DK157551B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridiner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK157551B DK157551B DK054382A DK54382A DK157551B DK 157551 B DK157551 B DK 157551B DK 054382 A DK054382 A DK 054382A DK 54382 A DK54382 A DK 54382A DK 157551 B DK157551 B DK 157551B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- furo
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
i
DK 157551 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridiner. De omhandlede forbindelser indgår i terapeutiske præparationer.
5 Opfindelsen omhandler 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridiner med den almene formel:
AT" O
A —R
7
ε 5 »s I
H3c hvori udtrykket repræsenterer en gruppe med formlen -(^H^n-’ n er helt tal med værdien 1 til 5, eller en eventuelt substitueret phenylgruppe eller en 10 thienylgruppe, R betyder et hydrogenatom, et chloratom eller et fluoratom, en trifluormethylgruppe, en alkylgrup-pe, indeholdende 1 til 3 carbonatomer, en alkoxygruppe indeholdende 1 til 5 carbonatomer, en thioalkylgruppe indeholdende 1 til 5 carbonatomer, en dialkylaminoalkoxy-15 gruppe, hvori alkylgrupperne hver har fra 1 til 5 carbon atomer, og alkoxygruppen har 1 til 5 carbonatomer eller en N-pyrrolidinyl-alkoxygruppe, i hvilken alkoxygruppen har fra 1 til 5 carbonatomer.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er interes-20 sante på grund af deres terapeutiske aktivitet, især inden for områderne diurese og sænkning af blodtrykket.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af l,3-dihydro-6-methyl-7-dihydro-furo-(3,4-c)-pyridiner med den almene formel (I), og denne fremgangsmåde er 25 ejendommelig ved, at man i diethylether i nærvær af mag- 4 nesium opvarmer under tilbagesvaling α , 3-o-isopropyli-den-pyridoxal sammen med en forbindelse med den almene
DK 157551 B
2 formel X-A-R, hvori A og R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder et bromatom eller et iodatom, og at man derpå syrebehandler den derved opnåede tilsvarende sekundære alkohol cft, 3-o-isopropylidin-a-hydroxy-5-5 substitueret-pyridoxin til brydning af isopropylidenringen og til fremkaldelse af en 3,4-cyklisering. Denne fremgangsmåde kan eksemplificeres ved efterfølgende reaktions-rækkefølge :
CH OB
Ύ° 'Ί I
H,c^ I Hg ”jC o JL ^CH — A—R
O + X-A-R --* I i N ' H3C ^
H3C
1H+
X
λ
Udgangsforbindelsen a , 3-o-isopropyliden-pyridoxal kan 10 opnås ved oxidering under anvendelse af mangandioxid af 4 α , 3-o-isopropyliden-pyridoxin, der i sig selv er opnået udfra pyridoxin ved den fremgangsmåde, der er omtalt i britisk patentskrift nr. 1 286 161.
Fra britisk patentskrift nr. 2 008 582 kendes et furo[3,4-c]-15 pyridin-derivat samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Denne forbindelse har diuretisk virkning, men indvirker f.eks. ikke på plasmalipid-niveauet.
Opfindelsen belyses ved følgende eksempler:
DK 157551B
3 EKSEMPEL 1 l,3-dihydro-3.,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-[3.4-c]-pyridin I en 3-liters reaktionsbeholder forsynet med omrører, midler til opvarmning og afkøling, og som forinden var blevet 5 gennemskyllet med nitrogen, anbragte man 9,7 g (0,4 mol) magnesium. Derpå hældte man langsomt under kontinuert omrøring ind i reaktionsbeholderen 56,8 g (0,4 mol) methyl-iodid opløst i 600 ml destilleret diethylether. Blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 2 til 3 timer og der- 10 på afkølet til 10-15 °C. Man tilsatte langsomt 62,1 g (0,3 4
mol) α , 3-o-isopropyliden-pyridoxal opløst i 600 ml destilleret diethylether. Blandingen blev omrørt i 12 timer ved stuetemperatur, og derpå blev diethyletheren afdampet under reduceret tryk. Efter afkøling blev tilsat 1 liter 15 chloroform samt dråbe for dråbe under omrøring 125 ml 2N
saltsyre. Omrøringen blev opretholdt i 2 timer, og væsken blev derpå fradekanteret. Bundfaldet blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, genopløst i diisopro-pylether, omkrystalliseret, vasket og tørret. Den således 20 opnåede forbindelse blev derpå behandlet (2. trin) med 500 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur under omrøring i 12 timer. Det således opnåede bundfald blev behandlet 2 gange med ethanol og omkrystalliseret udfra acetone. Udbytte: 46,6 g (77¾) af et beigefarvet produkt, 25 der smeltede ved 167 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ,HC1.
Forbindelsen udviste god opløselighed i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 2 30 l,3-dihydro-3-ethyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-[3,4-c]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, idet man dog erstattede methyl-iodid med ethyliodid (62,4 g, 0,4 mol). Udbytte: 46 g (71¾)
DK 157551 B
4 af et hvidt produkt, der smeltede ved 172 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C1qH ^-jNC^jHCI. Forbindelsen havde særdeles god op-løselighed i vand ved stuetemperatur.
5 EKSEMPEL 3 1.3- dihydro-3-propyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-[3,4-c]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den metode, der er beskrevet i eksempel 1, idet man dog erstattede methyliodid med propylbromid (49,2 g, 0,4 mol). Udbytte: 55,8 g (81%) 10 af et beige-farvet produkt, der smeltede ved 160 °C (Tot toli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med. formlen C^^H^^NO^,HC1. Forbindelsen udviste moderat god opløseligehed i vand ved stuetemperatur.
15 EKSEMPEL 4 1.3- dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-[3,4-c]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den metode, der er beskrevet i eksempel 1, udfra 7,9 g (0,325 mol) magnesium, 51 g (0,325 mol) phenylbromid og 51,8 g (0,25 mol) α\ 3-20 o-isopropyliden-pyridoxal. Udbytte: 46,1 g (70%) af et hvidt pulver, der smeltede ved 205-209 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ,HC1. Forbindelsen havde god opløselighed i vand ved stuetemperatur.
25 EKSEMPEL 5 1.3- dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-[3,4-c ]-py-ridi-n-
Denne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 beskrevne metode udfra 6,3 g (0,26 mol) magnesium, 49,8 g (0,26 30 mol) p-chlorphenylbromid og 41,4 g (0,20 mol) 3-o-
DK 157551 B
5 isopropyliden-pyridoxal. Udbytte: 50,1 g (84¾) af et hvidt krystallinske produkt, der smeltede ved 219-228 DC (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med £141^12^11^2, HC1. Forbindelsen var uopløselig 5 i vand.
EKSEMPEL 6 1.3- dihydro-3-p-trifluormethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-[3,4-c]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 be-10 skrevne metode, idet man dog erstattede methyliodid med p-trifluormethylphenylbromid (90 g, 0,4 mol). Udbytte: 76,6 g (71%) af et hvidt krystallinsk produkt, der smeltede ved 220-223 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen , HC1.
15 Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 7 1.3- dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-[3,4-c]-pyridin
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 6 20 beskrevne metode udfra m-tri fluormethylphenylbromid-. Ud bytte: 73,6 g (74¾) af et hvidt krystallinsk reaktions-produkt, der smeltede ved 206-207 °C (Tottoli). Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 8 25 l,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- [3,4-c ]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 beskrevne metode, idet man erstattede methyliodid med p-methoxyphenylbromid (74,8 g, 0,4 mol). Udbytte 59 g (67%)
DK 157551 B
6 af et hvidt krystallinsk produkt, der smeltede ved 215 °C under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen , HC1. Forbin delsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 9 1.3- dihydro-3-p-thiomethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- 5 [3,4-c ]-pyridin D.enne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 beskrevne metode, idet man erstattede methyliodid med p-thiome-thylphenylbromid (8,2 g, 0,4 mol). Udbytte: 58,5 g (63¾) af et lyserødt reaktionsprodukt, der smeltede ved 210-220 10 °C under dekomponering, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ,HC1. Forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
EK5EMPEL 10 1.3- dihydro-3-(p-dimethylaminoethoxy)phenyl-6-methyl-7- 15 hydroxy-furo-[3,4-c ]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 beskrevne metode udfra 5,0-5 g (0,208 mol) magnesium, 50,75 g (0,208 mol) p-dimethylaminoethoxyphenylbromid og 36 g (0,174 mol) α , 3-o-isopropyliden-pyridoxal. Udbytte: 20 36,1 g (66¾) af et beige-farvet pulver, der smeltede ved 178-185 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen Forbin delsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 11 25 l,3-dihydro-3-(p-diethylamino-ethoxy)phenyl-6-methyl-7- hydroxy-furo-[3,4-c]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 beskrev-
DK 157551 B
7 ne metode udfra 9,7 g (0,4 mol) magnesium, 108,8 g (0,4 mol) p-diethylaminoethoxyphenylbromid og 62,1 g (0,3 mol) , 3-o-isopropyliden-pyridoxal. Udbytte: 75 g (73%) af et hvidt krystallinsk reaktionsprodukt, der smeltede ved 5 179-180 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^20^26^2^31 forbindelsen var uopløselig i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 12 1,3-dihydro-3-(p-pyrrolidinylethoxy)-phenyl-6-methyl-7-10 hydroxy-furo-[3,4-c ]-pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 beskrevne metode udfra 9,7 g (0,4 mol) magnesium, 108 g (0,4 mol) p-pyrrolidinylethoxyphenylbromid og 62,1 g (0,3 mol) a^, 3-o-isopropyliden-pyridoxal. Udbytte: 98 g (79%) af et 15 beige-farvet pulver, der smeltede ved 215 °C (Kofler), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^20^24^2^3’2HC1· Forbindelsen havde god opløselighed i vand ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 13 20 1,3-dihydro-3-a-thienyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-[3,4-c]- pyridin
Denne forbindelse blev opnået ved den i eksempel 1 beskrevne metode udfra 4,74 g (0,195 mol) magnesium, 31,8 g (0,195 mol) a-bromthiophen og 31 g (0,15 mol) a^, 3-25 o-isopropyliden-pyridoxal. Udbytte: 25,1 g (62%) af et beige-farvet pulver, der smeltede ved 190 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^-j^^ll^^S»HC1. Forbindelsen var ganske lidt opløselig i vand ved stuetemperatur.
DK 157551 B
8
TOXICITET
Toxiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet fastlagt på rotter og mus ved peroral indgift. Man kunne ikke bestemme en værdi for LD 50 på rotter, eftersom man 5 ikke iagttog nogen dødsfald ved en dosering på 5 g/kg.
For mus var værdien LD 50 for den mest toxiske forbindelse (eksempel 12) 4;2 g/kg.
Man undersøgte en subakut toxicitet på rotter og hunde ved doseringer på 10,60 og 360 mg/kg i seks uger ved peroral 10 indgift. Man iagttog hverken dødsfald eller nogen varia tion af de målelige faktorer.
FORMULERING
Den foretrukne indgiftsmetode inkluderer tabletter og gelatine kapsler; for tabletter omfatter enhedsdoseringerne 15 50 eller 100 mg aktiv bestanddel sammen med et passende excipiens såsom f.eks. stivelse.
P0S0L0GI
Ved behandling af mennesker er det i almindelighed tilrådeligt at indgive 100 til 400 mg pr dag i mindst en uge me-20 re almindeligt igennem to eller tre uger.
FARMAKOLOGI
Den interesse, der knytter sig til forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen', er blevet klarlagt gennem forskellige farmakologiske prøvninger.
25 1°) Undersøgelse af urinudskillelsen hos rotter
Denne undersøgelse blev gennemført på Wistar hanrotter,
DK 157551 B
9 der vejede 270-280 g.
Man anvendte otte hold på hver otte dyr; seks hold behandlet med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, et hold med thienylsyre som reference-forbindelse, idet 5 alle dyr i disse syv hold modtog samme dosering på 50 mg/kg/dag; det ottende hold var et kontrolhold.
Dyrene blev behandlet igennem tre dage og anbragt i et metabolisme undersøgelsesbur, som var udstyret til opsamling af urinen; man indgav hverken føde eller drikkelse under 10 behandlingen for at undgå forurening. De opsamlede rumfang urin blev målt efter seks timer og 24 timer. Efter 6 timer modtog hvert dyr 25 ml/kg fysiologisk serum. På den fjerde dag modtog dyrene en sidste behandling, og man udtog blod fra retro orbital sinus under svag anaestesi 15 ved hjælp af diethylether. De·opnåede resultater er vist i tabel 1.
TABEL 1
Indgift pr. os Rumfang (ml) af 50 mg/kg/dag __0 - 6 h 6 - 24 h Q-24h
Kontrol 5,6 14,2 19,8
Thienilsyre 7,9 8,5 16,5
Eksempel 1 9,5 10,8 20,3
Eksempel 3 10,1 10,6 20,7
Eksempel 5 10,4 10,8 21,3
Eksempel 8 10,1 10,6 20,7
Eksempel 10 9,8 11,0 20,8
Eksempel 13 8,9 11,3 20,2
DK 157551 B
10 2°) Indvirkning på blodtrykket
Denne undersøgelse blev gennemført på rotter, der led af fremkaldt højt blodtryk, under anvendelse af GOLDBLATT-me-toden’i sammenligning med Indapamin. Denne metode skal ik-5 ke nærmere beskrives, eftersom den er velkendt, og under søgelsen viste, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ved de samme terapeutiske doseringer og ved denne afprøvning havde samme indvirkning på sænkning af blodtrykket hos rotter.
10 3°) Indvirkning på eksperimentalt fremkaldt hyperlipæmi hos kaniner.
Denne undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med metoden beskrevet af C.B. Ammerman and Coll.; Am. J. Phys. (1961) 200, 75-79.
^ Ved denne metode fremkalder undertrykkelsen af drikkel sen gennem fem da~ge hos kaninen en større hepatisk biosyntese af cholesterol. Blodet udtages efter den sjette dag i abdomens aorta for bestemmelse af total lipidind- hold, triglycerider, totalcholesterol, HDL-cholesterol 9 Π o - (enzymatisk metode efter elektroforese på celluloseacetat) .
Leverne blev udtaget og vejet. I samtlige tilfælde blev indgiften foretaget direkte i oesophagus fra den tredie 7 5 til den femte dag. Dette eksperiment blev gennemført sam-tidigt på hold bestående af seks dyr, to kontrolhold (nor-malkontrolhold og kontrolhold uden føde), et referencehold (dyr uden føde men behandlet med thienylsyre) og de siddte tre hold behandlet med tre af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Disse fire sidstnævnte hold modtog 50 mg/kg/dag. De opnåede resultater er vist i tabel 2A.
TABEL 2A
11
DK 157551 B
Plasmaværdier Cholesterol i Total- _ _ 1iooproteinerne chole- (J, sterol
I i—I
, ω o . HOL cho- ^ ω (-> o _c HDL cho- LDL cho- , , roc ι ω >n η i—i , , , , . , iesteroi n .—i o u h o Iesteroi Iesteroi -pro cd-h cn ro cup cn> -p o. -ri ό -pro
S3 ro o ή ρ -η o -P
Ξ=> Ή t— i—I f—p I— CD
g/i g/l g/i g/i g/i g/i g/i
Kontrol 3,48 5,22 1,71 0,79 0,18 0,31 4,69 ^_________ ---- - ‘ — II., -.11 —I—
Kontrol uden foder 2,55 11,0 1,19 2,63 0,38 2,10 6,85
Thienilsyre ^84 ΓΪΤ34 2Τθ2 2^51 θΤ22 ΪΤ73 15,99
Eksempel 1 2~66 Π7Ϊ0 ΠόΟ 2749 θΤ27 1,65 8,24
Eksempel" 5 2776 11,39 1,45 2,50 0,31 ' 1,67 7,71
Eksempel 8 “ 2769 11,92 1,51 2746 0732 1,67 8,01
Eksperimentet rapporteret i tabel 2 blev gentaget, men med 10 forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen i stedet for 3 og med forbindelserne ifølge GB patentskrift nr. 2 008 582 som reference i stedet for thienylsyre.
5 De herved opnåede resultater er vist i tabel 2B.
DK 157551 B
12
TABEL 2B
PIasæavcrdier j Cholesterol I Total | I i 1 ipoprofcé- cholesterol* u- ω______inerne i
co c g >,o) m I
S Η I 3·ϊ 232 hdl I ldl hdl j - - a <u choles- clioles- cholesterol
> 1 HH H O H O -P
ierol terol g/1 g/1 g/1 g/1 g/1 g/1 q/1
Kontrol 3,66 5,29 1,86 0,98 0,17 0,36 4,57
Kontrol uden 2,59 11,10 1,15 2 ,74 0,40 2,32 7,08 foder
GB P S
2 008 582 3,02 12,44 2,11 2,66 0,24 1,85 15,75
Eks. 1 2-,73 10,84 1,77 2,36 0,31 1,63 8,08
Eks. 3 2,81 10,73 1,45 2,48 0,28 1,62 7,63
Eks.-4 2',79 10,70 1,75 2 ,51 0,31 1,65 8,16
Eks. 5' 2 ,76 10,48 1,70 2,42 0,28 1,68 8,12
Eks. 6 2,81 10,86 1,72 2,39 0,25 1,67 7,82
Eks. 8 2,84 10,44 1,38 2,54 0,24 1,61 7,56
Eks. 9 2,85 10,78 1,56 2,53 0,22 1,60 8,02
Eks. 10 2 ,80 10,78 1,83 2,39 0,21 1,65 - 7, 60
Eks. 11 2,71 10,62 1,54 2,46 0,25 1,69 7,72
Eks. 13 2,73 10,80 1,68 2,35 0,27 1,68 8, 11
DK 157551 B
13
Et mere omfattende eksperiment blev gennemført med 7 forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen idet denne sammenligning omfatter følgendes
Sammenligning af virkningen af BN 1250 (ifølge GB pstenfc-5 skrift nr. 2 008 582) og virkningerne af forbindelserne betegnet BN 1265, BN 1273, BN 1270, BN 1295, BN 1296, BN 1003 samt BN 1005 på rotter af typen SHR-SP (der genetisk har hypertension).
OVERSIGT
10 I en dosis på 30 mg/kg/dag indgivet peroralt i 14 dage er BN 1250 inaktiv på arterietrykket, på hjertefrekvensen og på index for hjertehypertrofi og renalhypertrofi hos rotter SHR-SP på et foder med højt saltindhold.
I dette forsøg er de øvrige forbindelser, når de indgives 15 under de samme betingelser i en dosis på 30 mg/kg/dag peroralt, aktive allerede efter den første uge på arterie-trykket. Ved 15 dage er de uden indvirkning på index for hjertehypertrofi og renalhypertrofi.
I - METODEBESKRIVELSE
20 1/ Forsøgsbeskrivelse
Undersøgelsen blev gennemført på rotter, der havde genetisk betinget hypertension (SHR Stroke-Prone) under regulerede forsøgsbetingelser (temperatur 21 t 1 °C, reguleret fugtighed, dag/natcyclus 12 timer).
25 * 90 hanrotter SHR Stroke-Prone (opdræt Iffa Credo) med alder 5-6 uger og med vægten ca. 165 g blev fordelt i 9 grupper af 10 ved randomiseret fordeling; et kontrolhold ikke-behandlet SHR-SP og 8 hold behandlet hver
DK 157551 B
14 med 30 mq/kq peroralt af en af de 8 afprøvede forbindelser.
De anbringes i individuelt bur og underkastes en kost med højt saltindhold (8 % NaCl).
* 10 hanrotter WKY (opdræt Iffa Credo) med alderen 5-6 5 uger og vejende ca. 180 g anbringes i individuelt bur og modtager en normal kost. De tjener som absolut kontrol.
TABEL 5
I-1 kndgi-l I
Stamme "'Hold D'osis" Velses—-Volumen r _ V°j _ _ . -
I - I 0 mg/kg i i I
1 Kontrol 1 u . 1 P0 ' 1 ml/10° 8 10
i i Vand °g i j I
I i gummi I I > S H R -i-1-- -1-:-
18 hold hver I li I
5 p .behandlet med i 8
len af dé af- I II I
.prøvede for- . 30 mg/kg i PO i 1 ml/100 gi x I
Ibindelser I II I
JO
I I 0 mg/kg i i I
W K Y i Kontrol i Vand og i PO i 1 ml/100 g i 10
I I gummi ,1 I I
Dyrene stabiliseres i 1 uge før påbegyndelsen af forsøget (J0) * 10 Ud fra dagen Jg vejes og behandles dyrene daglig i 14 dage, efter at man har formalet og bragt i suspension de pågældende produkter i blandingen af vand og gummi.
Fodringen med højt saltindhold indgives på samme tidspunkt som den første sonde fodring.
15 2/ Målte parametre a) Vægtmæssig udvikling b) Arterietryk og hjertefrekvens 15
DK 15755 1 B
Efter forudgående opvarmning på 10 minutter ved 37 °C måles det systoliske arterietryk (P.A.) og hjertefrekvensen (F.C) ved pletysmografisk måling på caudal-arterien hos rotten i vågen tilstand men fastspændt.
5 Samtlige individuelle værdier repræsenteres gennemsnittet af 6 successive målinger for hver rotte (BP recorder Ugo Basile). Disse 2 parametre blev målt ved Jg, J-, og J14.
c/ Index for hjertehypertrophie og renal hypertrophi 10 På dagen blev dyrene aflivet.
Hjertet blev udtaget, og de to hjertekamre blev vejet efter dissektion. Venstre nyre blev udtaget og vejet.
Sammenfattende skema J Behandling Aflivning
I I
I I I
JQ P.A. J7 P.A. J14P-a- 3/ Statistisk analyse 13 Denne blev gennemført med den såkaldte "F" test for variansanalyse.
*** P < 0,001 ** 0,001 < P < 0,01 * 0,1 < P;< 0,05
DK 157551 B
16
Resultater
De værdier, som er vist i de senere bragte tabeller, svarer til middelværdien t standardafvigelsen.
Sammenligningerne er anført i forhold til kontrollen 5 SHR-SP.
1/ Væqtmæssiq udvikling (Tabel nr. 5)
Den vægtmæssige udvikling for WHY rotterne er hurtigere end den tilsvarende for SHR-SP rotterne.
Der er ingen signifikant forskel mellem de 9 hold SHR-SP.
10 2/ Systolisk arterietryk (Tabel nr. 6)
Arterietrykket hos WKY rotterne er klart lavere end det tilsvarende for SHR-SP rotterne (***).
Virkningen af forbindelserne forskellige fra BN 1250 (30 mg/kg) er betydelig og signifikant allerede ved 15 den første uges behandling. Denne virkning understreges yderligere ved 3^4* Forskelléne i forhold til kontrol- holdets SHR-SP er signifikante. BN 1250 er uden indvirkning på denne paramter.
3/ Hjertefrekvens (Tabel nr. 7) 20 Der er ingen signifikant forskel mellem de 10 hold.
4/ Index for h.jertehypertrofi og renal hypertrofi
Hjertehypertrofi og renal hypertrofi hos SHR-SP rotter i forhold til WKY er klart signifikant (***). Ingen af de 8 afprøvede forbindelser har haft virkning på 25 disse to parametre.
DK 157551 B
n
Konklusion BN 1250 er inaktiv på alle de parametre, som er målt til forskel fra de syv øvrige forbindelser.
TABEL 4
Sammenligningstabel med eksemplerne i den foreliggende 5 beskrivelse
Eks. 1 BN 1265 “ -
Eks. 4 BN 1273
Eks. 5 BN 1270
Eks. 6 BN 1295
Eks. 7 BN 1296
Eks. 8 BN 1003
Eks. 9 BN 1005
Britisk patentskrift nr. ' BN 1250 2 008 582
DK 157551 B
TABEL 5 18 Vægtmæssig udvikling (g)
Behandling
Hold u ‘ .
179.5 210,0 236,0
Kontrol WKY
+ 3,91 + 4,18 + 4,23 162.5 186,5 206,0
Kontrol SHR-SP
+ 3,96 + 2,79 + 2,98 BN 1265 164,5 187,0 208,0 30 mg/kg PO + 2,12 + 2,05 + 1,91 BN 1273 165,5 188,0 208,5 30 mg/kg PO + 1,89 + 1,76 + 1,62 BN 1270 166,5 189,5 209,5 30 mg/kg PO +1,67 ± 2,03 + 2,17 BN 1295 163,5 186,0 206,5 30 mg/kg PO +2,31 + 2,11 + 2,25 BN 1296 167,0 190,0 210,0 30 mg/kg PO + 3,33 + 2,84 + 2,75 BN 1003 166,5 189,5 210,5 30 mg/kg PO + 2,87 + 1,86 + 3,05 BN 1005 164,0 ' 186,5 207,0 30 mg/kg PO +1,93 ± 2,27 + 2,10 BN 1250 167,0 189,0 209,0 30 mg/kg PO + 2,81 + 1,94 + 2,33 19
DK 157551 B
TABEL 6
Systolisk arterietryk (mm Hg)
Behandling J0 J7 J14
Hold _ 144,1 156,7 155,3
Kontrol WKY
+ 3,4 + 5,23 + 8,31 __- -__- 182,8 241,9 281,8
Kontrol SHR-SP
+ 3,39 + 4,74 + 6,08 BN 1265 184,8 217,8 239,4 30 mg/kg PO + 3,05 + 4,21 + 5,32 BN 1273 186,1 219,1 239,0 30 mg/kg PO + 2,89 + 5,15 + 6,02 BN 1270 185,4 220,9 243,9 30 mg/kg PO + 4,04 + 4,12 + 5,15 BN 1295 184,7 224,7 244,4 30 mg/kg PO + 3,88 + 4,01 + 6,12 BN 1296 183,3 217,0 238,6 30 mg/kg PO + 3,61 +4,17 + 5,86 BN 1003 183,1 222,3 245,6 30 mg/kg PO + 2,76 + 6,02 + 5,42 BN 1005 186,6 218,4 238,9 30 mg/kg PO + 3,14 + 5,37 + 5,75 BN 1250 186,5 238,1 274,4 30 mg/kg PO + 2,68 + 7,81 + 5,71 TABEL 7 20
DK 1 5755 1 B
Hjertefrekvens (slag/minut)
Behandling J0 J7 J14
Hold 434 449 431
Kontrol WKY
+ 13,9 ± 21,8 + 18,2 433 428 436
Kontrol SHR-SP
+ 8,3 + 12,2 + 14,2 BN 1265 438 442 434 30 mg/kg PO + 7,6 + 13,7 + 11,1 BN 1273 446 440 438 30 mg/kg PO + 8,9 + 9,9 + 12,3 BN 1270 445 434 419 30 mg/kg PO + 9,5 + 12,3 ± 14,1 BN 1295 441 445 437 30 mg/kg PO + 7,2 + 13,2 + 10,6 BN 1296 447 447 441 30 mg/kg PO +9,0 ±11,6 + 10,8 BN 1003 439 437 440 30 mg/kg PO + 10,4 ±11,5 + 9,9 BN 1005 445 439 433 30 mg/kg PO +11,8 +13,9 + 8,8 BN 1250 448 443 425 30 mg/kg PO + 7,4 + 11,7 + 11,4 21
DK 157551 B
TABEL 8
Index for hjertehypertrofi og renalhypertrofi
Behandling Vægt- Vægt
Hjerte/ Nyre/
Hold 100 g 100 g 0,3306 0,3651
Kontrol WKY
+0,01439 +0,00699 0,4109 0,4549
Kontrol SHR-SP
+0,00746 +0,01092 BN 1265 0,4204 0,4516 30 mg/kg PO +0,00577 +0,00948 BN 1273 0,4113 0,4491 30 mg/kg PO +0,00482 +0,00667 BN 1270 0,3960 0,4469 30 mg/kg PO +0,00352 +0,00561 BN 1295 0,4010 0,4417 30 mg/kg PO +0,00483 +0,00804 BN 1296 0,4097 0,4525 30 mg/kg PO +P.00$21 +0,00939 BN 1003 0,4148 0,4373 30 mg/kg PO +0,00.735 +0,00819 BN 1005 0,3869 0,4304 30 mg/kg PO +0,00637 +_0,00336 BN 1250 0,4156 0,4474 30 mg/kg PO +0,00363 +0,00436
DK 157551 B
22
Det kan bemærkes som konklusion på de forskellige eksperimenter, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser en regulær diuretisk virkning, som er noget bedre end de kendte diuretica af samme kemiske 5 familie (thiazidinforbindelser). De udviser ligeledes en virkning på sænkning af blodtrykket, hvilket er ganske almindeligt for diuretica. Det vigtiske faktum;er imidlertid en signifikant sænkning af lipidindholdene i blodet: dette er en yderst gunstig indvirkning, efter-10 som patienter behandlet med diuretica i almindelighed ligeledes lider af arteriosclerose eller andre cirkula-tions-mangel-tilstand, i hvilke sænkningen af lipidindholdene er højst ønskværdige. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan af denne grund betrag-15 tes som diuretica, som tilbyder en bedre beskyttelse af patienten, og præ-kliniske eksperimenter har bekræftet realiteten og interessen knyttet til denne virkning.
Claims (1)
- DK 157551 B Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydro- 6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridiner med den almene formel v I (I) h3c 5 hvori A betegner en gruppe med formlen -j hvori n er et helt tal fra 1 til 5, eller en eventuelt substitueret phenylgruppe eller en thienylgruppe, og R betyder et hydrogen-, chlor- eller fluoratom, en trifluormethyl-gruppe, en C^-C^ alkylgruppe, en C^-C^ alkoxygruppe, 10 en C^-C^ thioalkylgruppe, en dialkylaminoalkoxygruppe, hvori alkylgrupperne hver har 1-5 carbonatomer, og alkoxy-gruppen har 1-5 carbonatomer, eller en N-pyrrolidinyl-alkoxygruppe, hvori alkoxygruppen har 1-5 carbonatomer, kendetegnet ved, at man i diethylether og 15 i nærvær af magnesium under tilbagesvaling opvarmer 4 α ,3-o-isopropyliden-pyridoxal med en forbindelse med den almene formel X-A-R, hvori A og R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder et brom- eller iodatom, og derpå syrebehandler den således dannede, tilsvarende 20 sekundære alkohol a\ 3-o-isopropyliden-a-hydroxy-5-sub- stitueret-pyridoxin til åbning af isopropylidenringen og fremkaldelse af en 3,4-cyclisering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8104072 | 1981-02-10 | ||
| GB8104072 | 1981-02-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK54382A DK54382A (da) | 1982-08-11 |
| DK157551B true DK157551B (da) | 1990-01-22 |
| DK157551C DK157551C (da) | 1990-06-11 |
Family
ID=10519587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK054382A DK157551C (da) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridiner |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4383998A (da) |
| JP (1) | JPS57150688A (da) |
| KR (1) | KR870000206B1 (da) |
| AR (1) | AR230284A1 (da) |
| AU (1) | AU545876B2 (da) |
| BE (1) | BE891797A (da) |
| CA (1) | CA1175837A (da) |
| CH (1) | CH649554A5 (da) |
| DE (1) | DE3204596A1 (da) |
| DK (1) | DK157551C (da) |
| DZ (1) | DZ376A1 (da) |
| ES (1) | ES8302714A1 (da) |
| FI (1) | FI75347C (da) |
| FR (2) | FR2499574A1 (da) |
| GB (1) | GB2092586B (da) |
| GR (1) | GR75905B (da) |
| HK (1) | HK22485A (da) |
| HU (1) | HU185088B (da) |
| IE (1) | IE52376B1 (da) |
| IL (1) | IL64759A (da) |
| IN (1) | IN156817B (da) |
| IT (1) | IT1157252B (da) |
| LU (1) | LU83886A1 (da) |
| MA (1) | MA19378A1 (da) |
| MX (1) | MX6983E (da) |
| NL (1) | NL186697C (da) |
| NO (1) | NO156373C (da) |
| NZ (1) | NZ199528A (da) |
| OA (1) | OA07003A (da) |
| PT (1) | PT74408B (da) |
| SE (1) | SE456994B (da) |
| SG (1) | SG85384G (da) |
| YU (1) | YU44000B (da) |
| ZA (1) | ZA82158B (da) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| IN160104B (da) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
| HUP0300990A2 (hu) * | 2003-04-15 | 2005-05-30 | SynoSens Kutató és Fejlesztő Kft. | Szinergista gyógyszer-kombináció a diabetesz megelőzésére vagy kezelésére |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| CA2532807A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Cotherix, Inc. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| CA2581337A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20060153934A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and magnesium |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| US20080312241A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-12-18 | Gilead Sciences, Inc. | Cicletanine and PKC inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| AR073259A1 (es) * | 2008-07-29 | 2010-10-28 | Merck & Co Inc | Derivados de furosemida utiles como diureticos |
| US8214941B2 (en) | 2008-10-02 | 2012-07-10 | Kohler Co. | Slip-fit clamping system for mounting a fitting on a wall |
| US8377911B2 (en) * | 2009-10-09 | 2013-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| WO2011053519A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| WO2015103445A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rockey Don C | Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
-
1982
- 1982-01-06 IN IN11/DEL/82A patent/IN156817B/en unknown
- 1982-01-08 US US06/338,140 patent/US4383998A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-11 ZA ZA82158A patent/ZA82158B/xx unknown
- 1982-01-11 IL IL64759A patent/IL64759A/xx unknown
- 1982-01-12 GR GR66981A patent/GR75905B/el unknown
- 1982-01-15 BE BE0/207069A patent/BE891797A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-19 NL NLAANVRAGE8200180,A patent/NL186697C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-20 NZ NZ199528A patent/NZ199528A/en unknown
- 1982-01-21 AR AR288193A patent/AR230284A1/es active
- 1982-01-21 LU LU83886A patent/LU83886A1/fr unknown
- 1982-01-28 NO NO820253A patent/NO156373C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 CH CH508/82A patent/CH649554A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 OA OA57599A patent/OA07003A/xx unknown
- 1982-02-01 MA MA19583A patent/MA19378A1/fr unknown
- 1982-02-04 FI FI820353A patent/FI75347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 YU YU253/82A patent/YU44000B/xx unknown
- 1982-02-07 DZ DZ826443A patent/DZ376A1/fr active
- 1982-02-08 GB GB8203522A patent/GB2092586B/en not_active Expired
- 1982-02-08 IT IT19502/82A patent/IT1157252B/it active
- 1982-02-09 MX MX829909U patent/MX6983E/es unknown
- 1982-02-09 SE SE8200744A patent/SE456994B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 DK DK054382A patent/DK157551C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 ES ES509449A patent/ES8302714A1/es not_active Expired
- 1982-02-09 PT PT74408A patent/PT74408B/pt unknown
- 1982-02-09 KR KR8200536A patent/KR870000206B1/ko active
- 1982-02-09 CA CA000395857A patent/CA1175837A/en not_active Expired
- 1982-02-09 IE IE288/82A patent/IE52376B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 AU AU80294/82A patent/AU545876B2/en not_active Expired
- 1982-02-10 FR FR8202137A patent/FR2499574A1/fr active Granted
- 1982-02-10 FR FR8202136A patent/FR2499406A1/fr active Granted
- 1982-02-10 DE DE19823204596 patent/DE3204596A1/de active Granted
- 1982-02-10 JP JP57019038A patent/JPS57150688A/ja active Granted
- 1982-02-10 HU HU82405A patent/HU185088B/hu unknown
-
1984
- 1984-11-29 SG SG853/84A patent/SG85384G/en unknown
-
1985
- 1985-03-21 HK HK224/85A patent/HK22485A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridiner | |
| US4581363A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same | |
| EP0324387B1 (en) | Composition for treatment of ischemic disorder in organs | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| DK161703B (da) | Ferrikomplekser af hydroxypyridinforbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne komplekser, samt anvendelsen af saadanne komplekser til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| JPS63264421A (ja) | 高脂質血症治療剤 | |
| CN101132789A (zh) | 具有降脂性能的化合物 | |
| US5180717A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| US5304548A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| KR0132568B1 (ko) | 이뇨 또는 항고혈압 조성물 | |
| JP2000509726A (ja) | 糖尿病処置用のオキシランカルボン酸 | |
| US4263301A (en) | β-Phenyl-β-hydroxyethylaminoalkyltheophyllines as inhibitors of biosynthesis of triglycerides | |
| US4278687A (en) | Inhibition of biosynthesis of triglycerides by certain N-β-phenethyl-N-thienylalkylamines | |
| US4094981A (en) | Smooth muscle relaxant employing 10-imidoylacridans | |
| US4285953A (en) | Inhibition of biosynthesis of triglycerides by certain N-β-phenethyl-N-pyridylalkylamines | |
| JPH0753380A (ja) | 高脂血症治療剤及び高尿酸血症治療剤 | |
| JPH03135917A (ja) | 尿酸排泄剤 | |
| JPS63174931A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| JPH0413621A (ja) | アスコクロリン誘導体を有効成分とするＣａ代謝異常改善剤 | |
| JPS6229588A (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |