KR810000911B1

KR810000911B1 - "3,5,5-트리메칠 헥사노일 페로센"의 제조방법

Info

Publication number: KR810000911B1
Application number: KR7700848A
Authority: KR
Inventors: 라트렐 루돌프; 키프 하인리히; 베르 헤르만
Original assignee: 칼 엔데만; 헥스트 아크티엔 게젤샤프트; 알버트 쉴러
Priority date: 1977-04-08
Filing date: 1977-04-08
Publication date: 1981-08-19

Abstract

내용 없음.

Description

＂3,5,5-트리메칠 헥사노일 페로센＂의 제조방법

본 발명은 철결핍증 및 철결핍으로 인한 빈혈증에 탁월한 작용을 갖는 다음 구조식(I)인 페로센 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

3,5,5-트리메칠 헥사노일 페로센은 페로센이 프리델크래프트 촉매(Friedel Crafts Catalyst)존재하, 3,5,5-트리메칠 헥사노일 할라이드 또는 3,5,5-트리메칠 헥사노인산 무수물과 불활성 용매중에서 반응하여 제조된다.

아실화된 페로센의 제조방법은 참조와 같다.

(참조; British Patents Nos. 869 504, 819, 108)

상기의 참조에 의하면, 페로센은 알루미늄 트리클로라이드, 보로트리클로라이드, 염화아연, 불화수소 또는 폴리포스포린산(Polyphosphoricacid)등의 루이스 산(Le wis acid)과 같이 프리델 크래프트 조건하에서 반응중 불활성인 이황화탄소, 에테르, 니트로메탄 또는 염화에칠렌과 같은 용매에서 적당한 산 클로라이드 또는 산무수물과 반응한다.

염화알루미늄을 사용할때는, 디아씰 화합물이 더 잘 얻어지며, 불화수소 또는 폴리포스포린산을 사용시에는 모노아씰화합물이 얻어진다.

본 발명에 따른 제조방법은 염화알루미늄 존재하에 용매로써 염화메칠렌을 사용하여 이소노나노인산 클로라이드와 반응시키는 것이 더 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물(1)을 제조시, 사용되는 시험조건하에서 염화알루미늄을 이용하면 놀라웁게도 모노아씰 페로센화합물을 매우 좋은 수득율로 얻을 수 있다. 이를테면 불화수소에 비해 염화알루미늄을 사용하면, 다루기도 위험하지않고 평량하기도 더 간단한 이점을 가지고 있다.

본 발명의 제조방법에 의하면 페로센을 이 염화에틸렌, 이염화메칠렌, 이황화탄소와 같은 불활성 용매중, 바람직하기로는 이소노나노 인산 할라이드 또는 이소노나노인산 무수물의 양에 상응하는 물로 표시되는 양만큼의 알루미늄 트리클로라이드 존재하에서, 최소한 동 당량 또는 10%과량만큼의 3,5,5-트리메칠 헥사노일 할라이드 또는 3,5,5-트리메칠 헥사노인산 무수물과 반응시킨다.

반응은 -30°-80℃에서 이루어지며 -10°-30℃가 더 바람직하다.

본 제조반응이 더 잘 이루어지기 위해서는 산클로라이드를 염화메칠렌중의 페로센과 염화알루미늄에 적가시키거나, 또는 염화메칠렌중에 염화알루미늄을 현탁시킨 현탁액에, 염화메칠렌에 용해시킨 페로센과 산클로라이드의 혼합물을 첨가할 수 있다. 만일 염화메칠렌에 용해시킨 산 클로라이드와 염화알루미늄의 혼합물을 염화메칠렌속의 페로센용액에 적가시키거나 또는 염화알루미늄을, 염화메틸렌 클로라이드에 용해시킨 페로센과 이소노나인 산 클로라이드의 혼액에 적가시킨다면, 특히 순수한 생성물을 좋은 수득율로써 얻을 수 있다.

본 발명품에 따른 화합물은 철결핍에 의한 빈혈증의 치료시에 특히 현저한 작용을 갖고 있다. (반복되는 출혈로 인한 빈혈)

체중의 증가의 지연, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 혈청중의 철분의 급격한 감소와 적혈구수의 다소의 감소를 갖는것과 같은 성숙치 못한 수컷쥐에 철이 결핍된 사료를 먹인 결과의 질환은 본 화합물을 첫째와 세째날에는 철함량이 동몰당 1.6mg을 투여하고 27일째와 29일째 날에 5.2mg의 철분을 투여하여 49일까지 시험해본 결과 상기의 결핍증상이 회복된다. 철이 결핍된 사료를 섭취한 평균 11.8g짜리 성숙치 못한 생쥐에 대한 이 시험의 효과도 같은 결과를 얻는다. 12일중 6번의 출혈을 한 쥐에서의 빈혈은 동시에 철분이 없는 사료와 함께 14일동안 체중 kg당 화합물 150mg을 3번 투여함으로써 회복될 수 있다. 시험 마지막에 가서 이 쥐는 정상 사료로 키운 똑같은 체중을 갖는 쥐와 비교해 볼때 간의 페리틴값이 증가하고 간의 페리틴중 철함량이 더 높다.

본 화합물은 경구투여 함으로써 더 잘 흡수된다. 300mg/kg을 1회 투여후 쥐의 뇨중 변화되지 않은 물질의 배설은 1000부당 1부 이하이다. 게다가 그 물질은 매우 낮은 독성을 가지고 있고, 평균 치사량은 쥐의 경우에 있어서 8260mg/kg이며, 생쥐의 경우 2,950mg/kg이다. (이것은 글리세린 지방산 에스테르로 투여됨; Miglyol)^(R)812)

화합물은 간에서 대사되며, 이때 철은 그 화합물로 부터 유리되어 페리틴에 결합되며, 반복 투여하는 경우 철은 페리틴에 결합되고 리조좀에 의해 철 혈소와 결합된다.

정상동물에 본 화합물을 반복 투여하면, 철을 함유하는 기관이 무거워진다. 한번 또는 두번 투여하면, 간세포의 아포페리틴합성을 증가시키며 간페리틴의 철함량이 더욱 높게 된다. 페리틴단백질과 그것의 철함량을 생화학적 검사를 함으로써 밝혀진 이러한 기전을 쥐, 기니픽과 작은 사냥개에서 정량 검사하고, 조직학적 비교시험에 의해 확정한다. 그 시험에서 페리틴중의 철함량의 증가는 간세포의 세포질을 균일하게 푸르게 물들이는 백림청 반응에 의해 확인될 수 있으며, 또한 형성될 수 있는 혈철소도 미약한 청색입자의 형태로써 확인될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 혈액을 형성하는데 이용될 수 있는 간중의 철분을 증가시키는 능력에 있어서 기지의 페로센 유도체 보다 더 우수하다. 이것은 영국특허 제819,108호와 제869,504호에 기술된 2a-d에 실린 페로센 유도체의 시험을 비교함으로써 알수 있다.

다음 참조에 기술된것에 따라 2d는 특히 철 이용율에 관한한 가장 좋다고 기술되어 있다.

[참조 : Brit. J. Pharmacol. 24,352,1965]

2a. 헥사하이드로 벤조일-페로센

2b. 1,1'-디-(3,5,5-트리메칠-헥사노일)-페로센

2c. 1,1'-디-헥사하이드로벤조일-페로센

2d. 1,1'-디-네오펜틸 페로센

본 화합물은 6마리의 수컷쥐와 6마리의 수컷 생쥐에 이틀간 연속적으로 동물 kg당 철함량이 52.2mg에 상응하는 각각의 양을 투여한다. 두번째 투여후 24시간만에 동물은 죽는다.

조직학적으로, 본 발명에 따른 화합물은 2a와 2b와 비교해볼때 간의 페리틴이 매우 현저히 증가하고, 개개의 혈철소입자가 관찰된다. 2c와 2의 화합물은 조직학적으로 인식할 수 있을 정도로 간의 페리틴의 증가를 가져오지 않는다. 간의 페리틴단백질과 그것의 철함량의 정량적인 검사는 이러한 발견을 확인해주고 있다. (표 1참조) 페리틴은 황산암모늄의 분류법과 겔여과법과 열변성에 의해 간으로부터 분류시키고, 단백질은 아미노산 분석에 의해 확정지으며, 철함량은 원자흡수법에 의해 측정한다. 페리틴 단백질과 페리틴의 철포화는 기지화합물인 2a-d에 비해 본 발명에 따른 화합물(1)을 투여한 후 매우 현저히 증가되었음을 표에서 알수 있다.

[표 1]

본 발명에 따른 화합물은 약학적 제제의 활성조성물질로 이용되며, 경구투여를 위한 제제로 이용하는 것이 더 바람직하다. +제제는 활성물질을 그대로 또는 다른물질과 혼합하여 만들 수 있다+투여되는 용량의 한계는 원하는 처치하는 유형과 투여방법에 의해 결정된다. 경구투여를 하는경우, 동물체중 kg당 활성물질 10-300mg의 용량으로 만족할 만한 결과를 얻는다. 사람인 경우, 매일매일의 용량은 개인당 활성물질 50-1000mg이며 50-1000mg의 개개의 용량은 특히 50-250mg에서는 매일 1번-3번까지 투여하는 것이 더 바람직하다.

경구투여를 하기위해 고려되는 제형에는 예를 들면 정제, 캡슐제, 알코홀성 또는 유성현탁액 또는 액제가 있다. 정제와 당의정을 만들기 위한 적절한 불활성매체에는 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 물질을 첨가한 탄산마그네슘, 유당, 스테아린산, 옥수수전분이 있다. 그 조성물질은 건조된 또는 습윤의 입자로 얻어질 수 있다. 유성담체물질 또는 용매 또는 용매에는 특히 대구의 간유 또는 해바라기유 같은 식물유, 동물유 또는 합성유가 있다.

그러므로 활성물질은 반죽물, 츄잉껌, 씹을수 있는 정제 또는 마실수 있는 앰플로 만들수 있고, 음식물과 섞어서 만들수도 있다. 그러므로 제제는 비타민 즉 비타민 B₁₂, 비타민 C 또는 엽산과 같은 약학적으로 다른 활성물질 또는 아프피린과 같은 진통제 또는 구충제를 함유할 수도 있다. 또한 이 제제에 첨가제, 방부제와 안정제, 당제 또는 방향제를 가미할 수 있다. 경구 투여하기 위한 적절한 제형은 예를 들면 150mg의 글리세린지방산 에스테르용액을 함유하는 제라친용 캡슐이 참조에 있다.

[참조; Miglyol^(R)]

본 발명은 다음의 실시예에 의해 상술된다.

[실시예 1]

AlCl₃29.3g(0.22몰)을 염화메칠렌 600ml에 37.2g(0.2몰)의 페로센과 39g(0.22몰)의 3,5,5-트리메틸헥사노일클로라이드를 5℃에서 녹인 용액에 120분 이상 일정한 방법으로 조금씩 첨가한다.

교반은 10°-15℃로 1 3/4 시간동안 계속해주며, 적자색의 용액을 1.5ℓ의 얼음물에 쏟아넣고, 흔든다. 이때 유기상(狀)이 분리되며 물로 계속 세척하고 수용성 중탄산나트륨액을 포화시킨 후 다시 두번 물로 세척한다. 유기상의 유성잔사를 메탄올 100ml에 녹인다. 물 100ml를 가함으로써 오일(oil)은 침전되며 분쇄됨으로써 결정화된다. 조결정 침전물을 흡인여과시키고, 물로 세척한 후 냉각시키고 다시한번 물 100ml로 세척하고 그후 -60℃에서 메탄올 50ml로 세척한다. 남아있는 적색의 생성물은 건조후의 융점이 43-45℃이다. 그중 3,5,5-트리메칠헥사노일 페로센은 메탄올성 세척액의 유성 잔사에서 부터 분리된다.

[실시예 2]

29.3g의 AlCl₃와 39g의 3,5,5-트리메칠헥사노일 클로라이드를 염화메칠렌 200ml에 녹인 혼액을 염화메칠렌 400ml에 37.2g의 페로센을 녹인 액에 1시간 이상 15℃에서 적가시킨다. 25℃에서 4시간 방치한 후 1ℓ의 얼음물에 넣어 추출하여 유기상을 분리시킨 후 물과 중탄산나트륨액으로 세척하고 다시 물로 세척한다. 화합물은 실시예 1에서 처럼 분리된다. 적색의 생성물은 융점이 44-45℃이다.

Claims

프리델 크래프트 촉매하의 불활성 용매중에서 페로센을 3,5,5-트리메칠헥사노일 할라이드 또는 3,5,5-트리메칠헥사노인산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(1)인 3,5,5-트리메칠헥사노일페로센의 제조방법.