JPH02223A - フリル、フエニレンおよびチエニルロイコトリエンｂ↓４類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） ■）　発明の分野 本発明は哺乳動物において、ロイコ）　ＩＪエンＢ。

（ＬＴＢ、）拮抗薬として作用する医薬剤（化合物）に
関する。本発明の化合物は哺乳動物における炎症症状、
たとえば乾せん、クローン（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）病、潰瘍
性大腸炎などの処置に有用である。

仲）　従来技術 ＬＴＢ、　（式夏）は５−リボキシデナーゼ経路により
生成されるアラキＶン酸代謝物質である。薬理学的に、
ＬＴＢ４は哺乳動物における炎症の重要なメデイエータ
−である。炎症のメデイエータ−として、ＬＴＢ４はイ
ンビトａにおいて、白血球の走化、化学運動性、凝集お
よび脱顆粒を誘発させ、そして多形核白血球の蓄積を生
じさせ、そしてまたインビ？において、血管透過性およ
び浮帽形成を増大させることが知られている。

特に高レベルのＬ’Ｉ’Ｂ、が関節リウマチ病、背椎関
節炎症、痛風、乾せん、潰瘍性大腸炎、クローン病およ
びかなりの呼吸器系疾病のような炎症病の病巣で検出さ
れる。

従って、本発明の目的は哺乳動物において、Ｌ’Ｉ’Ｂ
、拮抗活性を示す医薬剤として使用するための化合物を
製造することにある。

強力なＬ’ｒＢ、拮抗＃（弐Ｈ）が阻ｏｃｈｅｍ、　ａ
ｎｄＢｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、’　１３
８　＊　５４０〜５４６頁（１９８６年）に記載されて
いるが、この化合物は本発明の化合物と構造的に異なっ
ている：Ｈ Ｋ拮抗活性を見い出したことを示唆している。

Ｆｕｒｂｅｒ等は式■〜Ｖで示されるＬ’Ｉ’Ｂ、類似
体の製造を開示しており、これらの化合物はフェニルま
危はＣリジル環が天然産生ＬＴＢ、のＣ−８およびＣ−
１０トランス、トランス二重結合に相当するトランス、
トランス二重結合を有する（Ｊ−Ｃｈｅｍ。

８ｏｃ、　ｐ８ｒｋｉｎ　Ｔｒａｎａ、　ｒ、　７　、
１５７３頁（１９８７年）〕： この文献において、著者は別の文献の対象である一連の
未確認不飽和ジヒドロキシ脂肪酸誘導体生物学的に活性
なロイコ）　＋７二ン化合物の薬理学はＪ、　Ｃ１１ｎ
、　Ｉｎｖｅｓｔ、　７３　＊　８８９〜８９７頁（１
９８４年）に−膜内に記載されている。

本発明の要旨 本発明の下記式■で示される化合物ま友はその医薬的に
許容されうる塩に関する： （式中ｎは４〜５の整数であり、そしてｍは０〜４の整
数である） で示される環状アミドを形成することができる〕。

詳細な説明 本発明は前記の式■で示される化合物を包含する。本発
明の特に好ましい態様は次式■で示される化合物を包含
する： 〔式中Ｘは酸素、イオウま友は−ＣＩ（−ＣＨ−であり
、ＺはＯＲＩま友は−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１は水素、
低級アルキルまたは医薬的に許容されうるカチオンであ
り、 Ｒ２は−Ｈ，−ＣＥ（３または−Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ３
は０Ｆ（ＸＨまたは一〇であり、 Ｒ４卦よびＲ５はそれぞれ、水素ま友は炭素原子１〜６
個を有する低級アルキルであることができ、あるいはＲ
′およびＲ５はＮと一緒になって、であり、そしてＲ１
Ｒ２Ｒ３Ｒ’　　Ｒ５ｎ。

ｍお工びＺは式■について前記に定義したとおりである
〕。

ＲＩＲ’お工びＲ５の説明に使用されている「低級アル
キル」の用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルを意味する。

Ｒ１の説明に使用されている「医薬的に許容されうるカ
チオン」の用語はアンモニウム、ナトリウム、カリウム
、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄（１）　、
アニン、銅、マンがン（１）、アルミニウム、鉄（■）
、マンがン、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウ
ムなどのようなカチオンを表わす。

「医薬的に許容されうる非毒性付加塩」の用語はカルボ
ン酸官能性基を有する本明細書に記載のいずれかの化合
物の塩基誘導塩を表わす。

塩基誘導塩は医薬的に許容されうる非毒性の無機または
有機塩基から誘導することができる。これらの医薬的に
許容されうる塩の生成に用いられる無機塩基の中には、
前記の「医薬的に許容されうるカチオンの水酸化物塩基
がある。

上記医薬的に許容され５る塩の生成に使用される有機塩
基の中には、−級、二級卦よび三級アミンの医薬的に許
容されうる非毒性塩基がある。特に好適な非毒性塩基は
イソプロピルアミン、ソエチルアはン、エタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プリンおよびカフェイン
である。

医薬的に許容されうる非毒性の付加塩はいずれも、当業
者に工〈知られている慣用の方法により製造される。

本発明の化合物は一般に、反応経路図Ａ−Ｃに記載の経
路に従い製造される。これらの図において、２個の側鎖
はジハロ芳香族部分に置換されているものとする。「ジ
ハロ」の用語はソデロモ、ブロモヨードま之はショート
を意味する。反応経路図Ａ−Ｃにおいて、ハロ基は以下
の記載でＱで表わす。「芳香族部分」の用語はフェニル
、チエニルまたはフリルを意味し、アリール環のｒＸＪ
が−ＣＨ−ＣＨ−−８−および−〇−をそれぞれ意味す
るものに相当する。

反応経路図Ａに示されているように、第一の鎖状基にハ
ロビンｒＱＪの一つの親核置換を行なうことにエリ、た
とえばジエチルアミンのような塩基性溶媒中における４
−ペンチン酸、ＣｕＩおよびＰｄＯの反応を経て、式（
Ｘ）で示される芳香族部分に付与することができる。ブ
ロモ置換基とヨード置換基との両方を有する芳香族部分
では、ペンチン酸の置換は好ましく扛ヨード担持炭素の
位置で生じ、５−アリール−４−ベン′チン酸０ｆｆ）
が生成する。

濃硫酸によるなどにより三重結合を水和すると、ペンチ
ン酸のＣ−５位置にケト基が生じる。すなわち５−アリ
ール−５−オキソペンタン酸（Ｘｆｆ）が得られる。式
■のカルボン酸化合物はシア・戸メタンとの反応による
などのエステル化ｌＣより中和すると、相当するメチル
エステル（Ｘｌｌｌ）が得られる。

第二の側鎖は場合により１１〜１５個の炭素鎖長を有す
る。好ましくは、その長さは天然産生ＬＴＢ、　（１）
の鎖長に相当する２０個の炭素鎖長が得られるように選
択する。この場合に、芳香族部分上の第一側鎖および第
二側鎖が相互にオルトである場合に、第一側ｆｉは５個
の炭素原子を提供し、他方芳香族部分は２個だけの炭素
原子を提供する（６−シス二重結合を有する）。従って
、残りの炭素原子は、好ましくは１３個の炭素鎖長を有
する第二測鎖により提供される（すなわち、２〇−７＝
１３炭素）。第二の側鎖が１６個の炭素鎖長を有する場
合に、式■のｍは２である。同様に、第一側鎖および第
二側鎖が相互にパラである場合には、芳香族部分はこの
鎖に４個の炭素原子を提供し、そして第二側鎖は好まし
くは１１個の炭素鎖長を有する（式■のｍは０である）
。

第二側鎖は場合により不飽和部位を有することができ、
この場合には、天然産生Ｌ’ｒＢ４中のＣ−１６シスニ
重結合に相当して、本発明のＬＴＢ、同族体の幹鎖のＣ
−１３３位置不飽和を付与する。

ここで使用されている「不飽和」の用語は二重結合また
は三重結合をそれぞれ意味する。図Ｂの弐ＸＸＫ相当す
る不飽和アシルクロライドの例は例３０および３１に示
されている。

芳香族部分への第二側鎖の付加は２種の部分を用いて達
成すると好ましい。第一部分は好ましくは短く、２個の
反応性末端を有し、この末端基は両方ともに好ましくは
求核性である。この部分をモノハロー芳香族部分ＸＩＩ
ＩＫ：ＩＩ換してｘｖｔ″生成する反応は第二のブロモ
基ま九はヨード基を有する炭素の位置で、好ましくは求
核剤、トランス−１゜２−ビス（トリブチルスタニル）
エチレンｘ■ヲ用いて、トルエンのような非極性溶媒の
存在の下でＰｄＯのような触媒を存在させ、加熱して行
なうことにより達成される。求核性化合物ｘＩｖはＣｏ
ｒｅｙ等の方法〔Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４０　
、’３７８８頁（１９７５年）〕に従い製造する。

式ＸＶのトリー（ｎ−ブチル）スを末端基はａＣｔ。

中で低温、好ましくは一２０℃付近における元素状臭素
との反応により、相当す゛るトランスビニルブロマイド
ｘｖＩに変換する。

第二側鎖の二番目の長い方の部分は１１〜１６個の炭素
を有する側鎖の残りの部分が付与されるＬうに、選択的
に置換し、そして作り上げる。この長い方の部分はＸ■
の♂ニルブロモ基の置換に対して反応性の末端を有する
。たとえば、炭素原子７〜９個を有するアシルクロライ
ドを低温、好ましくは０℃付近で、ｃｐ２ｃｔ２のよう
な極性非プロトン性溶媒中でＡｔｃｔ３の存在下に、ビ
ス−（トリメチルシリル）アセチレンと反応させ、ＸＸ
Ｉヲ生成する。式Ｗのｍが２であり、そしてアリール環
中のＸが−ＣＨ−ＣＨ−である場合には、このアシルク
ロライドはノナニルクロライげであり、そして生成物Ｘ
ＸＩは１−トリメチルシリル−１−ウンデシン−３−オ
ンである（例５）。

ＸＸＩ中のケト基を、好ましくはＮａＢＨ４のような金
属水素化物との反応により、相当するアルコールｘｘｎ
に還元する。末端トリメチルシリル基を分離して末端ア
ルキンＸＸｍを生成するには、ＸＸｌＩｎテトラヒドロ
フランのような極性溶媒中で１Ｍテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドと反応させる。

ＸＸＩのヒドロキシル基は盛装に応じて、好ましくは触
ａｌｔのｐ−トルエンスルホン酸のようす酸の存在の下
でジヒドロピランと反応させることにより、相当するテ
トラヒＰＣ２♂ラニル（ＴＨＰ）エーテルＸＸＩＶ　ｔ
−生成させて、エーテルとして保護することができる。

ＸＸｌＶｔ触媒ｔの触媒イソブチロニトリル（ＡＩ　Ｂ
Ｎ）の存在の下で、トリアルキルスズ、好ましくはトリ
ー〇−デチルスズと反応させると、Ｘｘｖが得られる。

この場合に、トランス付加は末端に付与されるかさ高の
トリアルキルスズ基により三重結合の向う側で生じる。

生成する化合物ＸＸｖはＰｄ触媒の存在の下で、ＸｖＩ
と反応させ、ＸＸＶＴを生成するのに適している。この
反応により、第二倒錯のｃ−１およびｃ−３のトランス
特徴はそれぞれ、１００憾および７５％保有される。

化合物ＸＸＶＩに対して、本発明の生成物の炭素骨格を
形成させるには、そのＴＨＰエーテルをメタノール中で
酸加水分解して相当するヒドロキシル基金開裂させ、ヒ
ドロキシケトエステルＸＸＷ　’ｅ生成することができ
る。ヒドロキシケトエステルＸＸ４＋１はメタノールの
ようなプロトン性溶媒中で、金属水素化物、好ましくは
ＮａＢＨ４′ｆｔ用いて、減じられた温度で、本発明の
相当するソヒドロキシエステルＸＸＩＸに還元すること
ができる。

別法として、Ｘｘｖのケト基を先ず、上記のように金属
水素化物で処理して、Ｘ■の相当するヒドロキシ−ＴＨ
Ｐ　ｔ″生成ることができる。生成され九ＸＸ■のヒド
ロキシ−ＴＨＰ−エーテルをメタノール中で酸加水分解
すると、本発明の加水分解されたゾヒげロキシエステル
が生成されるが、ま次式■および■において、Ｒ２−Ｃ
Ｈ３に相当するメチルエーテルＸＸＸも生成される。第
一側鎖基と第二側鎖基とが相互にオルトである場合には
、ＸｘｖＩをメタノール中で触媒量の酸と反応させると
、下記例１４に相当する一対のベンゾフラン融合環立体
異性体がまた、生成される。

Ｘｘｖ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸのような本発明のエステ
ル化合物は、医桑的に許容されうるカチオンを有する塩
基の水性アルコール性溶液を塩基加水分解することによ
り、それらの相当するカルざキシレート塩に変換するこ
とができる。カルボン酸の塩基塩の生成方法は当業者に
よ〈知られている。

さらに別の方法では、式■お工び■のＺに必要な変換が
達成され、この方法では、ｘＩＩｒのエステルをＮＥ（
、Ｃｔの存在の下で、式Ｈ−ＮＲ’Ｒ５（式中Ｒ４およ
びＲ５はそれぞれ、水素または炭素原子１〜６個を有す
る低級アルキルであるか、ま友はＲ４おＬびＲ５はＮと
一緒になって、５員ま几は６員のへテロ環状アミンを形
成することができる）で示される一級または二級のアミ
ンとの反応により、その相当するアミドＸ■に変換する
。ヘテロ環状アミンがピロ１リソンであり、そしてアリ
ール環中のＸが−ＣＨ−ＣＨ−である場合には、このア
ミドは下記例２０のアミドに相当する。

その後、Ｘ■のアミドは式Ｘ１ｌｒ〜ＸＸＩＸのエステ
ルと同様に処理し、本発明のアミド化合物を生成させる
。

本発明の化合物が有する生物学的活性は「ＬＴＢ４レセ
プター結合検定法」および「ヒト中性好性白血球脱顆粒
検定法Ｊ　（Ｔ（ｕｍｍａｎ　Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　
Ｄｅｇｒａ−ｎｕｌａｔｉｏｎ　Ａｓ５ａｙ　）に対す
る陽性の結果により証明される。

ヒト中性好性白血球の調製 ＬＴＢ、レセプター結合検定法およびヒト中性好性白血
球脱顆粒検定法の両方で使用するために、中性好性白血
球を正常な人間献血者の静脈血液から、デキストラン沈
降、Ｈｉｓｔｏｐａｇｕｅ■における遠心分離（＃原溶
液−ｄｅｎｓｉｔｙ　５ｏｌｕｔｉｏｎ　）および赤血
球の低張酸析の標準技法を用いて精製する（　ＢＱ７ｕ
ｆｌｌ、　”によるｌ５ｏｌａｔｉｏｎ　Ｏｆ　Ｌｅｕ
ｋｏｃｙｔｅｓＦｒｏｍ　Ｈｕｍａｎ　Ｂｌｏｏｄ　：
　Ｆｕｒｔｈｅｒ　０ｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ。

３ｃａｎｄ、　Ｊ、によるＬａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎ
ｖｅｓ、　２１（８ｕｐｐｌ。

９７）：３１頁、１９６８年〕。単離され友中性好性白
血球の純度は〉９５％であった。

１Ｑ　ｍＭ　Ｆｉｅｐｅｓ緩衝液（ｕｓｓｓ）　（ｐＨ
７，４）　１０ｍＭ卦よびノルツヒＰログアヤク酸３０
μＭを含有するＨａｎｋの平衝塩溶液１酎中の中性好性
白血球（４〜６Ｘ１０６）ｔ−被験化合物の存在または
不存在の下で（’Ｈ）　ＬＴＢ、　０．６μＭとともに
インキュベートする。インキュベーションは０℃で４５
分間行ない、氷冷Ｅ（ＢＳ８５−の添加により冷却し、
仄いてインキュベーション混合物を減圧の下で、ＧＦ　
／　Ｃがラス繊維フィルターに通して迅速に濾過する。

フィルターはＨＢＳＳ　１０−でさらに洗浄し、それら
の放射能を測定する。特異的結合は総語合量とラベルさ
れていないＬＴＢ、　１０−７Ｍにより置き換えられな
かった非特異的結合との差として決定される。

特異的結合の抑制を本発明の代表的化合物に対して測定
し、相当するＩＣ５ｏ値を計算した（第１表）。ＩＣ，
ｏはＬ’Ｉ’Ｂ、の結合をＬ’ｒＢ、レセプターの５０
係まで抑制する対象化合物の濃度である。友とえは、例
６１の化合物の場合に、そのＩＣ５，ｆｉは約６．３μ
Ｍであることが測定された。

ヒト中性好性白血球脱顆粒検定： ＬＴＢ４誘発中誘発中白好性白血球脱顆粒キエベーショ
ン培地中へのミニ−パーオキシダーゼ活性の放出を測定
することに１９測定する。）ＴＢ８Ｂ溶液１罰中の中性
好性白血球（３Ｘ１０’）をサイトカラシン（ｃｙｔｏ
ｃｈａｌａｓｉｎ　）　Ｂ　（５Ａｌｌ　）とともに、
３７℃で１５分間、予備インキユペートシ、次いで被験
化合物とともに７分間、予備インキエベートする。中性
好性白血球は次いでＬＴＢ、　（５ｘｌｏ−８Ｍ）とと
もに、あるいは化学走性ペプチドｆ−ｍｅ　ｔ−１ｅｕ
−ｐｈｅ　（５ｘ　１Ｑ−’　Ｍ　）とともに２〜２０
分間インキエベートシ、脱顆粒を生じさせる。インキュ
ベーション後に１試料を遠心分離し、ミニ−パーオキシ
ダーゼを細胞ペレットから、０．４１Ｔｒｉｔｏｎ　ｘ
　−１００含有リン酸塩緩衝液中における音波処理によ
り抽出する。ＴｒｉｔＯｎ　Ｘ　−１００はまた、０．
４１の濃度にまで上澄液に加える。上澄液およびペレッ
ト抽出液をミニロバ−オキシダーゼ活性について分光光
度測定により評価する。

これはＲｅｎ１ｕｎｄ、　Ｄ、Ｇ、、ＭＨｃＦａｒｌａ
ｎｅ、　Ｊ、Ｌ、、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、　Ｒ，Ｄ
、　Ｌｙｎｃｈ、　Ｒ，ｆｌｉ：、およびＲｏｔｈａｔ
ｅｉｎ。

Ｇ、により開示された方法にＬ　ｌ）　（Ａ　Ｑｕａｎ
ｔｉｔａｔｉｖｅＡｎｄ　　５ｅｎｓｉｔｉｖｅ　　Ｍ
ｅｔｈｏｄ　　Ｆｏｒ　　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　　
ｏｆＭｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、　Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　２８　：　７５Ａ、１９８０
年〕、水素供給原としてのＯ−ジアニシジ／によるＨ２
Ｏ２の分解率を測定することにより行なう。上澄液中に
放出されたミニロバ−オキシダーゼ活性は平均４活性（
上置液＋ペレット）のパーセントとして表わされる。

ＬＴＢ４誘発中性好性白血球脱顆粒の抑制を本発明の代
表的化合物について測定し、それらの相当するＩＣ５０
値を計算した（第１表）。ＬＴＢ、誘発中性好性白血球
脱顆粒を５０係まで抑制する化合物の濃度はそのＩＣ５
ｏ値であ”ると定められる。

ＬＴＢ４拮抗渠としてのそれらの活性の観点から、式■
で示される化合物は乾せん、クローン病、潰瘍性大腸炎
などのような哺乳動物における炎症症状の処置に有用で
ある。同様に、式Ｉで示される化合物は炎症の繰返す発
症を予防するために使用することができる。通常の技量
を有する医師ま友は獣医師は対象が炎症症状を示してい
るか否かを容易に判定することができる。好適な用途は
潰瘍性大腸炎の処置である。

本発明の化合物ｒｊ、＠剤、カプセル、軟質デル、丸剤
、粉末、顆粒、エレキシルまたはシロップの工５な経口
投与形態で投与することができる。

本発明の化合物はまた、調剤技術で知られて込る静脈内
、腹腔内、皮下、筋肉内または局所投与することもでき
る。さらにまた、これらの化合物は生薬ま九はデジーの
工うな形態で、直暢ま友は膣に投与することができる。

一般に、好ましい投与形は経口である。本発明の経口投
与医薬組成物および方法にかいて、前記活性成分は代表
的には、意図する投与形態、すなわち経口錠剤、カプセ
ル、軟質ｒル、エレキシル、シロップ、調剤などに対し
て適当に選択され、調剤技術で慣用の適当な調剤用稀釈
剤、賦形剤または担体（本明細書で、これらを４合して
、「担体」材料と称する）と混合して投与する。

一例として、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する
場合に、本発明の化合物の一種ま九は二種以上の治療的
有効量を、乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、リン酸シカルシウム、カルシウ
ム硫酸塩マンニトールなどのよう表いずれかの経口非毒
性の医薬上で許容されうる不活性担体またはその種々の
組合せと組合せることができる。軟質ゲル、エレキシル
、シロップ、調剤などのＬうな液体形態で経口投与する
場合には、本発明の活性薬物成分の治療的有効量を水、
塩類溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、ゾロ
ビレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油
、ベンジルアルコール、種々の緩衝液などのようないず
れかの経口非毒性の医薬上で許容されうる不活性担体ま
たはその稲種の組合せと配合することができる。さらに
ま之、所望により、または必要に応じて、適当な結合剤
、滑沢剤、崩壊剤お工び着色剤を混合物に配合すること
もできる。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、中性糖
、トウモロコシ甘味料、中性および合成がム、、たとえ
ばアラビヤイム、アルヤニン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロール、ポリエチレングリコールおよびワッ
クス、あるいはその組合せを包含する。これらの投与形
態で使用する滑沢剤はホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど、あるいはその組合
せを包含する。崩壊剤はこれらに制限されないが、デン
プン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアが
ムなど、またはその組合せを包含する。

甘味剤および風味付与剤ならびに保存剤もま友、必要に
応じて、含有させることができる。

静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与する場合に、
本発明の化合物の一種または二種以上は水、塩類溶液、
デキストロース水溶液などのような適当な担体と配合す
ることができる。乾せんに対する場合のような局所投与
用には、本発明の化合物の一種または二種以上の治療的
有効ｔを医薬的に許容されうるクリーム、オイル、ワッ
クス、デルなどと組合せることができる。選択される投
与経路と関係なく、本発明の化合物は当業者に知られて
いる慣用の方法により医薬上で許容されうる投薬形態に
調剤することができる。これらの化合物はまた、医薬的
に許容されうる塩基付加塩として調剤することもできる
。さらにまた、これらの化合物またはそれらの塩は適当
に水和され友形で使用することができる。

選択される投与経路に関係なく、本発明の化合物の一種
または二種以上の非毒性で治療的有効量をいずれかの処
置に使用する。本発明の化合物を用いる炎症症状の予防
または処置に対する投薬計画は、患者の種類、年令、体
重、性別および医療状態、炎症症状の重篤度、投与経路
、および処置に使用される特定の化合物を含む種々の因
子によって選ばれる。この場合に、医師または獣医師は
初めに、比較的低い投与量を使用し、最大応答が得られ
るまで、投与量を増加していくことができる。本発明の
化合物の一日薬用量は通常、約１．０Ｉｎ９／ｋｌｉＪ
〜約２１．０■／ｋｙまテノ範囲〔好まシくハ、約２．
０〜１４．０Ｉｎ９／ゆ（経口）の範囲である。

次側は本発明の化合物の製造に使用される方法を例示す
るものである。これらの例は説明のためだけのものであ
って、本発明をその精神または範囲において制限するも
のと解釈されるべきではない。材料および方法における
かなりの変更は本明細書の記載から当業者にとって明白
である。

次側において、および本明細書の全体を通して、波線（
〜）はＲまたはＳ立体化学を有する不斉炭素として置換
基金表わす。

Ｘ■ ＸＶＩ 好適態様の説明 例　　１ ５−（２−ブロモフェニル）−４−ペンチン酸ジエチル
アミン１０Ｍに、４−ペンチン酸０．５１　（５，１ミ
リモル）、１−ゾロモー２−ヨーげベンゼン１．４．？
（５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）　６０ｍｙ　（０，０５ミリモ
ル）を攪拌しながら加える。スラリーをアルインで脱気
し、ＣｕＩ　Ｏ−１９１（１，０ミリモル）を加える。

反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１０４　ＨＣ
１溶液約１００ｄ中に注ぎ入れる。生成する沈殿を濾別
し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。固形物を熱いＣＨ
ＣＬ３中に取り入れ、線通して、不溶性塩を分離する。

溶媒を蒸発させた後に、生成するオレンジ色固形物をク
ロロホルム−ヘキサン混合物から再結晶させ、黄褐色固
形物を得る、融点＝８７〜９１℃。

７．６２　（ｄｄ、　　ＩＨ）：　　７．４８（ｄｄ、
　　ＩＨ）：　　７．３５（ｄｔｌ　　１ｔ（）；７．
２５（ｄｔ、ＩＨ）：　　２．７５（ｍｓ　　２Ｈ）：
　　２−２−６５（２Ｈ）−例　　２ ２−ブロモーａ−オキンベンゼンペンタン酸例１の生成
物０．１　！！（０，４ミリモル）を濃Ｉ（２Ｓｏ４２
０頭中に溶解し、褐色溶液を得る。この溶液を室温で１
０分間放置する。その後、溶液を水浴中で０℃に冷却し
、次いでそこに氷を加える。溶液を次いで水で稀釈し、
酢酸エチルで２回抽出する。

集めた抽出液を水およびプラインで１回づつ順次洗浄し
、次いで乾燥させる（ＭｇＳ０４）。溶媒を減圧下に除
去し、黄色油状物を得る。この生成物はさらに精製する
ことなく使用する。

例　　４ ７．６０（ｄ、　　ＩＨ）：　　７．４−７．２（１１
１，３Ｈ）：　３．０（ｔ、　２Ｈ）：２−５（ｔ、　
　２ＨＧ　　２．０５（ｐ、　　２Ｈ）−例　　６ メチル２−デミモーδ−オキソベンゼンペンタノエート メチル２−Ｃ２−ｆロモーＥ−エチニル）−δ−オキソ
ベンゼンペンタノエート Ｂｒ エーテルに溶解した例２の生成物０．５４　ｇ（２，０
ミリモル）に０℃で過剰のノア・ｌメタンのエーテル溶
液を加え、エステル生成物を黄色油状物として９７憾の
収率で生成する。エステル生成物はさらに精製すること
なく使用する。

７．６０（ｄ、　　ＩＨ）：　　７．４４０−７−２５
（。

２−９９（ｔ、　　２Ｈ）：　　２．４５（ｔ、　　２
Ｈ）：５Ｂ）：　　３．６８（Ｅｌ、５（）：２．０６
（ｐ、２Ｂ）。

トルエン１０Ｍにトランス−１，２−ビス（トリーｎ−
ブチルスタニル）エチレン６．０９　（９，９ミリモル
）〔この化合物はｃｏｒｅｙ等の方法（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４０．３７８８員（１９７５年
））に従い製造する〕および例３の生成物０．５．９　
（１−８ミＩＪモル）ｔ−加える。この溶液に、欠いて
２モル係テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）　０．０４０．９　（０，０３５ミリモル）
を加え、溶液をアルがンで脱気する。反応混合物をアル
ビン雰囲気下に１２０℃で（油浴）、１時間加熱する。

その後、反応混合物ｔ−−２０℃に冷却させる。

反応混合物に攪拌しながら、ＣＣ２４３ＯｒＩＬｌ中の
８ｒ２１．５１ｊ（２９，１（ＩＪモル）の溶液を、反
応混合物の薄層クロマトグラフィが例３の生成物の全部
が消費されたことを示すまで、滴下して加える。揮発性
成分を減圧で除去する。残留物をシリカゲルカラムでフ
ラッシュクロマトグラフィ処理する。

ヘキサン、ベキテン中５憾ジエチルエーテルおよびヘキ
サン中１０１ジエチルエーテルで１膜次溶出し、標題の
生成物肌４８ｇを得る。生成物を冷ヘキサンとすりまぜ
ると、白色固形物が得られる、融点：５２〜５５℃。

元素分析：　Ｃ１４Ｈ１５０３Ｂｒ　（ＭＷ　−３１Ｑ
、９　）にツｔｎて、計算値：　Ｃ、５４，０４：　Ｈ
＃　４．８９　：　Ｂｒ　＃　２５．６８実測値：　Ｃ
、５３，５９：　Ｈ、４，８６：　Ｂｒ　、　２５．２
５例　　５ １−（トリメチルシリル）−１−ウンデシン−６−オン ＣＨ２Ｃｔ２５００　＋１１４にノナノイルクロライド
５５Ｌｌ（２９４ミリモル）およびビス（トリメチルシ
リル）アセチレン５０　ｇ（２９３，４ミリそル）ヲ加
える。反応混合物を水浴中で冷却させ、Ａｔｃｔ３４０
．９１００ミリモル）１に攪拌しながら、０．５時間に
わたり少しづつ加える。さらに１時間攪拌した後に１反
応混合物を氷で冷却させる。反応混合物に水を加え、各
回２００−のジエチルエーテルで３回抽出する。集めた
抽出液を各回５０ｍの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、プライ
ンで１回洗浄し、次いで乾燥させる（　Ｍｇ８０４）。

溶媒を減圧で分離し、得られ友褐色油状物はさらに精製
することなく使用する。

２．４５Ｃｔ、　　２Ｈ）：　　１１−５５（、２Ｈ）
：　　１．２０（ｂｒ　ｓ、　　１０Ｈ）；Ｃｌ２Ｏ（
ｔ−３Ｈ）：　　０−１５（ｓｓ　　９Ｈ）−例′６ ｌ−（）リメチルシリル）−１−ウンデシン−３−オー
ル Ｈ シロ７シＮ人５−ＴＭ８ メタノール２００　ｍｌに例５の生成物１０ｇ（４１，
９３ミｌＪモル）を加える。反応混合物を０℃に冷却さ
せ、ＮａＢＨ４０−５３９（１４ミリモル）を５分間に
わたり少しづつ加える。さらに１５分後に、反応をアセ
トンにより停止させ、溶媒を減圧下に除去する。残留物
を水とジエチルエーテルとに分配する。水性層をジエチ
ルエーテルでさらに１回抽出し、集めた有機抽出液をプ
ラインで１回洗浄し、次いで乾燥させる（Ｍｇ８０４）
。薄層クロマトグラフィは粗生成物が標題の化合物とそ
の未シリル化同族体との両方を含有することを示した。

この生成物はさらに精製することなく、次の工程で使用
する。

混合物： Ｍ８ ４−３８（ｍ、　　ＩＨ）：　２．４８（ｄ、　　ＩＨ
）：　　２．０３（広いｄ、　１Ｈ）；１．９５（広い
ｄ、ＩＨ）：　１１−７２（，２Ｈ）：　１．４５（ｍ
、　２Ｈ）：１．２８（ｍ、　　１０Ｈ）：　０．８７
（ｔ、　３Ｈ）：　　０．１９（ｓｏ　９Ｈ）−例　　
７ １−ウンデシン−３−オール 例６からの粗生成物８．６５　ｇに、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ　）中の１Ｍ　（Ｑ　−Ｃ４Ｈ９）４ＮＦ　
４０　Ｍを加える。反応混合物は温くなる。室温で０．
５時間、攪拌を続ける。その後、反応混合物をプライン
中ニ注キ入れ、ジエチルエーテルで２回抽出する。

集めたエーテル抽出液をプラインで２回洗浄し、次いで
乾燥させる（Ｍｇ８０ｔ）。溶媒を除去し、褐色油状物
を得る。油状物をシリカゲルカラムでフラッシュクロマ
トグラフィ処理する。石油エーテル中の１０％ジエチル
エーテルから石油エーテル中２０俤ソエチルエーテルま
での勾配溶出にエリ、標題の生成物６．８１　ｇを黄色
油状物として得る。

元素分析：　ＣＩＬＨ２００（ＭＷ　−１６８，［ｌ）
について、計算値：　ｃ　、　７８．５１　：　Ｈｌ　
１１．７８実測値：　ｃ　、　７８．０２　：　Ｈ、１
２，４３４，３８（ｄｔ、　ＩＨ）；　２．４５（ｄｄ
、　ＩＨ）：　２．０４（広いｄ。

ＩＨ）：　　１１−７（、２）り：　１．４５（ｍ、　
２Ｈ）：　１．３（広いＳ。

１０Ｈ）：　　０．８８（ｔ、、３Ｈ）。

例　　８ ２−［（１−エチニルノニル）オキシコテトラヒトｏ−
２Ｈ−ビラン 合物を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、次いで乾燥させ
る（Ｋ２Ｃ″０３）。溶媒を減圧で留去し、残留物をシ
リカゲルカラムでりａマドグラフィ処理する。カラムを
石油エーテル９１０％ジエチルエーテルで溶出し、標題
の生成物３．１２　ｇ　ｋ得る。

ＴＨＰ−テトラヒドロピラニル ＣＨ２Ｃｌ２１００　ｍｌに、例８の生成物６．８１ｇ
（４０，５ミリモル）、ジヒドロピラン１１１ｆｆ−Ｊ
（１２０ミリモル）お工びｐ−トルエンスルホン酸１０
０■を加える。室温で６時間後に、反応混合物は依然と
して、主として原料物質を含有する。反応混合物から全
部の揮発性物質を除去し、ジヒドロピラン１０ｒＩＬｌ
！を再添加する。−夜にわたり撹拌した後に、反応混合
物を８０℃で６時間加熱する。薄層クロマトグラフィは
若干の原料物質がまだ存在することを示すが、反応混合
物を冷却させ、次いでジエチルエーテルで稀釈する。怖
訳した反応混４．９８．　４．７５（ｔ＋　　ＩＨ）：
　　４．４．　４．２８（ｄｉ、　　１Ｈ）：　４．０
２゜３．８０（ｍ、ＩＨ）：　　３３−５４（、ＩＨ）
：　　２．４４＃　　２．３８（ｄ、ＩＨ）；２．０．
−１．４（ｍ、　ａＨＧ　　１．３（広いＳ、　１２Ｈ
）；　　０．８９（ｔ＋３Ｈ）。

例　　９ テトラヒドロ−２−（（１−（２−（）リゾチルスタニ
ル）−Ｅ−エチニルコノニル）オキシ〕−２Ｈ−ビラン ＴＨＰ−テトラヒドロビラニル 例８の標題の生成物０．０５９　（０，１９ミリモル）
に、トリーｎ−プチルスでヒドリド０．６１１！ｊ　（
０，２２ミリモル）おＬびアー戸インデチロニトリル（
ＡＩＢＮ）２０ダを加える。反応混合物を１１０℃で３
時間加熱する。この時点で、薄層クロマトグラフィは反
応が完了したことを示し、標題の生成物が得られる。こ
の生成物はさらに精製することなく使用する。

例１０ メチル　δ−オキソ−２−（５−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−一ランー２−イル）オキシ〕−１ｇ、３ｇ−トリデ
カジェニル）ベンゼンペンタノエート ＴＨＰ−テトラヒドロピラニル トルエン１ｍｌに、例４の生成物０．．１　ｇ（０，３
５（！７％ル）、例９の生成物０．１１．９　（０，３
８ミ１７モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）　５．０ＩＩ９を加える。溶液
をアルビンで脱気し、次いでアルジン雰囲気下に、約５
時間加熱還流させる。反応混合物を次いで室温に冷却し
、次いでフラッシュクロマトグラフィ処理する。ヘキサ
ン、ヘキサン中１ｔｓジエチルエーテル、ヘキサン９５
幅ゾエチルエーテルおよびヘキサン中１０１ｓジエチル
エーテルを用いる勾配溶出により、標題の生成物０．９
０ｍ９（０，１９きリモル）を得る。

７．５８（ｍ、　２Ｈ）；　７．４３（ｍ、　ＩＨ）；
　　７．３０（ｍ、　　１）Ｉ）；６．９８（ｄｄｌ　
　ＩＨ）；　　６．６８（ｍ、　ＩＨ）；　６．３５（
ｆｆ１．　　ＩＨ）；５．８６（ｄｄ）　＋　５．６３
（ａｄ）（ＩＨ）；　４．７１（ｔ）　＋　４．６６ｔ
）（ＩＨ）ｐ　４−４−１５（ＩＨ）；　３−３−９０
（ＩＨ）；３−６６（Ｓ−３Ｈ）；　５．４９Ｃｍ、　
ＩＨ）；　２．９５（ｄｔｌ　２Ｈ）；　２．４２Ｃ１
ｅ２Ｈ）；　　２．０５（ｍ、２Ｈ）；　　１．９−１
．２（複合ｍ、　　２ＤＨ）；０．８５（ｔ、３Ｈ）。

例１１ メチル２−（５−ヒトａキシ−Ｉ　Ｂ、３ｇ−）リブカ
ンジェニル）−δ−オキソベンゼンペンタノエート 酢酸、水およびテトラヒトミフラン（ＴＨＦ）の３：１
：１１液１１１ｇ１Ｃ１例１０（７）標題ノ生成物２゜
ｌｌｌ９（０，０４１ミリモル）を加え、反応混合物を
１６時間攪拌する。この時間の後に、若干の不溶注油状
物がまだ存在する。反応混合物にＴＨＦ約５０μｔｔ−
加え、さらに２時間攪拌する。揮発性成公金減圧で分離
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ処理する。１
：１ゾエチルエーテルーヘキ伊ンで溶出し、所望の生成
物１１０Ｉｎを得る。

Ｍ８ ７−５８（ｍ−２Ｈ）＊　７−４３（ｔ、ＩＨ）ｙ　７
−７−３（１”）ｙ６−９９（ａ、ＩＨ）；　　６．６
５（ｄｄ、ＩＨ）；　　６．４２（ｄｄ、ＩＨ）；５．
８５（ａａ、　ＩＨ）；４−４−２０（ＩＨ）；３．６
８（ｓ、３ＦＩ）ｐ２．９５（ｔ、　２Ｈ）；　２．４
２（ｔ、　２Ｈ）；　２．０５（ｐ、　２Ｈ）；１．５
５（ｍ＝　２Ｈ）＊　　１−２５（広いａ−１２Ｈ）；
０−８８（ｔ−３Ｈ）。

例１２ メチルａ−ヒドロキシ−２−（５−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−一ランー２−イル）オキシ〕−１ｇ、３ｇ−トリ
デカソエニル）ベンゼンペンタノエート ＴＨＰ−テトラヒドロピラニル メタノール３　ｍｌに、例１０の標題の生成物０．１１
　（０，２１４１７モル）ｆ：加える。反応混合物を０
”Ｃに冷却させ、ＮａＢＨ４３ダを加える。３０分後に
、反応は完了する。反応混合物をアセトンで冷却させ、
揮発性成分を減圧で除去する。残留物をジエチルエーテ
ル（エーテル）および水に分配させる。有機層を分離し
、水性層はエーテルでもう１度抽出し、集めた抽出１夜
をプラインで洗浄し、次いで乾燥させる。溶媒を除去す
ると、淡黄色油状物０．１１　ｇが得られる。この反応
の生成物はさらに精製することなく使用する。

７７−４８（，２Ｈ）：　　７．２３（ｍ、２Ｈ）；　
６−８３（ｄｄ＊　　ＩＨＬ６−６５（ｍ、ＩＨ）ｙ　
　６６−３９（、ＩＨ）ｐ　　５−８６（ｄｄ）　”　
５−６２（ｄｄ）（ＩＨ）；　　５．０２（広い５−１
ｉＨ）、　　４−４−７０（ＩＨ）ｐ４．１５（ｍ、　
　ＩＨ）；　　３．８９（ｍ、　　ＩＨ）；　３．６４
（ｓ、　　３Ｈ）；３．４９（ｍ、　　ＩＨ）；　　２
．３３（ｔ、　　２Ｈ）；　　２．１０（ｍ、　　ＩＨ
）；　１．９０−１．１５　（複合ｍ、　２４Ｈ）；　
　０．８５（ｔ、　３Ｈ）−例１６ メチルδ−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシＩＦ、３
Ｅ−トリデカジェニル）ベンゼンペンタノエート メタノール３ｄに、例１２の標題の生成物０．１ｇ（０
，２１ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸１θη
を加える。反応混合物を５５°Ｃに３時間加熱する。溶
媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゾルカラムでフラ
ッシュクロマトグラフィ処理する。ジエチルエーテル−
ヘキサン２：１ｔ−用いて溶出すると、３バンドが生じ
る。第三のバンドは標粗の生成物肌０３０．１含有し、
これを留分８〜１８として採取する。

７．４８（ｍ、　　２Ｈ）；　　７．２５（ｍ、　　２
Ｈ）；　　６．８（５（ｄ、　　ＩＨ）；６．６５（ｄ
ｄ、ＩＨ）；　　６．４３（ｄｄ、ＩＨ）；　　５．８
４（ｄａ、ＩＨ）；５−０２（ｔ、ＩＨ）；３−６５（
ｓ−３Ｈ）ｐ　　３−３−６３（ＩＨ）；２．３５（ｔ
、　２Ｈ）；　２．０−１．２（？Ｊｊ合ｍ、２０Ｈ）
：０．８８（ｔ。

６Ｈ）。

例１４ メチル３−（ＩＥ、３Ｅ−ｔＦデカ７ｚニル）−１，６
−ジヒドロ−１−イソベン・戸フランブタノエート ２Ｈ）、　　７．１３（ｍ。

ＩＨ）；　５５−７８（。

ｉＨ）、　　３．６６（ｓ。

１１−７８（，４Ｈ）； １０Ｈ）、０−８９（ｔ。

７．２６（ｍ。

６．０３（ｄｅｌ。

５．３３（ｍ。

（ｍ、２Ｈ）： （広い８Ｉ 異性体Ｂ ２Ｈ）ｊ　　６．３３（ｄａ、　　ＩＨ）ｊＩＨ）；　
　５．６０（ｍ、　　２Ｈ）；３Ｈ）；　　２．３８（
ｔ、　　２Ｈ）；２．０７１．３８（ｍ、２Ｈ）；　　
１．２８ ３Ｈ）。

異性体ＡおよびＢ 例１３のカラムから溶出された第一のバンド留分を高圧
液体クロマトグラフィ（Ｉ（ＰＬＯ）でさらに精製する
。ＨＰＬＣからの留分２０〜２３から異性体ＡとＢとの
５：１混合物０．０１０　ｇが得られる。

ＨＰＣＬからの一留分２４〜２９からは純粋な異性体Ｂ
　Ｏ，００４４ｇが得られる。

異性体Ａ ２Ｈ）；　　７．１４（ｍ＃ ＩＨ）；　　５．７８（ｍ− ＩＨ）；　　３．６６（ｓ。

１−１−８５（４Ｈ）＊ １０Ｈ）；０．８９（ｉ。

７７−２７（。

６．０６（ｄｄ。

５．２０（ｆｆｌ。

（ｑ、２Ｈ）； （広いＳ。

例１５ メチルδ−ヒ １ｇ、３ｇ− タノエート ２Ｈ）；　　ｌｌｓ、３６（ｄｄ、　　ＩＨ）；ＩＨ）
；　　５．５５（ｍ、　　２Ｈ）；３Ｈ）；　　２．３
９（ｔ、　　２ｕ）；２．０；１１．３９（ｍ、２Ｈ）
；　　１．２８ ６Ｈ）。

ドロキシ−２−（５−メトキシ− トリデカジェニル）ベンゼンベン 例１６ δ−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−１ｇ。

３Ｅ−トリデカジェニル）ベンゼンペンタン酸、リチウ
ム塩 標題の化合物を例１３の方法に従い製造し、仕上げ処理
する。反応混合物の７ラツシユクロマトグラフイにより
、カラムを２：１ジエチルエーテル−ヘキサンで溶出す
ると、３つのバンドが生じる。留分４〜６として溶出さ
れる第二のバンド留分から溶媒の蒸発後に、標題の生成
物０．０３０９が得られる。

７７−４９（、２Ｈ）；　　７−７−２５（２Ｈ）；　
　６．８７（ｄｓ　　ＩＨ）；６．６５（ｄｄｊ　　Ｉ
Ｈ）；　　６．３８（ｄｄ、　　ＩＨ）；　　５．６５
（ｄｄｊ　ＩＨ）；５．０３（ｍｅ　　ＩＨ）；　　３
．６６（ａ、　　３）１）；　　５．４０（ｆｆｌ、　
　ＩＨ）；３．３０（ｓ、　　３Ｈ）；　　２．５６（
ｔ、　　２Ｈ）；　　２．０３（ｃＬ　　ＩＨ）；　１
．９−１．４（複合６Ｈ）；　　１．２８（広い８．＃
　１２Ｈ）；　　０．８８（ｔ＄３Ｈ）。

メタノール０．３ｍｌに、例１６からの標題化合物０．
００６５．９　（、０，０１６２ミリモル）を加える・
溶液を０℃に冷却させ（氷浴）、ＨＩＩＯ０，１ｒａｔ
　ｔ−加え、次いで１Ｍ　ＬｉＯＨ２０μｔ（０，０２
ミリモル）金加える。混合物をスラリーとして５分間攪
拌し、欠いて水浴を取り除く。攪拌は一夜にわたり続け
る。反応亀合物ｔ−次いでＮａＲ下に濃縮し、次いで痕
跡量の溶媒を高減圧下に除去し、標題の化合物會得る。

例１７ ３−（１ｇ、３ｇ−−デカジェニル）−１，３−ジヒド
ａ−１−イソペン１戸フランブタン酸、リチウム塩、異
性体Ａ 異性体Ａ 例１６の方法に従い、Ｉ　Ｍ　Ｌ１ｏＨ２０μＬの代り
に、Ｉ　ＭＬｉＯＨ１５μｔを使用して、例１４の上方
留分である異性体Ｂ約１６ｔｓ′ｆ？、含有する異性体
囚０．００４７９　ｔ−反応させることにより、標題の
化合物を製造する。

このようにして、異性体ＡとＢとの５：１混合物として
リチウム塩が得られる。

例１８ ３−（１ｇ、３ｇ−ドデカジェニル）−１，３−ジヒド
ロ−１−イソベンゾ７ランデタン酸、リチウム塩、異性
体Ｂ 例１６の方法に従い、ＩＭＬｉｏａ２０μｔの代りに、
Ｉ　Ｍ　Ｌｉｆｔ（６μｍｔ−使用して、例１４の下方
留分である異性体Ｂ　Ｏ，００１６１を反応させること
により標題の化合物を製造する。

例１９ δ−ヒドロキシ−２−（５−メトキシ−ＩＰ。

３Ｅ″″トリデカクエニル）ベンゼンペンタン酸、リチ
ウム酸 例１６の方法に従い、ｉ　Ｍ　ＬｉＯＨ２０μｌの代り
に１ＭＬｉ０Ｈ１１μｔを使用して、例１５の生成物０
．００４１．１反応させることにより標題の化合物を製
造する。

例２０ １−［５−（２−ブロモフェニル）−１，５−ジオキソ
ペンチル〕ピロリジン ピロリジンｉ　ｍｌに、攪拌しながら、例３の生成物０
．１００９　（０，３５ミリモル）およびＮＨ，ＣＬ　
５〜を加える。−緒にした反応剤を封鎖管内で室温にお
いて１６時間攪拌する。この時間の後に、ピロリジン１
ｍｌをさらに加え、そしてＮＨ４Ｃｔ５　＃１１ｉ１を
加え、反応混合物をさらに１６時間攪拌する。溶媒を減
圧で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ処理
する。ジエチルエーテルで溶出すると、標題の生成物０
．１３ｇが得られる。生成物はさらに精製することなく
使用する。

Ｍ８ ７−５９（ｄｄ、ＩＨ）；７７−４５−７−２５（，３
Ｈ）ｔ　３−４４Ｃ３−４４Ｃ；　３．０４（ｔ、　２
Ｈ）；　２．４９（ｔ、　２Ｈ）；　２．０６（ｐ、２
Ｈ）；１．８９（ｍ、４Ｈ）− 例２１ １−（５−（２−（２−デＣ１モー　ｇ　−エチニル）
フェニル］−１，５−ジオキソペンチル）　ｆ　。

リジン ｒ トルエンｌ　ｍｌに、例２０からの標題の化合物０．１
３　ｇ（０，４０ミリモル）、トランス−１，２−ビス
−（ト！Ｊ−ｎ−ブチルスタニル）エチレン０．３６　
ｇ（０，６０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）９Ｉｎ９（０，００８
ミリモル）ｔ−加える。溶液をアルゴンで脱気し、１２
０℃に１時間加熱する。反応混合物を一２０℃に冷却さ
せ、次いで例４の方法に従いＣＣｔ、中のＢｒ２で処理
する。揮発性化合物を減圧で蒸発させると、反応混合物
からがム状黄色固形物を得る。がム状固形物をエーテル
とすりまぜ、黄色固形物０．１１Ｊｉ’ｔ−得る。この
生成物はさらに精製することなく使用する。

ＭＳ ７．７５−７．３０（ｍ、　　５Ｈ）；　６．６３（ｄ
、　ＩＨ）；　３．４５（ｐ、　４Ｈ）；３−０３（ｔ
＝　２Ｈ）；２−３５（ｔ、２Ｈ）；　２−０５（ｐ−
２Ｈ）；１１−９０（，４Ｈ）。

例２２ １−（トリブチルスタニル）−１Ｅ−ウンデセン−６−
オール ミリモル）およびアブイソブチミニトリル（ＡＩＢＮ）
２０ＩＩｔ９を加える。その後、室温まで冷却させ、−
夜にわたり高減圧をかける。粗反応混合物を次いで９０
℃に加熱し、次いで高減圧でさらに２時間保持する。室
温に冷却させ、得られた粗生成物はそのまま使用する。

例２３ １−（５−（２−（５−ヒドロキシ−１Ｅ、３Ｆ、−ト
１）ｆ−）ｙ’）エニル）−フェニル］−１，５−ジオ
キソペンチル）ピロリジン 例７の標題の生成物０．０７　、Ｖ　（０，４２ミリモ
ル）に、トリーｎ−ブチルスズヒドリド０．１５９　（
０，５トルエン２罰に、例２２からの粗製残留物の全部
、例２１からの生成物０．１１　ｇ（０，３１ミリモル
）オよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）１０Ｆｎ９ｔ−加える。溶液をアルゴンで脱
気し、次いでアルイン雰囲気下に約５分間加熱還流させ
る。次いで、反応混合物を室＠まで冷却サセ、フラッシ
ュクロマトグラフィ処理する。

ジエチルエーテル（エーテル）から始めて、１：１エー
テル−酢酸エチルまでの勾配溶出により、標題の生成物
が得られる。この生成物はさらに精製することなく使用
する。

７．７５−７．２５（ｍ、　　４Ｈ）；　　７．０（ｄ
、　　ＩＩ（）；　６．６５（ｄｄ、ＩＨ）；６．４０
（ａａ、　　Ｈｉ）；　　５．８５（ａａ、　ｉＨ）；
　４．１？（ｍ、　　ＩＨ）；３．４１（ｍ、　４Ｈ）
；　　３．０１（ｍ、　２Ｂ）；　　２．３Ｂ（ｔ、　
２Ｈ）；２．Ｇ）（ｐ、２Ｈ）ｐ　１−１−９０（４Ｈ
）ｐ　１−６（’、２Ｈ）ｎ　１−Ｉｉ０（広いｍ、１
２Ｈ）：０−８９（ｔｓ　３Ｈ）。

例２４ １−（５−ヒトａキシ−５−（２−（５−ヒドロキン−
Ｉ　Ｗ　ｅ　５　”−トリデカジェニル）フェニル〕−
１−オキソペンチル）ピロリジン例２３からの粗製残留
物をメタノール２ｄに入れ、０℃に冷却させるｏ　Ｎａ
ＢＨ４１１＃、（０−５ミリモル）ヲ、反応生成物の薄
層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）が原料物質の残留のない
ことを示すまで、少しづつ加える。溶媒を減圧下に除去
し、残留物憂溶出液として１：１ジエチルエーテル／酢
酸エチルｆ用いてフラッシュクロマトグラフィ処理する
。後から溶出される留分を採取し、集め、次いで溶媒を
減圧で除去する。残留物を再度、フラッシュクロマトグ
ラフィ処理する。クエチルエーナルで、次いでテトラヒ
ドロフランで溶出すると、標題の生成物０．０１２９５
　Ｉｉが得られる。

７．４９（ｍ、　　２Ｈ）；　　７．２４（ｍ、　２Ｈ
）；　　ｔｓ、８５（ｄｄ、　　ＩＨ）；６．６５（ａ
ａ、　ＩＨ）；　６．４１（ｄｄ、　　ＩＨ）；　５．
８３（ｄｑ、　　ＩＨ）；５．０（ｔｔ　１ａ）；　４
．１９（ｑ、　ＩＨ）；　３．４４Ｃｔａ　２ｍ）；５
．３８（ｔｏ　２Ｈ）；　２．３０（ｔｏ　２Ｈ）；　
２．０−１．６（ｍｅ　１０Ｈ）。

１１−５５（，２Ｈ）；　　１．３０　（広い６＃　　
１０Ｈ）；　　０．８８（ｔ。

３Ｈ）。

例２５ ５−（５−−１−ビー２−チエニル）−４−ペンチン酸 ジエチルアミン７５ａｌｔに、攪拌しながら、４−ペン
チン酸３．７６１／、２．４−ショートチオフェン２２
ｇおよびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ｏ）３ｏｏＩＩＩｇを加える。スラリーヲアル
インで脱気させ、Ｃｕｌ９６０■を加える。スラリー全
アル♂ン雰囲気に保持し、−便にわたり攪拌すると、暗
褐色溶液が得られる。その後、溶媒全減圧で除去し、１
０１１０１ＨＣｔ１００”残留物に加える。残留物を濾
過し、′ｖｃいて酢酸エチルで３回抽出する。集めた抽
出液を水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、次いでストリッピング処理する。生成する残留
物をシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィ処
理する。酢酸エチル／ヘキサン／酢酸３０／７０／２部
の混合物で溶出すると、標題の生成物３．５１が黄色固
形物として得られる。

元素分析：　ＣｏＨ？１０ｇ５　（ＭＷ　−３０６，１
２）　Ｋ　ツｖｓ　テ、計算値：　ｃ　、　３５．３１
　；　Ｈ、２，３１；　Ｉ　、　４１．４＋５実測値：
　Ｃ、５５，４４；　Ｈ、２，３０；　Ｉ　、　４１．
３７例２６ メチル５−ヨーげ−δ−オキソー２−チオフェンペンタ
ノエート 例２５からの生成物２．０９に、冷却し几（水浴）濃Ｈ
２８０４１５０１１Ｊ　ｔ−加える。反応混合物を攪拌
し、１０分間振りまぜる。その後、反応混合物を砕い友
氷８００Ｉｉ上に注ぎ入れる。生成する固形物を濾別し
、Ｈ２Ｏで３回洗浄する。固形物を酢酸エチルに溶解し
、無水Ｍｇ８０４上で乾燥させ、ＩＩＩ遇し、次いで溶
媒を減圧下に除去する。生成する緑色固形物（ケＩ−ｉ
！ｉ’）に、ジアゾメタンエーテル溶液を加える。混合
物は固形物の全部が溶解するまで渦巻き状にかきまぜ、
溶液を室温で一夜にわ友り放置する。溶媒を次いで減圧
で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ処理す
る。２０／８０酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出し、
標題の生成物１．２ｇを白色固形物として得る。

７．３４（ｄ、　　ＩＨ）；　　７．３０（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）；　　３．６９（ｓ、　３Ｈ）；２．９３（ｔ、　
　２Ｈ）；　　２．４４（ｔ、　　２Ｔ（）；　　２．
０５（ｍ、　　２Ｈ）。

例２７ メチル５−＜２−ｆロモーＥ−エチニル）−δ−オキソ
−２−チオフェンペンタノニートコを封鎖し、１２０°
Ｃ（油浴）に２０分間加熱し、トランス−スタニルビニ
ルチオフェン置換生成物を含有する暗褐色溶液を生成す
る。フラスコを次いで一２５℃に冷却しくｐライアイス
／イソプロ１、’　／ｌ／　７　Ａ／　＝ｒ　−Ａ／　
）、ＲイテＣＣ２４３０ｍｌ中にＢｒ２１．５コを含有
する溶液的３ｍｌを、トランス−ニルスタニルチオフェ
ンの全部が消費されるまで、攪拌しながら滴下して加え
る。反応混合物を例４のとおりに仕上げ、そしてクロマ
トグラフィ処理し、淡黄色固形物２５０ηを得る。この
生成物は標題の生成物とトランス−ヨー−ビニルチオフ
ェン同族体との混合物である。

トルエン２０ｒＩＬｌに、例２６の標題の化合物９５０
■およびトランス−１，２−ビス−（トリーｎ−ブチル
スタニル）エチレン３．４　、ｌＦを加よる。フラスコ
をアルビンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）　Ｐｄ（０）　６９■’を加、する。プラスＭ８ ７．５９（ｄ、　　ＩＨ）；　　７．１８（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）；　　６．９７（ｄ、　　ＩＨ）；６．８６（ａ、
　１）１）；　　５．６９（ｓ、　　３Ｈ）；　　２．
９７（ｔ、　　２１（）；２．４５（ｔ、　２Ｈ）；　
　２．０６（ｍ、　　２Ｈ）。

例２８ メチル５−（５−ヒドロキシ−１ｇ、３Ｅ−トリデカジ
ェニル）−δ−オキソ−２−チオフェンペンタノエート 例２２からの油状物をトルエン１０Ｍ中に取り入れる。

この溶液に、例２７からの生成混合物２００Ｉｎ９およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）　１５ｒｎ９ｔｌ−加える。反応混合物を攪拌しな
がら１２０°Ｃ（油浴）に２時間加熱する。その後、溶
媒を減圧で除去し、残留物をシリカゾルカラムでフラッ
シュクロマトグラフィ処理する。１：９酢酸エチル／ヘ
キサンでＩＢＬ、標題の生成物６５Ｔｎ９ｔ−液体とし
て得る。

７．５８（ｄ、　　ＩＨ）；　　６．９５（ｄ、　ＩＨ
）；　　６．７９−６．５７（ｍ、　２Ｈ）；６．３５
（ｄｄ、　　ＩＨ）；　　５．９３（ｄｄ、　　１Ｈ）
；　　４．２１（ｆｆｌｌ　　ＩＨ）；（ｍ、　２Ｈ）
；　１．５８（ｍ、　２Ｈ）；　　１．２９（ｍ、　２
Ｈ）；　　０．９３（ｔ、３Ｈ）。

例２９ メチルδ−ヒトミキシ−５−（５−ヒドロキシ−１Ｅ、
３Ｅ−トリデカジェニル）−２−チオフェンペンタノエ
ート メタノール３Ｍ中に、例２８の標題の生成物５０Ｉｎ９
を溶解する。このメタノール溶液を０°Ｃ（水浴）に冷
却させ、ＮａＢＨ４５９’に加える。反応混合物を０℃
で１時間攪拌し、欠いてアセトンで冷却させる。溶媒を
冷却した反応混合物から減圧で除去する。残留物に水を
加え、酢酸エチルで６回抽出する。集めた抽出液を乾燥
させ（Ｍｇｓｏ４）、濾過し、欠いで溶媒を減圧で除去
する。油状残留物をシリカゾルカラムでクロマトグラフ
ィ処理すの生成物３ 元素分析： 計算値：Ｃ 実測値：Ｃ ５＃ｔ−明黄色油状物として得る。

Ｃ２３Ｈ３６０４Ｂ　（ＭＷ　＝　４０８．６５　）、
　６７．６０　；　Ｈ、８，８８ 、６７，２４；　Ｈ、９，０２ ６，８０（ｄｄ、　２Ｈ）；　６．６５−６．４５Ｃｍ
、　２Ｈ）；　６．２８（ｄｄ。

ＩＨ）；　　５．７６（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．８５（
ｍ、　ＩＨ）：　４．１７（ｍ。

ＩＨ）；　　３−６７（ｓ、　　３Ｈ）；　　２．５７
（ｔ、　２Ｈ）；　　１．９４−１．６２（ｍ、４Ｈ）
；　１．５６（ｍ、２Ｈ）；　　１．４２−１．１（ｍ
、１２Ｈ）；０．８８（ｔ、３Ｈ）。

例３０ ３−デシノイルクロライド １：１テトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）　：ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）１５０Ｍに溶解し、−
２０℃に溶解した３−ブチン酸６．８　ＩＩ（７０ミリ
モル）に、シリンジを経て、ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム溶液（１，６Ｎ、２当量）を加える＠混合物を０
℃まで温める。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次
いで１−ヨードヘキサン１５０．１１．１当量）　ｋ　
Ｔａｐ　２　ｏ　ｔａｘ中の溶液として滴下して加える
。混合物を室温まで温め、次いでエーテルと水とに分配
する。水性相’ｔ　３　Ｎ　）Ｉ、８０．で酸性にし、
次いでエーテルで抽出する。集めた有機抽出液をプライ
ンで洗浄し、次いで乾燥させる（Ｎａ、ｓｏ、）。揮発
物を減圧で蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィ処理しく酢酸エチル／ヘキサン／酢酸１０：
９０：０．１）、純粋な６−デシン酸４．５ｇを得る。

３−デシン酸は塩化チオニルとの反応により、その相当
するアシルクロライドに変換する。

例３１ ３−デセノイルクロライド パールビン中で、メタノールに溶解した例３０からの６
−デシン酸４．５　ｇ（２７ミリモル）に、ニッケル４
ぐライｌ’２ｍｇを触媒として加える。ビンを水素でフ
ラッシュし、密封し、次いでＨ２で２ポンド／平方イン
チに加圧する。水素添加は室温で２時間進行させる。メ
タノールを減圧で留去し、残留物を酢酸エチルとＨＣｌ
とに分配する。酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ
２８０４）　、次いでストリッピング処理し、はとんど
定量的収率で３−デセン酸を得る。

３−デセン酸は塩化チオニルとの反応により、その相当
するアシルクロライド（３−デセノイルクロライド）に
変換する。

例３２ ５−（ヒトＱ中シー１ｇ、３１１ｅ−トリデカゾエニル
）−δ−オキソ−２−チオフェンペンタン酸、リチウム
塩 メタノール０．３−に、例２８の標題の化合物３．２〜
（０，００７８ミリモル）を加える。この溶液に、水０
．１ｃｒ−１−１次ｖテＩ　Ｍ　Ｌｉｏｕ　７．８　ｐ
ｌ　ｋ加え、混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。そ
の後、反応混合物ｔ−Ｎａ流下に濃縮し、次いで最後の
痕跡量の溶媒を高減圧で除去し、標題の化合物を得る。

例３３ δ−ヒドロキシ−５−（５−ヒトａキシ−Ｉ　Ｆ。

３Ｅ−トリデカジェニル）−２−チオフェンペンタン酸
、リチウム塩 例３２の方法に従い、１Ｍ　ＬｉＯＨ７，８μｔの代り
に、１Ｍ　ＬｉＯＨ１２μｔを使用して、例２９の生成
物４．０りを反応させることにより、標題の化合物′ｆ
ｔＨ造する。

例３４ ２−（５−ヒげロキシーＩＢ、３１１−トリデカジェニ
ル）−δ−オキソベンゼンペンタン酸、リチウム酸 メタノール０．３Ｍに、例１１の標題の化合物２．３６
■（０，００５９ミリモル）を加える。この溶液に、水
０．２　Ｍ’ｔ−１次いで１Ｍ　ＬｉＯ！４７．８μｔ
を加え、混合物を室温（Ｒ，Ｔ、）で−夜にわ友り攪拌
する。その後、反応混合物を例６２と同様に処理し、標
題の生成物を得る。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは酸素、イオウまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
   ＺはＯＲ＾１または−ＮＲ＾４Ｒ＾５であり、Ｒ＾１は
   水素、低級アルキルまたは医薬的に許容されうるカチオ
   ンであり、Ｒ＾２はＨ、−ＣＨ＿３または−Ｃ＿２Ｈ＿
   ５であり、Ｒ＾３はＯＨ、Ｈまたは＝Ｏであり、そして
   Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ、水素または炭素原子１
   〜６個を有する低級アルキルであることができ、あるい
   はＲ＾４およびＲ＾５はＮと一緒になつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは４〜５の整数であり）そしてｍは０〜４の整
   数である） で示される環状アミドを形成することができる〕で示さ
   れる化合物およびその医薬的に許容されうる塩。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
   等があります▼ であり、 ＺはＯＲ＾１または−ＮＲ＾４Ｒ＾５であり、Ｒ＾１は
   水素、低級アルキルまたは医薬的に許容されうるカチオ
   ンであり、 Ｒ＾２は−ＣＨ＿３または−Ｃ＿２Ｈ＿５であり、Ｒ＾
   ３はＯＨ、Ｈまたは＝Ｏであり、そしてＲ＾４およびＲ
   ＾５はそれぞれ、水素または炭素原子１〜６個を有する
   低級アルキルであることができ、あるいはＲ＾４および
   Ｒ＾５はＮと一緒になつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは４〜５の整数であり、そしてｍは０〜４の整
   数である） で示される環状アミンを形成することができる〕で示さ
   れる化合物またはその医薬的に許容されうる塩である、
   請求項１に記載の化合物。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
10. （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
11. （１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
12. （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
13. （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項２に記載の化合物。
14. （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、請求項２に記載の化合物。
15. （１５）治療的に、または予防的に有効量の請求項１に
    記載の化合物を医薬上で許容されうる担体中に含有する
    医薬組成物。
16. （１６）上記組成物が経口投与形態である、請求項１５
    に記載の医薬組成物。