NO136595B

NO136595B -

Info

Publication number: NO136595B
Application number: NO741324A
Authority: NO
Inventors: C A Burtis; W F Johnson; W A Walker
Original assignee: Us Energy
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1974-04-10
Publication date: 1977-06-20
Also published as: FR2225745A1; JPS5010181A; CH576136A5; BE813661A; DE2416899A1; US3854508A; ES425009A1; NO741324L; FR2225745B1; AT334116B; IL44583A; IT1007912B; CA991885A; AU6774674A; NO136595C; ATA304174A; SE388043B; IL44583A0; NL7404970A; GB1428067A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye aminobenzensulfonsyreamid-derivater med langvarig terapeutisk virkning. Process for the production of new aminobenzenesulphonic acid amide derivatives with long-lasting therapeutic effect.

Foreliggende oppfinnelse angår en The present invention relates to a

fremgangsmåte til fremstilling av nye method for the production of new

aminobenzensulfonsyreamld-derivater med aminobenzenesulfonic acid amld derivatives with

langvarig terapeutisk virkning, og som til-svarer den generelle formel: long-lasting therapeutic effect, and corresponding to the general formula:

i hvilken R betegner en lavere alkylrest. in which R denotes a lower alkyl residue.

Det karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten består i at man på i og for The characteristic main feature of the procedure is that you put on and for

seg kjent måte enten omsetter itself known way either converts

a) forbindelser med den generelle for mel: i hvilken X betegner en aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til denne, n er tallene 0, 1 eller 2 og Y betegner et halogenatom, med 2-amino-5-lavere-al-koxy-pyrlmidiner, eller b) forbindelser med den generelle formel: i hvilken X har den ovenfor angitte betyd-ning, med 2-halogen-5-lavere-alkoxy-py-rimidiner, eller c) alkalisalter av syreamider av forbindelser med den generelle formel III med 2-trimetylammonium-5-lavere-alkoxy-pyrimidiinsalter, eller d) forbindelser med den generelle for mel: i hvilken X har den ovenfor angitte be-tydning, med forbindelser med den generelle formel: a) connections with the general for flour: in which X denotes an amino group or a group which can be converted into this, n is the number 0, 1 or 2 and Y denotes a halogen atom, with 2-amino-5-lower-alkoxy-pyrlmidines, or b) compounds with the general formula: in which X has the above-mentioned meaning, with 2-halo-5-lower-alkoxy-pyrimidines, or c) alkali salts of acid amides of compounds of the general formula III with 2-trimethylammonium-5-lower-alkoxy- pyrimidine salts, or d) compounds with the general for flour: in which X has the meaning given above, with compounds of the general formula:

i hvilken R har den ovenfor angitte be-tydning, Z og Z' betegner hydrogen eller in which R has the above meaning, Z and Z' denote hydrogen or

OR', hvor R' betegner like eller forskjellige OR', where R' denotes same or different

alkylgrupper, hvorved aldehydet også kan alkyl groups, whereby the aldehyde can also

foreligge i form av funksjonelle derivater og ringslutning foretas på i og for seg kjent exist in the form of functional derivatives and circularization is carried out in a manner known per se

måte, med påfølgende utbytting av eventu-elle hydroxylgrupper i 4- og/eller 6-stilling i pyrimidinringen med hydrogen og at man om nødvendig, på i og for seg kjent måte oxyderer de oppnådde forbindelser til benzensulfonsyreamidderivater, og når X ikke er en aminogruppe, omdanner X til en slik gruppe. manner, with subsequent replacement of any hydroxyl groups in the 4- and/or 6-position in the pyrimidine ring with hydrogen and that if necessary, in a manner known per se, the obtained compounds are oxidized to benzenesulfonic acid amide derivatives, and when X is not an amino group , transforms X into such a group.

Således fremstillede 2-sulfanylamido-5-lavere-alkoxy-pyramidiner tilhører grup-pen av de sterkt aktive benzensulfonamider av pyrimldinrekken og skiller seg fra de kjente representanter for denne gruppe ved substitusjon av pyrimidinringen i 5-stillin-genmed en alkoxygruppe, f. eks. en metoxygruppe eller en etoxygruppe. Der ble funnet at de forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har like god virkning som de mest kjente representanter for ovennevnte og lignende grup-per av sulfonamider, og dette både med hensyn til anvendelsesområde og virkningens styrke. Thus prepared 2-sulfanylamido-5-lower-alkoxy-pyramidines belong to the group of the highly active benzenesulfonamides of the pyrimidine series and differ from the known representatives of this group by substitution of the pyrimidine ring in the 5-stilline gene with an alkoxy group, e.g. . a methoxy group or an ethoxy group. It was found that the compounds obtained by the method according to the invention have as good an effect as the best-known representatives of the above-mentioned and similar groups of sulfonamides, and this both with regard to the area of application and the strength of the effect.

Dette viste seg i en rekke sammen-lingningsforsøk med (2-p-aminobenzensul-fonamido)-pyrimidin (Sulfadiazin) som er den aktive bestanddel i mange kjente lege-midler, samt med det terapeutisk aner-kj ente 2 -sulf anilamido-5-etyl-tiodiazol-(1, 3, 4). Forsøkene ble utført in vitro ved hjelp av platefortynningsprøven og med antagonistfri busam-agar (2 pst. kjøtt-hydrolysat «Busam», 1 pst. dekstrose, 0,5 pst. natriumklorid og agar) med en tilsetning av 5 pst. hesteblod. Sulfonamidkon-sentrasjonene i platene var 1 : 10 000, 1 : 30 000, 1 : 100 000, 1 : 300 000, 1 : 1 000 000. 10 podningsstreker ble påført hver plate av de bakterier som er angitt i det følgende. This was shown in a series of comparison experiments with (2-p-aminobenzenesulfonamido)-pyrimidine (Sulfadiazine), which is the active ingredient in many known medicines, as well as with the therapeutically well-known 2-sulfanilamido-5 -ethyl-thiodiazole-(1, 3, 4). The experiments were carried out in vitro using the plate dilution test and with antagonist-free Busam agar (2% meat hydrolyzate "Busam", 1% dextrose, 0.5% sodium chloride and agar) with the addition of 5% horse blood. The sulfonamide concentrations in the plates were 1:10,000, 1:30,000, 1:100,000, 1:300,000, 1:1,000,000. 10 streaks were applied to each plate of the bacteria indicated below.

Der ble med god overensstemmelse funnet tydelig til fullstendig hemning av bakterienes vekst ved fortynningene 1 : 30 000 og 1 : 100 000, i enkelte tilfelle There, with good agreement, clear to complete inhibition of the bacteria's growth was found at the dilutions 1 : 30,000 and 1 : 100,000, in some cases

(Br. arbortus Bang, E. coli, Str. pyogenes) (Br. arbortus Bang, E. coli, Str. pyogenes)

fortynninger på 1 : 300 000. dilutions of 1:300,000.

I samenligning med sulfonamider av tilsvarende . sterk virkning ligger giftig-heten i samme størrelsesorden. In comparison with sulfonamides of equivalent . strong effect, the toxicity is in the same order of magnitude.

I sammenligning med ikke alkoxylerte pyrimidinforbindelser viste forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen den sær-lige fordel at der ved anvendelse på men-nesker ble oppnådd en særlig høy konsentrasjon i blodet som ble opprettholdt i overraskende lang tid. Allerede ved anvendelse av 1 g av natriumsaltet av 2-sulfanilamido-metoxy-pyrimidin per os ble der oppnådd en konsentrasjon i blodet som efter 4—8 timer gjennomsnittlig var mellom 4 og 5 mg pr. 100 ml. Ved intravenøs anvendelse ble der efter 1 time fastslått en konsentrasjon i blodet på 5 mg pr. 100 ml. Efter 24 timer lå konsentrasjonen i blodet i alle de ut-forsøk over 3 mg pr. 100 ml., tildels på 4 mg pr. 100 ml. In comparison with non-alkylated pyrimidine compounds, compounds produced according to the invention showed the particular advantage that, when applied to humans, a particularly high concentration was achieved in the blood which was maintained for a surprisingly long time. Even when using 1 g of the sodium salt of 2-sulfanilamido-methoxy-pyrimidine per os, a concentration in the blood was achieved which after 4-8 hours averaged between 4 and 5 mg per 100 ml. When administered intravenously, after 1 hour a concentration in the blood of 5 mg per 100 ml. After 24 hours, the concentration in the blood in all the experiments was above 3 mg per 100 ml., partly at 4 mg per 100 ml.

Til videre samenligning anføres at der med det kjemisk nærmeststående sulfon-amid, nemlig 2-sulfanilamido-pyrimidln, ble oppnådd en like høy konsentrasjon i blodet (på noget over 4 mg pr. 100 ml) først efter peroral anvendelse av 3 doser på 1 g, og at konsentrasjonen allerede efter 20 timer var sunket til 2 mg pr. 100 ml. For further comparison, it is stated that with the chemically closest sulfonamide, namely 2-sulfanilamido-pyrimidin, an equally high concentration in the blood (somewhat over 4 mg per 100 ml) was achieved only after oral administration of 3 doses of 1 g , and that the concentration had already dropped to 2 mg per 20 hours. 100 ml.

Utskillelse av 2-sufanilamido-5-metoxy-pyrimidin i urinen foregår tilsvarende lang-somt. Den er både efter peroral og intrave-nøs anvendelse av 1 g av stoffet efter 24 timer mindre en 30 pst. av den anvendte dose. Herav er bare en liten del acetylert. Excretion of 2-sufanilamido-5-methoxy-pyrimidine in the urine takes place correspondingly slowly. It is both after oral and intravenous use of 1 g of the substance after 24 hours less than 30 per cent of the dose used. Of this, only a small part is acetylated.

Nettopp i den senere tid vender inte-ressen seg mere og mere mot sulfonamider med langvarig virkning for å innskrenke de besværlige gjentagelser av dosene med korte tidsintervaller som nu brukes i tera-pien og er nødvendige for opprettholdelse av en aktiv konsentrasjon av preparatene i blodet, til et mindre antall doser som kan gis med større tidsintervaller mellom hver dose. Det var på ingen måte å forutse at innføringen av en alkoxygruppe i 5-stillingen i pyrimidinringen av 2-sulfanilami-dopyrimidin ville forårsake en slik forlengelse av virkningens varighet. Det er særlig overraskende at denne forlengelse av virkningens varighet ikke ledsages av nogen nedsettelse av virkningens styrke, særlig når man tar hensyn til at man hit-til har forsøkt et stort antall substitusjo-ner i denne pyrimidinkjerne og at disse i de fleste tilfelle var forbundet med et tap av virkningen. Innføringen av en alkoxygruppe i 4-stilling og i 6-stilling er tidligere beskrevet, men var ledsaget av en så sterk nedsettelse av den bakteriosta-tiske virkning at vedkommende forbindelser syntes å være verdiløse for praktisk anvendelse. Sammenlign i denne forbindelse en offentliggjørelse i «Journal of Ameri-can Chemical Soc», 1947, Bd. 69, II, sider 3072—3078. Også forsøk som er utført av patentinnehaveren bekrefter at innførin-gen av en metoxygruppe i 4-stillingen og 6-stillingen i pyrimidinringen av 2-sulfanil-amidopyrimidin fører til en sterk nedsettelse av aktiviteten. Just recently, interest is turning more and more towards sulfonamides with a long-lasting effect in order to reduce the troublesome repetitions of the doses at short time intervals that are now used in therapy and are necessary to maintain an active concentration of the preparations in the blood, to a smaller number of doses that can be given with greater time intervals between each dose. It was by no means foreseeable that the introduction of an alkoxy group in the 5-position of the pyrimidine ring of 2-sulfanilamidopyrimidine would cause such a prolongation of the duration of action. It is particularly surprising that this extension of the duration of the effect is not accompanied by any reduction in the strength of the effect, especially when one takes into account that a large number of substitutions in this pyrimidine core have been tried so far and that these were in most cases connected with a loss of effectiveness. The introduction of an alkoxy group in the 4-position and in the 6-position has previously been described, but was accompanied by such a strong reduction in the bacteriostatic effect that the compounds in question appeared to be worthless for practical use. Compare in this connection a publication in the "Journal of American Chemical Soc", 1947, Vol. 69, II, pages 3072-3078. Experiments carried out by the patent holder also confirm that the introduction of a methoxy group in the 4-position and the 6-position in the pyrimidine ring of 2-sulfanyl-amidopyrimidine leads to a strong reduction in activity.

I de følgende eksempler vises utførel-sesformene til fremstilling av de nye forbindelser efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. In the following examples, the embodiments for producing the new compounds according to the method according to the invention are shown.

Eksempel 1. Example 1.

(p-aminobenzensulfamldo) -5-metoxypyrlmidin. (p-aminobenzenesulphamldo)-5-methoxypyrlmidine.

Ved kondensasjon av metoxymalon-syreester med guanidinkarbonat i nærvær av natriumetylat får man metoxymalon-guanidin med smeltepunkt 300° C. Denne forbindelse overføres til 2-amino-5-met-oxy-4,6-diklorpyrimidin med smeltepunkt 216—217° C ved oppvarmning med fosfor-oxyklorid. Ved opphetning av en vandig suspensjon av denne diklorforbindelse med sinkstøv i nærvær av etsalkalier eller kar-bonater får man 2-amino-5-metoxypyri-midin med smeltepunkt 80—82° C (fra benzen) . Condensation of methoxymalonic acid ester with guanidine carbonate in the presence of sodium ethylate yields methoxymalonic guanidine with a melting point of 300° C. This compound is transferred to 2-amino-5-methoxy-4,6-dichloropyrimidine with a melting point of 216-217° C at heating with phosphorus oxychloride. By heating an aqueous suspension of this dichloro compound with zinc dust in the presence of caustic alkalis or carbonates, 2-amino-5-methoxypyrimidine is obtained with a melting point of 80-82° C (from benzene).

12,6 g 2-amino-5-metoxypyrimidin, 26,4 g karbetoxysulfanilsyreklorid og 50 ml tørr pyridin oppvarmes i 30 minutter under hyppig rystning til 80° C. Reaksjons-produktet tilsettes 200 ml vann og så me-get saltsyre at det reagerer surt overfor kongorødt. Det faste stoff som herved skiller seg ut befries for væske, utvaskes og tørres. Det består av 2-(p-karbetoxyamino-benzensulfamido) -5-metoxypyrimidin med smeltepunkt 248—250° C. Denne forbindelse fåes med tilnærmet kvantitativt utbytte. 12.6 g of 2-amino-5-methoxypyrimidine, 26.4 g of carbetoxysulfanilic acid chloride and 50 ml of dry pyridine are heated for 30 minutes with frequent shaking to 80° C. The reaction product is added to 200 ml of water and enough hydrochloric acid that it reacts sour towards congo red. The solid substance that is thereby separated is freed from liquid, washed out and dried. It consists of 2-(p-carbethoxyamino-benzenesulfamido)-5-methoxypyrimidine with a melting point of 248-250° C. This compound is obtained in approximately quantitative yield.

Denne karbetoxyforbindelse forsåpes ved oppvarmning på dampbad med 200 ml 2 N kaliumhydroxydoppløsning i ca. 1 time inntil alt er gått i oppløsning. Opp-løsningen avkjøles og surgjøres med ed-diksyre. Det herved erholdte bunnfall om-krystalliseres fra fortynnet aceton under tilsetning av animalsk kull. Produktet som fåes med godt utbytte består av 2-(p-aminobenzensulfamido)-5-metoxypyrimi-din med smeltepunkt 211—212° C. This carbethoxy compound is saponified by heating on a steam bath with 200 ml of 2 N potassium hydroxide solution for approx. 1 hour until everything has dissolved. The solution is cooled and acidified with acetic acid. The resulting precipitate is recrystallized from diluted acetone while adding animal charcoal. The product obtained in good yield consists of 2-(p-aminobenzenesulfamido)-5-methoxypyrimidine with a melting point of 211-212° C.

Eksempel 2. Example 2.

2-(p-aminobenzensulf amido)-5-etoxypyrimidin. 2-(p-aminobenzenesulfamido)-5-ethoxypyrimidine.

13,9 g2-amino-5-etoxypyrimidin (sm.p. 113—115° C), 26,4 g karbetoxy-sulfanil-syreklorid og 50 ml tørr pyridin behandles 13.9 g of 2-amino-5-ethoxypyrimidine (m.p. 113-115° C), 26.4 g of carbetoxy-sulfanyl acid chloride and 50 ml of dry pyridine are treated

således som angitt i eksempel 1. Den erholdte karbetoxyforbindelse har smeltepunkt 240—241° C. as indicated in example 1. The carbetoxy compound obtained has a melting point of 240-241° C.

Ved forsåpningen av denne forbindelse får man 2-(p-aminobenzensulf amido) 5-etoxypyrimidin, som renses ved omkrystal-lisasjon fra aceton under tilsetning av animalsk kull. Farveløse krystaller med smeltepunkt 204—206° C. The saponification of this compound gives 2-(p-aminobenzenesulfamido)5-ethoxypyrimidine, which is purified by recrystallization from acetone with the addition of animal charcoal. Colorless crystals with a melting point of 204-206° C.

Eksempel 3. Example 3.

20 g sulfanilamid-natrlum og 14,5 g 2-klor-5-metoxy-pyrimidin kokes 8 timer under tilbakeløpskjøling i 200 ml etylengly-kolmonometyleter. Efter avkjøling f raf Ut-reres det dannede bunnfall og oppløses i 300 ml 1 N natriumhydroxydoppløsnlng. Den erholdte oppløsning klares med aktivt kull, hvorpå den nøytraliseres med iseddlk. Den forbindelse som herved utfelles består av 21 g 2-sulfanil-amido-5-metoxy-pyrimidin med smeltepunkt 210—212° C. 20 g of sulfanilamide sodium and 14.5 g of 2-chloro-5-methoxy-pyrimidine are boiled for 8 hours under reflux in 200 ml of ethylene glycol monomethyl ether. After cooling from ref, the formed precipitate is filtered off and dissolved in 300 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The resulting solution is clarified with activated charcoal, after which it is neutralized with iced water. The compound that is thereby precipitated consists of 21 g of 2-sulfanyl-amido-5-methoxy-pyrimidine with a melting point of 210-212° C.

Eksempel 4. Example 4.

En finpulverisert blanding av 20 g sul-fanilamidnatrium og 32,5 g 5-n-butoxypyri-mldyl- (2) -trimetylammoniumjodid smel-tes ved 80—90° C inntil ammoniakkutvik-lingen opphører. Smeiten avkjøles og opp-løses i 300 ml vann. Den erholdte oppløs-ning klares med aktivt kull. Den tilsettes så iseddik, hvorved der utfelles 23,5 g 2-sulfanilamido-5-n-butoxypyrimidin med smeltepunkt 231° C. A finely powdered mixture of 20 g of sulphanilamide sodium and 32.5 g of 5-n-butoxypyrimlidyl-(2)-trimethylammonium iodide is melted at 80-90° C. until ammonia evolution ceases. The mixture is cooled and dissolved in 300 ml of water. The resulting solution is clarified with activated charcoal. It is then added to glacial acetic acid, whereby 23.5 g of 2-sulfanilamido-5-n-butoxypyrimidine with a melting point of 231° C is precipitated.

Eksempel 5. Example 5.

26 g acetylsulfaguanidin, 12 g natrium-metylat og 16 g metoxy-malonsyredimetyl-ester oppvarmes i 200 ml metanol i 8 timer til 140° C i en autoklav. Efter avkjøling frafiltreres det herved dannede bunnfall og oppløses i 300 1 vann. Oppløsningen tilsettes saltsyre, hvorved der utfelles 30 g 2-p-acetaminobenzensulfonamido-4,6-dihydroxy-5-metoxypyrimidin med en spaltningstemperatur 195—200° C. 30 g av sistnevnte forbindelse kokes under tilbakeløpskjøling med 160 ml fos-foroxyklorid i y2 time. Overskuddet av fos-foroxyklorid avdestilleres derpå i vakuum, residuet heldes på is, og blandingen om-røres 1 time. Den herved dannede oppløs-ning filtreres gjennom aktivt kull og inn-stilles med ammoniakk på en pH-verdi av 6—7. Det herved erholdte bunnfall som består av 2-p-acetamino-benzensulfonamido-4,6-diklor-5-metoxypyrlmidin frafiltreres og omrøres i 450 ml 1 N natriumhydroxyd-oppløsning med 20 g sinkstøv i 2i/2 time ved 95° C. Sinkstøvet filtreres derpå fra den varme oppløsning. Til fullstendig forsåpning av acetylgruppen tilsettes filtratet 50 ml 35 pst.'s natrlumhydroxydoppløsning og oppvarmes 1 time på dampbad. Efter klaring av oppløsningen med aktivt kull tilsettes den iseddik, hvorved der utfelles 19,5 g sulfanilamido-5-metoxypyrimidin med smeltepunkt 210—212° C. 26 g of acetylsulfaguanidine, 12 g of sodium methylate and 16 g of methoxymalonic acid dimethyl ester are heated in 200 ml of methanol for 8 hours to 140° C. in an autoclave. After cooling, the resulting precipitate is filtered off and dissolved in 300 1 water. Hydrochloric acid is added to the solution, whereby 30 g of 2-p-acetaminobenzenesulfonamido-4,6-dihydroxy-5-methoxypyrimidine with a decomposition temperature of 195-200° C is precipitated. 30 g of the latter compound is boiled under reflux with 160 ml of phosphorus oxychloride for y2 hours . The excess of phosphorus oxychloride is then distilled off in a vacuum, the residue is poured onto ice, and the mixture is stirred for 1 hour. The resulting solution is filtered through activated charcoal and adjusted with ammonia to a pH value of 6-7. The resulting precipitate, which consists of 2-p-acetamino-benzenesulfonamido-4,6-dichloro-5-methoxypyrlmidine, is filtered off and stirred in 450 ml of 1 N sodium hydroxide solution with 20 g of zinc dust for 2½ hours at 95° C. The zinc dust is then filtered from the hot solution. For complete saponification of the acetyl group, 50 ml of 35% sodium hydroxide solution is added to the filtrate and heated for 1 hour on a steam bath. After clarifying the solution with activated charcoal, glacial acetic acid is added, whereby 19.5 g of sulfanilamido-5-methoxypyrimidine with a melting point of 210-212° C is precipitated.

Reduksjonen av diklorforbindelsen kan The reduction of the dichloro compound can

også utføres i metanol i nærvær av et syre-bindende stoff som kalsiumkarbonat, og ved hydrering i nærvær av palladium. also carried out in methanol in the presence of an acid-binding substance such as calcium carbonate, and by hydration in the presence of palladium.

Eksempel 6. Example 6.

25 g 2-amino-5-metoxypyrimldin opp- 25 g of 2-amino-5-methoxypyrimidine up-

løses i 150 ml vanfri benzen, og den erholdte oppløsning tilsettes en oppløsning av 19 g p-nitrobenzen-sulfensyreklorid i 100 ml benzen. Derefter omrøres i 1 time ved 30° C. Det bunnfall som herved utfel- is dissolved in 150 ml of anhydrous benzene, and a solution of 19 g of p-nitrobenzene-sulfenic acid chloride in 100 ml of benzene is added to the resulting solution. Then stir for 1 hour at 30° C. The precipitate that precipitates

les, frafiltreres, tørres i luften og vaskes med vann. Det herved erholdte 2-p-nitro-benzensulfenamido-5-metoxypyrimidin read, filtered off, dried in air and washed with water. 2-p-nitro-benzenesulfenamido-5-methoxypyrimidine was thereby obtained

(smeltepunkt 210—212° C) oppløses i 200 ml iseddik, den erholdte oppløsning tilset- (melting point 210-212° C) is dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, the resulting solution is added

tes 25 ml hydrogenperoxyd, hvorpå man lar den stå i 12 timer. Derpå inndampes oppløsningen i vakuum til et volum på 100 25 ml of hydrogen peroxide is added, after which it is left for 12 hours. The solution is then evaporated in a vacuum to a volume of 100

ml, tilsettes 200 ml vann og filtreres. Man får herved 24 g 2-p-nitrobenzensulfamido-5-metoxypyrimidin (smeltepunkt 267° C ml, add 200 ml of water and filter. This gives 24 g of 2-p-nitrobenzenesulfamido-5-methoxypyrimidine (melting point 267° C

som kan reduseres til 2-sulfanilamldo-5-metoxypyrimidln. which can be reduced to 2-sulfanilamldo-5-methoxypyrimidln.

Eksempel 7. Example 7.

31 g 2-amlno-5-isopropoxypyrimidin oppløses i 200 ml vannfri benzen, og den erholdte oppløsning tilsettes 20 g p-acet-amino-benzensulfinsyreklorid. Efter 4 ti- 31 g of 2-amino-5-isopropoxypyrimidine are dissolved in 200 ml of anhydrous benzene, and 20 g of p-acet-amino-benzenesulfinic acid chloride are added to the resulting solution. After 4 ti-

mers omrøring ved romtemperatur blir den utfelte blanding av 2-p-acetaminobenzen-sulfinamido-5-isopropoxypyrimidin og 2-amino-5-isopropoxypyrimidinhydroklorid frafiltrert. Blandingen oppløses derpå i is- After stirring at room temperature, the precipitated mixture of 2-p-acetaminobenzene-sulfinamido-5-isopropoxypyrimidine and 2-amino-5-isopropoxypyrimidine hydrochloride is filtered off. The mixture is then dissolved in ice-

eddik, og oxyderes som angitt i eks. 6. Tdl forsåpning av acetylgruppen oppvarmes det herved erholdte produkt med 160 ml 10 vinegar, and oxidized as stated in ex. 6. After saponification of the acetyl group, the product thus obtained is heated with 160 ml 10

pst.'s natriumhydroxydoppløsning i 1 time på dampbad. Oppløsningen fortynnes der- pst.'s sodium hydroxide solution for 1 hour on a steam bath. The solution is diluted there-

på med 160 ml vann og klares med aktivt kull. Den tilsettes så iseddik, hvorved der utfelles 24 g 2-sulfanilamido-5-isopropoxy-pyrimidin med smeltepunkt 210—212° C. on with 160 ml of water and cleared with activated charcoal. It is then added to glacial acetic acid, whereby 24 g of 2-sulfanilamido-5-isopropoxy-pyrimidine with a melting point of 210-212° C is precipitated.

Claims

Process for the production of new aminobenzenesulphonic acid amide derivatives with long-lasting therapeutic effect, which correspond to the general formula:

in which R denotes a lower alkyl residue, characterized in that one reacts in a known manner either a) compounds with the general formula: in which X denotes an amino group or a group that can be converted to this, n is the numbers 0.1 or 2 and Y denotes a halogen atom, with 2-amino-5-lower-alkoxy-pyrimidines, or b) compounds of the general formula: in which X has the meaning given above, with 2-halo-5-lower- Alkoxy-pyrimidines, or c) alkali salts of acid amides of compounds of the general formula III, with 2-trimethylammonium-5-lower-alkoxy-pyrimidine salts, or d) compounds of the general formula: in which X has the meaning given above, with compounds of the general formula: in which R has the above meaning, Z and Z' denote hydrogen or OR', where R' denotes the same or different alkyl groups, whereby the aldehyde can also be present in the form of functional derivatives and ring closure is carried out in a manner known per se, with subsequent replacement of any hydroxyl groups in the 4- and/or 6-position in the pyrimidine ring with hydrogen, and that if necessary, in a manner known per se, the compounds obtained are oxidized to benzenesulfonic acid amide derivatives, and, when X is an amino group, converts X to such a group.