DK165954B - 2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamidderivater samt antihypertensive og diuretiske midler indeholdende disse - Google Patents
2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamidderivater samt antihypertensive og diuretiske midler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165954B DK165954B DK403185A DK403185A DK165954B DK 165954 B DK165954 B DK 165954B DK 403185 A DK403185 A DK 403185A DK 403185 A DK403185 A DK 403185A DK 165954 B DK165954 B DK 165954B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- give
- dihydrobenzofuran
- hydrogen
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- YSWWLKULIVOPEP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=C2OCCC2=C1 YSWWLKULIVOPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 title claims description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229940124567 diuretic antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- -1 dihydrobenzofuran sulfonamide Chemical class 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- YHOUWYWPFUSEAD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-2H-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1(C(OC2=C1C=CC=C2)C(=O)O)Cl YHOUWYWPFUSEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M Potassium 2,6-dihydroxytriazinecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 3
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- HGKIWERWQCUCQE-UHFFFAOYSA-N (6,7-dichloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(CO)CC2=C1 HGKIWERWQCUCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCCFPIRLDULIAE-UHFFFAOYSA-N (6,7-dichloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(COC(=O)C)CC2=C1 LCCFPIRLDULIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAIJWZMCKJUZFW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(hydroxymethyl)-N,N-dimethyl-3H-1-benzofuran-2-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(S(=O)(=O)N(C)C)(CO)CC2=C1 NAIJWZMCKJUZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- CZFDSPZYTCRHBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-5-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(=O)OCC)CC2=C1 CZFDSPZYTCRHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDPMVGGMQXOUEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-5-[ethyl(methyl)sulfamoyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CCN(C)S(=O)(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(=O)OCC)CC2=C1 CDPMVGGMQXOUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N tienilic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000356 tienilic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PIIMYIODOHCHPC-UHFFFAOYSA-N (2-benzhydryloxy-2-oxoethyl) 6,7-dichloro-5-(diethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound O1C=2C(Cl)=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC=2CC1C(=O)OCC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIIMYIODOHCHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEIUYIFESEUEH-UHFFFAOYSA-N (2-benzhydryloxy-2-oxoethyl) 6,7-dichloro-5-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound O1C=2C(Cl)=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=2CC1C(=O)OCC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UMEIUYIFESEUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPZKSMRYZLXTGD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 6,7-dichloro-5-(dimethylsulfamoyl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound O1C=2C(Cl)=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=2C=C1C(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 WPZKSMRYZLXTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFIARKUSWGJLU-UHFFFAOYSA-N (6,7-dichloro-5-chlorosulfonyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl acetate Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(COC(=O)C)CC2=C1 CWFIARKUSWGJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZASAUYZGVQDTN-UHFFFAOYSA-N 2-[6,7-dichloro-5-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carbonyl]oxyacetic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC2=C1OC(C(=O)OCC(O)=O)C2 FZASAUYZGVQDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OHQVJXTUVJLNLX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-benzofuran-5-sulfonamide Chemical class ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1OC=C2 OHQVJXTUVJLNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBZSMAUXPQSLH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical class ClC1=CC=C2CCOC2=C1Cl DZBZSMAUXPQSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUUMRUGVXMKCKG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1OC(CCl)C2 FUUMRUGVXMKCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVDCEVZAOMYMT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(chloromethyl)-n,n-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC2=C1OC(CCl)C2 YEVDCEVZAOMYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKVKAGCSMIXBM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(ethoxymethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(COCC)CC2=C1 PWKVKAGCSMIXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZOOSWOYWEEKI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(ethoxymethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(COCC)CC2=C1 MPZOOSWOYWEEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJKKMUUONZYUPR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(ethoxymethyl)-n,n-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(COCC)CC2=C1 SJKKMUUONZYUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHZKOXMELQIMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-(diethylsulfamoyl)-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC2=C1OC(C(O)=O)=C2 YDHZKOXMELQIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJJJVYKYESHURJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-(dimethylsulfamoyl)-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC2=C1OC(C(O)=O)=C2 HJJJVYKYESHURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFUDCAAHOVUPH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC2=C1OC(C(O)=O)C2 ZTFUDCAAHOVUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJZDNNASACOGJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-[ethoxycarbonyl(methyl)sulfamoyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C(=O)OCC)=CC2=C1OC(C(O)=O)C2 ZHJZDNNASACOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBNNHKADMDFNCZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-sulfamoyl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1OC(C(O)=O)=C2 PBNNHKADMDFNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULQLTVJEXYJSG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-thiophen-2-ylsulfonyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C(Cl)=C2OC(C(=O)O)CC2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 FULQLTVJEXYJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101500021169 Aplysia californica Myomodulin-G Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024484 Codanin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137965 Cysteine dioxygenase type 1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKBOEWLASAFLW-FJWDNACWSA-N NCS172285 Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3[C@@H](CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]34C)[C@@H]1CC[C@@H]2[C@@H](O)CC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F OHKBOEWLASAFLW-FJWDNACWSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- YDOIXMJDGQKRAA-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 6,7-dichloro-5-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound O1C=2C(Cl)=C(Cl)C(S(=O)(=O)NC)=CC=2CC1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YDOIXMJDGQKRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVPPRHUANACONB-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 6,7-dichloro-5-[ethoxycarbonyl(methyl)sulfamoyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound O1C=2C(Cl)=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)C(=O)OCC)=CC=2CC1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RVPPRHUANACONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiazol-2-yl disulfide Chemical compound C1=CC=C2SC(SSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJDFDLLWQNKCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(C(=O)OCC)CC2=C1 PJJDFDLLWQNKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTMRDXYXQMMOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-5-(dimethylsulfamoyl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1 OQTMRDXYXQMMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFYGITCALPSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-5-[methyl(propyl)sulfamoyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C)CCC)=CC2=C1OC(C(=O)OCC)C2 XGWFYGITCALPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036033 hyponatraemia Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009588 inulin clearance Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i
DK 165954B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,3-dihydrobenzo-furan-5-sulfonamidderivater, der bemærkelsesværdigt både besidder diure-tisk og antihypertensiv virkning med indflydelse på urinsyreekskretion, samt diuretiske antihypertensive midler, der indeholder disse forbindel-5 ser.
Alle diuretiske anti hypertensive midler er med hensyn til virkning og struktur klassificeret enten som diuretiske thiazider, loop-di uretika eller kaliumbesparende diuretika, såsom forbindelser af antialdosteron-typen. Dihydrobenzofuransulfonamidderivaterne ifølge den foreliggende 10 opfindelse kan med rimelighed klassificeres som et loop-diuretika.
Nedenfor anføres repræsentative eksempler på loop-di ureti ske midler, som anvendes klinisk eller er under undersøgelse og udvikling.
Etakrynsyre: Edecril® (Nippon Merck-Banyu), der har formlen 15 o — eM»eM«s"'0"ocK,coo'i CH, ) \
Cl Cl
Chlortalidon: Hygroton® (Fujisawa Pharmaceutical Co.Ltd./, 20 Ciba-Geigy, Japan), der har formlen o4er 25
Mefrusid: Baycaron® (Yositomi Pharmaceutical Ind.), der har formlen C«,
Furosemid: Lasix® (Hoechst), der har formlen
CGOH
II J, 0 ci 2
DK 165954 B
Bumetamid: Lunetoron® (Sankyo Co., Ltd.), der har formlen
COCH
! il I
C O
5 ¢)
Tienilsyre eller ticrynafen: US patentskrift nr. 3.758.506, der har formlen
10 U
Indacrinon, der har formlen wJØ ^ CHjCOOl , i , 20 \ s og beslægtede forbindelser: Japanske uundersøgte patentbeskrivelser nr. 57-163338, 57-163339, 57-176920, 57-176968, 57-209246 (Merck).
Benzensulfonamidderivater substitueret ved 2-, 3- og 4-stillin-25 gerne: Japansk uundersøgt patentskrift nr. 58-124758 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) 5-acyl-substitueret-2,3-dihydrobenzofuranderivater: Japansk uundersøgt patentskrift nr. 52-10261 (Merck).
Forbindelserne ifølge opfindelsen tilhører med hensyn til den 30 grundliggende opbygning de sidstnævnte af de ovenfor anførte forbindelser, dvs. 5-acyl-substitueret-2,3-dihydrobenzofuranderivater, men adskiller sig herfra med hensyn til den partielle opbygning, dvs. sidstnævnte er 5-acylforbinde!ser, mens forbindelserne ifølge opfindelsen er sulfonamider.
35 Desuden kendes der fra US-patentskrift nr. 4.237.130 forbindelsen 6,7-di chlor-2,3-di hydro-5-(2-thi enylsulfonyl)benzofuran-2-carboxyl syre.
Som det vil fremgå af tabel 8 udviser forbindelserne ifølge nærværende opfindelsen en overraskende kraftigere aktivitet end denne kendte for-
DK 165954B
3 bindel se, specielt med hensyn til natriumudskillelse.
5-sulfonamid-2,3-dihydrobenzofuranderivaterne ifølge opfindelsen kan administreres oralt i en daglig dosis på 0,5-200 mg, fortrinsvis 1-100 mg, eller parenteralt i en dosis på 0,01-50 mg, fortrinsvis 5 0,1-20 mg, og har følgende formel (I) O-—i—-R3 (I)
10 I
Ni2 1 2 hvor R og R , der er ens eller forskellige, hver især er hydrogen, lavere alkyl, 4-7-leddet cycloalkyl, phenyl, som er usubstitueret eller 15 substitueret med halogen eller alkoxy, phenyl(lavere al kyl), lavere alkoxycarbonyl eller morpholino(lavere al kyl), eller R og R sammen med nabonitrogenatomet danner pyrrolidino, piperidino eller morpholino, som er usubstitueret eller substitueret med lavere al kyl, 3 4 5 20 R er en gruppe betegnet med C0R eller CHgR , R^ er hydroxy eller en gruppe betegnet med OR® eller NrV, R er hydroxy, lavere alkoxy, -0-C0R , hvor R er hydrogen eller Cj alkyl, eller halogen, R6 er lavere al kyl, aryl, carboxymethyl eller en lavere al kylester der-25 af, hydroxymethyl eller -CHg-O-COR*®, hvor R*° er hydrogen eller Cj^-alkyl, eller 1-phthalidyl, R og R , som er ens eller forskellige, er hver især hydrogen eller lavere al kyl, og X og X', som er ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller 30 halogen.
Opfindelsen angår desuden salte af forbindelserne med formel (I). Thiazidlægemidler, som er de mest almindeligt anvendte diuretiske og antihypertensive midler, bortset fra antialdosterontypeforbindelser-ne, accelererer udskillelsen af Na+ og Cl’ ved indskrænkning af resorp-35 tionen deraf i nefronens tubulus contortus, idet denne virkning er effektiv som diuretisk virkning betragtet, men ofte forårsager forskellige bivirkninger, såsom hyponatriæmi, hypokaliæmi, glykæmi eller urikæmi.
4
DK 165954B
Loop-diuretiske midler kan på den anden side ikke anvendes som førstevalgslægemidler på grund af, at de undertiden svigter med hensyn til formindskelse af blodtrykket, eller fordi den diureti ske virkning deraf er kortvarig, skønt virkningen både er hurtig og kraftig.
5 I betragtning af både fordele og ulemper ved disse midler har det været formålet med den foreliggende opfindelse at udvikle hidtil ukendte diuretika, der næppe forårsager sådanne uheldige reaktioner som specielt urinsyreretentionsvirkning eller lignende.
Saltene af de med formel (I) angivne forbindelser kan alt efter 10 egenskaberne af deres substituenter være syreadditionssalte eller salte med en al kalimetal kation, jordal kalimetal kation, organisk base eller lignende. Syreadditionssaltene omfatter f.eks. salte med saltsyre, brombrinte, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, æblesyre eller mælkesyre. Salte med en metal kation 15 eller en organisk base omfatter f.eks. salte med Na+, K+, Ca^, Mg++, triethylamin, dimethylanilin, N-methylmorpholin eller amilorid.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer ligeledes et di uretisk antihypertensivt middel, der er ejendommelig ved, at det indeholder enten en forbindelse med formel (I) eller et salt deraf som aktiv be-20 standdel.
I formlen (I) betegner lavere al kyl vist med R eller R Cjg-alkyl med uforgrenet eller forgrenet kæde,, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl. 4- til 7-leddet cycloalkyl betegner cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
25 Substitueret phenyl, hvis substituent er halogen, såsom fluor, chior eller brom, alkoxy, såsom methoxy, ethoxy, omfatter p-methoxyphenyl, p-chlorphenyl. Phenyl(lavere alkyl) betegner ovennævnte lavere alkyl substitueret med phenyl og omfatter benzyl, phenethyl, phenyl propyl. Lavere alkoxycarbonyl betegner alkoxycarbonyl dannet af oxycarbonyl og oven-30 nævnte lavere al kyl og omfatter methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, prop-oxycarbonyl, butoxycarbonyl. Morpholino(lavere al kyl) betegner ovennævnte lavere alkyl, der er substitueret med morpholino og omfatter morpholi nomethyl, morpholi noethyl, morpholi nopropyl.
1 2
Den heterocykliske ring, som kan dannes af R og R sammen med 35 nabo-nitrogenatomet er pyrrolidino, piperidino eller morpholino, som eventuelt er substitueret med lavere alkyl.
5
Lavere alkoxy omhandlet i definitionen af R angiver alkoxy dannet med ovennævnte lavere al kyl og omfatter methoxy, ethoxy, propoxy, 5
DK 165954 B
9 9 isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy. Gruppen -0-C0R , hvor R er hydrogen eller Cj_^-alkyl, omfatter formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy og pivaloyloxy.
Halogen omfatter fluor, chlor og brom.
C
5 Det i definitionen af R omhandlede lavere al kyl har samme betyd- ning som i definitionen af R og R , aryl omfatter phenyl, tolyl og xylyl, og en lavere al kylester af carboxymethyl omfatter methylester og ethyl ester. Acyldelen af gruppen -CHg-O-CO-R10, hvor R10 betyder hydrogen eller Cj^-alkyl, har samme betydning som acyldelen i den alifatiske 10 acyloxygruppe, der er defineret for R® ovenfor.
7 8
Lavere al kyl har under definitionen af R eller R samme betydning som R* eller R^.
Halogen betegnet med X og X' omfatter fluor, chlor og brom.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles som angivet 15 nedenfor.
Fremgangsmåde 1 2o ?—r** rr'’ -«* ΓΤ'5 1. trin I 1 ^Rl
ir SO Cl * 2. trin so T
I au2w I I
25 12 3 hvor R , R , R , X og X' har de ovenførte angivne betydninger.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen forløber i alt væsentligt som angivet i det ovenfor anførte reakti onsskema, idet der i 12 3 30 nogle tilfælde med hensyn til substituenterne R , R og R kan være bedre alternative fremgangsmåder. Det ovenfor anførte første trin anbe- 3 fales især, når R er carboxyl syreester, alkoxymethyl eller acyloxy-methyl. Hvert trin forklares detaljeret nedenfor.
35 Første trin
Et dihydrobenzofuranderivat med formlen (II) chlorsulfoneres selektivt i ringens 5-stilling. Reaktionen kan finde sted ved direkte sulfonering med et chlorsulfoneringsmiddel, såsom chlorsulfonsyre, 6
DK 165954B
svovl trioxid/svovlsyre, phosphorpentaoxid/thionylchlorid eller lignende eller ved chlorsulfonering med svovl syri ing/cuprichlorid (CuClg) via 5-diazoforbindel sen eller lignende. Reaktionen med chlorsulfonsyre finder sted, f.eks. under følgende betingelser: i et sådant opløsningsmiddel 5 som thionylchlorid, carbontetrachlorid, chloroform, dichlorethan eller lignende; ved -10 til 70°C, fortrinsvis ved -5 til 50°C; i ca. 1-4 timer, fortrinsvis i ca. ½ til l\ time. Reaktionsblandingen udhældes i vand, ekstraheres med et opløsningsmiddel, og ekstrakten tørres og inddampes så til dannelse af reaktionsproduktet, som kan anvendes i næste 10 trin uden rensning.
Nogle af de i dette trin anvendte udgangsmaterialer med formlen (II) er kendte forbindelser beskrevet af Hoffmann et al. i J. Med.
Chem., 24, 865 (1981), og de andre forbindelser kan let fremstilles på samme måde som disse kendte forbindelser.
15
Andet trin
En 5-chlorsulfonylforbindel se (III) fremstillet ved det foregående trin omsættes med ammoniak, amin eller et carbamidsyrederivat betegnet med formel (IV) til dannelse af 5-sulfonamidderivatet med formlen (I).
20 Det foretrækkes generelt at udføre reaktionen i sådanne organiske opløsningsmidler som alkoholer omfattende methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, halogenholdige carbonhydrider omfattende dichlormethan, chloroform, dichlorethan eller lignende, eller ethere omfattende tetra-hydrofuran (i det følgende benævnt THF), dioxan eller lignende under 25 afkøling eller ved stuetemperatur, fortrinsvis ved -50 til 15°C eller mere foretrukket ved -30 til -20°C, i et tidsrum, der strækker sig fra adskillige minutter til adskillige timer, fortrinsvis i et tidsrum fra 30 minutter til 3 timer. Ammoniumcarbonat kan anvendes ved denne omsætning i stedet for ammoniak.
30 Reaktionsprodukterne kan let isoleres og renses ved sædvanlige teknikker til isolering og rensning ifølge praksis inden for organisk kemi, såsom eluering, vaskning, chromatografi, rekrystalli sering eller lignende. Isolerings- og rensningsteknikkerne kan anvendes på produkterne i følgende trin: 35
DK 165954 B
7
Hydrolyse af carboxylsyreestre 3 Når R betegner en carboxyl syreester i forbindelsen med den ovenfor anførte formel (I), kan esteren underkastes hydrolyse til dannelse af den tilsvarende fri syre med formlen (I) (R = COOH; i det følgende 5 betegnet som (Ib)). Dette kan vises ved følgende reaktionsskema.
Fremgangsmåde 2
0 i '"**C 0 0 H
10 i (r3 = carboxylsyreester) -1—* x S02fl*»N.R2 Ib 12 3 hvor R , R , R , X og X' har den ovenfor angivne betydning.
15 Reaktionen kan ifølge denne fremgangsmåde udføres i overensstem melse med sædvanlig hydrolyse af carboxylsyreestre. For eksempel kan udgangsforbindelsen omsættes med et alkalisk middel, såsom natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende, i vand eller i en vandig blanding af et med vand blandbart opløs-20 ningsmiddel, såsom methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, THF, dioxan, acetonitril eller dimethyl formamid (herefter benævnt som DMF), ved stuetemperatur eller under opvarmning, fortrinsvis ved 15 til 70°C.
De frie syrer (Ib), der opnås ved hydrolyse, kan om ønsket omdannes til salte deraf med et alkalimetal, jordal kalimetal eller en organisk 25 base som nævnt ovenfor.
Forestring af (Ib)
Hvis R i forbindelsen med formel (I) er en særlig carboxylsyreester, kan den alternative fremgangsmåde, hvor den fri syre (Ib) frem-30 stilles og derefter forestres, være mere egnet. Fremgangsmåden kan vises ved følgende reaktionsskema:
DK 165954 B
8
Fremgangsmåde 3 o—i—c o o r 6 R5°H x'V^r
5 W X'^J
1 ? fi hvor R , R , R , X og X' har de ovenfor angivne betydninger.
10 Forestringen kan ifølge denne fremgangsmåde i almindelighed udføres i overensstemmelse med fremgangsmåderne til forestring af carboxylsyrer, f.eks. fremgangsmåder, hvorunder carboxylsyren med formlen (Ib) bringes på reaktiv form ved omdannelse til syrehalogenid (chlorid, bromid eller lignende), blandet syreanhydrid (syreanhydrid, der opnås 15 ved omsætning med ethylchlorformiat eller lignende), aktiveret ester (p-nitrophenylester, 2,4-dinitropheriylester, pentachlorphenylester eller
C
lignende), og derpå omsættes med alkoholer R OH (VII), som svarer til den ønskede ester, eller fremgangsmåder, hvor syren med formlen (Ib) direkte omsættes med alkoholen med formlen (VII) i nærvær af et egnet 20 kondenseringsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid (DCC) eller lignende.
Til opnåelse af syrehalogenider af carboxyl syren med formlen (Ib) kan syrer omsættes i et inert opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, xylen eller lignende, ved stuetemperatur eller under tilbagesvaling i et 25 tidsrum fra ca. 10 minutter og til adskillige timer under anvendelse af et sådant halogeneringsmiddel som thionylchlorid, thionylbromid, phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, phosphoroxychlorid, oxalyl-chlorid eller lignende, i nærvær af en sådan base som tri ethylamin, pyridin, dimethyl anil in eller N-methylmorpholin. Opløsningsmidlet og 30 reagensrester fjernes fra reaktionsblandingen til opnåelse af syrehalo-genidet i form af en remanens, der uden rensning kan anvendes ved den efterfølgende kondensation med en alkohol med formlen (VII).
Kondensationen af syrehal ogeniderne med en alkohol med formlen (VII) udføres ved tilbagesvaling i et tidsrum fra ca. 10 minutter og til 35 adskillige timer i et sådant inert opløsningsmiddel som benzen, toluen, ether, THF eller lignende, fortrinsvis i nærvær af en uorganisk base (f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat) eller en organisk base (f.eks. triethylamin, pyridin eller dimethylaminopyridin), under afkø-
DK 165954B
9 ling eller ved stuetemperatur. Når alkoholen (VII) er phenol, kan dens alkalimetalsalte, f.eks. salte med natrium, kalium eller lignende anvendes, hvorved ingen base kræves til denne omsætning.
5 Fremgangsmåde 4 , o-r—c o o r ® rTc Λ R5X" (VIII) eller R6N2 (IX) 11 χ Ib (eller alkalimetal- ^ i 10 I ^-R1 salte deraf) S0,N^ , i c S02N^r2 * 12 6 hvor X" er halogen, såsom chlor, brom eller iod, og R , R , R , X og X' har de ovenfor angivne betydninger.
15 Omsætningen af carboxylsyren (Ib) eller alkalimetalsalte deraf med fi 6 halogenider R X" (VIII) eller diazoalkaner R (IX) kan anvendes som en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af esterderivatet med formlen (Ic). For eksempel omsættes halogeniderne med formlen (VIII) i almindelighed med al kalimetal salte (natrium, kalium eller lignende) af carb-20 oxylsyrer med formlen (Ib). Denne omsætning kan udføres ved stuetemperatur eller ved tilbagesvalingstemperatur i sådant et polært opløsningsmiddel som methanol, ethanol, acetonitril, DMF, dimethylsulfoxid (i det følgende benævnt som DMSO) eller lignende.
Ved omsætning med diazoalkaner med formlen (IX) anvendes carboxyl -25 syren med formlen (Ib) som fri syre, og omsætningen udføres i almindelighed under afkøling eller ved stuetemperatur i et æterisk opløsningsmiddel, som ether, THF eller lignende, eller i et halogeneret carbon-hydrid som dichlormethan, dichlorethan eller lignende. Eksempler på diazoalkaner med formlen (IX) er diazomethan, diazoethan, ethyldiazo-30 acetat, diphenyldiazomethan og lignende.
DK 165954B
10
Fremstilling af carboxyl syreamid Fremgangsmåde 5 ?—f-cooR« o— _<_.
I. I e (X) I ,-Rl
S°.<r, H
1 2 6 7 8 10 hvor R , R , R , R , R , X og X' har de ovenfor angivne betydninger.
En carboxyl syreester omsættes med en forbindelse med formlen (X), såsom monoal kylamin, dialkylamin, ammoniak eller lignende, til dannelse af det tilsvarende carboxyl syreamid med formlen (Id). Ved denne omsæt- g ning foretrækkes det, at substituenten R i esteren med formlen (Ic) er 15 lavere al kyl, såsom methyl eller ethyl, eller aryl, såsom phenyl eller tolyl. Omsætningen udføres i et alkoholisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol, ved stuetemperatur i 10 til 30 timer. Ved omsætningen kan anvendes opvarmning til afkortning af reaktionstiden.
Alternativt kan carboxylsyren med formlen (Ib) som anført ved om-20 sætningen ifølge fremgangsmåde 3 omdannes til syrehalogenidet, der så kan omsættes med ovennævnte aminer eller ammoniak.
Alkylering eller acylering af sulfonamid 1 2 Når enten R eller R er hydrogen, kan alkylering eller acylering 25 finde sted i sul fonamidets N-stilling. Af hensyn til alkylerings- eller acyleringsmetoden kan det være bedre at omdanne sul fonamidet til salte med lithium eller natrium ved omsætning med lithiumhydrid, natrium-hydrid, natriumamid eller lignende ved N-H-stillingen, og underkaste saltet omsætning med et alkyleringsmiddel (ethyl bromid, propyl bromid 30 eller lignende) eller et acyleringsmiddel (ethylchlorformiat eller lignende). Omsætningen udføres i almindelighed i et aprot polært opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, acetonitril, DMS0, DMF eller lignende, ved -30 til 50°C, fortrinsvis ved en temperatur imellem isafkøling og stuetemperatur, i 1 til 3 timer. Det er åbenbart, at følsomme 35 funktionelle grupper i forbindelsens molekyle må beskyttes med en passende beskyttende gruppe før udførelse af omsætningen.
DK 165954 B
3 π
Fremstilling af en forbindelse med formlen (li), hvor R betegner CHo0H
3 ^
Forbindelsen med formel (I), hvor R betegner CH«0H, kan frem- ά 3 stilles direkte ud fra udgangsmaterialet med formlen (II) (R = CHgOH) på den ovenfor under fremgangsmåde 1 beskrevne måde, eller ud fra 5 forbindelsen med formlen (I) (R = lavere al i fatisk acyloxymethyl) ved hydrolyse som vist i følgende reaktionsskema.
Fremgangsmåde 6
10 9-Γ CH2 R ' 5 0-r— CH20H
y?- 1 f L · i S°Il 15 5 12 hvor R' betegner alifatisk acyloxy, og R , R , X og X' har de ovenfor angivne betydninger.
Hydrolysen kan finde sted under samme betingelser som den ovenfor under fremgangsmåde 2 omhandlede hydrolyse af carboxylsyreestere.
20
Etherisering af forbindelsen med formlen (li)
Fremgangsmåde 7 0-r—CH.OR9
25 R9*"' XsIT
n ^ • * i j 30 hvor R® betegner lavere al kyl, X'" halogen, og R*, R^, X og X' har de ovenfor angivne betydninger.
Forbindelser med formlen (li) behandles med lithiumhydrid, natrium-hydrid, natriumamid eller lignende,til dannelse af alkalimetalsalte, 35 såsom lithiumsalte, natriumsalte eller lignende, i hydroxysti11 ingen, g hvilke salte så omsættes med halogenerede al kyl er R X"' (XI) til dannelse af etherderivatet med formlen (Ij). Omsætningen kan udføres i et sådant aprot opløsningsmiddel som ether, THF, DMF, DMSO, acetonitril 22
DK 165954 B
eller lignende, fortrinsvis fra under isafkølingstemperatur til stuetemperatur i 10-30 timer.
Etherderivatet med formlen (Ij) kan også fremstilles ud fra forbin-del sen med formlen (II) (R = lavere alkoxymethyl) på den under frem-5 gangsmåde 1 angivne måde.
Halogenering af (li)
Fremgangsmåde 8 o-r—CH,r ‘---
SO
2 ^R2 i 2 15 hvor Y betegner halogenatom, og R , R , X og X' har de ovenfor angivne betydninger.
Hydroxyforbindelsen med formlen (li) behandles med et halogene-ringsmiddel til dannelse af det halogenerede derivat med formlen (Ik) deraf. Omsætningen kan udføres under samme betingelser som sædvanlig 20 halogenering af alkoholer, hvor f.eks. thionylchlorid, thionylbromid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphorpentachlorid, phosphor-pentabromid, phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid eller lignende, anvendes som halogeneringsmiddel. Ydermere kan omsætningen udføres i sådant et opløsningsmiddel som benzen, toluen, xylen, THF, chloroform, 25 dichlormethan, dichlorethan, DMF eller N-methylmorpholin, ved stuetemperatur eller under opvarmning.
Ved ovennævnte omsætninger er det åbenbart, at en specifik funktionel gruppe om nødvendigt kan beskyttes på konventionel måde, og omvendt kan den beskyttende gruppe fjernes, idet både udvælgelsen af an-30 vendte beskyttende grupper, beskyttelsesmåden samt fjernelsen deraf er velkendte for fagmanden.
35
Eksempel 1 13
DK 165954B
9-r-COOEt 0-1—COOEt o-[—COO Et , ^^
(2) S0*C1 U-! 80«<H
Til en opløsning (2,5 ml) af 1 g (3,83 mmol) ethyl 6,7-dichlor-2,3-10 dihydrobenzofuran-2-carboxylat (1) i 2,5 ml thienylchlorid sættes dråbevis 1,25 g chlorsulfonsyre under isafkøling, og blandingen får lov at reagere ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i . isafkølet vand og ekstraheres med 60 ml ethyl acetat. Det organiske lag tørres og inddampes, hvilket giver ca. 1,4 g ethyl-4-chlorsulfonyl-6,7-15 dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-carboxylat (2) som en olie.
En opløsning af det olieagtige produkt i 8 ml dichlormethan afkøles til en temperatur mellem -30 og -20°C, dråbevis tilsættes en 30% ethanol opløsning af dimethylamin [0,518 g (3,83 x 3 mmol)], og blandingen får lov at reagere én time. Det kontrolleres ved tyndtlagschromato-20 grafi (i det følgende benævnt TLC) (silicagel/dichlormethan), at reaktionen er løbet til ende, hvorefter reaktionsblandingens pH-værdi indstilles til ca. 5, og der ekstraheres så med dichlormethan. Det organiske lag tørres, inddampes under reduceret tryk, hvilket efterlader en olieagtig remanens, som renses ved chromatografi på silicagel (dichlor-25 methan som elueringsmiddel), hvilket giver 1,0 g ethyl 5-(N,N-dimethyl-sulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat som et krystallinsk produkt (71% udbytte), smp. 124-125°C.
Analyse (%) for C13H15NSC12°5:
Beregnet: C, 42,40; H, 4,11, N, 3,80; S, 8,71, Cl,19,26.
30 Fundet: C, 42,11; H, 4,19; N, 3,82; S, 8,61; Cl,19,28.
NMR (dg-acetone) δ ppm: 1,33 (t, 3H, J - 7,0) 2,90 (s, 6H), 3,30-3,90 (m, 2H), 4,31 (q, 2H, J=7,0), 5,40 (dd, IH, J-10 og 7,0), 7,88 (t, IH, J-1,0).
35
DK 165954B
14
Eksempel 2- 27 o-j-COOEt o-p-COOEt o-t-COOE* *· s°*cl I. “.»Cj! u
Til en opløsning af 3,83 mmol af et 6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzo-10 furanderivat med formlen (Ila) opløst i 2,5 ml thionylchlorid sættes dråbevis 1,25 g chlorsulfonsyre under isafkøling, og blandingen får lov at reagere i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældes i isafkølet vand og ekstraheres derefter med 60 ml ethyl acetat. Det organiske lag tørres og inddampes til dannelse af en 5-chlorsulfonylforbin-15 delse med formlen (IIla). En opløsning af forbindelsen med formlen (IIla) opløst i ca. 8 ml dichlormethan køles til en temperatur mellem -30 og -20°C, hvortil der sættes ca. 11,5 mmol af det ønskede slutprodukt svarende til ammoniak eller amin, og den resulterende blanding får lov at reagere i ca. ½ til 3 timer. Det kontrolleres ved TLC, at reak-20 tionen er løbet til ende, hvorefter blandingen indstilles til en pH-værdi på ca. 5 ved tilsætning af dichlormethan og ekstraheres med di-chlormethan. Det organiske lag vaskes med vand, tørres, og inddampes til dannelse af et produkt, som så renses ved chromatografi (silicagel-søjle) og verificeres som det ønskede 5-sulfamoyl-6,7-dichlorbenzofuran-25 derivat med formlen (la). Reaktionsbetingelserne i hvert trin og produkternes fysiske egenskaber er anført i tabellerne 1 og 2.
DK 165954B
15 tu ._______——-—-- ±3 σοΐΩοοΐΩΐΏΐοοοθ(ηΓ~ο<Λθθσ3·*τοοοαο<—icDtoc-'-'O •Q ^int^t^iNcoc^c^inc^inot^r'C'COc^tDincoincxJ.c^cocoooc-2 'jj J2___——---------------tn----- ·"· >1 t'-* r~* rri h ^ r—< η .Ϊ4 . _ TJ O .. *3 r-4 ·· *· rH J-4
4-4 Ή .. WCJawOOOOO
«0 S ri W ^ ^ ^C.CSlr-t^CslCvl· H « ^ c Cd S w
ejeJejejS*J*J*'JesleONes,es,e'Ide'4dGesl£(y CG
OG <u %< xt χ O .C S 5 5 t, S
ΐ* ·£ o o o o «οοοοοοοοο «ο · *o *; > j; g g £ Jl 5 " CJ N N N -C evjc'Jojr'jc'jcoC'g<MCJ*“' "*7 I +J O ti £ S “ 3 3 3 3 '223322233 c 2 c ς 3 cd J2 ® ® d *» ® 0 ^ ϋ U U O * O O O O o u u u o .. u _ O .. -¾ ......ft ..
,β ft \ ej «y wn u U o 0000*00000
® CJMeJcj^cJCJeieJM
JS —* *-*—« 4J *7* “7* *T* *”* ’T* u S c3 3 3δ 'D * 3 0 0 00 .
--— ------r—r—J----------------
Η I 6 00 CO
tu -η · in -vf o*
Qi ΐ Ifllfifito^ .‘Oiatfl ifl \ V ‘O ® *-· Μ Η O \ H \ W N rrt'i-t'r-tr-l.-tt-ir-tr-lCM^^COi-tO'-t.-t.-ti-l Ή irt ' ' •U -H · 00 ·-< >* Q> B ____________ I I___ 5 Λ ‘ ‘ 1 =
op t! t 1 u T
•H .ooujv o\ooooooooooo\^\^^oooeoo
** JrtWrt.'iNoWnoiNNrtratoNtOMoQ^nnwcim« M
gSlllSlSlllllll***leaoi«lllll> 5
® * · Il . Ill U
01 -J <D
-------------:-----1 5; a « , _Γ Λ s 2 » I >!* *> $ esearj 2«'=·"® T, B I O ~ Jf s o g e e «§ m Jf «Ξ O » >° jf * “m22«»*eOOl<-7,-‘ J? J? ~ tn pi 2 ^ S u *j O O ~ ® 0 = 0 0 0 2 I " 0 g r? Π η η n
ηΟ^·2*>«»ο τυ«ϋ«^.^2·5υουυθϋ 'I
u ej 2 O 3 3 O ^ i i «s, 233000 £
3θ~ου g !* L S ooD iio J
o i 1 5^>^o ill C.G.E
^ ej Μ I_______________ S-l ---- 3 3 0
O O I
ee *J Λ w ^ « S ^ o ^ ϋ 1 1 o · -? „ ~ 3 Γ _ 2 -r’rt ^322333333^^3^31^
2 ^ ^«o-osoOo 3 O O O O O O
« O cj 2 o o u •O T* CJ I I 5> 3 Π > w u _____________o c 'χο·*****5'*****5'*******^53^^«^ $ nj 1____1____L___i——---1--------1--« %%»,. ^--1 U ** ^ >< S S 5 Ϊ 45¾ Si S5S 5 SS S5S ^ (J (J ^ ^ ¢5 m h I________________° j “3
m wwcMcoTTintot'-ooGio^P'Jco'd'tnwdt'cooiOi-tC'ico'd’io'ot^-pq q (_( ,—i ,—( ,—i r—( ·—t —' —t »—1 ·—i H CM CM CM CM CM CM CM CM
a; fe ___ _111 B --——-------
DK 165954B
16 * c* . - *Ξ . S—* - ^ _· in « o ^ οι" c*- o ? cn ·- η T Ti w ^ η η N Ό , co i — Z \_^ 0 m II '—* ! <—' O ^ ^ w ^ ^ "O ? tt - |[ W-tM π ° „ O π ID £ - O . ~ -o “ w ^ co co ^ J co °. „ π i .. i' od« N^o,· C Γ-« - - o . i m «II - ^ * -N?rtn cio^-
2- V “L . - i S - - . ^ - O . - ? ^ ° . μ 4 _T
^ " 3 * o tio 2. o- i = II o 2 « « H o-.SC
* ‘C c· C ti 11 -© ir i - il ^^*««“7 ti*U« s - S-2 11 c s 5- i;i: -· ^ * il - * - - 11 -s®®i -1 - *- —-3 c C - -O 2 ro -3 r< ‘ ‘ * o ' cd = o * UJ °. °. 3 - r. ^ .
w co ^ ^ II -«SC “co^m *“ o ,-. ~ t- ~ ^ C° ^ w c ° c -;m° -v i s ^ ς ^ i i ^ * o -* s i- S t*· »itf Λ JU N ^ O ^4 \ *^ *“* m fcl4 W -iI — c N *i II - CD W °1 .3 «J?C4* Η I CO ? **00 **3 °i »"* Ι-Γ ^ · s^z W ^-t \»/ O w ΙΛ W ti ^ O w C" ·* W v ^ s - ^ · S C*«-® « ^ O o 05 w « A o ^ - - *"" -H - tn 0 “* c -n h w r\ 1, co ri co n oa CO in . o h"2 Ξ “ co ^ co *“*
60 7 --3 C rf - E Λ ©- - ^- 4 ri - - - 0“ - C C O 2 «iTC
S ro 3 ®. .02·, · o r, ri - o © 3 ·* © S S *" '“ Ξ ^ ti 0 V- Ή t- rjtl « -3 ''ϋ £ H c- rt '"i i ^ -3 Cd „
®v · *· II ^ * *w II - -» ^ II II ^ - II ” ^ o -C ‘ L
1 o r-. ^ O —l 0 2 O —1 s - O—1° 0-1·-— O 0 S 0 e-O “ " Q - °* rt Q · 01 Ό Q - - °> O - /-* ^ |) Q ® d· <=> •a } to Ja cj ~. ro" w CJ. ^ w -a O— cr O - - £ ·—1 O o-* c. co 1-1 ri co c— ^ co in c— ao d <? O li co~ cd co~ c- i ri ri ri ri* ri ri
ri CO Ol ri CO 1? O CO ri 1? CD IN
^ ccjri o o into «·<* coin oo MJ > t «* r i. « *· m r ~~ * r.
ck c»c» ooco c— c- c- c- c- c- too nj Men en co o o co co h n in cd ω o τ-ι ιοιη co -o· cd co «* n co c- > 'S· o* mm co co" co"co* m m" Cd cd ri nj-
C
(rt oom CO CD CO ri CO CO CD ri Ρ-Π u μ h s co c-~ -d*' -«> in co ri cd in tn C? airf K «« «· «.« «»·. · ·— 4. ^ rø ro co x? mm mm mm ^3·^? +j c---- 2 >C< C~ CD CO . cd CO rl-<* <· C^ rito S o cd -d1 o ri o ri cd cop* c~ cn 0) U s - ··.. f ^ v ^ h 00 · in tn m n e-t^ totn toto H CO CO d1 d> d* d< Tt'ia· 1» d in to rv « IO 10 10 *0 ®* ω 01 3 ^ 0 ^ ° ^ ° ^ O ^ εκ o -< ~ <n “ « i <=> «. ^ > « eo q o q -d· q m U*-· θ'*· ιί ^ O -< „cd „co m m co « m ^ τ!^20* Z’ Z‘ zO-’ z* z o >t® e *J CO a. CD ett «0 cm CO „O -»M« ω o -33 "s* _r°» _T* ^ _f*3 « _f* ^ i*3 ro H S "ί. cd co co ~_d· Cd ^ d- -^Cd « 0 ^ _ \ w f ϋ V_^ ϋ V «—> _«-* <M \ ^ s Uh O. O Ο— o O Π ^ +* μ λ; -Φ
c to CO
3 ri ® co m 0) 0) g IP ϊ Η ϊ M 3 3 · 5 S ^ 0 ^ 0 o o 0) to ao ε —
• Μ S
M · 2 A K Cd co -c m co r- ί o 1—1 Ε-« fr)
DK 165954B
17 ^ "in o ‘ * o 2 *** B i« ° o er ro * 3 - *· II II 1 x ^ ϊ -O ) ° ^ Λ ? o ^ tn * —·. ro cm ' ? 50 - o °i-r- O en = o-c^
p- c7" · - ι-t '— en tj coMro^ m _· -3 N ui H
ro*"_; -α - roK -* °. o w r-Γ / in' II ro" . II
_ J- -o _- . « P . } w _ O . —, ^ —· ^ ^ * π ^ ° 10 V rA -oj 00—w O -OO o H O « o - o φ ro “t-".
p-"eo C ro c-· ~ τ ro- c-" ro «2 p-* * 1-' ro r-· ~ o ^ II 3 ~ II tn æ o II - B II II - - - II c* tt Ϊ. 11 ) ® ro 11 ^ _ ro - ‘ £ ro * ‘ " ® S " B * oo ' eo ” J °> CSW - E - .V.-D. -2 || ^ - v- * “T * ” ro - S - S ,. S ~ ~ " 3 ® 3 B » *-i «o 3^2^ S -o. S ro ^ “•c ro -* "· _ ro Μ «J-· ro Μ u -eo eo “ϊ ro · eo .-. „ ro w o. w 01 - v_> ro ro v_; wp-c- •«.•wcO'-^/ro w ro n ·*" w o ro
Cl ro ^ 2 1X5 æ . v- p, o tv η Ϊ « o ro - _, ^ ro eo o ro”01'^’ ro N ro ro ej 3 * n o n v ro 3 .,_ ro ^ c- *° ^3·^ £ ^ H ‘Ί ^ ro .NQ 3"« ^«3 ro*"^trS ro" . .3 ··'· ·· 2* · <-\ *" jO 10 !* '-'»-ι ___^ c ’“i ro ro ro - ro ro ro „ "~r - ro .3 '^'C' q n 2. N_ro „ - ||
. *« - ~ ® - Cx “ B. - A v « ^ 2 ^aA
(__,«/-.<= O o tv 3 O O - .—e ΟεΞ - υ -o. o o - O . o (ν' Q eo l| ro Q π Λ II Q ^ ro -α Qroro_tv Ω .-t -o O ^ 3 «3 U eo *—s »-» (j v^ g 1—) O, v^ '— -o O, ro -<r *3 O v/ -o tn ro ni ^ 00 -«* P- o o> 1—t ro ro cr> ro eo in *, Λ. *** »v ta. «Ν t ·* t ·*
QlOO CO CO C- CO C**- C'- «-Η r—i r-l T-irH »-< r-< eo m p«- ιλ co w 10 10 0$ *co Q roeo .-i en η h r-io> en ro cop- 5R en », ^ a ·. >~ *— «. κ *s — -- p. p. ρ-ro r-p- eo t- _p~p- p-ro ui h ro-«* .-eo in ro η n »-teo .-tro ^e ro roro ta ta ·<* eo -«* dl eo" erT <0 eo" ro ro eo ro eo eo coco 01 >---- dj .-een p- in η o m p- O P> ooco
Ci_.cor-e ro o eo ro eo ro id id r-eo U “ -«? τρ" t? eo in in -«* -er* ό* o- -«*«* 5____—--- S 10 --( ro p- ID p O O C- <D ri ID .
g co r~t ro -«* into c— -«p oo o««* 0003" σΤσΓ in' in P-" ecT coco" Η iA in 'β'Ό· -*ί* -tf «ϊ τΓτΓ * '«c
» ’« “ ^ O
d TT O ~ 0/-n 0/-s O ^ 0/-\ g -Oi « p. «ΜΙn «eo «0 v« «0 »»„«ο ro u« ' q p~ O o jtv
4e h u) w wj ro eo w en ^ mm enN
2 * Z ‘ Z* Z* Z ’ Z * -® Γ- ^ -CO „o a H _T ^ - · -er „«« _r --- = «* ^ ΗΟ-ί-τρ S O -f CO - — -31 0 g "*v^ - "v^ _vr s ^ d" 03. o o o o Λ eo eo ro ro ^ o eo eo -*
, re «-1 r-t rH
M O ί Φ Φ ? ? ? C*-N ‘«j 'j Λ r-l ·“< ""bo Ή o « ro * C/3 ·—l T—l T—t
CN
. ^ ‘ ’ m o rt CO en O -* ro eo
M O
&<
DK 165954 B
18 rt /"* · - - ^ ^ r: o to - o } ^ arf O 1 *r» o Cn * __ «-* QQ * fn *» •il ·— . . ζ£) · ^* O 03 . O· - rtCM _ η«« -η ro w cq o- n®. _- ---11 - - - - II j -o? ? - m = no’f-, n a o 'i, -i ^211 m ^ <A ^ λ.ιλ to ro tn - ro ro - ni- -* — * Ξ „ ^-- oj ro « * ^ — oo ^ · . '-i _ _ _ _ ro 'a· - - o _ ~ o ~ ^ y-'s o -‘ c— — _ -r _ _ o is t- i. s- ^ 2 s m‘2 o£s^c 11 - 22«- 11 Λ ? a ιι«2“· -o^S i· li 2 2 -=:2 — ·—> ^ c- t- - i ^ . —> —- ^ - _ 03 - _ C* . ^ *> - - - * - -i 2 -S~~ -nS-c * -*°-"2 "v2 Ξ 7 ^ c-· 3 t ? H f' (β η » o Ξ Ξ ’"I t> „«c-'o g S « ' — .- η I I v,j o-*t> row— ^ — *4 -« = = »«·><= Ξ -ssl »o»;S - ®i, /"i —i _ g l—, I—, - _ --, g - - - -00—J .. ooo-q o . - S ·· r-s ^ -© ~ o Ξ *o -3 'iici SO 'ϊ fr S SO if — CT — 'ig Stj - ^ "3 — ~ II II - ^ II II II · S - - - - - 11 - - S - * - O >-> —i a ϋ n^'tS f 22 n 0 2*03 2 f f*2 “> Q - · —c Q--".-i-t '««ro ro Q ro - ri — L ^ —i ® O o cr — O — c* c* —' ό — —* to O — g· w — Ό ro — s ro ro to s- to ro roo ro s- «Or-i tos- too -r* co o ro
Oqo ro ro oocj too s t» ro ro ri ri ri ri ri ri ri ri _r~. ICO O ·<ί> O s- toro Or-t ^ M o o roro co h -<i ro s- to — o q ro" ro ro ro c— c- c- c» toto too roe» tot» toro ^ 2; o o roto roto roro ro ro • tn roro roro roro ro ro ro ro S _J__ its :‘ ——*—-—~ C oo co <o * co h co to roro _ t» s- ro ro . # f oo toto ftj ro ro ri ro ro r? roro ro ro rt______________ d) 1 -- g o co o oo o o ro to in ro V CD tO OS CO 0(0 740 oo W U o o roro roro d © cn cd
^3· Ti* to V
_, Λ '*o - *p «3
0) 4_> O /~t O ^ \ O
g g* ^ rTo o > O - Uto o to o-t o «
ή ri to w ro« ro05 ro« to N
>,id 2 ’ z * z * z · z * j?·® «^ s<N t~ p* >.o «ro α)Η'_χ« _“ro co _TW rT—' h o »ir η " ro ro *-n r? 3— I— Ξ— ϋ —
O O O O O
in .ro « O rø csi ^ 'te => P- to 'S' 00 *-l ^ I—i ..Pi ? i ? i ^ . o ro o in ri C Qi ·<? o ro ri ό ^ ffl H ri ri to ri • oi — ^ — _______ W*tix> in to s- co < M — — — -1 — — ti 0 bt
DK 165954B
19 ^ 0 o o tn /-»' Ξ 11 « ; S - ea «τ·®. , 2 Ξ ^-o* *Ξ « ^ ~ n ^ yr . o . ^ a ^ ^ r: o - o ^ Ά ^ ~ N-°^ ^ °! -* - ” ” -v -* /-v .w ^ o -C o (ΝΟΓ- IN - ^ · - i o ro o · ro - ,· » m ^ 0,1 _ . ro ^ H .
V -> 2 ^ ii *: ii - ii ^ ^ ς S o - .
II - f“ II —, * —1 O—,-1" O iNji 01 ^ λ ^ -ler “> . in . · - c- - · *3 . ^ t^ll ·.^ Μ " - ro ' * C" ^ ~ || - ' -^ || (O ^ ^ Il m X ^ 2H "20 - UO - i_, - ro C5 —, U3 " 05 « ·—, * ’ Ol cs> ^ _' Ξ - z - Z ^ ~ II ro
·—" Μ ^ H u N V Λ “ I! ^ ' ' * " ' 00 O
*° O Λ Ρ° »_· o ^z - ^ ° Q ro - >-i 511 * Z * A ^ « O
_. "'«“ο ^ o fj f- a ° ^ ^ o a - *s "v r* a ^ .3 ^ r-i l2 s ^ T -ί μ ί ^ ° ^ b -t «·° ® ·° ~ ^ ^ ^ - ti c έ£ a -All a-o*- ~Λ^ΙΙ ^.«sS · α /-> - —i - _< - · C * *" _ ro " a _5 * ro o _ .. S TI - .. /-'ll/-» ".o :-3 - « ~.|l w *- ’“ί II d ^ “ -° ·7_··° " ΤΗ i O ~2e-^-.
o « a z § a -o* ®ro ·· a 50 a s ^ ® -o ”· - ~ "ί = * = £ gov/»-/ g w . . - O v- »- "ro.-. „n-<-wp“ « o w ro tft - c-S οο«?ΜΓ- o - Z ^ Z O -i 2 H ^ - U -tf tn o „ ο ^ Λ ro p «o -s- -5» oo Q ro ro ° ro Q * ro II ” o I io’ t· -3 ro v_z < »-/ Q oi ) d O. - *—i « £ 'W 1 _s—* w w - o en en <n Νθ5 -p ®
„«sco coos toro ® °J
O ro ro usus ocs oc> M <N r-l r-l *"< ·-« _ ro ΙΟ 00 t-l = ^ «2* $ „ ro o -< --< ® « °°. ^.
V-Z ¢2 ¢2 C-C- -z 05 05 ooro ro -tf « ίο ιοαο o to t-tn 2--105 ro ro ooo ro o co oo Φ pi ci ro ro o «i -tf -* to to 05 >1 -I_—..-............— i—l 5 ro« -tf -tf -tf c- roo f-«s g 2 HH co co -O CO coco tn to £j *"* ro ro roro tn -tf -tf-tf toiri J5_______ rj
Q) o /-I -tf« US tf co -tf 05 CM
B . ro 05 -c ro ro o t>c- «>« ro ro’ -tf oo αό tf tf tdto 01 ® ta -tf-tf -a* -tf -tf -tf -tf -tf "tf-tf
Jj“ · O ro ro _ ro O ro O ro eiro\ ro\ „ ^ ro φ> “ o> «as os o ° n ^ I! »/- S» « o-1: o« S i z z z°J 2« z_ ^ ro i -»o « «N. ‘ ·” ° ^ >10 Ju> ,"S® r-« s« . . ,2 9 ’ tvtf i-ro· H \ ^-/ -w
n—CD O. CJ ro ϋ U
_2------———---—---- ^ -Λ» ° ro CD ·“< • f*
. Η H . (U
c V I l « l ro — . -tf et ro ^ o o, to o 75 c- CVJ B ^ ro °
. W
J-——-—--——'——-_____-
w _ ffl n* s Ol O ^ 01 S
<C-«u__H <N M IN « ^ o " ta
DK 165954B
20
Cv3 • t-- - · · "•S* 23 II. _ 23 23 ^ “ II 23 co cd ^ _ n o) to io ^ n co *1D.
1 — ^ v_. P~ to ·__» P~ "D
^ C w cd ^ p~’ O ” ^ C
03 _ ^ P *3 f- _* CO CO : t ^ -' * ^ p3 ' _^ ° 1-1 * CO V— CM ·Λν II rt ^ r~ - Λ S i 1 ^ c3 eo n ^ °. co —. ^ ^ 1 Jr’ 'I .¾ * 0> -«o N P~ T Q - P~ T* ^ * P- _ C— II m‘ Γ 1Λ 23 Π - “ Λ I! o ‘ - II · ™. . S H -· . * - C *3 ^ ^ -3 23 - ^ - II ^ * w - -P d II -^o> .30.«" - _ SSh-’ 2 7hh 3 - *3 = 23 23 ^ -3 co ^ s - « w il ‘ ® > u ® «t n^3 h c© ^ co ^ *® S5S. \— _ __ *- ^ C" Ρ» -o . · - w CO . 0 ». ° % - - ^ N. - « eg ® - 2 ^ ^ co·^ = ^ w ~ II " n- c I - I - /"^ /^ * - _ · /Λ · . · ,33, ® 3 00 „ η η 2 ^ ®* -o ·λ .. N o o 2 b ^ H °. rt _ ^ 03 10 £ ^ N *a « Ό ^ „CO^P. xllll^ -, 11 - ID - ^ o -O . O *—s ·—j o- O -3^3 O rt2 rt
D Λ ” ΓΝ Q - - ® Q'rtNr-l’-Ci-t Q · Η || rt O
O «1 U) «I Q tal C?* © O ·* ^ f*· ^ O ^ ^ ·—; S«* (tal N O O CD CO Ό* r— o „ æ o com i-t o co o Οσο o ci ,_t-5 u»-3 i_ m ·_ o" ι-l r-i jZoiø+>0\
PI W
^ r-tm co .s· zo o m co jg w O O <23 CO -O« Ti CO P~ d o cd od co m p2 p2 o N p-σι o co ιλρο 2; co co oo oa p»t~ «* to -d -d cd cd eded eded η η c- o "com o o — 03 CO ID CO CO r-t com M , . ^ m e 4 ^ loio x' Tf "C· ri CD GI D © CO C5 ^ ^ C- CD . C- <D Wi“t C0C0 to «5 σίσϊ i-Hf-i τί -τί
-Q·^» •Ό* 'C
, CO A co _ 50 co r-i /-% Λ , y-> /-\ i & o ^ o £ s ® λ® M «. a® β ’’ί « ^ ° tS 2i O ^ O® o« o"
^ ^ 2 Z ^3 Z
il «CO o *“< *o co ^ 'oCD
Å u co ^j«* co __7" p- " _e* o ϋΐΤί^'Ρ3 rt* co ^ co 3^i o I Ξ— 3f v- “o«
S — o O O O
- „ “' m " r~ ^ m . ‘ P ? ? M · CS ΙΛ 5 & ^ ®
ω P
co ___________________ 1^ * m o ·“ ld σ o
m U >-l CO CO CO CO
2 g &C w
DK 165954B
21
Eksempel 28
O-1—'C OOE t O-1—*COOH
.
i« „-»"He 1 ^Mc SO, ΝΓ" δΟ,ΝΓ I a -1 * e I b- 2 8 * e
Til en opløsning af 1 g ethyl-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6,7-di- 10 chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat med formlen {la-1) opløst i 9 ml tetrahydrofuran sattes 14 ml 15% vandigt kaliumcarbonat, og blandingen omrøres i 72 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen kon-' centreres under reduceret tryk, hvilket efterlader en remanens, som gøres sur (pH 5,0) med 10% saltsyre og ekstraheres med ethyl acetat. Det 15 organiske lag tørres og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver en olie, som så omkrystalliseres fra ether til opnåelse af 0,868 g 5-(N,N- dimethyl sulfamoyl)-6,7-di chlor-2,3-di hydrobenzofuran-2-carboxyl syre med formlen (Ib-28), udbytte: 94%, smp. 154°C.
Analyse (%) for CjjHjjNOgClgS: 20 Beregnet: C, 38,84; H, 3,26; N, 4,12; Cl, 20,84; S, 9,43.
Fundet: C, 38,64; H, 2,99; N, 4,31; Cl, 20,92; S, 9,66.
NMR (dg-acetone) 5 ppm: 2,85 (s, 6H), 3,30-4,00 (m, 2H), 5,55 (q, IH, J=10 og 7); 7,87 (t, IH, J-1,0) 8,40 (b, IH).
25 Eksempel 29-54
0-1—C 0 0 E t 0-r-C00H
30 * U^R* i SO,IL S0,nC .
la 2 ^Ra Ib 2 ^R2
Til en opløsning af 1 g af en forbindelse med formlen (la) opnået i hvert af eksemplerne 2 til 21 opløst i 8-12 ml tetrahydrofuran (THF) 35 sættes 8-20 ml 15% vandigt kaliumcarbonat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, efter det er bekræftet ved TLV, at reaktionen er løbet til ende.
Den resulterende remanens gøres sur (pH 5,0) med 10% saltsyre og ekstra-
DK 165954B
22 heres med ethyl acetat. Det organiske lag tørres og inddampes så under reduceret tryk til opnåelse af en olie, som omkrystalliseres fra vand, ether og/eller n-hexan, hvilket giver den ønskede 5-sulfamoyl-6,7-dichlorbenzofuran-2-carboxylsyre med formlen (Ib) som en fri syre. Når 5 den fri syre er ikke-krystallinsk, kan den omdannes til og isoleres som kaliumsaltet eller natriumsaltet deraf ved, at den opløses i acetonitril og forenes med en til fremskyndelse af krystal danne!sen mere end ækvi-molær mængde kaliumcarbonat eller natriumhydroxid i vandig opløsning. Reaktionsbetingelserne og fysiske egenskaber for hvert produkt opregnes 10 i tabellerne 3 og 4.
23
DK 165954B
o " α ή d
u to S
O Μ ? 2 1 * _g-s—-=- ------- P ^tn^ro^oJOO.CMOOOcoininio^-^-'t-r- -i -= t- co o cncncocot-r-cora^ooæicocTiajajcomocooocnCTOci
S ’-* -* Μ H M
_3---------------—— --————----------a—m nr
& -f- A
ej +J + +J
2 : _ - r, „ é c esc i s a> e .c β) s 55 55 5 5 S S 5 555 x 5 > mm« SS S S · s® 252 225; i 5 δ4 -s 7 -f 7 7 7 7 1 7 1 7 s \ o o ζ jj I ' ' - r C C G G C C C oeocau •d -¾ = .5 7 *7 -7 <. <. \ c c <a « c <a $ ° 2·§22 22 22 »|2^|22|2“2^^S|1p nll 3 5 3 ΰ 7333 3S35-u-w-ux>-n-<j+>it|004j + c. jj gp «>«« c « o o « <o « > c a e o » o o p, a * g 0) <$ a)> • 6 Ή H____,_]_—.
æ pt.
η 9-Γ" . ... = = = ==== = = = = = ==== = = = = = 11 ____1—^—1— ' •H "Xj 4J - «.
0)-=, oco.oiocooiMooooOiNCjaaoococoæcoco-cocoNcof-t- "§ 3 Τ^Οί *~i t“I --4 ^ 1-1 u c™* o 1_.__———-—--— •ri «g 4J .i X n"
Hj O
* tfi »—t _____ ____ _____ - - - - - _ - — 1 i ., - ' | J“ Fh
Id 1 _r b cu n to 10 io ^ 1 J= o*é !s=r= = = = „ * - o“S 3t3 =*3 0 I r-CoBi?ois-Sou-»o"“U· 3 7 » - « o u o n «_r 9 ou-5 ro« 3 3 3 11 o I 1 C. Π Π I · & Sjj· OOO ^ " i 00 c. c. o M £, o ^ ^ A ε °, &
____ - «9--r—---d S
I 3 « J u +* « o o N o2m 3_T-f ^3®
c ·“ O “*> ’ „ „ 1 1 3" . ~ Jf Um -M
2 * h 7 d S- g d 3 5 --••••“-B-S -50·,·
s -- ϋ 1 8 ;B
5 I od 1 ’ W i V, ^ -t evn V I o ΐ * 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 * - £ O O 3 3 ^ x|c^i4S44444444444i4444Q(3‘:::3ad: H ~ · ji j j i i j i ffl Λ j r, o _ CM n r u~Jo c- =3 o o -|N η τ m o c- co o o — w n =· < g -I S S η η n{ n « « rt ro n rrj Tj-rl'«· - - H En i_|__j__1 i I i i i i .!______
DK 165954B
u- in ω S in n: || ^.
in ' N. - - 2 * 11 ” II ° W o -> ^ - II
Λ ^ ~ . g ^ -o-l· - - - «Λ ®. - ^ o - * ’cm ^ ^ o-a ^ cm ” - * f-.' - C — -3 O 2 ^ o ti *o -o o O -3 O A ‘ ~ -~A u"w ^ n^=°. A=o n^s- »*— _ *' O i—j w »—l r-« - i-H »—4 ^ - CO *»« s—' N to J r- _ _'— 11 - -o'—' 11 - . 3 o ” il in Π30 »y »— f- *~i - n — __^ l—' co ^ £ ^ ~ “?c>· - 5 « - so - - 5 ~ . Λ «» - p: Λ ^ ° o ” 30- Xwui-, Ntn- S w ° ^ Ό. Z? - - ' T tou to O Q O ID - ^ - η ΙΟ Ί O " . λί K.
is “rf“ ΐ'ΐςί 3 e s 3“7^3 i=63 *ϊ 5»“. ;-i S”E.- «‘λ S"i<= S;;» α riS - -S3 =^ = 7 :5s =3---25 -1-s 3 *0 - II C' .vc^o x £ w r~ cd ^ ε n II ) ^ ^ ) g ^ - 0 A * ^ c S 0 c o * c s ^ . 0 c ,00
C *7> 0^-4_ O _« CM S~\ Οι-t^N O _, _, O O COCO
+» -a ” -S er --1 r3 » 0 7 °o »7° ® ^ c-3 -o 50 ® „ ^ ® _ ~ _ v_^ π o o ) c— Cl ) p- O o 11 . - C) ) O Q 11 d - c ej . II ej - * ni 2 n i 3 to»-, j co m «3 *-g , o 4 ^ co^grt ( -g o y—>
lo H ® <0 'C - IB Η N '-- J H to Q to I—I - t“t O to Ί? ® O
Ό ^ to T3 ^ -d — TJ ) ri H w "O CO 1—t -O ^ o ^ C-' H
en t—1 on ci co min in co o cm v n co r- en co 00 co o m u« -q>o O cm" cm“ to" o" c3“ c3- c-3 c3~ co" co -c" o>~ CM 04 *-l *—I Η H 1—i 1—I i—l »—< i—t t—( con o o ' en r-ι æ o t—i t—i ^ o in 05 O’-ι 00 coco in co t& 00 c-3c3 cd~co" cd"c3~~ cd"ed"" o cd~
^ Η H
NrH o o coin coco me-”" co Φ Z ^ w con in cm ιη·«· or- eo co 03 *m r- « ·*» ~ * w ~ w ·· *- COCO COCO COCO CO C3: CQ CM · (0 -1------------ § en -c O’-ι co o coin coin o 1-1 —i co -c coco coco cor- -?eo ooco J§ οϊ οΓ cd" ed" -i-cf" cd cd-
C
d,------ S ^N o 'C 00 o co en in i-ir-i
Qj i—i N . r-O -5CCO "tj* n en 0 r-10 f-l O - — «. _ ** — M ^r* COCO LO LO ΙΛΙΟ coco coco COCO COCO -T? ΙΛΙΟ 0 lti uq lO 0 *0 Ι-H —«. " ^-\ O O z—’ O /—1 0/—t 0 y-i I 0. ^ N “*° “-· (y <V, CO Q u O o 0 O« u 0 0 > O to w co „w , 'cnN tn<N to” H >; o'o · z * z* Z* Z· z;
^ ^ βα ® -r -«· «to »O ^<N eN
ii 1) t· “ i-l Ν' _r® _r Cl _HC0 Cl ®Τ) J"-ra -O'C -1 co “leo —_ co — -<? ο ε o. \w ~w -t- h'—' s - ο h u z . a a a o o i—i r— co
CO N c- CO CM
Cl N ’—l r-l O t-l P 0 ? ? ? ? ? • N m 0 to cm r-
gl CO CM r- Cl CM
ttj, W CM r-l r-l -H
J ' ~ m λ Λ ® 0 - N " ”
f£ M —I N to CO coco CO
Ε·* I fc i
DK 165954B
25 ° ’ CO ' “ ~ ~ =3 N “ CM — ~ — O _ ~ ^ p-j-'r: - -< o o - co
1 ~ ^ 11 ^ /^sLOfv. * Ξ W v_ ΞΞ ^ - ,J
o ' ^ w "in- -^-o in ^ »-L
co C ° s ' 04 · - - Ξ = o E .
ro f— "- ? ~ ~ ^ J ^ - «O S 11 ~ „ - - . ^ ° c - ~ ^ ° = -o ~ ^ lo ^ r: ^ w ~ v cm ^ ^ ^ w _ _ .-•C O C = ° CT - Ώ ^ ^ Λ ~ ~
~ . f~o- CT. ~ Ί ? * - s S = ^ II
w co I «s crS o = 71°^ ?°ο- ® JC! ? ^ v_/ — - ') · 10 (’-•to (co -—t v_- ~ ( m - 6 2 CO " ^ v_- o ^ ° ^ - « rt ΊΓ ~ O ^ ^ o^~ S - c- ^ « c^ o ° ® ™<o «-^ « . · ~ cm co co p-; 'P o o o '“‘r-..® t-< ^ °j ^ —
«o - ^ ^ 05 ” 7 -=- °· ~ æ - co ^ - ", C
~ o 2 ” S 2 s ’ - C· ? o o - « 5 ^ ^ o o - ri ’ ° ^ Ξ ^ ° ^ = o S * ^ Ϊ c * w §ΐ^ e - || - · ^ S '3 S p S "o II O - - ° o - —> - 3 ® w II Q co ° Q o - s - H Λ s^-ί * « . ~ ? ®. ® o I - -* i’-!'-' L CM II - U CO ° II lo CO -3 r-1 o CO CO «» ' * II “ 'r ^ T3 ~ out«· —, w -3 ^ 2, ^ «ο — Τ3Λ—1 O ( C- "” - ---- <W» n o om r- cm oo uoc- o r- o N •CC'- COr-t CO CM O K) #) to q t-Γ pj" in in" p-- cT o co co co co r-4 f—< »—(»—I ?—I r-1 *—l .—< i—<*-( .^-4«—l σ cn cr> o o o o-to co co en co r-io cio coo c- o o' cm co_ cm^
dS 5/3 pT p-T" o c-' C— C-" CO CO CO CO CO CO
ct cm ino co *—i cmc«- co r-t o o ^ co «c o CO τ-τ«> or- (jj co" co" COCO CO CO COCO coco coco >) ,-( -----——--------- S cocm æ c o co co en aow o o
Jjj^cot^ o *-c o t« om oo -ceo
B “ . co co" co co" "S1 co co-· CO CO CO CO
s c - —-——— -1—-~ - 2 mo coco t'-T «·«<# cm r- inco § O O C) C« O co CO 'O' CS) ^ «3_ o·^ ri U σΓ co~ ,-Γ -Γ o'" CM οΓ rr" "ci- ο" ο" W -¾1-¾1 •CO -c-c -c-c -C«c -C -c H - O ^ 5* - o’- o“ ^ o’ O ^
- m «co «co ~~ “N
M«0“ O'3 O ° O« O “ OfJ
0 > to 01 (n n M n CO 01 co ^ CO
ll· 2.= z„ = z.= z-- z.= z-~ M a - " m -o - co JT« pT “ 0 H tM m( 2«* r\ «cf »^· ί? *~—· ** n 3 g r3 · «°3 r- =- 2-0 0_= Ο Ο O_O___ E7 σ» m o cm o cn
04 '-ό> CT -Cj· CO o CM
# r—« ,-4 T—I --1 CM CM
^ (¾ O 1 } 1 ^ L
C g CO -¾1 CO »-i CTCO
— tn^i ct ·μ> co cn cm
, --4 ,—( —4 1—4 CM
.rf
iJ
Snj=m ‘-Ο c- co CTO
«tl^co co co co co -μ· £ p ** £n
DK 165954B
26 /"N /-N J . .
m ^ w ° || o C? ,, C; - - ^ cn*® li r-J * Jl - cd ^ ' ' ’“l O "j? lo·3 " _d . ° -C? 1 — _ *3 x —i " W\_,- tn ~ ~ V J ^ ®- -o' - · ~ ° - - H “? - « *= - “ w ^ —i - °. Il -o - ° a= C ~ C =: ° » - s Γ» Λ * c » A ~ - -3 - =cTo = x- « II -3 r- II - Ξ 'r II - ^ ^ ^ S 1 in 'χ cs 1—l "o v_* >—i rr* ·—< ^^3 —. _, tn —* *-1 —‘ W * ) - *-c - s«e.
" = ® - * S „* ^ * o - « o ® ~ o ^ « -i - C N — - — -i ^ · 0*0 --( - t" u nN ; ro ro . - in ^ x „ _ ^ Q ^ ^ C? ' w ° x- ?w. * || ) O ^ 1= c- id *:- -n « oi s - <° to 'd 10 w «o o ^ o'"® 2 — in_w_ co . h ° - llo cm * _ _ «*8* ¢0-3--1 ~ cm _» = O < i-i cd ^ * cd 0 “ cd Ο II .
£ .-“i „ c Nw „ r1 .. °. in »-i „ 7* — ^ .. --1 ' 1 *° Λ “ o- ^ . v- 13 —?o? -* ® '-'Λ-' ~ ~ " — II ‘C* ®~ in ® _ in 03 ®“ o β II p. 3 ®—® —> ** -3 e »— ·* r* m * c ·* * i-* . ^ ^ - c · ' · O ^ “ ® O N 0 53 0^-0^ O •-'--I O _ η T· O ' — -T- to*'? * ^ 7 ' Ϊ « - “ U -o’ ^ f ίθ®Η Ϊ’ηη o'-1 —· ί o £2 ( ^ o'—·'— o o . p_; 'w· o __wv_,
f ® O O ® C- O O /-t “* O CM f— I s - O ““ J (O O
e x in ca β H m r»‘ o βηιλο „ o co ,ηλ« L “ cs x o I d c~ 2, } co -3 »-i ;o, d d h Ό'ρ-'r^e- o w c © -e> ,\_. r-i σΐ — i ^ - --- - -— - - --- - «W 'W* ^W*· x os N (O CM CM CO 03 IS CO CD ta ·** t~ o 00 o c- to id n α r-t m O — ·^ _— ·- *- T— —i «—i 00 00 f— c~- o c« m x>
N N Nfl N l-ι t—l r-t t—l j—i CM N
co 1—i in cm in cn c-ci <9 o enen ΐίιη0010 oco oco en in cm o inx· ' o> o> o co o co c-r c~~ 00 co c~ p- cn r~ in in o . co.. co >-i -h t-ι o 2 04 *“* 00 00 x··«· coin co cm . ® X* -er co cd" co ti* cd" cd" cd- cd* cd~ed* >1---------· _ jti CO X O CO OCO to C- to CM co o c _ c- o C'-c·- c- o cm -t? cocs to f.
M cm cd co cd- co co" cd cd 'cd cm~ cd cd" 5___ c r— —- (O COCO O CM CS CO GO O I—I .-I coco £ „ 00 o tom to in C"-o -cco toes a) u - _ . w ^ __ __ r-t tn to o o 00 r-r— toto cm cm {£) coco xx xx xx xx xx *0 10 «Δ ΙΟ ΙΟ
,-J Q° '“Ί O O ^-N O /-\ O S—\ O
U ϋΓί o«5 oN o OM O 1-1 ,λ<Ν „CM „cm i^CM „to
£ £ z » t- X „ CM Z_co Z0 CM
X ^ -IT10 w * JT° JT®0 QJ (D ·"“ C5 — CO “ fC ^ X» “ co ^ rd tJ Ξ^ Z'-' *v_. ”v^ ss° 0 u o u o .•O ·-< in o cm o ^ —1 o ta o o o CM CM »—i CM CM r-t M *° ? ? ? ? ? ? α m o X es -I es 1 o co cs o ca
^ CM CM 1—i —i CM
-----------
H
< Λ ^ ™ - in to
x X X X X
O
En H
27
UIV ΙΌΟΪΙΟΗ· D
-/-ν' co co ? C ° co -3 » . o * n t- — ·» f-, ~ v« tv cm m m co Λ cm r-i = - . «* -- ».« „-S7 " O N = « * .’ ril°a ' 7 £ * >/> -o- * Γ_· ® -t -2- ^ ^ ^ ^ Ji, - = ? -3 CM '"'Il * ~ [Γ p-’ ^ -7- ® 11 ° ο“?θ(Ν m ^ « -, - = -3 . CM =1^ " -· * μ' - - ” ^ 7 o.· - - - ° /-N O : “ « CM II Ό ? ® n®v 11-=) = S Ij* o æ ^ _, s-> -"^O “i - in ® - |. - ' Ό ^ - ^ JL ci - ° -O O ^’.HCN ' = td «" ^ i - ' ^ __ ^ -D ° ET » “*-> "v || CN *-oS 7 ^ _ °i ^ .. 7h_ = C - = =0-,« = ^ ^ = ^ ^ T .c-Ξ ^ ^ æo-b^ æ w - u> o.v^ o CO .
% C ? Ξ ?3 ·-< ? o 0 ^ o ό ^ ^ o o ^ 7=03 es"5*^ - «ν^-ιη »mi, 7 E °> 7 ^ - · 7 ^ p- · - ' CD tn Γ-Ι IV CM . ,_, - ·-» ) . ^CO . =
•o . N_, _ <-N O (fl . Λ t* w II ^ · ---- _ V^ ^-N
*"** ΙΛ * ..C*-· O* C"— © II *—. O ** Φ __ _
© ΐΛ *“β Λ jj CO tO g ** CΠ gj _ g O
“ ' h 7 O _ .o j kJ ’ o 1 ’ co o ' _ o m ° '—" O/v .O CO — = JJ ^ /-n +> - Ό 4J /-n ~ % · π -¾ CD r-l O CO - „ O c- 03 "O OS'-1 ® ^“.
® . 7 -= W O · ^ o ^ . O - oo. in 2 * q <u cd d e * td _, 5 I o ID I Η N - I S ^ s: iS” I®-"'·
O CO 7 - <o 7 » IS || O- CM β Ό· ® ri N= CM O CO O CM
n_s cn — O-'CC'- Ό *—.<—( ^— Ό V/ to n—' Ό v ^ "O ^ P- "C
in-C O r-H CM O O tn r-tp-
v o f. to LO ID CO top- CM
O tD* CO r—C r-ί" O O 1—t r-t O O
«—( t-H f—l T—( *—4 1—< r—i r~l »-H rH
jv, cs i— c— o ’—i o ^ en o co o 7 tom ci o t? CM o to -c co cm-c ^ co _ ^ ... -- . — .· - — •n_ p-p- ® p oo cicj) oo oo i—l i—( .ι-t r-< tntr· v o cop- o>-t »cn co cm i 2 co co o o in m cnj cm totn o co m co co” icTto" tr tr” -C'r -μ·-μ· -μ··«' tn _________ ^ coco in p- co o co to cd cm ooco §_r-tCM r-lrH 050 »» 050 o 05 2 co""co~~ r?- -o” co" -er" tt" co tr tn -s?" ^___-—-
C in 05 r^co »—t r-t CO O Η 115 CD CM
Ϊ 0505 005 CM O C^LO CM CD 05 C5 CM . ^ ^ r»._ (U to io o co λ rt toto cocj ^ -c*
^ <?<-< ro co 'Ctt 'cf'C
0 .
H — O °M 1/0 -V ^ O W/v
§ίί “o V ^ ? CD 7 o 7 CO o" W
M ffi O 2 « «« υ» ° p- v o O > to S C ^ O ^ O ^ O- ϋ « 7 7 z z : z · zm . z® zo >i^: »cd- “ -1 N10 .eeo · ~0 ” 7 Φ - ” - >, to - o _7» _r _r = ^ ajrH — - ϋ V - Π — co 7- n 7.7” s — O U-O ϋ U o co 2Γ X· r-( C£D ΙΛ ^ p. w to to 10 , _< CM ^ ·-< lO *? ni? ? ? ? ^ 1
CgUco o -=· -> « tno cd o —I CM 1-t N-t V* 4 ~ "' —— § Λ -= ^ =° w ° - ^ 3 Μ -V -r tr -tr tfi cn co IH £
DK 165954B
28 I cn » ^ rvj LO - — ! = ii ^ ^ ί — - O- ^ η II O ° - ! O Ο ~Ί ;; _ :-1^- «O — II " js.· * *3 Ρ~“ = _ cow - —> — π ^ w - - ^ 11 -o —_ —- - - r-i --, . tO ^ 1 - ___, æ
_ 2* s I* 1- - i Ξ T
O . Λ W r-—) O
- o ‘ ^ " S - t* O “ - ^ Η -Ξ II Γ z ~ CM~ C^‘ L° ~ Γ-i " Λ * -H * Ί w — *0 ^ /-N w ~ -· O ^ “
S «I W CD Ξ 7 II c ^ C
° 50 o' «3 c *—> co" __ i:^·* 5 ^ “ s Λ -3 - ® s *c - - c--
I , CO ^ i fi W- CT_ C^J
uj “O tD ^ ^ to ^ /-λ -ΟΌ^Γ^^·Ον^·5ιΟ = CS P) 03 CO Ci *-t -C* M . , , ,
o N N . -*. O
==^=:^
✓—. «3 0 CO O
ig Η N "C* CO
w « - ' - - o o co co
O O- O CO
2o co c- r-
_ ^ _ d «· co co CO
» > - d tn o- o s E „ -c o n co j® co" co" -=r~ « +j - g mm co o g . _ 0-0- N ct q J c-' c-:· ~ -Γ 2 co co «··«· "αί +J ^ S 10 gg> ^ ^ o > o o <H H 2 2
rH ^ es« O o CO
£-¾ -1° · ®H “n “i” r-l O - ^ ^
o s, u O
UO 04 cn «3 ^ * —i —i tn Qj j > E <J ( ( • w · _ _ c j ® ® : ____
J ; I
% Λ : ,r.
eS U Λ i
t4 O
«i r-i
Eksempel 55 29
DK 165954B
.sp'”' '"'X γτ'"·0" •! ,X> ""Q"' 'xr SO I ^-Me
Ib-28 2 SO lC
I c - 5 5 2 e
Til en blandet opløsning af 10 ml benzen med 1,5 ml (21,5 mmol) 10 thionylchlorid sættes 1 g (2,94 mmol) 5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6,7-dichlorbenzofuran-2-carboxylsyre med formlen (Ib-28), og blandingen tilbagesvales i 40 minutter under opvarmning. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvilket giver en olieremanens, hvortil der derefter sættes 10 ml benzen. Natrium-p-cresol (500 mg) til- 15 sættes under afkøling, og blandingen får lov at henstå i 20 minutter. Blandingen inddampes under reduceret tryk, hvilket giver en remanens, som ekstraheres med ethylacetat/vand. Ethyl acetatlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, filtreres for at fjerne uopløselige stoffer, tørres over natriumsulfat og inddampes til 20 opnåelse af en krystallinsk remanens, som så vaskes med ether og opsamles ved filtrering, hvilket til slut giver 1,028 g p-tolyl-5-(N,N-di-methylsulfamoyl)-6,7-dichlorbenzofuran-2-carboxylat med formlen (Ic-55), udbytte: 82%, smp. 176~177°C.
Analyse (%) for CjgHjyNSCIgOg: 25 Beregnet: C, 50,24; H, 3,98; N, 3,26; S, 7,45; Cl, 16,48.
Fundet: C, 50,25; H, 4,04; N, 3,21; S, 7,14: Cl, 16,24.
NMR (CDC13) S ppm: 2,33 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,25-4,00 (m, 2H), 5,58 (dd, IH, J=10 og 7,0); 9,67 og 7,20 (hver d, 4H, J=1,0).
30 Eksempel 56
....... nffV
35 *·.<:
Me IC-56
DK 165954B
30
Til en opløsning af 1 g (2,94 mmol) af forbindelsen med formlen (Ib-28) opløst i 10 ml acetonitril sættes 425 mg (2,94 x 2,1 mmol) kaliumcarbonat, og blandingen omrøres en time ved stuetemperatur. Efter at det ved TLC (silicagel; dichlormethan/ethanol (10:1)/1% eddikesyre) 5 er bekræftet, at der ikke er fri syre tilbage, opsamles de udfældede krystaller (1,35 g) ved filtrering. Krystallerne sættes til 20 ml acetonitril og afkøles til -20°C. Til blandingen sættes 1,32 g (2,94 x 2,1 mmol) 1-phthalidyl bromid (= l,3-dihydro-3-oxyisobenzofuran-l-yl), og der omrøres så ved stuetemperatur. Dimethyl formamid (6 ml) tilsættes, og den 10 resulterende blanding tilbagesvales under opvarmning i 30 minutter.
Efter fjernelse af opløselige stoffer ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen under reduceret tryk, hvilket giver en remanens, som så ekstraheres med ethyl acetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, og afdampes til tørhed under reduceret tryk. Den 15 resulterende remanens chromatograferes på silicagel med dichlormethan som elueringsmiddel, hvorved der opnås 770 mg af det ønskede 1-phthali -dyl-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-car-boxylat) med formlen (Ic-56), udbytte 56%, smp. 152-154°C.
Analyse (%) for ClgH15NSCl207 1/3H20: 20 Beregnet: C, 47,71; H, 3,45; N, 2,92; S, 6,70; Cl, 14,82.
Fundet: C, 47,88; H, 3,26; N, 2,99; S, 6,50; Cl, 14,61.
NMR (d6-acetone) δ ppm: 2,83 (s, 6H), 3,15-4,15 (m, 2H), 5,60-5,90 (m, IH), 7,54 (s, IH), 7,60-8,00 (m, 5H).
25 Eksempel 57
Me i 0-j—C00CH20C0C-Me
Me ,,2!->, γχ «•c:
Til en opløsning af kaliumsaltet af forbindelsen med formlen (Ib-28) (1 g, 2,94 mmol) opløst i 10 ml acetonitril sættes dråbevis 35 1,5 g (2,94 x 2,1 mmol) pivaloyloxymethyliodid ved 20°C, og blandingen tilbagesvales i 2½ time under omrøring. De uopløselige stoffer frafil-treres, og reaktionsopløsningen ekstraheres med ethyl acetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til
DK 165954B
31 tørhed under reduceret tryk til opnåelse af en krystallinsk remanens, som chromatograferes på silicagelsøjle med dichlormethan som eluerings-middel, hvilket giver 911 mg af det ønskede pivaloyloxymethyl-5-(N,N-dimethyl-sulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat med 5 formlen (Ic-57), udbytte 69%, smp. 113-114°C.
Analyse (%) for ci7H21NSC^2°7:
Beregnet: C, 44,94; H, 4,66; N, 3,08; S, 7,06; Cl, 15,61.
Fundet: C, 44,93; H, 4,65; N, 3,14; S, 6,98; Cl, 15,73.
NMR (dg-acetone) 8 ppm: 1,16 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,10-4,10 (m, 10 2H), 5,62 (dd, IH, J=10 og 7,0), 5,84 (s, 2H), 7,88 (t, IH, J-1,0).
Eksempel 58 15 o-1—COOCH2COOCH(CeHs)2 ------* ‘Xr so, C"· 2 "«· I e-58 20 1 g af forbindelsen med formlen (Ib-28) behandles med 1,5 ml thionylchlorid i 5 ml benzen til dannelse af det tilsvarende syre-chlorid, og denne opløsning opløst i 8 ml benzen sættes dråbevis ved 0°C til en opløsning af benzhydrylglycol at (855 mg), triethylamin (300 mg) og 4-dimethylaminopyridin (35 mg) i 5 ml benzen. Blandingen omrøres 1 25 time under isafkøling og ekstraheres så med dichlormethan. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af en remanens, som chromafotograferes på silicagelsøjle med dichormethan som elueringsmiddel, hvilket giver 1,35 g af det ønskede diphenylmethyloxycarbonylmethyl-5-(N,N-dimethy1-30 sulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat med formlen (Ic-58), udbytte 81%, smp. 56-58°C.
Analyse (%) for ^gHgjNSClgOy:
Beregnet: C, 55,33; H, 4,11; N, 2,48; S, 5,68; Cl, 12,56.
Fundet: C, 55,82; H, 4,22; N, 2,60; S, 5,51; Cl, 12,29.
35 NMR (CDC13) 8 ppm: 8,82 (s, 6H), 3,10-3,90 (m, 2H), 4,67 og 4,92 (hver d, 2H, J=16), 5,43 (dd, IH, J=10 og 6,3), 6,87 (s, IH), 7,27 (s, 10H), 7,75 (t, IH, J=1,0).
Eksempel 59 32
DK 165954B
O_--COOCH.COOH
C^V
I c- S 8 ---» 1 J
5 crV
IC-S9 2 '"He
Til en opløsning i 1 ml anisol af 850 mg af forbindelsen med formlen (Ic-58) fremstillet ifølge eksempel 58 sættes 1 ml trifluor-10 eddikesyre under omrøring og isafkøling. Efter en times tilbagesvaling ved stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres fra ether/n-hexan, hvilket giver 599 mg af den ønskede 5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl-carbonyloxyeddikesyre med formlen (Ic-59), 15 udbytte 100%, smp. 149-150°C.
Analyse (%) for C13H13NSC1207:
Beregnet: C, 39,21; H, 3,29; N, 3,52; S, 8,05; Cl, 17,81.
Fundet: C, 39,16; H, 3,42; N, 3,60; S, 7,98; Cl, 17,65.
NMR (dg-acetone) S ppm: 2,85 (s, 6H), 3,30-4,15 (m, 2H), 4,67 og 20 4,87 (ABd, 2H, J=16), 5,67 (dd, IH, J=10 og 6,3), 7,88 (t, IH, J=1,0).
Eksempel 60 og 61 På den i eksempel 58 og 59 angivne måde omdannes 5-(N,N-diethyl -sulfamoyl)-6,7-dichlorbenzofuran-2-carboxylsyre med formlen ((Ib-30) an-25 vendt som den fri syre) til følgende forbindelser:
Diphenylmethyloxycarbonylmethyl-5-(N,N-diethylsulfamoyl)-6,7-di-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat med formlen (Ic-60) 0-j.—C00CHs C00CH(C6Hs)a
S0„iC
2 ^Et smp. 49-50°C.
35 Analyse (%) for CggHgyNSClgOj:
Beregnet: C, 56,76; H, 4,59; N, 2,36; S, 5,41; Cl, 11,97.
Fundet: C, 56,69; H, 4,64; N, 2,47; S, 5,26; Cl, 12,26.
DK 165954 B
33 NMR (CDC13) S ppm: 1,12 (t, 6H, J=7,0), 3,32 (q, 4H, J=7,0), 3,20-3,80 (m, 2H), 4,70 og 4,93 (ABd, 2H, J=17), 5,44 (dd, IH, J=10 og 7,0), 6,90 (s, IH), 7,24 (s, 10H), 7,82 (t, IH, J=1,0).
5-(N, N-d i ethyl sulfamoyl)-6,7-d i chlor-2,3-di hydrobenzof uran-2-y 1 -5 carbonyloxyeddikesyre med formlen (Ic-61)
0-p-C00CH2C00H
so V-Et 10 >0«s^e.
smp. 102-103°C.
Analyse (%) for CjgHjyNSCIgOy:
Beregnet: C, 42,27; H, 4,02; N, 3,29; S, 7,52; Cl 16,63.
Fundet: C, 42,03; H, 4,04; N, 3,32; S, 7,45; Cl, 16,80.
15 NMR (dg-acetone) δ ppm: 1,10 (t, 6H, J=7,0), 3,35 (q, 4H, J=7,0), 3,40-4,20 (m, 2H), 4,76 (d, 2H, J=1,.0), 5,68 (dd, IH, J=10 og 7,0), 7,93 (t, IH, J=1,0).
Eksempel 62 20 0 -1—COOEt O-1—CONHj -. d? 1 e » _____ SO N δΟ,Ν^Γ __ I a -1 * '--le I d-6 2 2 ^*He 25
En blanding af 500 mg (1,358 mmol) ethyl-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)- 6,7-dichlorbenzofuran-2-carboxylat med formlen (Ia-1) og 50 ml 20% 30 ammoniak/methanolopløsning omrøres i 17 timer ved stuetemperatur. Reaktionsbi andingenn inddampes til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af en krystallinsk remanens, som suspenderes i ether og så opsamles ved filtrering, hvilket til slut giver 448 mg 5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonamid med formlen (Id-62), udbytte: 35 97%, smp. 209-210°C.
Analyse (%) for cnHi2NSC12°4:
Beregnet: C, 38,95; H, 3,57; N, 8,26; S, 9,45; Cl 20,90.
Fundet: C, 38,70; H, 3,62; N, 8,22; S, 9,52; Cl, 21,16.
DK 165954 B
34 NMR (dg-acetone) δ ppm: 2,86 (s, 6H, 3,25-3,96 (m, 2H), 5,45, (dd, IH, 0=10 og 7,0), 6,50-7,50 (b, 2H), 7,90 (t, IH, 0=1,0).
Under de ovenfor angivne betingelser omsættes forbindelsen (Ia-1) med methylamin og dimethylamin til dannelse af følgende forbindelser: 5 5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-Ν'-methyl-6,7-dichlor-2,3-di hydrobenzo- furan-2-carbonamid med formlen (Id-63) 0_i— C 0 N H ti e • ^*Me smp. 182-184°C.
Analyse (%) for CjgH^NSClgO^: 15 Beregnet: C, 40,80; H, 4,00; N, 7,93; S, 9,08; Cl 20,07.
Fundet: C, 40,59; H, 4,01; N, 7,91; S, 8,96; Cl, 20,03.
NMR (CDCI3) δ ppm: 2,85 (s, 6H), 2,87 (d, 3H, 0=7,0), 3,30-4,00 (m, 2H), 5,35 (dd, IH, 0=10 og 7,0), 6,60 (b, IH), 7,84 (t, IH, 0=1,0).
5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-Ν',N7-dimethyl-6,7-dichlor-2,3-dihydro-20 benzofuran-2-carbonamid med formlen (Id-64) • /Me o—r-c°Hv I ^-He S°*<He smp. 171-172°C.
Analyse (%) for C^^NSCl^, 1/4H20: 30 Beregnet: C, 41,95; H, 4,28; N, 7,54; S, 8,63.
Fundet: C, 42,26; H, 4,48; N, 7,53; S, 8,62.
NMR (CDC13) δ ppm: 2,78 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,20-4,15 (m, 2H), 5,67 (dd, IH, 0=10 og 7,0), 7,77 (t, IH, 0=1,0).
35
Eksempel 65
DK 165954 B
35 o—|—cooh o—j— cooh , -.
SO NH-Mc SO.N^MC
I b-41 I e-65 ^-CQQEt
Til en opløsning af 1,5 g 5-(N-methylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-10 dihydrobenzofuran-2-carboxylsyre med formlen (Ib-41) opløst i 20 ml dichlormethan sættes forsigtigt 1,3 g diphenyldiazomethan ved 4*C. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter det resterende reagens dekomponeres ved tilsætning af 10% saltsyre. Blandingen forenes med 60 ml dichlormethan, vaskes derefter med vand, tørres over magne-15 siumsulfat, og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvilket giver en olieagtig remanens, som chromatograferes på 30 g silicagel. Fraktioner elueret med dichlormethan behandles med ether/hexan, hvilket giver 2,06 g (udbytte 91%) af den ønskede esterforbindelse, dvs. benz-hydryl-5-(N-methylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carb-20 oxylat, smp. 132-133°C.
Til en opløsning af 1,655 g af esterforbindelsen opløst i 20 ml dimethyl formamid sættes forsigtigt 180 mg natriumhydrid (50% suspension) ved 4°C, og blandingen omrøres 1 time ved stuetemperatur. Efter dråbevis tilsætning af 401 mg ethylchlorformiat (CICOOEt), hældes reaktionsbian-25 di ngen på vand og ekstraheres med 300 ml ether. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, inddampes under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig remanens, som chromatograferes på 100 g silicagel med dichlormethan som elueringsmiddel. Fraktionerne opsamles og behandles med n-hexan, hvilket giver 1,314 g (udbytte 69%) af den ønskede urethanforbin-30 del se, dvs. benzhydryl-5-(N-methyl-N-ethoxycarbonylsulf-amoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat, smp lll-112°eC.
Analyse (%) for C26H23N07C^2S:
Beregnet: C, 55,33; H, 4,11; N, 2,48; S, 5,68; Cl, 12,56.
Fundet: C, 55,50; H, 4,17; N, 2,43; S, 5,61; Cl, 12,54.
35 NMR (CDC13) δ ppm: 1,07 (t, 3H, 0=7,0), 3,20-3,90 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,05 (q, 2H, J=7,0), 5,48 (dd, IH, J=10 og 7,0), 6,93 (s, IH), 7,30 (s, 5H), 7,36 (s, 5H),7,96 (t, IH, J-1,0).
36
DK 165954B
Til en opløsning af 1,314 g urethanforbindelse opløst i 3 ml anisol sættes dråbevis 2,5 ml trifluoreddikesyre under afkøling til 4°C, og blandingen omrøres så ved stuetemperatur 1 time. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af en remanens, 5 som behandles med n-hexan, hvilket giver 943 mg af den ønskede 5-(N-methyl-N-ethoxycarbonylsulfamoyl)-6,7-di chlor-2,3-d i hydrobenzofuran-2-carboxylsyre med formlen (Ie-65), i kvantitativt udbytte. Denne omkrystalliseres fra acetone/ether/n-hexan til opnåelse af krystaller, smp. 199-201°C.
10 Analyse (%) for C^HjjNOyClgS:
Beregnet: C, 39,21; H, 3,29; N, 3,52; S, 8,05; Cl, 17,81.
Fundet: C, 39,40; H, 3,43; N, 3,54; S, 7,92; Cl, 17,66.
NMR (dg-acetone) S ppm: 1,07 (t, 3H, J=7,0), 3,40 (s, 3H), 3,40- 4,05 (m, 2H), 4,05 (q, 2H, J=7,0), 5,62 (dd, IH, J=10 og 7,0), 8,03 (t, 15 IH, J=1,0), 9,30-10,20 (b, IH).
Eksempel 66 og 67 O——i—COOEt 0--—COOEt “ ·& - SO so N^Me 2 Ia-14 If-66 S°*N^Et 25
Til en opløsning af 1,0 g ethyl-5-(N-methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylat med formlen (Ia-14) opløst i 10 ml vandfrit dimethylformamid sættes 149 mg 50% natriumhydrid og derpå omrøres i 30 minutter. Efter tilsætning af 396 mg ethyl bromid under isafkøling omrø-30 res blandingen successivt i 30 minutter under isafkøling og i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. 1,0 ml 10% saltsyre og derefter 10 ml vand sættes til reaktionsblandingen, som derefter ekstraheres med 80 ml ether. Ether!åget tørres over magnesiumsulfat, inddampes til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af en remanens. En opløsning af rema-35 nensen i ether forenes med en etheropløsning af diazoethan og får lov at reagere i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk til dannelse af en remanens, som chromatograferes på silicagel med ether/dichlormethan som elueringsmiddel. Fraktionerne
DK 165954 B
37 opsamles og behandles med n-hexan, hvilket giver 905 mg af det ønskede krystallinske produkt, dvs. ethyl-5-(N-ethyl-N-methylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat med formlen (If-66), udbytte: 84%, smp. 80-81°C.
5 Analyse (%) for Cj^Hj^NCl^OgS:
Beregnet: C, 43,99; H, 4,48; N, 3,66; S, 8,39; Cl, 18,55.
Fundet: C, 43,77; H, 4,47; N, 3,84; S, 8,41; Cl, 18,71.
NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,16 (t, 3H, J=7,0), 1,30 (t, 3H,J=7,0), 2,86 (s, 3H), 3,27 (q, 2H, J-7,0), 3,20-3,90 (m, 2H), 4,28 (q, 2H,J=7,0), 10 6,22 (dd, IH, J=10 og 7,0), 7,87 (t, IH, J=1,0).
Under de ovenfor angivne reaktionsbetingelser omsættes forbindelsen med formlen (la-14) med propyl bromid til dannelse af følgende forbindelse.
Ethyl-5-(N-methyl-N-propylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzo-15 furan-2-carboxylat med formlen (If-67), smp. 70-71°C.
Analyse (%) for C15H19NC12°5S:
Beregnet: C, 45,46; H, 4,83; N, 3,53; S, 8,09; Cl, 17,89.
Fundet: C, 45,41; H, 4,75; N, 3,63; S, 8,10; Cl, 18,10.
NMR (CDC13) & ppm: 0,87 (t, 3H, J=7,0), 1,30 (t, 3H,J=7,0), 1,30-20 1,90 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,19 (t, 2H, 0=7,0), 3,20-3,85 (m, 2H) 4,27 (q, 2H,J=7,0), 5,37 (dd, IH, J=10 og 7,0), 7,87 (t, IH, J=1,0).
Eksempel 68-69 25 0-j—COOEt 0-.—COONa * * -.M c S *N^-Et I f - 6 6 ! g-68 S°2N^*Et 30
Til en opløsning af 600 mg ethyl-5-(N-ethyl-N-methylsulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylat med formlen (If-66) opløst i 2 ml acetonitril sættes 1,65 ml IN natriumhydroxid, og blandingen omrøres så i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under 35 reduceret tryk, hvilket giver en remanens, som gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre og ekstraheres med 50 ml ethyl acetat. Ethyl acetat!åget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til opnåelse af en viskos remanens. Remanensen opløses i 10 ml acetonitril, forenes så med 1,6 ml IN
DK 165954B
38 natriumhydroxid, og blandingen omrøres i 30 minutter under isafkøling.
De udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Natnum-5-(N-ethyl-limet hyl sulfamoyl)-6,7-dichlor-2,3-di hydrobenzofuran-2-carboxyl at med formlen (Ig-68) (591 mg). Dette omkrystalli seres fra vand/ethanol, hvil -5 ket giver den ønskede forbindelse, udbytte: 91%, smp. 176-177°C.
Analyse (%) for C^HjgNClgOgSjHgO:
Beregnet: C, 36,56; H, 3,58; N, 3,55; S, 8,13.
Fundet: C, 36,58; H, 3,47; N, 3,41; S, 8,37.
NMR (dg-DMSO) S ppm: 1,06 (t, 3H, J=7,0), 2,80 (s, 3H), 3,20 (q, 10 2H, J=7,0), 3,20-3,75 (m, 2H), 3,36 (s), 5,06 (dd, IH, J=ll og 7,0), 7,76 (t, IH, J=1,0).
Under de ovenfor angivne reaktionsbetingelser hydrolyseres forbindelsen med formlen (If-67) til dannelse af den følgende forbindelse. Natrium-5- (N-methyl -N-propyl sul famoyl) -6,7-di chl or-2,3-di hydro-15 benzofuran-2-carboxylat med formlen (Ig-69), smp. 162-163°C.
Analyse (%) for Cj3Hj4NCl2Na05S,2H20:
Beregnet: C, 36,63; H, 4,26; N, 3,29; Cl, 16,63; S, 7,52.
Fundet: C, 36,70; H, 4,15; N, 3,28; Cl, 16,76; S, 7,74.
NMR (dg-DMSO) δ ppm: 0,80 (t, 3H, J=7,0), 1,25-1,80 (m, 2H) 2,77 20 (s, 3H), 3,12 (t, 2H,J=7,0), 3,32 (s), 3,10-3,75 (m, 2H), 5,04 (dd, IH, J=10 og 7,0), 7,74 (t, IH, J-1,0).
Eksempel 70
• &z nST
“ *« 1» S0*CI I ii-70 *·.<;: 30
Til en opløsning af 10 g (45,65 mmol) 2-hydroxymethyl-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran og 11,13 g (45,65 x 2 mmol) 4-dimethylaminopyridin opløst i 100 ml dichlormethan sættes dråbevis 5,37 g (45,65 x 1,5 mmol) acetylchlorid under isafkøling, og reaktionsblandingen omrøres i 1 time.
35 Dichlormethan (100 ml) sættes dertil, og blandingen vaskes 7 gange med vand. Den resulterende blanding tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver et olieagtigt produkt, som renses ved silicagelchromatografi (eluering med dichlormethan), hvorved opnås
DK 165954B
39 11,04 g olieagtigt 2-acetoxymethyl-6,7-dich1or-2,3-dihydrobenzofuran, udbytte: 93%.
Analyse (%) for 2:
Beregnet: C, 53,46; H, 4,89; Cl, 28,69.
5 Fundet: C, 53,28; H, 4,93; Cl, 28,90.
NMR (CDC13) δ ppm: 1,17 (t, 3H, J=7,0), 2,90-3,50 (m, 2H), 3,59 (q, 2H, 0-7,0), 3,55 (d, 2H, J=5,0), 4,85-5,25 (m, IH), 6,92 (s, 2H).
Til en opløsning af 1 g af den olieagtige 2-acetoxymethyl-6,7-di-chlor-2,3-dihydrobenzofuran i 2 ml thionylchlorid sættes 1,25 ml chlor-10 sul fonsyre under isafkøling, og der omrøres så ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i isvand (ca. 50 g) og ekstraheres med ether. Etherlaget vaskes med vand, tørres over calciumchlorid og inddampes under reduceret tryk. Til en opløsning af det således opnåede olieagtige produkt opløst i 10 ml dichlormethan sættes dråbevis en 30% 15 ethanol opløsning af dimethylamin (3,83 x 3 mmol) ved -30°C, og blandingen omrøres i 2 timer. Efter tilsætning af dichlormethan vaskes reaktionsblandingen med 10% saltsyre. Dichlormethanlaget tørres og inddampes under reduceret tryk til opnåelse af et olieagtigt produkt, som behandles med ether, hvilket giver den ønskede 2-acetoxymethyl-6,7-dichlor-5-20 (N,N-dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran med formlen (Ih-70), udbytte 88%, smp. 159-160°C.
Analyse (%) for C^HjgNOgClgS:
Beregnet: C, 42,40; H, 4,11; N, 3,80; Cl, 19,26; S, 8,71.
Fundet: C, 42,27; H, 4,05; N, 3,67; Cl, 19,49; S, 8,52.
25 NMR (CDC13) δ ppm: 2,08 (s, 3H) 2,90 (s, 6H), 2,95-3,70 (m, 2H), 4,34 (d, 2H, J=5,0), 5,06-5,45 (m, IH), 7,85 (t, IH, J-1,0).
Eksempel 71-76 ” so, c I Jn Rl
Ib Ih — 71 — 76 S02N^R2 35
Til en opløsning i 10 ml dichlormethan af 2-acetoxymethyl-5-chlor-sulfonyl-6,7-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran, som fremstilles på den i eksempel 70 angivne måde, sættes dråbevis en amin (3,83 x 3 mmol) og der
DK 165954 B
40 omrøres i så 1 til A\ time. Efter tilsætning af dichlormethan vaskes reaktionsblandingen med 10% saltsyre og derefter med vand. Dichlor-methanlaget tørres og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver et olieagtigt produkt, som krystalliseres fra ether eller chromatograferes 5 på silicagel [med dichlormethan eller med dichlor methan/acetone (20/1) som elueringsmiddel] til opnåelse af en af de ønskede forbindelser med formlen (Ih-71 til 76). Reaktionsbetingelserne og forbindelsernes fysiske egenskaber er opregnet i tabellerne 5 og 6.
10 01
DK 165954 B
41 in in m w w cm >i 5* in c-~ in in in en A Ό D_____ Η ‘H tu
~ \ 144 IH S
•H „ Λ « 2 m ,, u „ug, « η . O' _ θ' o
u υ„ o ° o R
σ> A cm JJ £ o. 2 2 s o i * i e
.5 « ΰ s us I a I
s § O s .a 2 O SuH
S ί o « ~ <*
M «0 i« <0 « X * *-4 M
. oi ® ui ” M .. ~ ~ f“l . r· i X# «j Χί X* •H h33ou°o o 1—f ® I—[ C4 rg CM N « frt Πί —r* »-*-« v λ +r* T* «α % % υ υ * 6 o 0 2? 2L i t c i i -P s. tj ** ** S ** w 1 M M O o % o o o O tn co d tn tn 01 φ W g in in in Η -H , .
^ CM CM CM* »—I *-t "'S’ β Ό +J B _.
0) ___J_-__ Λ 01 c ,,
0 P
-H O O O O O O
vi'CMcncncn cn cm S I I I 1 1 1 1
« B
IA
·-4 « *"* .
~ o" a ~r. o" = ^ K 1 “ = 1
** Q U C4 U
*P *τ· **«
§ O O
3 --—-——:-
JJ
•H
1) 01 'S — m m MSjEZi — — 2 s ~ ~ o . o in w · CQ .Q “ cm cn . -m· in m <! bj ^ c~ c~ c- c~ f~ ^ fa_
DK 165954 B
42 X uo _- - ^ il . ? - =' £ , - ^ S « ^ o ^ ^ f ~ c Λ· - ' ~ « II ^ w td ^ -a _ f ^ " ^ => - 7 0 P- . —1 - O II - . — o O«.
/ ^ to --^ Λ, ^ _ 01 = O 04 to in — ^ tn ^ ςη => Ξ co" _ - „'^ιη cd ^ cd / in °- * - w _J i ^ ^ i tn — ^ ^ ^ Λ tn — — 0 o-— o-'-'o o«- w o n M - Ξ *. o- ^ ^ to Ξ 10 <o O ^ O tr ^ α r ^ T- ^ ' O 04 ^ ^ Μ N N ^ oi'tnil cm’ - - CM - ***
~ — Λ ΙΟ II W n .. II
_ _-«= ->«. „'S = S ^Ξ~"
ΓΓ" ^ po tr to Cl rs , · 04 -C
CO to %— . -e· _ — C“ .11 η .11* '-'to-, _ _ „ cm _ II in II II -r- ^ ae r->- r: c ^ ^'C s: w s s —·. ~ —, — o g c. oT° n = o rt CO n c ra0 = ^TO- .-eo-^^ „ . ( to '— m ^ '— <n ^ W . \— 73 , -· V-> Ό ||
~ N in - c- — - —t co - — 0 o- · ^ to cd - ( - c- - ° JL
.. -t o 01 ^ o o ~ —1 ^ o ” o to o Ξ tn n: o ^ “ .
^ -d Ξ pi ^ » t- CM 04 ' ’ π 04 ' °. C— ci N °. H rt Ot t* ^ ® . ^ o . 0 tn '-'tn'-' '— ) O A = CM ·· ^ s A - ° ”. : - °. - A ° - ° - “ O s “s—t—i ''w et . ^ co in cn ^ - >-i ^ co cm to - o - ^ II ^ w - s- cn ( . ^ - o - -er o o- v-e tot' ? =T rt —. Q in CM — Q . O — o n o- Q -tn - O - - « • Ct ® - Q O n U3 Q ^ o Q O || rt Q J| /—n Q r—V ^ o- •a'-'tn— O. cm" -d '-r ς), E tn — Qui·—t'-' ϋΕ·~>«1 u ; ί s "<3* CO CM CO CM Ό* to s
CO O et O o CO OCO
O ο·-ΐ in in o o æ 6 CM CM —t i—l CM CM r-lf-t ^ co to toco into .in en into -c< cm iP M Ct »-t r-t -3" CM O CO M" CM " in Ό «· to . . .. .. .. .. ..
w o en c- c- o-o- en co c^o- o-o- cMc- -c co toco to to too- a to 2 H O 04 .«—I Ct h Q O CM CM CM —l 0) t? x· coco coco coco coco coco 01 >t______
i—I
® co -i -5· tn co en o r-t co cn cno- *j —; cm —< co *—t enen c— c- c o o-tn M coco -r coco coco com· coco $_J_— a
Q) -μ· Ό to to -C CO <n CO if to r-t CO
£-^ co to · r-t cn cm a com· cm cn ood H cd co" t-lo o cn ο ο’ οσΐ . d t- H coco in in tn-o* 'β,·Μ· in ·μ> -m* -m* i—1 r-r, cO ο ιβ to a ia S "}£ cjO r-N O j'—s O s~x o , fii C CO «Ο «CM «Ο £ £ A03 uM o 1-1 o «· a -1 · o ® r-t >, O’”1 VO00 tO « tO ^ CO ” 00Ν >iA! 2- ZO’ 2* Z.· 2’. 20' .*<U -o » CM ^ r-o . · ·Μ· (-a ->«« ho — ^ -Γ =: ^ -rm ~Λ - rt M-s n 0 6 *1n ^ ~ *t. CM "« H'-' -\w -X^ O 0-1. o O O O r-t vo r- 04 co o O 04 OJ o- r-H «—I rH »-4 'Pi ? H ? } 1 to ο —i cm cn Ο, Ό O CM CM to
£ ^ —t r—l i—t H
Ul to _ . . ______ Η Ά — r-< CM to -r in to O y —i r- t-- r— t-- c- c- < 0
Em fc
Eksempel 77 43
DK 165954B
o—i—*c h o a c o—r-cMH
• * ^"11 c ' ,^-tl c
SO . SO,nC
2 '-.li Ih-7o I i-77 2 ^Me
En blanding af 2,94 g af forbindelsen med formlen (Ih-70) og en 10 blandet opløsning af tetrahydrofuran (15 ml) og 5% natriumhydroxid (7,5 ml) omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og 10 minutter. Reaktionsblandingen bliver transparent. Efter fjernelse af tetrahydrofuran ved inddampning under reduceret tryk gøres reaktionsblandingen sur ved tilsætning af 10% saltsyre og ekstraheres med ethyl acetat. Ethyl acetat-15 laget vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk til opnåelse af et olieagtigt produkt, som krystalliseres fra ether og opsamles ved filtrering, hvilket giver 2,15 g af den ønskede 6,7-dichlor-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran med formlen (li-77). Denne omkrystalliseres fra ethylacetat/ether til op-20 nåelse af den rene forbindelse, udbytte 89%, smp. 133-134°C.
Analyse (%) for CjjHjjNSC^O^
Beregnet: C, 40,50; H, 4,02; N, 4,29; S, 9,83; Cl, 21,74.
Fundet: C, 40,32; H, 3,98; N, 4,21; S, 9,71; Cl, 21,56.
NMR (dg-acetone) 8 ppm: 2,85 (2, 6H), 3,00-4,10 (m, 4H), 4,20 (t, 25 IH, J=5,0), 5,00-5,35 (m, IH), 7,80 (t, IH, J=1,0).
Eksempel 78-83
0-r— C« OU „-rc« OH
’ so,<J‘ Ih (71-76) li (78-83) 35 Forbindelserne med formlen (Ih-71) til (Ih-76) i tabel 5 hydrolyseres på samme måde som i eksempel 77 til dannelse af de dertil svarende forbindelser med formlen (li-78) til (li-83) Forbindelsernes fysiske egenskaber er opregnet i tabel 7.
DK 165954B
44 - - s - *· _ - o i ? ° = =°
- ^ ^ - O ® £ ? = - - ° © ~ -d " I
^ © JL “ || - O w - C' /-N 00 ^ ” ιηό^ * co ' . ’—i ^ "ιό® ^ o - o f' d ? « - T - " ? - ° . °. - o - 7 ^ *- «®- “ ? _T i “ s “ ~ ^ ® N © U E. II - - -- *j ’x? ^ y, * ~^ /~N o — w - w .s — *-* = - «Ϊ « - li “ -o o ” ~ ^ ^ H- - I! ** * ® ^ æ " f © s °ΞΙΟ ° ^ ^ Ί ^ ^ ««o* - ® _ «η S? . ,-. in ^ ~ w w Τ' _'w CO O ^ v_, COv^ Η *?ο.
} tå ^ > ( j^; t-ι ^ cd 0 co I la n i -'T ,—.
~ - « .¾ w co /^ £ ° n co ® co k.· co o N s o » ^ I « "1 <N -o ^ " J· ^ r-‘ “ΐ - η 1 ^
2&co0--tn-tr:0cort. « ^ A' . « - ~ ^ o O
»o “II “ ” ~ ^ r-5 ^ r-v -S - /-\ . .. ✓-» Ξ .. ro o 7 ^ N w ΙΛ II C ^ S ^ ^ ?SJ - ^ ^ K« ^ ·°!^ -S~s° §Saa SaSQ S^s g ό ®- - 2 ? “ s - ^ "S 01 ^ O. CD -=· ( - BS - W 11 O O ^ ^ o —' ,. 0 .-^-» jS- O -Os is'01—> j1 ^ o « <^ © eo fS_4gj° o η λ fl ^ o ri to co ro o n n ·# e eo © _ ^ o 3.^5 •O'S''3*'-' ^ © — ^ -d CD ©^ -d ^ υ Ό Vri oi ®00 CD 00 H N ID O CD o ^C^-e CM i-l C- C- O CD οι o O co co cd cd cd cd cd t>^ od cd
^ ^ r* r-Λ CM CM- 1-1.-1 Η rC
to C- do CO CD CD P-O CD O c-^t-c gs r- sn CD c- CM CM CM o ^05 © co w _ o "cd c- r- odod cd cd cdc^ edod ·“*»“* t-C ri-t m O O M* CM t-t O O ri OID Tjl © rø 2 c- c- u· ca eo · co -c# t# tn t~ co ^ 'd-e* co cd cd cd -d -d cd cd ed ed cd cm tpco © © in o a σι ©co ~θι-ι ©eo oo r* o© ©o min © cd 'C 'C ed ed ed ed cd -d cd ed g _:_______ S ©o ® o© ra© ©© -^o H O N ® . , . ©-e# r#CO ©O r-λ © cd o© ©© odod ad© odad mm in© -c -te mm -c -t# t? t# J.T ^ *r ·ν H ^ 0/-s Orit O /-> O O t—t Φ +J O ^ J; ·« “ ra w -a< “*0- »·© •Is' a o o*- O ^ a » o ^ »» Z,°N© z.« . Z^M© 2.^ „ ® _TSO —« ' - .-i - — © —o s f* “ ^ ^ “Z,m ^ ^ n§ - \ ^ ^ “\w g.·®. o a-t.o o o^c a
SO 00 © (NS
00 * rri SO 50 r< ^ -> r-l « rri P i ? ? ? ? ? # C3 CO C^· CO ifj ^ & co r*· »—i t—i m o S ^ Ι-l r-( t-l Γ- ____________________ H-Q” ra © o «-i © co 3 n ^ ^ co oo co co f fis
Eksempel 84
DK 165954B
45 o J—-CH2OH O 1—CHjOC2H j O j—C H 2 O C 2 H 5 0 p-CH20C2H5
Ib S0*C> S0*NH* I i-84
Til en opløsning af 2,88 g 6,7-dichlor-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-10 benzofuran opløst i 22 ml DMF sættes 790 mg natriumhydrid (50% suspension), og der omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 1,73 g ethylbromid omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 17 timer og ekstraheres med vand og ether. Ether!åget vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk til op-15 nåelse af en remanens, som chromatograferes på silicagel med dichlor-methan som elueringsmiddel, hvilket giver 2,0 g olieagtig 2-ethoxy-methyl-2,3-dihydrobenzofuran. Til en opløsning af 2,0 g 6,7-dichlor-2-ethoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran opløst i 5 ml thionylchlorid sættes dråbevis 3 g chlorsulfonsyre under isafkøling. Reaktionsblandingen om-20 røres ved stuetemperatur i 2 timer, udhældes så i isvand og ekstraheres med ethyl acetat. Ethyl acetatlaget vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk til opnåelse af en olie, som så opløses i 30 ml dichlormethan. Efter tilsætning af 30 ml ammoniak ved -30 til -20°C får blandingen lov at stå ved stuetemperatur natten over og inddampes under 25 reduceret tryk, hvilket giver en olieagtig remanens, som derefter opløses i ethyl acetat og vaskes med vand. Ethyl acetatlaget tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver 2,7 g af et olieagtigt produkt, som chromatograferes på silicagel med dichlormethan (1000 ml) og derefter med dichlormethan/acetone (20/1) som elueringsmidler, hvilket giver 900 30 mg af den ønskede 6,7-dichlor-2-ethoxymethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydro-benzofuran med formlen (Ij-84) som krystaller, udbytte 24%, smp. 148-149°C.
Analyse (%) for C11H13NSC1204:
Beregnet: C, 40,50; H, 4,02; N, 4,29; S, 9,83; Cl, 21,74.
35 Fundet: C, 40,37; H, 3,95; N, 4,22; S, 9,79; Cl, 21,50.
NMR (dg-acetone) 5 ppm: 1,12 (t, 3H, J=7,0), 3,05-3,75 (m, 2H) 3,71 (d, 2H), J-5,0), 5,05-5,45 (m, IH), 6,60 (b, 2H), 7,82 (t, IH, J-1,0).
DK 165954 B
46
Eksempel 85 ?—rCH‘0H o—r"CH20C2Hs • qa * ^He I i -7? I j-8S SO!<Ht ! 10 Til en opløsning af 1 g (3,07 mmol) 6,7-dichlor-(N,N-dimethylsulf-amoyl)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran med formlen (li-77) opløst i 8 ml DMF sjettes 200 mg (3,07 x 1,3 mmol) natriumhydrid (50% suspension), og der omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 450 mg (3,07 x 1,3 mmol) ethylbromid omrøres reaktionsblandingen ved 15 stuetemperatur i 24 timer og forenes med ether/vand. Etherlaget vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk til opnåelse af et olieagtigt produkt, som chromatograferes på silicagel [med dichlormethan og derefter dichlormethan/acetone (20/1) som elueringsmidler], hvilket giver 464 mg af den ønskede 6,7-dichlor-5- 20 (N,N-dimethylsulfamoyl)-2-ethoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran med formlen (Ij-85) som krystaller, udbytte 43%, smp. 91-92°C.
Analyse (%) for ci3Hi7Nscl2°4:
Beregnet: C, 44,08; H, 4,84; N, 3,95; S, 9,05; Cl, 20,02.
Fundet: C, 44,19; H, 4,87; N, 4,05; S, 8,82; Cl, 20,13.
25 NMR (CDC13) S ppm: 1,20 (t, 3H, J=7,0), 8,87 (s, 6H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,60 (q, 2H, J=7,0), 3,70 (d, 2H, J=5,0), 5,00-5,35 (m, IH), 7,83 (t, IH, J=1,0).
Eksempel 86 30 0-J—CH20H o-r—CHjCl ^ so2nc3! Ti 77 so2<!!e 2 11 -77 Ik-86 2
Til en opløsning af 1 g 6,7-dichlor-(N,N-dimethylsulfamoyl)-2-hy-droxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran med formlen (li-77) i 10 ml pyridin sættes dråbevis 1 ml thionylchlorid ved 4°C, og blandingen omrøres ved 35
DK 165954 B
47 stuetemperatur i 21 timer. Efter tilsætning af 10% saltsyre ekstraheres blandingen med ethyl acetat (200 ml). Ethylacetatlåget vaskes med yderligere 10% saltsyre og så vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Det olieagtige produkt chromatograferes på silicagel [med 5 dichlormethan som elueringsmiddel], hvilket giver 663 mg af den ønskede 2-chlormethyl-6,7-dichlor-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydrobenzo-furan med formlen (Ik-86), udbytte 63%, smp. 77-78°C.
Analyse (%) for CjjHjgNOjCljS:
Beregnet: C, 38,34; H, 3,51; N, 4,06; Cl, 30,86; S, 9,30.
10 Fundet: C, 38,09; H, 3,54; N, 4,10; Cl, 30,63; S, 9,22.
NMR (CDCI3) S ppm: 2,87 (s, 6H, 3,05-3,85 (m, 2H), 3,81 (d, 2H, J=5,0), 5,10-5,45 (m, IH), 7,85 (t, IH, J=1,0).
Forbindelsen med formlen (li-78) omsættes under de samme betingelser som ovenfor til dannelse af følgende forbindelse: 15 2-chlormethyl-6,7-dichlor-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran med formlen (Ik-87), udbytte 66%, smp. 195-196°C.
Analyse (%) for CgHgNOjCljS:
Beregnet: C, 34,14; H, 2,55; N, 4,42; Cl, 33,60; S, 10,13.
Fundet: C, 34,09; H, 2,71; N, 4,40; Cl, 33,22; S, 10,20.
20 NMR (dg-acetone) δ ppm: 3,15-3,90 (m, 2H), 3,85-4,20 (m, 2H), 5,15- 5,60 (m, IH), 6,67 (bs, 2H), 7,87 (t, IH, J=1,0).
Forsøg 1
Diuretisk virkning på rotter 25 Testmetode 8 uger gamle Slc:SD rotter (hankøn, hver især ca. 250 g legemsvægt) anvendtes ved testen. Om morgenen på dagen før testdagen blev i stedet for normal diæt givet nogle få stykker sukker, og 5% glucoseopløsning blev indgivet oralt i et forhold på 20 ml/kg om aftenen (ca. kl. 16.00) 30 på testdagen. Om morgenen for testen administreredes en prøve, der var fremstillet ved suspendering eller opløsning af en testforbindelse i 2% gummi arabikum, oralt til hver rotte i en dosis på 20 ml/kg. Til en kontrolgruppe administreredes tilsvarende en 2% gummi arabi kumprøve uden testforbindelse i en dosis på 20 ml/kg. Umiddelbart efter administrerin-35 gen anbragtes testdyrene i et plastbur til metaboliske tests, og deres urinprøver opsamledes i 5 timer. Det kumulative urinvolumen, urinnatrium og urinkalium bestemtes kvantitativt.
DK 165954B
48
Testresultater
Resultaterne for nogle typiske forbindelser ifølge opfindelsen samt den kendte forbindelse thienylsyre vises i tabel 8. Til sammenligning vises også resultaterne opnået på samme måde med den nærliggende fra US-5 patent nr. 4.237.130 kendte forbindelse 6,7-dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thienylsulfonyl)benzofuran-2-carboxylsyre. Når resultaterne sammenholdes fremgår det at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en overraskende kraftigere aktivitet end sammenligningsforbindelsen, især med hensyn til natri umudski11el se.
10
DK 165954B
49
O
&-
"D
>»
I -C
1 z: I I T3 ! ; i co ! * ! ; ~ ; w | ; j, i k i η oi cvj co «s* co uo r-. cvj 1 o i \ i UO CO UO O "tf- 1—1 CO UO Cvi 1 r—
I 4- I— i .—I «3- CVJ «S* i—t Cvl i—li—1 I -C
' ^ ' J £ : i : i i ! C 31 ! I ^ ; => “ ; : co i Dl ' f-p Dl CO O «tf· CO CD —I CO r-iOli i i co co p—i uo r^co uo co cd ·—< ri ' <u , s. | ρ ρ p p p - PP PPI 10 i . I O O I—I O O O O O O o O I Γ ιο· i ISO) I ω I IS’? II 1 S- c I , = , I Q. ·!— ! ' ' ? ? II 1 £” , i i σι o · ω «4- I —. I ' υ
i iS I ' c QJ
i C, i i ω -o i i cri cn cvj Tf σι o co coco 1 s- c i oc i co cd o r~> CVJ co CD co cd 1 ,oj ω
i 4- V I «tf- —I ID CVJ UO I—i CO I—If—i 1 V- D
: 2 »- ; I £ ! z 3 . : ° c : => “ ; : = o) i Dl I CO O rH CD t-vCD CO UO CO CSJCDiOJ+i·
i i o o o cvj cvi o «tf- i—io co r-p i o. ^ +J
I Vp^IPP p p pp p pp PPIQ.CC0 I - i CO -1 CO «—I CO·—i CVJ f—' <—I o O I p 0> t- i cr i , φ , I o i? C i +J CO *f
E I ω η E
i +-> · Q>
i V> Jp- -C
, i Q) CO
co ! r—. i , j- CVJ ω ^ : s : !"«>> tu I c i ·—i i—i CO uo CO O «tf- UO CO '· u>
ο I HI CC I «tf- CVI CD ·—i co Cvj cvj 1 J 'T
io i E \ 1 r-' ' ri γη —· r-< —' —ir-ι x:i-pp>
H- i 3 I- i ! C O
'o I i- 4-> -O
; S — I i o> c s- i c co i cd co i— r-p «tf- o o «tf- «tf- ^ Ό ' 7 ^ „ I S- ijl i CO 00 DO CO CO CO r~p ' cu S ' ® i ^3 v· i ro cvi co cvi «tf- cvj co co co cvi cvi qj o. cvj ; 3- ; ! ώ c ! e : \ z \ \ I Dl ea p I O S- n-
i «*- O
3 I Η- N
m icc ‘ [ i ρ ω qj i ··— 01 i O O o O O O o O CVJ O O 1 ^ Ό ^ l (Λ I UO i—< UO UO UO ·—I UO O CO <-*' UO D) , λ v ·—» i η V» f— - φ = E : i “ ° I Dl · r— I CD S— =3 ; : \ r c χί ! ! i ~ qj >, i s- v) c I i QJ r— Q> . i— i T3 QJ —
Is'! >> , >> O -C
i i C i CO O Dl 00 t-p C 1 C
ic I CVI co CO r-p i~p QJQj lolocvi I -i— QJ I I I 1 1 1 'rZ. ir -° -P ri iXouiiXJ -Q -Co c .
!k^!~ ~ ~ ~ ~ 10 “ : g £ J> > u- tj i ! ..
: ; : oj • · ! £ I £
DK 165954 B
50
Forsøg 2
Di ureti sk effekt på mus
Testmetode 5 uger gamle Slcrddy mus (hunkøn, hver især ca. 20 g legemsvægt) 5 anvendtes til denne test. Fra om morgenen dagen før testdagen underkastedes musene faste bortset fra vand. Om morgenen på testdagen administreredes oralt en prøve, der var fremstillet ved suspendering eller opløsning af en testforbindelse i 2% gummi arabikum, til hver mus i en dosis på 30 ml/kg. Til en kontrolgruppe administreredes 2% gummi arabikum 10 uden testforbindelse i en dosis på 30 ml/kg. Umiddelbart efter administreringen anbragtes 5 testmus i et plastbur for metaboliske tests, og deres urinprøver opsamledes i 4 timer. Det kumulative urinvolumen, urin-natrium og urinkalium bestemtes kvantitativt.
15 Testresultater
Resultaterne for nogle typiske forbindelser ifølge opfindelsen, samt den kendte forbindelse thienyl syre, vises i tabel 9.
DK 165954B
51
___ O Cr Ol 04 ft O
^ 04 04 CO ft CJ CO
ζ. 04 CVJ 04 04 ft ft t- +*--- •5 ® ijwjOl CO c~ o σι ^ r-t ft co ej cn <-<
" i—( CN4 r—< t—1 O i-H
Φ ii*s w* co co o o tn 0, *-i un oi «o to co cn o ^ ^ un r-i = + irt 0) Z Qt t _ _J_ Qt dg s 'd » S M 0) ‘-'^'tjtftcooitotft ϋ
'''τ r~ co to to c4 co .G
2" τΐ σΐ to 04 co' co ^ O 0) m £ ø _ 05 „ σ> S 0
ΙΟ LO Ti CO ID CO
co co co C4 cn co a CN Ot
i M
3 01
§ _ 4J
g. ® 5 ^ •ri 3 r tn « « -«i m o Tito "c· +j φ £> ...··· tr> E-t o.gO'e'usinwtDjj}- X^^tocooacojJ^ -¾ s ·Η * tu > --—- crt tn a> *d '—i —i s =0 ”°οοοοοο^Λ (n^cocococococojjjaj s \ * Λ * +>05 —-Γ- jS σ' ‘ H 0 cn fj coocnaor-^3: rø ^ 04 coco t> r- C CQEh a c c i I I I I a> φ ..
M -H _ ^ o __ __ ·Η +t QJ
CQÆØ·3·3·0 .j* > 4J
<C ^ ® —· 1-1 ^ ^ M E-ttnO
^ l___|______ 55
DK 165954B
52
Forsøg 3
Hyperurikosurisk virkning på rotter
9 uger gamle hanrotter anvendtes ved denne test. Kaliumoxonat administreredes intraperitonealt til dyrene i en dosis på 250 mg/kg for at 5 måle urinsyreelearance og inulinclearance. Inden for 2 timer efter administreringen af kaliumoxonatet anbragtes kanyler i hvert dyrs højre I
fæmorale arterie, venstre fæmorale vene og urinblære under anæstesi med pentobarbital henholdsvis til opsamling af blodet, infusion af lægemidlet og opsamling af urinen. Nøjagtigt to timer efter den første admi-10 nistrering administreredes kaliumoxonat atter i samme dosis, og derpå injiceredes subkutant 60% urethan (2 ml/kg) og 15% inulin (4 ml/kg). En blanding af 4% mannitol/1,5% inulin/0,9% saltvand indgaves ved infusion med en flowhastighed på 0,1 ml/min. til dyret, som var anbragt på en plade, der holdt en temperatur på 30°C. Efter ækvilibrering i 40 minut-15 ter opsamledes arterielle blodprøver (0,2 ml pr. prøve) 6 gange hvert 10. minut og fem 20 minutters urinprøver. Umiddelbart efter opsamlingen af hver blodprøve separeredes serum, og serumprøver og urinprøver opbevaredes i et køleskab.
Umiddelbart efter første urinprøveopsamling administreredes en 20 testforbindelse suspenderet i 1% gummiarabikum intraperitonealt i en dosis på 2 ml/kg.
Urinsyre både i serum og i urinen analyseredes kvantitativt ifølge metoden beskrevet af Yonetani et al. [Yonetani, Y.; Ishi i, M. Iwaki, K.,
Japanese Pharmacology 30, 829-840 (1980)]. Inulin bestemtes i alt 25 væsentligt ifølge metoden beskrevet af Vurek og Pegram [Vurek, G.G.,
Pegram, S.E., Anal. Biochem. 16, 409-419 (1966)]. For at analysere urinsyre blandedes 0,1 ml fortyndet opløsning af deproteniseret serum eller urin med 1% dimedon/orthorsyreopløsning, og den resulterende blanding opvarmedes i 5 minutter. Blandingen afkøledes så i iskoldt vand, forene-30 des med 2,0 ml eddikesyre og fluorescensen måltes ved 410 nm under anvendelse af en excitationsbølgelængde på 360 nm.
Testresultater
Resultater for nogle typiske forbindelser ifølge opfindelsen samt 35 den kendte forbindelse thienyl syre vises i tabel 10.
Som det tydeligt fremgår af ovenstående forsøg, er forbindelserne ifølge opfindelsen signifikante diuretiske med urikosurisk aktivitet og kan derfor anvendes som et diuretisk antihypertensivt middel til behand-
DK 165954B
53 ling af eller profylakse for essentiel eller renal hypertension, nefro-disk ødem, cardial eller heparisk ødem, gestose eller lignende lidelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres oralt eller parenteralt (intravenøst eller intramuskulært) på en egnet form, såsom 5 tabletter, granulater, fine granulater, pulvere, kapsler, injektioner eller lignende formuleringer. De kan administreres oralt i en enkelt dosis eller i delte daglige doser på 0,5-200 mg, fortrinsvis 1-100 mg eller parenteralt i en mængde på 0,01-50 mg, fortrinsvis 0,1-20 mg.
10
DK 165954B
54 tr>
C
Ή
M
Φ
M
P
------------------------—------ 0) c “’nGifiOGOGGintcccontscoo r§ CD en c— —^ — oo r~. ir: g c-. — O! r. m (SO) tn c — IH Μ Φ
« ΜΦ ©. H
otr tw to M-TS j
_ -;- H CO
•rt tu " ^ 4J -p a ς *0 !
, o o æ o ojn'r^'^OQc^ccoc^-rts OG
— x h (U
Ko — coo-gog — '-«t'-t— o-Gcot-tp 0> = c; — O G G G — -- — o' G g‘ g' g G C § 0 <P O' ______g
—.I -H -H
^ m a “ o &> in
>c βΟΙΛ — ΟΓΐΟ-^Ο^β'ΐΟ — -«·000 iH
(æ ^ « n ^ « so ο ^ β g-H „ „ <n « r- U ft
Θ0) ^ 0*0 1-1 MS
id G G +> 3
Otu -rt Ιΰ tn X
^ itV3i- (D -rt -rt N U G Λ c -π ia
. ~ ns S M
> π M *5 td ^ tfl US -rl
a & (US
z i- - Η Μ E
-^GMO'CC-COCM-COG'^'CSOGC'-CT β -PO> -^-CMntMcnCMCSJtNlNrtCvlC'Jr-icntNcnr-i -H 4-1
............... i—I b> (B dP
'^oooooooooooo’ooo'o" 3S.H
/-> C -Η M
r, -Μ m tu · x —^ ω cr» to £ <U M C > = O -P -rt Ό o <pt - c in h r-t S. β τΗ ·Ιβ *
-G» M « E G
r-t ‘'^oeor-i'MtntriOirjGOxnGr-ioGO φ "§· in
Q) (DG-CTi—(--rlC-rrcOC'Jl-Oia.—(COCDCM Ho H
Λ S’ . _ _ _, U It! IH III
Λ ^ ^ (Ute-a
2 M MM G
W O > 0) G H
»Mi_ tn Ή ¢1 Λ Λ C Ή ·Η Μ Λ C1 -Η φ Ό Ο 5 Μ Μ >Μ -1 d μ æ +) Æ- a) > tn > - .. tn Η Φ - c χ c φ -ρ μ
-J__'S'CO'S'CClOC'-cOt--C4tOCOC^!Mcr)C^G & -Η tJ
irGcDCnGCOlDOCTCOLnOOGTrGCO Wd Η Ο S
Ί'-'ΟΟΟΟΟ—ΟΟΟ —i O G Ο O O W E B *M > v_- c tn — OiJHi) fi ·« Η (β Φ * * a -p -p h <0 2 H 01 Ό «a ¢1 - Μ Μ G <#> Η φ
-- 3 X (0 ~ B H
G tn h in .
Φ Η ΛΟ Λ £ - . _, S Φ Φ 0 ,
5 p φ φ s tn -Η M
® _ Η Μ M 3 H tn φ
H CGGGGGOOGGGGGCOO O >i >i E Φ C IQ
nS'tnmtnmintntntnmmmmmmO ^ 2 3 ’ί 51 ? bn £ s S (5 ί » Si ft .·? Q N ^ ·Η -Η Η X M tn +1
2- MMMtOOStB
ε ^.DDDS&iCQÆ • '-n g M ccgggg g—>cvi—'GGi^r^æl ''‘G——— — — — * - G «Nfor-jrbGrr—•u'5-ift»rtGP-t^H mHC^rO'^invOg •Ηφ I I ! I ; 1 ! 1 ί ! I ! 1 1 3 fc m \Mm~ — — ~ — ~ — u u G -- -- φ φ tu |MH — _ _ _ __ ___ ΗΜφ;
i ο φ Λ >, K
I fa Ό J_______B tn ΰ
Claims (8)
- 20 R^ er en gruppe i form af COR^ eller CH9R®, R^ er hydroxy eller en gruppe i form af 0R° eller NR'R , R er hydroxy, lavere alkoxy, -0-C0R , hvor R er hydrogen eller Cj_4-alkyl, eller halogen, R^ er lavere al kyl, aryl, carboxymethyl eller en lavere al kylester der- 25 af, hydroxymethyl eller -CH2-0-C0R10, hvor R10 er hydrogen eller Cj 4~ alkyl, eller 1-phthalidyl, 7 8 R og R , som er ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller lavere al kyl, og X og X', som er ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller 30 halogen.
- 2. Derivat ifølge krav 1 eller et salt deraf, KENDETEGNET ved, at X og X' hver især er chlor.
- 3. Derivat ifølge krav 1 eller et salt deraf, KENDETEGNET ved, at 3 R er carboxy. DK 165954 B 56
- 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller et salt deraf, KENDETEGNET ved, 3 at R er hydroxymethyl.
- 5. Derivat ifølge krav 1 eller et salt deraf, KENDETEGNET ved, at 5 både R* og R^ samtidig er hydrogen, methyl eller ethyl. !
- 6. Antihypertensivt diuretisk middel, KENDETEGNET ved at det indeholder et 2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamidderivat med den almene formel 10 0-1—Ή3 =£
- 15 S0<r2 eller et salt deraf som aktiv bestanddel, hvor 1 2 R og R , der er ens eller forskellige, hver især er hydrogen, lavere 20 al kyl, 4-7-leddet cycloalkyl, phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med halogen eller alkoxy, phenyl(lavere al kyl), lavere alkoxycarbonyl eller morpholino(lavere al kyl), eller R og R sammen med nabonitrogenatomet danner pyrrolidino, piperidino eller morpholino, som er usubstitueret eller substitueret med lavere 25 al kyl, R8 er en gruppe i form af COR^ eller CH,R^, 4 tg 70 R er hydroxy eller en gruppe i form af OR eller NR R , c 9 9 R er hydroxy, lavere alkoxy, -0-C0R , hvor R er hydrogen eller C14-alkyl, eller halogen,
- 30 R6 er lavere al kyl, aryl, carboxymethyl eller en lavere al kyl ester deraf, hydroxymethyl eller -CH2-0-C0R10, hvor R10 er hydrogen eller Ci^-alkyl, eller 1-phthalidyl, R* og R8, som er ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller lavere al kyl, og 35. og X', som er ens eller forskellige, hver især er hydrogen eller halogen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18697184 | 1984-09-05 | ||
JP59186971A JPS6163671A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | 2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK403185D0 DK403185D0 (da) | 1985-09-04 |
DK403185A DK403185A (da) | 1986-03-06 |
DK165954B true DK165954B (da) | 1993-02-15 |
DK165954C DK165954C (da) | 1993-07-05 |
Family
ID=16197928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK403185A DK165954C (da) | 1984-09-05 | 1985-09-04 | 2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamidderivater samt antihypertensive og diuretiske midler indeholdende disse |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4659709A (da) |
EP (1) | EP0173899B1 (da) |
JP (1) | JPS6163671A (da) |
KR (1) | KR930002100B1 (da) |
AT (1) | ATE70534T1 (da) |
AU (1) | AU592060B2 (da) |
CA (1) | CA1265800A (da) |
DE (1) | DE3584919D1 (da) |
DK (1) | DK165954C (da) |
GB (1) | GB2164039B (da) |
IE (1) | IE58911B1 (da) |
NO (1) | NO169487C (da) |
NZ (1) | NZ213197A (da) |
PT (1) | PT81033B (da) |
ZA (1) | ZA856277B (da) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5116874A (en) * | 1985-09-23 | 1992-05-26 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
JPH01100164A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | スルファモイル−2−ベンゾフランカルボン酸誘導体 |
DE3861963D1 (de) * | 1987-12-24 | 1991-04-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte alkylsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel. |
GB9110636D0 (en) * | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5254582A (en) * | 1992-02-05 | 1993-10-19 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods |
US5387681A (en) * | 1992-08-19 | 1995-02-07 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bicyclic aromatic sulfonic acids sulfonyl chlorides and sulfonamides |
US6150402A (en) * | 1994-08-15 | 2000-11-21 | Loma Linda University Medical Center | Natriuretic compounds |
DE10135499A1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Merck Patent Gmbh | Indanverbindungen mit negativem Delta-epsilon |
US7795242B2 (en) * | 2003-10-15 | 2010-09-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for immunomodulation |
EP1805158B1 (en) | 2004-10-29 | 2018-06-27 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar |
WO2007051095A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Kalypsys, Inc. | Salts of modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders |
US20080176861A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6004073A (en) * | 1972-09-09 | 1975-03-06 | Basf Ag | Fluorescent benzofuran compounds |
US4401669A (en) * | 1978-01-27 | 1983-08-30 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension |
CA1145758A (en) * | 1979-05-16 | 1983-05-03 | Shell Canada Limited | 2,3-dihydro-2-benzofurancarboxamide derivatives |
US4237130A (en) * | 1979-06-21 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids |
DE3317884A1 (de) * | 1983-05-17 | 1984-11-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 5-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4544667A (en) * | 1984-02-09 | 1985-10-01 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
-
1984
- 1984-09-05 JP JP59186971A patent/JPS6163671A/ja active Granted
-
1985
- 1985-08-12 US US06/764,785 patent/US4659709A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-13 CA CA000488588A patent/CA1265800A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-15 AU AU46215/85A patent/AU592060B2/en not_active Ceased
- 1985-08-16 DE DE8585110250T patent/DE3584919D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-16 AT AT85110250T patent/ATE70534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 EP EP85110250A patent/EP0173899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 ZA ZA856277A patent/ZA856277B/xx unknown
- 1985-08-22 NZ NZ213197A patent/NZ213197A/xx unknown
- 1985-08-27 PT PT81033A patent/PT81033B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-02 NO NO853441A patent/NO169487C/no unknown
- 1985-09-04 IE IE218885A patent/IE58911B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 GB GB08521967A patent/GB2164039B/en not_active Expired
- 1985-09-04 KR KR1019850006459A patent/KR930002100B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 DK DK403185A patent/DK165954C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO169487B (no) | 1992-03-23 |
PT81033A (en) | 1985-09-01 |
GB8521967D0 (en) | 1985-10-09 |
US4659709A (en) | 1987-04-21 |
AU592060B2 (en) | 1990-01-04 |
ZA856277B (en) | 1986-04-30 |
JPH0354945B2 (da) | 1991-08-21 |
IE58911B1 (en) | 1993-12-01 |
AU4621585A (en) | 1986-03-13 |
EP0173899A3 (en) | 1988-07-20 |
GB2164039B (en) | 1988-05-18 |
EP0173899B1 (en) | 1991-12-18 |
NZ213197A (en) | 1989-01-06 |
NO853441L (no) | 1986-03-06 |
DK403185A (da) | 1986-03-06 |
PT81033B (pt) | 1987-09-18 |
KR930002100B1 (ko) | 1993-03-26 |
CA1265800A (en) | 1990-02-13 |
DK165954C (da) | 1993-07-05 |
EP0173899A2 (en) | 1986-03-12 |
DK403185D0 (da) | 1985-09-04 |
NO169487C (no) | 1992-07-01 |
GB2164039A (en) | 1986-03-12 |
JPS6163671A (ja) | 1986-04-01 |
KR860002490A (ko) | 1986-04-26 |
IE852188L (en) | 1986-03-05 |
DE3584919D1 (de) | 1992-01-30 |
ATE70534T1 (de) | 1992-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5587383A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
US3781284A (en) | Process for making 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazoles | |
DK165954B (da) | 2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamidderivater samt antihypertensive og diuretiske midler indeholdende disse | |
RU2056420C1 (ru) | Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения | |
DK148280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater | |
PL172035B1 (pl) | Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL | |
JPS6011917B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
US4230873A (en) | Thiophene derivatives | |
EP0060668B1 (en) | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
JPS62149662A (ja) | N−含有複素環化合物 | |
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
US3763148A (en) | 2,6 - bis-trifluoromethyl-phenyl - 4 - pyridinecarboxylic acid and derivatives thereof | |
IL25858A (en) | 3,1-benzothiazines and 3,1-benzoxazines,process for preparing them and compositions thereof | |
JPWO2007004688A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
NO764039L (da) | ||
US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
NO770161L (no) | Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
ES2259704T3 (es) | Compuestos benzoilicos. | |
US5994563A (en) | Arylmethylphosphonic acid derivatives useful in treating bone wasting diseases | |
HARADA et al. | Studies on uricosuric diuretics. I. 6, 7-Dichloro-5-sulfamoyl-2, 3-dihydrobenzofuran-2-carboxylic acids | |
US3822278A (en) | N-cyclopropyl-pyridyl carboxamide derivatives | |
US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines | |
DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
US3264295A (en) | 4-amino-7-hexylamino-nu-hexyl-2-phenyl-6-pteridinethiocarboxamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |