NO136595B

NO136595B -

Info

Publication number: NO136595B
Application number: NO741324A
Authority: NO
Inventors: C A Burtis; W F Johnson; W A Walker
Original assignee: Us Energy
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1974-04-10
Publication date: 1977-06-20
Also published as: CH576136A5; IL44583A; AT334116B; IT1007912B; FR2225745A1; IN141223B; FR2225745B1; NO741324L; NL7404970A; ATA304174A; JPS5010181A; GB1428067A; CA991885A; IL44583A0; ES425009A1; SE388043B; AU6774674A; DE2416899A1; NO136595C; US3854508A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye aminobenzensulfonsyreamid-derivater med langvarig terapeutisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye

aminobenzensulfonsyreamld-derivater med

langvarig terapeutisk virkning, og som til-svarer den generelle formel:

i hvilken R betegner en lavere alkylrest.

Det karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten består i at man på i og for

seg kjent måte enten omsetter

a) forbindelser med den generelle for mel: i hvilken X betegner en aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til denne, n er tallene 0, 1 eller 2 og Y betegner et halogenatom, med 2-amino-5-lavere-al-koxy-pyrlmidiner, eller b) forbindelser med den generelle formel: i hvilken X har den ovenfor angitte betyd-ning, med 2-halogen-5-lavere-alkoxy-py-rimidiner, eller c) alkalisalter av syreamider av forbindelser med den generelle formel III med 2-trimetylammonium-5-lavere-alkoxy-pyrimidiinsalter, eller d) forbindelser med den generelle for mel: i hvilken X har den ovenfor angitte be-tydning, med forbindelser med den generelle formel:

i hvilken R har den ovenfor angitte be-tydning, Z og Z' betegner hydrogen eller

OR', hvor R' betegner like eller forskjellige

alkylgrupper, hvorved aldehydet også kan

foreligge i form av funksjonelle derivater og ringslutning foretas på i og for seg kjent

måte, med påfølgende utbytting av eventu-elle hydroxylgrupper i 4- og/eller 6-stilling i pyrimidinringen med hydrogen og at man om nødvendig, på i og for seg kjent måte oxyderer de oppnådde forbindelser til benzensulfonsyreamidderivater, og når X ikke er en aminogruppe, omdanner X til en slik gruppe.

Således fremstillede 2-sulfanylamido-5-lavere-alkoxy-pyramidiner tilhører grup-pen av de sterkt aktive benzensulfonamider av pyrimldinrekken og skiller seg fra de kjente representanter for denne gruppe ved substitusjon av pyrimidinringen i 5-stillin-genmed en alkoxygruppe, f. eks. en metoxygruppe eller en etoxygruppe. Der ble funnet at de forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har like god virkning som de mest kjente representanter for ovennevnte og lignende grup-per av sulfonamider, og dette både med hensyn til anvendelsesområde og virkningens styrke.

Dette viste seg i en rekke sammen-lingningsforsøk med (2-p-aminobenzensul-fonamido)-pyrimidin (Sulfadiazin) som er den aktive bestanddel i mange kjente lege-midler, samt med det terapeutisk aner-kj ente 2 -sulf anilamido-5-etyl-tiodiazol-(1, 3, 4). Forsøkene ble utført in vitro ved hjelp av platefortynningsprøven og med antagonistfri busam-agar (2 pst. kjøtt-hydrolysat «Busam», 1 pst. dekstrose, 0,5 pst. natriumklorid og agar) med en tilsetning av 5 pst. hesteblod. Sulfonamidkon-sentrasjonene i platene var 1 : 10 000, 1 : 30 000, 1 : 100 000, 1 : 300 000, 1 : 1 000 000. 10 podningsstreker ble påført hver plate av de bakterier som er angitt i det følgende.

Der ble med god overensstemmelse funnet tydelig til fullstendig hemning av bakterienes vekst ved fortynningene 1 : 30 000 og 1 : 100 000, i enkelte tilfelle

(Br. arbortus Bang, E. coli, Str. pyogenes)

fortynninger på 1 : 300 000.

I samenligning med sulfonamider av tilsvarende . sterk virkning ligger giftig-heten i samme størrelsesorden.

I sammenligning med ikke alkoxylerte pyrimidinforbindelser viste forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen den sær-lige fordel at der ved anvendelse på men-nesker ble oppnådd en særlig høy konsentrasjon i blodet som ble opprettholdt i overraskende lang tid. Allerede ved anvendelse av 1 g av natriumsaltet av 2-sulfanilamido-metoxy-pyrimidin per os ble der oppnådd en konsentrasjon i blodet som efter 4—8 timer gjennomsnittlig var mellom 4 og 5 mg pr. 100 ml. Ved intravenøs anvendelse ble der efter 1 time fastslått en konsentrasjon i blodet på 5 mg pr. 100 ml. Efter 24 timer lå konsentrasjonen i blodet i alle de ut-forsøk over 3 mg pr. 100 ml., tildels på 4 mg pr. 100 ml.

Til videre samenligning anføres at der med det kjemisk nærmeststående sulfon-amid, nemlig 2-sulfanilamido-pyrimidln, ble oppnådd en like høy konsentrasjon i blodet (på noget over 4 mg pr. 100 ml) først efter peroral anvendelse av 3 doser på 1 g, og at konsentrasjonen allerede efter 20 timer var sunket til 2 mg pr. 100 ml.

Utskillelse av 2-sufanilamido-5-metoxy-pyrimidin i urinen foregår tilsvarende lang-somt. Den er både efter peroral og intrave-nøs anvendelse av 1 g av stoffet efter 24 timer mindre en 30 pst. av den anvendte dose. Herav er bare en liten del acetylert.

Nettopp i den senere tid vender inte-ressen seg mere og mere mot sulfonamider med langvarig virkning for å innskrenke de besværlige gjentagelser av dosene med korte tidsintervaller som nu brukes i tera-pien og er nødvendige for opprettholdelse av en aktiv konsentrasjon av preparatene i blodet, til et mindre antall doser som kan gis med større tidsintervaller mellom hver dose. Det var på ingen måte å forutse at innføringen av en alkoxygruppe i 5-stillingen i pyrimidinringen av 2-sulfanilami-dopyrimidin ville forårsake en slik forlengelse av virkningens varighet. Det er særlig overraskende at denne forlengelse av virkningens varighet ikke ledsages av nogen nedsettelse av virkningens styrke, særlig når man tar hensyn til at man hit-til har forsøkt et stort antall substitusjo-ner i denne pyrimidinkjerne og at disse i de fleste tilfelle var forbundet med et tap av virkningen. Innføringen av en alkoxygruppe i 4-stilling og i 6-stilling er tidligere beskrevet, men var ledsaget av en så sterk nedsettelse av den bakteriosta-tiske virkning at vedkommende forbindelser syntes å være verdiløse for praktisk anvendelse. Sammenlign i denne forbindelse en offentliggjørelse i «Journal of Ameri-can Chemical Soc», 1947, Bd. 69, II, sider 3072—3078. Også forsøk som er utført av patentinnehaveren bekrefter at innførin-gen av en metoxygruppe i 4-stillingen og 6-stillingen i pyrimidinringen av 2-sulfanil-amidopyrimidin fører til en sterk nedsettelse av aktiviteten.

I de følgende eksempler vises utførel-sesformene til fremstilling av de nye forbindelser efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

(p-aminobenzensulfamldo) -5-metoxypyrlmidin.

Ved kondensasjon av metoxymalon-syreester med guanidinkarbonat i nærvær av natriumetylat får man metoxymalon-guanidin med smeltepunkt 300° C. Denne forbindelse overføres til 2-amino-5-met-oxy-4,6-diklorpyrimidin med smeltepunkt 216—217° C ved oppvarmning med fosfor-oxyklorid. Ved opphetning av en vandig suspensjon av denne diklorforbindelse med sinkstøv i nærvær av etsalkalier eller kar-bonater får man 2-amino-5-metoxypyri-midin med smeltepunkt 80—82° C (fra benzen) .

12,6 g 2-amino-5-metoxypyrimidin, 26,4 g karbetoxysulfanilsyreklorid og 50 ml tørr pyridin oppvarmes i 30 minutter under hyppig rystning til 80° C. Reaksjons-produktet tilsettes 200 ml vann og så me-get saltsyre at det reagerer surt overfor kongorødt. Det faste stoff som herved skiller seg ut befries for væske, utvaskes og tørres. Det består av 2-(p-karbetoxyamino-benzensulfamido) -5-metoxypyrimidin med smeltepunkt 248—250° C. Denne forbindelse fåes med tilnærmet kvantitativt utbytte.

Denne karbetoxyforbindelse forsåpes ved oppvarmning på dampbad med 200 ml 2 N kaliumhydroxydoppløsning i ca. 1 time inntil alt er gått i oppløsning. Opp-løsningen avkjøles og surgjøres med ed-diksyre. Det herved erholdte bunnfall om-krystalliseres fra fortynnet aceton under tilsetning av animalsk kull. Produktet som fåes med godt utbytte består av 2-(p-aminobenzensulfamido)-5-metoxypyrimi-din med smeltepunkt 211—212° C.

Eksempel 2.

2-(p-aminobenzensulf amido)-5-etoxypyrimidin.

13,9 g2-amino-5-etoxypyrimidin (sm.p. 113—115° C), 26,4 g karbetoxy-sulfanil-syreklorid og 50 ml tørr pyridin behandles

således som angitt i eksempel 1. Den erholdte karbetoxyforbindelse har smeltepunkt 240—241° C.

Ved forsåpningen av denne forbindelse får man 2-(p-aminobenzensulf amido) 5-etoxypyrimidin, som renses ved omkrystal-lisasjon fra aceton under tilsetning av animalsk kull. Farveløse krystaller med smeltepunkt 204—206° C.

Eksempel 3.

20 g sulfanilamid-natrlum og 14,5 g 2-klor-5-metoxy-pyrimidin kokes 8 timer under tilbakeløpskjøling i 200 ml etylengly-kolmonometyleter. Efter avkjøling f raf Ut-reres det dannede bunnfall og oppløses i 300 ml 1 N natriumhydroxydoppløsnlng. Den erholdte oppløsning klares med aktivt kull, hvorpå den nøytraliseres med iseddlk. Den forbindelse som herved utfelles består av 21 g 2-sulfanil-amido-5-metoxy-pyrimidin med smeltepunkt 210—212° C.

Eksempel 4.

En finpulverisert blanding av 20 g sul-fanilamidnatrium og 32,5 g 5-n-butoxypyri-mldyl- (2) -trimetylammoniumjodid smel-tes ved 80—90° C inntil ammoniakkutvik-lingen opphører. Smeiten avkjøles og opp-løses i 300 ml vann. Den erholdte oppløs-ning klares med aktivt kull. Den tilsettes så iseddik, hvorved der utfelles 23,5 g 2-sulfanilamido-5-n-butoxypyrimidin med smeltepunkt 231° C.

Eksempel 5.

26 g acetylsulfaguanidin, 12 g natrium-metylat og 16 g metoxy-malonsyredimetyl-ester oppvarmes i 200 ml metanol i 8 timer til 140° C i en autoklav. Efter avkjøling frafiltreres det herved dannede bunnfall og oppløses i 300 1 vann. Oppløsningen tilsettes saltsyre, hvorved der utfelles 30 g 2-p-acetaminobenzensulfonamido-4,6-dihydroxy-5-metoxypyrimidin med en spaltningstemperatur 195—200° C. 30 g av sistnevnte forbindelse kokes under tilbakeløpskjøling med 160 ml fos-foroxyklorid i y2 time. Overskuddet av fos-foroxyklorid avdestilleres derpå i vakuum, residuet heldes på is, og blandingen om-røres 1 time. Den herved dannede oppløs-ning filtreres gjennom aktivt kull og inn-stilles med ammoniakk på en pH-verdi av 6—7. Det herved erholdte bunnfall som består av 2-p-acetamino-benzensulfonamido-4,6-diklor-5-metoxypyrlmidin frafiltreres og omrøres i 450 ml 1 N natriumhydroxyd-oppløsning med 20 g sinkstøv i 2i/2 time ved 95° C. Sinkstøvet filtreres derpå fra den varme oppløsning. Til fullstendig forsåpning av acetylgruppen tilsettes filtratet 50 ml 35 pst.'s natrlumhydroxydoppløsning og oppvarmes 1 time på dampbad. Efter klaring av oppløsningen med aktivt kull tilsettes den iseddik, hvorved der utfelles 19,5 g sulfanilamido-5-metoxypyrimidin med smeltepunkt 210—212° C.

Reduksjonen av diklorforbindelsen kan

også utføres i metanol i nærvær av et syre-bindende stoff som kalsiumkarbonat, og ved hydrering i nærvær av palladium.

Eksempel 6.

25 g 2-amino-5-metoxypyrimldin opp-

løses i 150 ml vanfri benzen, og den erholdte oppløsning tilsettes en oppløsning av 19 g p-nitrobenzen-sulfensyreklorid i 100 ml benzen. Derefter omrøres i 1 time ved 30° C. Det bunnfall som herved utfel-

les, frafiltreres, tørres i luften og vaskes med vann. Det herved erholdte 2-p-nitro-benzensulfenamido-5-metoxypyrimidin

(smeltepunkt 210—212° C) oppløses i 200 ml iseddik, den erholdte oppløsning tilset-

tes 25 ml hydrogenperoxyd, hvorpå man lar den stå i 12 timer. Derpå inndampes oppløsningen i vakuum til et volum på 100

ml, tilsettes 200 ml vann og filtreres. Man får herved 24 g 2-p-nitrobenzensulfamido-5-metoxypyrimidin (smeltepunkt 267° C

som kan reduseres til 2-sulfanilamldo-5-metoxypyrimidln.

Eksempel 7.

31 g 2-amlno-5-isopropoxypyrimidin oppløses i 200 ml vannfri benzen, og den erholdte oppløsning tilsettes 20 g p-acet-amino-benzensulfinsyreklorid. Efter 4 ti-

mers omrøring ved romtemperatur blir den utfelte blanding av 2-p-acetaminobenzen-sulfinamido-5-isopropoxypyrimidin og 2-amino-5-isopropoxypyrimidinhydroklorid frafiltrert. Blandingen oppløses derpå i is-

eddik, og oxyderes som angitt i eks. 6. Tdl forsåpning av acetylgruppen oppvarmes det herved erholdte produkt med 160 ml 10

pst.'s natriumhydroxydoppløsning i 1 time på dampbad. Oppløsningen fortynnes der-

på med 160 ml vann og klares med aktivt kull. Den tilsettes så iseddik, hvorved der utfelles 24 g 2-sulfanilamido-5-isopropoxy-pyrimidin med smeltepunkt 210—212° C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av nye aminobenzensulfonsyreamid-derivater med langvarig terapeutisk virkning, og som til-svarer den generelle formel:

i hvilken R betegner en lavere alkylrest,karakterisert ved at man på i og fer seg kjent måte enten omsetter a) forbindelser med den generelle formel: i hvilken X betegner en aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til denne, n er tallene 0,1 eller 2 og Y betegner et halogenatom, med 2-amino-5-lavere-alkokxy-pyrimidiner, eller b) forbindelser med den generelle formel: i hvilken X har den ovenfor angitte betyd-ning, med 2-halogen-5-lavere-alkoxy-pyri- midiner, eller c) alkalisalter av syreamider av forbindelser med den generelle formel III, med 2-trimetylammonium-5-lavere-alkoxy-pyrimidinsalter, eller d) forbindelser med den generelle formel: i hvilken X har den ovenfor angitte be-tydning, med forbindelser med den generelle formel: i hvilken R har den ovenfor angitte be-tydning, Z og Z' betegner hydrogen eller OR', hvor R' betegner like eller forskjellige alkylgrupper, hvorved aldehydet også kan foreligge i form av funksjonelle derivater og ringslutning foretas på å og for seg kjent måte, med påfølgende utbytting av even-tuelle hydroxylgrupper i 4- og/eller 6-stilling i pyrimidinringen med hydrogen, og at man om nødvendig, på i og for seg kjent måte oxyderer de oppnådde forbindelser til benzensulfonsyreamidderivater, og, når X er en aminogruppe, omdanner X til en slik gruppe.