtrykk, etter GOLDBLATTs metode, i sammenligning med Indapamine. Denne metoden er ikke lengre beskrevet, for den er vel kjent, og undersøkelsen viser at ved de samme terapeutiske doser, har forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, i denne undersøkelsen, samme virkning når det gjelder å nedsette blodtrykket hos rotter..
3°) Virkning på eksperimentell hyperlipemi hos kaniner
Denne undersøkelsen er utført i henhold til metoden til C.B. AM ME RM AN og medarb. ; Am.J.PHYS. (1961) 200_, 75-79.
Ifølge denne metoden, medfører utelatelse av drikke i fem dager en høyere hepatisk bio-syntese av kolesterol hes kaninen. Blod fjernes etter den sjette dagen i den abdominale aorta for å bestemme inneholdet av totale lipider, triglyceriser, total kolesterol, HDL kolesterol (enzymatisk metode etter elektroforese på celluloseacetat).
Leverene fjernes og veies. I alle tilfelle ble administrering foretatt direkte i spiserøret fra tredje og femte dag. Dette forsøket er utført samtidig på grupper av seks dyr, to kontrollgrupper (normal kontroll og kontroll- uten mat), en referansegruppe (dyr uten mat men behandlet med tienilsyre) og de siste tre gruppene på tre av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Disse fire siste gruppene får 50 mg/kg/dag.
Resultatene er vist i tabell 2 og 3.
I konklusjonen på de forskjellige eksperimentene
kan det anføres at forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har en regulær diuretisk virkning som er noe bedre enn for de kjente diuretiske midler fra den samme kjemiske familie (tiazider). De har også en virkning når det gjelder å senke blodtrykket, som er ganske vanlig hos diuretiske midler. Imidlertid er det viktigste faktum en signifikant nedsettelse av lipidinnholdet i blodet: dette er en meget gunstig virkning, for pasienter som behandles med diuretiske midler, lider også vanligvis av artriosklerose og andre kretsløps-defekter hvori en senkning av lipidinnholdet er meget ønskelig. Av denne grunn, kan forbindelsene frems tilt ifølge denne oppfinnelsen betraktes som diuretiske midler som gir en bedre beskyttelse av pasienten, og prekliniske forsøk har bekreftet realiteten av og det interessante ved denne virkningen.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dihydrogen-6-metyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater med den generelle formelder R] representerer Ci-Cs-alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, Ci-Ci -alkoksy, Ci-Ci-tioalkyl, Ci-C4-dialkylaminoetoksy eller pyrrolidinyletoksy, eller Rj er tienyl, karakterisert ved at a<4>, 3-o-iso-propylidenpyridoksal med formelenvarmes opp til tilbakeiøp med en forbindelse med den generelle formel X-Ri, der Ri har den ovenfor angitte betydning og X representerer et brom- eller jod-atom, i nærvær av magnesium i dietyleter, og den korresponderende sekundære alkoholen som fremkommer,'a", 3-o-isopropyliden-a-hydroksy-5-substituert-pyridoksin, surgjøres for å bryte isopropyiiden-ringen og fremme en 3,4-ringdannelse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8104072 | 1981-02-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820253L NO820253L (no) | 1982-08-11 |
| NO156373B true NO156373B (no) | 1987-06-01 |
| NO156373C NO156373C (no) | 1987-09-09 |
Family
ID=10519587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820253A NO156373C (no) | 1981-02-10 | 1982-01-28 | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4383998A (no) |
| JP (1) | JPS57150688A (no) |
| KR (1) | KR870000206B1 (no) |
| AR (1) | AR230284A1 (no) |
| AU (1) | AU545876B2 (no) |
| BE (1) | BE891797A (no) |
| CA (1) | CA1175837A (no) |
| CH (1) | CH649554A5 (no) |
| DE (1) | DE3204596A1 (no) |
| DK (1) | DK157551C (no) |
| DZ (1) | DZ376A1 (no) |
| ES (1) | ES8302714A1 (no) |
| FI (1) | FI75347C (no) |
| FR (2) | FR2499574A1 (no) |
| GB (1) | GB2092586B (no) |
| GR (1) | GR75905B (no) |
| HK (1) | HK22485A (no) |
| HU (1) | HU185088B (no) |
| IE (1) | IE52376B1 (no) |
| IL (1) | IL64759A (no) |
| IN (1) | IN156817B (no) |
| IT (1) | IT1157252B (no) |
| LU (1) | LU83886A1 (no) |
| MA (1) | MA19378A1 (no) |
| MX (1) | MX6983E (no) |
| NL (1) | NL186697C (no) |
| NO (1) | NO156373C (no) |
| NZ (1) | NZ199528A (no) |
| OA (1) | OA07003A (no) |
| PT (1) | PT74408B (no) |
| SE (1) | SE456994B (no) |
| SG (1) | SG85384G (no) |
| YU (1) | YU44000B (no) |
| ZA (1) | ZA82158B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| IN160104B (no) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
| HUP0300990A2 (hu) * | 2003-04-15 | 2005-05-30 | SynoSens Kutató és Fejlesztő Kft. | Szinergista gyógyszer-kombináció a diabetesz megelőzésére vagy kezelésére |
| WO2005009446A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Cotherix, Inc. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20060153934A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and magnesium |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| EP1804795A4 (en) * | 2004-09-22 | 2007-11-07 | Cornett Glen | ENANTIOMERIC COMPOSITIONS OF CICLETANINE, ALONE OR COMBINED WITH OTHER AGENTS, USED FOR THERAPEUTIC PURPOSES |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| JP2010514841A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | グレン ブイ． コルネット， | 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびｐｋｃ阻害剤 |
| AR073259A1 (es) * | 2008-07-29 | 2010-10-28 | Merck & Co Inc | Derivados de furosemida utiles como diureticos |
| US8214941B2 (en) | 2008-10-02 | 2012-07-10 | Kohler Co. | Slip-fit clamping system for mounting a fitting on a wall |
| WO2011043914A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| US8354394B2 (en) | 2009-10-29 | 2013-01-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| WO2015103445A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rockey Don C | Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
-
1982
- 1982-01-06 IN IN11/DEL/82A patent/IN156817B/en unknown
- 1982-01-08 US US06/338,140 patent/US4383998A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-11 ZA ZA82158A patent/ZA82158B/xx unknown
- 1982-01-11 IL IL64759A patent/IL64759A/xx unknown
- 1982-01-12 GR GR66981A patent/GR75905B/el unknown
- 1982-01-15 BE BE0/207069A patent/BE891797A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-19 NL NLAANVRAGE8200180,A patent/NL186697C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-20 NZ NZ199528A patent/NZ199528A/en unknown
- 1982-01-21 LU LU83886A patent/LU83886A1/fr unknown
- 1982-01-21 AR AR288193A patent/AR230284A1/es active
- 1982-01-28 NO NO820253A patent/NO156373C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 OA OA57599A patent/OA07003A/xx unknown
- 1982-01-28 CH CH508/82A patent/CH649554A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 MA MA19583A patent/MA19378A1/fr unknown
- 1982-02-04 FI FI820353A patent/FI75347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 YU YU253/82A patent/YU44000B/xx unknown
- 1982-02-07 DZ DZ826443A patent/DZ376A1/fr active
- 1982-02-08 IT IT19502/82A patent/IT1157252B/it active
- 1982-02-08 GB GB8203522A patent/GB2092586B/en not_active Expired
- 1982-02-09 KR KR8200536A patent/KR870000206B1/ko active
- 1982-02-09 CA CA000395857A patent/CA1175837A/en not_active Expired
- 1982-02-09 MX MX829909U patent/MX6983E/es unknown
- 1982-02-09 AU AU80294/82A patent/AU545876B2/en not_active Expired
- 1982-02-09 DK DK054382A patent/DK157551C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 SE SE8200744A patent/SE456994B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 PT PT74408A patent/PT74408B/pt unknown
- 1982-02-09 ES ES509449A patent/ES8302714A1/es not_active Expired
- 1982-02-09 IE IE288/82A patent/IE52376B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 HU HU82405A patent/HU185088B/hu unknown
- 1982-02-10 FR FR8202137A patent/FR2499574A1/fr active Granted
- 1982-02-10 DE DE19823204596 patent/DE3204596A1/de active Granted
- 1982-02-10 FR FR8202136A patent/FR2499406A1/fr active Granted
- 1982-02-10 JP JP57019038A patent/JPS57150688A/ja active Granted
-
1984
- 1984-11-29 SG SG853/84A patent/SG85384G/en unknown
-
1985
- 1985-03-21 HK HK224/85A patent/HK22485A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. | |
| US4581363A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same | |
| IL32853A (en) | 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4)benzodiazepine-6-ones substituted in 11-position and processes for the production thereof | |
| US4526894A (en) | Pharmaceutically active 4-hydroxy-3-benzoyl-2-quinolone derivatives | |
| EP0036637A1 (en) | Use of 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy benzoic acid) as a drug and pharmaceutical compositions containing the same | |
| PL85479B1 (en) | Pyridine salt of 2,5-dihydroxy benzene sulfonate p-chlorophenoxy isobutyric ester and a method for the preparation thereof[us3876651a] | |
| DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
| NZ204589A (en) | 3-(n,n-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo(1,5-a)pyridine and pharmaceutical compositions | |
| IE842663L (en) | FURO £3,4-c| PYRIDINES | |
| CN101845052B (zh) | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
| CA1132562A (en) | Halogeno derivatives of isopropylamino pyrimidine, their preparation and therapeutic use | |
| KR860000768B1 (ko) | 치환된 푸로푸라논 유도체의 제조방법 | |
| US4423053A (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof | |
| GB2137618A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US4551463A (en) | Composition containing 1-phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones and a non-steroidal anti-inflammatory drug | |
| US3697531A (en) | N,n{40 -alkylenebis(pyridine-carboxamides) | |
| CN101805355B (zh) | 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN102351878B (zh) | 异恶唑衍生物、其制备方法和用途 | |
| US4179506A (en) | New pyridobenzodioxin compounds and methods for their production | |
| KR0154281B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| JPS6122090A (ja) | アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 | |
| CN102268013B (zh) | 噻二唑衍生物、其制备方法和用途 | |
| NO145790B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt pyrimidin-derivat | |
| JPS6229588A (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JANUARY 2002 |