NO118917B

NO118917B -

Info

Publication number: NO118917B
Application number: NO16430466A
Authority: NO
Inventors: R Heerdt; F Scmidt; K Stach
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1965-08-17
Filing date: 1966-08-15
Publication date: 1970-03-02
Also published as: GB1258017A; IL26338A; DK118717B; FI45178C; GB1083250A; NL6611549A; FR1505417A; SE344200B; DE1301817B; BE685537A; FI45178B; FR2026516A1; DE1962886A1; CH501088A; CH476011A; BR6682108D0

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye antidiabetisk virksomme benzensulfonylamidopyrimidiner.

Substituerte 2-benzensulfonamido-pyrimidiner med b]od sukker-senkende virkning er kjent fra tysk patentskrift 1.14-7.94-8, britiske patentskrifter 913.716 og 939.608'og belgiske patentskrifter 609.270, 622.085 og 622.086.

Det har nu vist seg at benzensulfonylamidopyrimidiner av den generelle formel I:

hvor A betegner en thiofen- eller furangruppe, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller lavere alkoxy, eller en 3,4—

tetramethylen-thiofengruppe, R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, og Rp betegner lavere alkyl eller laverealkylmercapto, utmerker seg ved en spesielt sterk og langvarig antidiabetisk virkning.

De nedenfor oppforte nye benzensulfonylamidopyrimidiner (forbindelser He) ble sammenlignet med hensyn på blodsukkersenkende virkning og:toksisitet med tre kjente aritidiabetika (D 860, SH-717 og BZ 55).

He 4-62 = 2-[4--(p-3-methoxythiofen-2-carbonamido-ethyl)-benzensulfonamido]-5-i sobutyl-pyrimidin

He<4>-76 - 2-[4— (p-thiofen-2-carbonamido-ethyl)-benzensulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin

He 4-77 - 2-[4— (p-3-ethoxythiofen-2-carbonamido-ethyl)-benzensulfon-araido]-5-i sobutyl-pyrimidin

He 4-80 = 2-[4—(p-3-methylthi.ofen-2-carbonamido-ethyl)-benzensulfon-• amido]-5-isobutyl-pyrimidin

He<4>-85 = 2-[4-(p-3,4-tetramethylenthiofen-2-carbonamido-ethyl)-benzensulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin

He<4>-86 = 2-[4--(p-furfuroyl-aminoeth'y'l)-benzensulfonamidd]-5-iso-butyl-pyrimidin'

He<4>-88 = 2-[4— (p-3-ethoxythiofen-2-carbonamido-ethyl)-benzensulfonamido ]-5~propyl-pyrimi din

He 501 2-[4-(p-3'-ethoxythiofen-2-carbonyl-N-methyl-aminoethyl)-benzénsulfonamido]-5-i sobutyl-pyrimidin

He 565 = 2- { 4--[p-(N-methyl-3» -methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl]-benzensulfonamido} -5-ethylmercapto-pyrimidin

He 571 = 2- (4~[p-(3'-methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl]-benzensulfonamido] -5-methyl-pyrimidin

He 570 2- [ 4--[p-(3-methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl]-benzensulfonamido j -5-methylmercapto-pyrimidin

D 860 = N-(4— methylbenzensulfonylJ-N'-(n-butyl)-urea

SH 717 = 2-benzensulfonamido-5-methoxyethoxy-pyrimidin

BZ 55 = N-sulfanilyl-N'-(n-butyl)-urea

Den blodsukkereenkende virkning ble undersokt intravenost på kaniner ved bestemmelse av svelledosen, d.v.s. den minste dose som gir signifikant blodsukker senkning ( 15%). Dyrene ble ikke gitt fbde i de 16 timer som gikk forut for injeksjonen.

For hver dosering ble det anvendt minst h dyr. Bestemmelse av blodsukkeret ble foretatt hver time etter administreringen av test-forbindelsen, og måleresultatene ble sammenholdt med verdiene for en kontrollgruppe som var behandlet på tilsvarende måte med koksalt.

Toksisiteten ble bestemt på vanlig måte ved subcutan admini-strering på mus.

I den nedenstående tabell er resultatene oppfort sammen med den relative verdi av den blodsukker senkende virkning når virk-ningen av den,kjente forbindelse BZ 55 settes lik 1.

Som det fremgår av tabellen, er de nye forbindelser langt mer virksomme enn de kjente antidiabetika. Toksisiteten av de nye og av de kjente forbindelser er omtrent av samme størrelsesorden, slik at de nye benzensulfonylamidopyrimidiner totalt sett har en hoyere terapeutisk indeks enn de kjente antidiabetika.

De nye benzensulfonylamidopyrimidiner fremstilles etter i seg selv konvensjonelle metoder, idet de kan fremstilles ved at man enten:

a) omsetter en forbindelse av den generelle formel II:

hvor A og R, har de ovenfor angitte betydninger, og m er et helt

tall fra 0 til 2, med et 2-aminopyrimidin av den generelle formel III:

hvor Rp har den ovenfor angitte betydning, og deretter eventuelt oxyderer den erholdte forbindelse.til sulfonamidet, eller b) omsetter et benzensulfonylguanidin av den generelle formel IV:

hvor A og R1har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse

av den generelle formel V:

hvor Rp har den ovenfor angitte betydning, og Y og Y' betegner hydrogen eller alkoxy, eller et funksjonelt derivat derav, hvoretter det eventuelt i h- og/eller 6-stillingen hydroxylerte pyri- • midin ved overforing til en tilsvarende halogenforbindelse og reduktiv dehalogenering av denne overfores til det i 4-- og 6-stillingen usubstituerte pyrimidin, eller

c) acylerer en forbindelse av den generelle formel VI:

hvor og B.^ har de ovenfor angitte betydninger, med et reaktivt derivat av en syre av formelen A-CG-OH, hvor A har den ovenfor angitte betydning, eller d) omsetter et sulfonamid av den generelle formel VII:

hvor A og R^har de ovenfor angitte betydninger, med et pyrimidin-derivat av den generelle formel VIII:

hvor R2har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en reaktiv estergruppe eller en lavere trialkylaminogruppe.

Omsetningen av forbindelsene II og III utfores hensiktsmessig i et inert opplosningsmiddel i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin eller trimethylamin. Man kan imidlertid også arbeide med et 100$ overskudd av aminopyrimidinet for å binde hydrogenkloridet som dannes under reaksjonen. Den til slutt utforte oxydasjon av sulfenamidet eller sulfinamidet utfores på vanlig måte, f.eks. ved behandling med hydrogenperoxyd, kaliumpermanganat eller salpetersyre.

De som utgangsmaterialer anvendte benzensulfonylguanidiner IV kan erholdes f.eks. ved kondensering av benzensulfonamidet med guanidincarbonat. Kondenseringen med p-dicarbonylforbindelsene (V) kan eksempelvis utfores ved hjelp av alkalialkoholat i alkohol, p-dicarbonylforbindelsene anvendes her i fri form eller som funksjonelle derivater, f.eks. som acetaler. De kan imidlertid også fremstilles ved fremgangsmåten etter Vilsmeier ut fra aldehyd-acetaler, syreklorid og dialkylformamid. Dersom man i stedet for dialdehydene anvender tilsvarende substituerte malonestere eller malonaldehyder, eller deres funksjonelle derivatermå hydroxy-gruppen i pyrimidinringens h- og/eller 6-stilling til slutt er-stattes med klor ved hjelp av et anorganisk syreklorid, hvilket klor lett kan fjernes reduktivt, f.eks. med sinkstov.

Acyleringen av forbindelsene VI utfores på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med de tilsvarende syrehalogenider eller anhydrider, fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, eller ved behandling med reaktive syreestere.

Som utgangsmaterialer av formel VIII er spesielt 2-halogen-pyrimidiner aktuelle. De kan fremstilles f.eks. ved omsetning av 2-hydroxypyrimidiner med overskudd av fosforoxyklorid. Kondenseringen med benzensulfonamidene VII utfores fortrinnsvis i nærvær av en base såsom kaliumcarbonat. I stedet for 2-halogenpyrimidlnene kan man også omsette det tilsvarende trialkylaminopyrimidin med sulfonamidet under avgivning av trialkylamin til benzensulfonamido-pyrimidinet.

De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye benzensulfonylamidopyrimidiner.

Eksempel 1

2- [*+ - (8-3-methoxythiof en-2-carbonamido-ethyl) - benzensulf onamido ]-5- i sobutyl- pyrimidin

2 g 2-\ h-(p-aminoetbyl)-benzensulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin opploses i 6 ml pyridin, og det tilsettes 1,1 g 3-methoxythiofen-carboxylsyreklorid. Etter 12 timers henstand oppvarmes blandingen 1 en halv time på vannbad, hvoretter den avkjoles., helles over på

is og surgjores med saltsyre. Materialet som utfelles, frafiltreres og opploses i vandig sodaopplosning. Opplosningen filtreres over kull, og produktet utfelles med saltsyre og omkrystalli-scres til slutt fra alkohol.

Smeltepunkt: l80 - l8l°C.

På tilsvarende måte fremstilles: 2 - [*+ - (B-thiof en-2-carbonamido-ethyl) - benzensulfonamido ]- 5-i sobutyl-pyrimidin med smeltepunkt 208 - 210°C; 2-['+- (8-3-ethoxythiof en-2-carbonamido-ethyl) - benzensulfonamido ]-5-isobutyl-pyrimidin med smeltepunkt 170°C; 2-['+ - (p -3-me thyl thiof en-2- car bonamido-ethyl) - benzensulf onamido]-5-isobutyl-pyrimidin med smeltepunkt 150°C; 2- ['+- (p-3 ,4—tetramethylenthiof en-2-carbonamido-ethyl) -benzensulfonamido J-5-i sobutyl-pyrimidin med smeltepunkt 193 - 191+0C; 2-[ h-(6-furfuro<y>l-aminoeth<y>l)-<b>enzensulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin med smeltepunkt 201 - 202°C; 2- [*+- Cp-3-ethoxy thiof en-2-carbonamido-ethyl) -benzensulfonamido ]-5-propyl-pyrimidin med smeltepunkt 158 - 159°C. Eksempel 2 2^[1+-(p-3' -ethoxy-thiofen-2-carbonyl-N-methyl-aminoethyl)-benzensulf onamido]-5-isobutyl-pyrimidin 2,5 g 2-[4--(p-N-methylamino-ethyl)-benzensulfonamido]-5-iso-butyl-pyrimidin opploses i en blanding av 3,5 ml 2n-natronlut, 5 ml vann og 3,7 ml 2n-sodaopplosning. Deretter tilsettes der under omroring en oppløsning av 1,5 g 3-ethoxy-thiofen-2-carboxylsyre-klorid i 5-ml methylehklorid, og blandingen omrores i to timer ved romtemperatur. Deretter fraskilles methylenkloridet, og den vandige fase surgjores. Herved utfelles 2-Cps-3' -ethoxythiofen-2-carbonyl-N-methyl-aminoethyl)-benzensulfonamido]-5-i sobutylpyri-midin, som etter omkrystallisering fra propanol smelter ved 1<1>+2°C.

Eksempel

2- { h-[p-(N-methyl-3'-methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl]-benzensulf onamido} -5-ethylmercapto-pyrimidin

1,7 g ^-[p-CN-methyl-31 -methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl-benzensulfoklorid (oljeaktig; fremstilt ved sulfoklorering av p-(N-methyl-3<1->methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethylbenzen) opploses i 7 ml absolutt pyridin, og 0,7 g 2-amino-5-ethylmercapto-pyrimidin (smeltepunkt llh - 116°C) tilsettes ved 0°C. Etter 18 timers henstand oppvarmes blandingen i 1 time ved 100°C, hvoretter den avkjoles og helles over is. Det utfelte materiale frafiltreres og opploses i fortynnet sodaopplosning. Etter tilsetning av kull' filtreres blandingen, og filtratet surgjores med fortynnet saltsyre. Deretter omkrystalliseres residuet fra dioxan. Smeltepunkt 170°C. Eksempel h

2- { h-[p-C3V-methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl]-benzensulfonamido } - 5- methyl- pyrimidin

Når man går frem på samme måte som beskrevet i eksempel 3, fåes ved omsetning av 0,8 g<*>+-[p-(3-methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl]-benzensulfoklorid (smeltepunkt 85 - 87°C) med 0,25 g 5~raethyl-2-aminopyrimidin {smeltepunkt 192°C) forbindelsen 2-{_4--[B-(3'-methoxy-thiofen-2-carbamido)-ethyl]-benzensuifonamido} - 5~ methyl-pyrimidin i godt utbytte. Smeltepunkt 236 - 239 C. Forbindelsen renses ved omkrystallisering fra fortynnet sodaopplbsning/ fortynnet saltsyre.

Eksempel 5

2-\ h-[6-(furan-2-carbonamido)-ethylj-benzensulfonaminoj-5-i sobutyl-pyrimidin

Ut fra 4--[8-(furan-2-carbonamido)-ethyl]-benzensulfonamid (smeltepunkt 224- - 225°C) fremstilles forst natriumsaltet ved tilsetning av en ekvivalent mengde natriummethylatoppldsning i ethanol. 3,16 g av det torrede natriumsalt og 2,30 g 2-trimethyIammonio-5-isobutyl-pyrirnidin-hydroklorid (smeltepunkt 165°C under spaltning;-fremstilt ut fra 2-klor-5-1sobutyl-pyrimidin og trimethylamin i benzen) omrores i 4-0 timer ved romtemperatur i 15 ml N,N-dimethyl-acetamid. Deretter fortynnes oppløsningen med vann til 100 ml.. 4-- (_B-(furan-2-carbonamido)-ethyl ]-benzensulfonamid utfelles og gjen-vinnes ved filtrering. Filtratet surgjores med fortynnet saltsyre, hvorved 2- ;4-- [6 - (furan-2-carbonamido) - ethyl ]-benzensulf onamino \ - 5-isobutyl-pyrimidin utfelles. Etter omkrystallisering fra ethanol smelter forbindelsen ved 200 - 201°C.

Eksempel 6

2-(4- - [B- (furan-2-carbcnamido) - ethyl jrbenzensulf onamino} - 5-isobutyl-pyrimidin

I en opplosning av 9 g dimethylformamid i 4-0 ml torret toluen innledes under omrdring ved 0 - 5°G 12 g fosgen, hvoretter blandingen 'tildryppes 11 g isobutylacetaldehyd-diethylacetal (kp.-^<:>74-°C). Blandingen oppvarmes deretter ved 60°C i 3 timer under omrdring, hvoretter toluenet avdestilleres i vakuum, og blandingen etter tilsetnjng av 10 ml absolutt methanol innstilles på pH 8 med 20 30^-ig natriummethylatopplosning. Blandingen helles under omrdring over i en kokende blanding av 3 g natrium i 60 ml absolutt methanol og 20 g 4-(B-furan-2-carbonamido-ethyl)-benzensul-fonyl-guanidin (smeltepunkt 238°C; fremstilt ut fra 4--(B-furan-2-carbonamido-ethyl)-benzensulfonamid ved kondensering med natrium-carbonat og guanidin-nitrat), og blandingen kokes under omrdring i 8 timer. De utfelte salter frafiltreres, filtratet inndampes og residuet opploses i fortynnet natriumcarbonatopplosning, fil-

Claims

treres og utfelles med fortynnet saltsyre. Det fra ethanol om-krystalli serte 2-{ h-[p-(furan-2-carbonamido)-ethyl]-benzensulfonamido \-5-isobutyl-pyrimidin smelter ved 200 - 201 C. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye antidiabetisk virksomme sulfonamider av den generelle formel i:

hvor A betegner en thiofen- eller furangruppe som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller lavere alkoxy, eller en 3,^-tetramethylen-thiofengruppe, R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, Rp betegner lavere' alkyl eller laverealkylmercapto, karakterisert ved at man entena) omsetter én forbindelse av den generelle formel II:

hvor A og R-^ har de .ovenfor angitte betydninger, og m er et helt tall fra 0 til 2, med et 2-aminopyrimidin av den generelle formel III:

hvor Rp har den ovenfor angitte betydning, og deretter eventuelt oxyderer den erholdte forbindelse til sulfonamidet,b) omsetter et benzensulfonylguanidin av den generelle formel IV:

hvor A og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med an forbindelse av den generelle formel V:

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, cg Y og Y' betegner hydrogen eller alkoxy, eller et- funksjonelt derivat derav, hvoretter det eventuelt i4 — og/eller 6-stillingen hydroxylerte pyrimidin ved overforing til en tilsvarende halogenforbindelse og reduktiv dehalogenering av denne overfores til det i k- og 6-stillingen usubstituerte pyrimidin, c) acylerer en forbindelse av den generelle formel VI:

hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med et reaktivt derivat av 'en syre av formelen A-CO-OR, hvor A har den ovenfor angitte betydning, eller d) omsetter et sulfona.mid av den generelle formel VII:

hvor A og R, har de ovenfor angitte betydninger, med et pyrimidin-derivat av den generelle formel VIII:

hvor Rp har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en reaktiv oster-gruppe eller en lavere trialkylaminogruppe.