PT81033B - Processo para a preparacao de derivados de 2,3-di-hidrobenzofurano-5-sulfonamida - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DAS EXECUÇÕES PREFERIDAS

As drogas de tiazida, que são mais frequentemente usadas como diuréticos anti-hipertensores excepto para composto do tipo antagonistas da aldosterona, aceleram a excreção de Na⁺ e Cl restringindo a sua adsorção no tubo contornado do nefrónio; esta acção produz um bom resultado no que respeita ao efeito diurético, mas causa frequentemente, vários efeitos laterais, como a hiponatrémia, hipokaliémia, hiperglicémia, uricemia e outros semelhantes .

Por outro lado, os agentes diuréticos da ansa, não podem ser usados como droga de primeira escolha,pois ocasionalmente, não conseguem aumentar a pressão sanguínea, ou porque a sUa acção diurética é curta no tempo, apesar de ser quer rápida quer potente.

Considerando as vantagens e desvanta. gens destes agentes, os inventores do presente empenharam-se em desenvolver novos diuréticos, que causem pouco frequentemente essas reacções adversas, nomeadamente, as de retenção de ácido urico ou outras semelhantes.

Os compostos representados pela fórmula (I), podem, devido às propriedades dos seus substituintes, ser sais de adição de ácida ou sais com um metal alcalino, metal alcalino terroso, base orgânica ou outros semelhantes. Os sais de adição ácida incluem por exemplo, os sais com ácido clorídrico, ácido bromidria, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido oxálico, ácido malnico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico,ou outros semelhantes. Os sais com um metal ou uma base orgânica incluem por exemplo, os sais com sodio, potássio, cálcio, magnésio, trietilamina, dimetilanilina,

N.....metilmorfolina, amiloride, ou outros semelhantes.

Este invento também fornece um agente diurético anti-hipertensor, contendo como ingrediente activo um composto da fórmula (I), ou um seu sal.

Na fórmula (I), o alquilo inferior 1 2

representado por R ou R significa um alquilo C^-Οθ óe cadeia linear ou ramificada, como o metilo, etilo, propilo isopropilo, butilo, s-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, ou outros semelhantes. Cicloalquilo com quatro a sete componentes, significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ciclo-heptilo, ou outros semelhnates. Fenilo substituido,

-7cujo substitinte é halogénio com o fluor, cloro ou bromo; alcoxi como o metoxi, etoxi; ou outros semelhantes inclui p-metoxifenilo, p-clorofenilo, ou outros semelhantes. Fenilo (alquilo inferior), que significa um alquilo inferior acima identificado substituído por fenilo, inclui o benzilo, fenetilo, fenilpropilo ou outros semelhantes. Alcoxi inferior carbonilo, que significa um alcoxicarbonilo formado por oxicarbonilo e o alquilo inferior acima identificado inclui o metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ou outros semelhantes. Morfolina (alquilo inferior) significa um alquilo inferior acima identificado que é substituído por morfolina e inclui o morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, ou outros semelhantes.

Além disso, os compostos heterocíclico de 5 ou 6 componentes, substituídos ou não substituído, 12

que é formado por R e R juntamente com o átomo de azoto adjacente e que pode ter um ou mais heteroátomos adicionais, representa pirrolidina, piperidina, morfolina ou outros semelhantes em que o substituinte é alquilo inferior.

Alcoxi inferior, explicado na definição de r5_r que indica um alcoxi formado com os alquilos in feriores acima identificados, inclui o metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, ou outros semelhantes. Aciloxi alifático inferior significa um alcoxi ^C1~^C4 ^ca<^^e^^a linear ou ramificada e inclui fromiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaJroiloxi, ou outros semelhantes. Os

halogénios incluem fluor, cloro, bromo, ou outros semelhantes .

Alquilo inferior, tal como é definido

6 12 em R tem o mesmo significado que na definição de R e R , na qual arilo inclui fenilo, tolilo, xililo, ou outros semelhantes; e éster de carboximetilo inclui um éster de '/alqui-

lo inferior como o éster metilico, ester etilico, ou outros semelhantes. Acil alifático, na definição de acilato alifático de hidroximetilo tem o mesmo significado que a fracção do grupo aciloxi alifático acima definido como

Alquilo inferior, como definição

7 8 12

de R ou R tem o mesmo dignificado de R ou R .

Halogénio representado por X e X' inclui fluor, cloro ou bromo, Os processos deste invento podem ser resumidos de acordo com o seguinte esquema de reacção.

PROCESSO 1

12 3

em que R , R , R , X e X', tem respectivamente o mesmo significado tal como atrás foi definido.

A preparação dos compostos do presen te invento processa-se substancialmente através do processo 1 acima resumido: poderão no entanto existir melhores reacções alternativas, preferíveis às reacções referidas, nalguns 12 3

casos das substituições de R , R , e R . O primeiro passo 3

acima mencionado é principalmente recomendaévl quando R é um éster de ácido carboxílico, alcoximetilo ou aciloximetilo. Seguidamente, explica-se cada passo em detalhe.

Primeiro Passo

Efectua-se a clorossulfonação selectiva de um derivado de di-hidrobenzofurano na posição 5 do anel. A reacção pode ser conseguida através de uma sulfonação directa com um agente de clorossulfonação com o ácido^A clorossulfónico, trióxido de enxofre/ácido sulfúrico, pentóxido de fosforo/cloreto cúprico (CuC^) via composto 5-diazo; ou outros semelhantes. A reacção com ácido clorossulfónico prccessa-se sobas seguintes condições: por exemplo, num solvente com o cloreto de tionilo, tetracloreto de carbono, clorofórmio, dicloroetano, ou outros semelhantes; a uma temperatura de -10 a 70°C, de preferência de -5 a 50°C, durante cerca de 1 a 4 horas, de preferência durante cerca de

I, 5 a 2,5 horas. Verte-se a mistura de reacção em água, extrai-se com um solvente, seca-se o extracto que se evapora depois, para obter o produto de reacção, que pode ser utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.

Alguns dos materiais de partida II, uszdos neste passo são compostos conhecidos divulgados no

J. Med. Chem. 24,865 (1981) por Hoffman et al. e os outros podem ser prontamente preparados pelo método divulgado

na referida publicação.

Pirai.

Segundo Passo

Faz-se reagir com amónia, amina ou um derivado de ácido carbâmico representado pela fórmula IV, um composto III de 5-clorossulfonilo, preparado utilizando o passo acabado de mencionar, para produzir um derivado I-de 5-sulfonamida, geralmente é preferível efectuar a reacção, solventes orgânicos como os álcoois, incluindo o metanolf etanol, isopropanol ou outros semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, incluindo o diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, ou outros semelhantes; ou éteres incluindo o tetra-hidrofurano (referido mais à frente com THE) dioxano, ou outros semelhantes sob arrefecimento ou à tem- | peratura ambiente, de preferência a uma temperatura de -50 a 15°C, sendo mais recomendável de -30 a -20°C durante um periodo de tempo compreendido entre alguns minutos e algumas horas, de preferência durante 30 minutos a 3 horas. Pode-ser empregar para esta reacção, carbonato de amónia em vez de amoniaco.

Os produtos de reacção podem ser prontamente isolados e purificados por técnicas usuais para isolamento e purificação com as do domínio da quimica orgânica: por exemplo, eluição, lavagem, cromatografia, recri£ talização ou outras semelhantes. As técnicas de isolamento e purificação podem ser utilizadas para os produtos nos seguintes passos.

Hidrólise de ésteres de ácido carboxilico

3

Quando R é um éster carboxilico na

fórmula I anteriormente mencionada, o ester pode ser submez 3

tido à hidrólise para formar o acido livre I(R =COOH; abreviadamente mencionado mais à frente como I ). Isto pode mostrar-se pelo seguinte esquema.

Processo 2

A

I (R³ - éter da acido carboxi lico ~

12 3

em que R , R , R , X e X' são respe£ tivamente tal como atrás foram definidos.

A reacção deste processo pode ser efectuado de acordo com a hidróliserhabitual para os ésteres de ácido carboxilico. Por exemplo, pode fazer-se reagir o material de partida com um alcalino como o carbonato de sodio, carbonato de potássio, hidroxido de sodio, hidroxido de potássio ou outros semelhantes em água ou numa mistura aquosa um solvente miscivel em água, como ò metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, THF, dioxano, acetonitrilo dimetilformamida (referida mais à fente como DMF), ou outros semelhantes à temperatura ambiente ou sob aquecimento,

iOWÍ

h

-12de preferência entre 15 e 70°C.

Os ácidos livres 1^ obtidos pela hidrólise, podem se necessário, ser convertidos em sais com metais alcalinos, metais alcalinos terrosos, ou bases orgânicas tal como foi anteriormente mencionado.

Esterificação de

3

Se na fórmula I, R for um éster de -acido carboxílico especial, o processo alternativo poderá proporcionar melhores resultados no estádio em que o seu ácido livre I^D é preparado antes da subsequente esterificação. 0 processo pode ser esquematizado do seguinte modo:

Processo 3

1 2 6 4 z

em que R , R , R , X e X são respectivamente tal como atras foram definidos,.

A esterificação deste processo pode ser efectuada de acordo com.o processo de esterificação de

[ι gwoiOt'!

ácidos carboxílicos: por exemplo, processos em que os ácidos carboxilicos 1^ sejam convertidos nas formas activadas com o haleto ácido (cloreto de, brometo, ou outros semelhantes), éster activado (éster p-nitrofenilico, éster 2-4dinitrofenilico, éster, pentaclorofenilico ou outros semeθ

lhantes), fazendo-os depois reagir com álcoois R OH (VII) corespondentes aos ésteres utilizados; ou processos em que se fazem reagir os ácidos I*³ directamente com álcoois VII, na presença de um agente condensante apropriado como a diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou outros semelhantes.

Para obter os haletos ácidos de ácidos carboxilicos I , pode-se deixar reagir os ácidos num solvente inerte como o benzeno, tolueno, xileno, ou outros semelhantes à temperatura ambiente ou a refluxo durante um período de tempo compreendido entre algumas dezenas de minutos e algumas horas, utilizando um agente de halogenação como o cloreto de tionilo, brometo de tionilo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fosforo, oxicloreto de fosforo, oxalilcloreto ou outros semelhantes, na presença de uma base como a trietilamina, piridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina.

Removem-se o solvente e o que resta dos reagentes para produzir um haleto ácido como residuo que podem ser purificados, pode utilizar-se para a subsequente condensação com um álcool VII.

A condensação de ha-letos ácidos com um, álcool VII, é efectuada por refluxo durante um periodo de tempo compreendido entre algumas dezenas de minutos e algumas horas num solvente inerte como o benzeno, tolueno, éter, THF, ou outros semelhantes, de preferência na presença de uma base inorgânica( e. g. carbonato de sodio, carbonato de potássio) ou uma base orgânica (e.g. trietilamina,

I

-14piridina, dimetilaminopiridina), sob arrefecimento ou à tem paratura ambiente. Quando um álcool VII é fenol, podem utilizar-se os seus sais alcalino metálicos, por exemplo, sais com sodio, potássio, ou outros semelhantes, quando não for necessária a presença de uma base para a reacção se efectuar.

Processo 4:

em que X'¹ é um átomo de halogénio como o cloro, bromo, io12 6

do; e R , R , R , X e X¹ são respectivamente tal como atrás foram definidos.

As reacções dos ácidos carboxílicos

b λ 6

ou dos seus sais alcalino mefálicos com haletos R X¹'

6

(VIII) ou diazoalcanos R N₂(IX) podem ser usadas como processo alternativo para a preparação de derivados de éster I . Geralmente, fazem-se reagir por exemplo, haletos ) (VIII com os sais alcalino metálicos (sodio, potássio, ou outros semelhantes) dos ácidos carboxílicos I .

Esta reacção pode efectuar-se à tem peratura ambiente ou à temperatura de refluxo num solvente polar como o metanol, etanol, acetonitrilo, DMF, dimetilsul^ fóxido (referido mais à frente como DMSO) ou outros semelhantes .

Na reacção com os diazoalcanos IX, empregam-se os ácidos carboxílicos I^³ como os ácidos livres para a reacção, que é geralmente efeetuada sob arrefecimento ou à temperatura ambiente num solvente etéreo, incluindo o éter, THF ou outros semelhantes, ou num hidrocarboneto halogenado, incluindo o diclorometano, dicloroetano, ou outros semelhantes. São compostos representativos das diazoalcano IX o diazometaho, diazoetano, diazoacetato de etilo difenildiazometano, e outros semelhantes.

Preparação da amida de ácido carboxílico

Processo 5

-161 2 6 7 8

em que R , R , R , R , R , X e X' são respectivamente tal como atrás foram definidos.

Faz-se reagir um éster de ácido carboxilico com um composto de fórmula X, como a monoalquilamina, dialquilamina, amónia, ou outros semelhantes para produzir a amida de ácido earboxílico 1^ correspondente.

Nesta reacção é melhor do que o substituinte R dos esteres I^C seja um alquilo inferior, como o metilo, etilo, ou outros semelhantes; ou arilo como o fenilo, tolilo ou outros semelhantes. Efectua-se a reacção num solvente alcoolico como o metanol, etanol, ou outros semelhantes, à temperatura ambiente durante 10 a 30 horas. A reacção pode ser efectuada sob aquecimento para encurtar o tempof.de reacção.

Como procedimento alternativo, pode-se converter os ácidos carboxilicos I em haletos ácidos, tal como foi mencionado no que respeita à reacção no Proce^ so 3, fazendo-os depois reagir com as aminas ou amoníaco anteriormente mencionadas.

Alquilação ou Acilação da Sulfonamida

12

Na fórmula I, quando R ou R forem hidrogénio, pode-se conseguir a alquilação ou acilação na posição N das sulfonamidas. Tornar-se-à conveniente para os processos de alquilação e acilição que a sulfonamida seja convertida nos sais com litio ou sodio por reacção com o hidreto de litio, hidreto de sodio, amida de sodio ou outros semelhantes na ligação N-H, e os sais sejam submetidos à reacção com um agente alquilante (brometo de etilo, brometo de propilo, ou outros semelhantes) ou um agente acilante (cloroformato de etilo ou outros seneLhantes. Geralmente, efectua-se a reacção num solvente polar aprótico como o te-

-17tta-hidrofurano, aeetonitrilo, DMSO, DMF, ou outros semelhan tes, a uma temperatura compreendida entre -30 e 50°C,de pre ferência a uma temperatura compreendida entre o ponto de solidificação da água e a temperatura ambiente, durante 1 a 3 horas. É inútil dizer-se que se houver algum grupo funcional susceptível na molécula do composto, essas reacções devem efectuar-se depois de.este ser protegido por um grupo protector apropriado.

COMPOSTOS I¹ em QUE R³ E CH₂OH

3

Na formula I, os compostos em que R

é CH„OH, podem ser directamente preparados a-’ partir de ma^Z 3

teriais de partida II (R = Cf^OH), de acordo com o procedimento explicado no Proceso 1; ou a partir dos compostos I(R = aciloximetilo alifático inferior) por hidrólise, tal como se mostra pelo seguinte esquema.

Processo 6

I i

hl

-18z ζ . 1 2

em que R'5 é aciloxi alifático, e R , R , X e X' são respectivamente tal como atrás foram definidos.

A hidrólise pode ser efectuada às mesmas condições mencionadas para a hidrólise de ésteres de ácidos carboxílicos explicada no processo 2.

Esterificação de I¹

Processo 7

9 z

em que R é alquilo inferior, X¹'' é 1 2 ~ '

um átomo de um halogenio, e R , R , X e X' são respectivamente tal como anteriormente foram definidos.

Tratam-se os compostos I¹ com hidreto de litio, hidreto de sodio, amida de sodio, ou outros semelhantes para formar na- posição de hidroxi, os seus sais alcalino metálicos, como sais de litio, sais de sodio, ou

outros semelhantes, que se fazem depois reagir com alquilos

9 z i

R X'¹ '(XI) halogenados para originar derivados de eter I .

A reacção pode ser efectuada num solvente aprotico como o éter, THF, DMF, DMSO, acetonitrilo, ou outros senelhantes a

uma temperatura compreendida entre -30 e 50°C, de preferência entre uma temperatura inferior ao ponto de solidificat

ção da água e a temperatura ambiente, durante 10 a 30 horas.

Também se podem preparar os derivados de éter 1^ a partir de compostos II (R = alcoximetilo inferior de modo idêntico ao do Processo I.

Halogenação de I¹

Processo 8

ζ 1 2

em que Y é um atomo de halogénio e R , R , X e X' são respec tivamente, tal como atrás foram definidos.

Tratam-se os compostos hidroxi I¹ com um agente halogenante para formar os seus derivados halogenados I . Pode efectuar-se a reacção sob as mesmas

condições utilizadas para a halogenação usual de álcoois, em que se emprega, por exemplo, como agente halogenante, o cloreto de tionilo, brometo de tionilo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentacloreto de fosforo, pentabrometo de fosforo, oxicloreto de fosforo, oxibrometo de fosforo, ou outros semelhantes. Além disso, a reacção po-20derá efectuar-se num solvente orgânico como o benzeno, tolue no, xileno, THF, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, DMF, piridina, N-metilmorfolina à temperatura ambiente ou sob aquecimento.

Nas reacções anteriormente mencionadas é normal que caso seja necessário, se proteja um determinado çjrupo funcional de modo convencional, caso não seja necessário poder-se-à, pelo contrario remove-lo: em ambos os casos, a selecção do grupo protector empregado e o modo escolhido para a sua protecção ou remoção são bem conhecidos dos que estão familiarizados com a arte.

Exemplo 1

Adiciona-se gota a gota 1,25 g de ácido clorossulfónico arrefecido cõm gelo, a uma solução de (2,5 ml) de 1 g (3,83 mmole) de 6,7-dicíoro-2,3-di-hidrobenzofurano-2-carboxilato de etilo (1) em 2,5 ml de cloreto

-21de tionilo e deixa-se a mistura reagir à temperatura ambi' ente durante 2 horas. Verte-se a mistura de reacção em água com gelo e extrai-se com 60 ml de acetato de etilo.

Seca-se e evapora-se a camada orgânica para.originar cerca de 1,4 g de 5-clorosulfonil-6,7-

-dicloro-2,3-di-hidrobenzofurano-carboxilato de etilo (2) sob a forma de um óleo.

Dissolve-se a solução do produto oleo so em 8 ml de diclorometano e arrefecese até uma temperatura compreendida entre -30 e -20°C, adiciona-se gota a gota uma solução de dimetilamina a 30% em etanol / 0,518 g (3,83 x 3 mmol)7 e deixa-se depois reagir durante uma hora. Completada a reacção verifica-se por cromatografia em cama da fina (referida mais à frente como CCF (silica gel/diclo rometano), ajusta-se a mistura de reacção de um pH de cerca de 5 e extrai-se depois com diclorometano. Seca-se e evapora-se a camada orgânica sob pressão reduzida para originar um residuo oleoso que é submetido à cromatografia em silica gel (utilizando diclorometano como eluente) para ser purificado, obtendo-se 1,0 g de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)6,7-dicloro-2,3-di-hidrobenzofurano-2-carboxilato de etilo sob a forma de um produto cristalino (71% de rendimento), p.f. 124-125°C.

Valores Calculados (em percentagem -%) para ^C]_3^Hi5^NSC12°5 ^:

C 42,40; H 4,11; N 3,80; S 8,71; Cl 19,26.

Valores Encontrados (%) :

C 42,11; H 4,19; N 3,82; S 8,61; Cl 19,28

βΟφΟΟ

Adiciona-se gota a gota, 1,25 g de ácido clorossulfónico arrefecido com gelo a uma solução de 3,83 mmole de um derivado (lia) de 6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzofurano, dissolvido em 2,5 ml de cloreto de tionilo e deixa-se reagir durante duas horas à temperatura ambiente. Verte-se a mistura de reacção em água com e extrai-se com 60 ml de acetato de etilo. Seca-se e evapora-se a camada orgânica para originar um composto (Illa) de 5-cloros sulfonilo. Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre -30°C e -20°C, uma solução do composto (Illa.) dissolvi do em cerca de 8 ml de diclorometano, à qual se adiciona cerca de 11,5 mmol de amoniaco ou amina correspondente e deixa-se reagir a mistura resultante duránte 0,5 e 3 horas. Completada a reacção, verifica-se através de CCF, ajusta-se a mistura da reacção a um pH de cerca de 5, por adição de diclorometano e extrai-se com diclorometano. Lava-se a ca mada orgânica com água, seca-se e evapora-se para originar um produto que é então purificado por cromatografia (de coluna em silica gel) confirmando-se que é um derivado de I a de 5-sulfamoil-6,7-diclorobenzofurano. As condições de reacção de reacção em cada passo; bem como as proprieda des fisicas dos produtos, encontram-se resumidos nas tabelas 1 e 2.

r--—-·—

-23-

6 ClOlI.i») . 7,7 8 (lH, ι , J = l,O)

26-

I

)

ι

I

ι

ι

ι

1

I

^:|ν35

Exemplo 28

-29C

I a-l

Adicionam-se 14 ml de carbonato de potássio aquoso a 15% e uma solução de 1 g de 5-(N,N-dimetilsulfamoil) -6,7-dicloro-2,3-di-hidrobenzofuran-2-carboxilato de etilo dissolvido em 9 ml de tetra-hidrofu

rano e agita-se a mistura durante 72 horas à temperatura ambiente. Condensa-se a mistura de reacção sob pressão reduzida para originar um residuo, que se torna ácido (pH 5,0) com ácido cloridrico a 10% e extrai-se com acetato de etilo Seca-se e evapora-se a camada orgânica sob pressão reduzida para produzir um óleo, que se recristaliza a partirdo éter

para originar 0,868 g de ácido 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7b—28

dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilico (I ), com um rendimento de 94%, p.f. 154°C.

Valores Calculados (em %) para :

C 38,84; H 3,26; N 4,12; Cl 20,84; S 9,43.

Valores Encontrados (%): C 38,64; H 2,99; N 4,31; Cl 20,92; Cl 20,92; S 9,66.

NMR(dg-caetona) ppm: 2,85 (s, 6H), 3,30-4,00 (m, 2H),

5,55 (q, IH, J=10 e 7), 7,87 (t, IH, J=l,0), 8,40(b, IH),.

i

-30ii

Exemplos 29-54

X

X

COOEt

Ib

X

X'

COOH

Adicionam-se 8 a 20 ml de carbonato

de potássio aquoso a 15% a uma solução de 1 g de um compo£ to (I ) obtido em cada um dos Exemplos 2 a 21, dissolvido em 8 a 12 ml de tetra-hidrofurano (THF) e agita-se a mistu ra à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura de reacção à secura, sob pressão reduzida depois de completada a reac

ção através de CCP. Torna-se ácido o residuo resultante (pH 5,0) com áddo cloridrico a 10% e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se a camda orgânica sob pressão reduzida para originar um óleo que se recristaliza a

partir da água, éter e/ou n-hexano, para originar um ácido to

5-sulfamoil-6,7-diclorobenzofuran-2-carboxilico (I ) sob a forma de um ácido livre. Quando o ácido livre não é cristalino pode ser convertido e isolado sob a forma de um seu sal de potássio ou sal de sodio por um método que consiste na sua dissolução em acetonitrilo e combinação com uma solução aquosa de carbonato de potássio ou hidroxido de sodio numa quantidade superior ao equivalente molar para precipitar cristais. As condições de reacção e as propriedades fisicas de cada produto encontram-se resumidas nos quadros 3 e 4.

-31QCADRO 3

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co (I ), a uma solução composta por uma mistura de 10 ml de benzeno com 1,5 ml (21,5 mmol) de cloreto de tienilo e submete-se a mistura a refluxo durante 40 minutos sob aquecimento. Evapora-se a mistura de reacção à secura sob pressão reduzida para originar um óleo residual, ao qual se adicionam então 10 ml de benzeno. Adiciona-se ainda sob arrefecimento p-cresol de sodio (500 mg) e deixou-se ficar em repouso durante 20 minutos. Evapora-se a mistura sob pressão reduzida para originar um residuo, que é extraí -da com acetato de etilo/água. Lava-se a camada de acetato de tilo com uma solução, de saturada de hidrogenocarbonato de sodio aquoso, filtra-se para remover substâncias insolú veis, seca-se sob sulfato de sodio, e evapora-se para originar um residuo cristalino, que é depois lavado com éter e recolhido por filtração para produzir finalmente 1,028 g de -, 5-(Ν,Ν-dimetilsulfamoil)-6,7-diclorobenzofuran-2-carboxilato- de p-tolilo (I^c-^^), rendimento de 82%, p-.f. 176-177°C.

-38Valores Calculados (em %) para ' :

C 50,24; H 3,98; N 3,26; S 7,45; Cl 16,48 i Encontrado: C 50,25; H 4,04; N3,21; S 7,14; C116,24;

i

NMR (CDClg) ppm: 2,33(s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,25-4,00 j (m, 2H), 5,58(dd, IH, J=10 e 7,0) 9,67 e 7,20 (d cada,

4H, J=l,0).

Exemplo 56

Adiciona-se 425 mg(2,94 x 2,1 mmol)

de carbonato de potássio e uma solução de 1 g (2,94 mmol) b-28

do composto (I ) dissolvido em 10 ml de acetonitrilo e agita-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Depois de se confirmar por CCP/^-silica gel; diclorometano/etanol (10:1), 1% ácido acético7, que não resta qualquer ácido livre recolhem-se os cristais precipitados (l,35g) por filtração. Adicionam-se os cristais a 20 ml de acetonitrilo e arrefece-se até -20°C. Adiciona-se à mistura 1,32 g (2,94 x 2,1 mmol) de brometo-l-ffalidilo (=1,3 dihidro-3-oxi-isobenzofuran-l-ilo) e agitas-se depois à tempe-

ratura ambiente. Adiciona-se ainda dimetilformamida (6 ml-), e submete-se a mistura resultante a refluxo sob aquecimento durante 30 minutos. Depiis de removidas as subatâncias in solúveis por filtração, condensa-se a mistura de reacção sob pressão reduzida para originar um residuo que é então extraido com acetato de etilo. Lava-se a .camada orgânica com água, seca-se sob sulfato de magnésio e evapora-se à

secura sob pressão reduzida. Submete-se o residuo resultante à cromatografia em silica gel utilizando diclorometano como eluente para originar 770 mg do 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-di-hidrobenzofurano-2-carboxilato de 1-ftalidilo, pretendido, com um rendimento de 56%, p.f. 152-154°C.

Valores Calculados (em %) para ^ci9^Hq5^NSCl2°7 1/3^0:

C 47,71; H 3,45; N 2,92; S 6,70; Cl 14,82

Valores Encontrados (%) C 47,88; H 3,26; N 2,99; S 6,50; Cl 14,61.

NMR(dg-acetona) ppm : 2,83 (s 5,60-5,90(m, IH), 7,54 (s, IH)

Exemplo 57

6H), 3,15-4,15(m, 2H) 7,60-8,00 (m, 5H)

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I

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ι

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I;

Adiciona-se gota a gota a uma soluz b—28

ção do sal de potássio do composto (I ) (1 g, 2,94 mmol) dissolvidas em 10 ml de acetonitrilo 1,5 g (2,94 x 2,lmmol) de iodeto de pivaloiloximetilo e 20°C e submete-se a mistura a refluxo durante 2,5 horas agitando-se ao mesmo tempo sob aquecimento. Retiram-se as substancias insolúveis por filtração e extrai-se a mistura solução de reacção com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com água seca-se sob sulfato de magnésio e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para originar um residuo cristalino, que é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel, utilizando diclorometano como eluente para produzir 911 mg

do 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,4-dicloro-2,3-di-hidrobenzoc-57

furano-2-carboxilato de pivaloiloximetilo (I ), pretendido, com um rendimento de 69% p.f. 113-114°C.

Valores Calculados (em %) para c₁₇h₂₁nsci₂o₇:

C 44,94; H 4,66; N3,08; S 7,06; Cl 15,61.

\SLores Encontrados (%) C 44,93; H 4,65 N 3,14 S 6,98 Cl 15,73.

p

NMR (dg^acetona) jppm : l,16(s, 9H), 2,84(s, 6H), 3,10-4,10 (m, 2H), 5,62 (dd, ÍH, J=10 e 7,0), 5,84(s, 2H), 7,88 (t, ÍH, J=l,0).

POR.UG/l!

^ζ£ΙΰΣί323^^-41Exemplo 58

Ib-28

Trata-se 1 g do composto (1^-28^ em 5 ml de benzeno, com 1,5 ml do cloreto de tionilo para formar o cloreto ácido correspondente, cuja solução dissolvida em 8 ml de benzeno é adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de glicolato de benzhidrilo (855 mg), trietilamina (300 mg), e 4-dimetilaminopiridina (35 mg) em 5ml de benzeno. Agita-se a mistura durante uma hora, arrefecendo-se com gelo e extraindo-se depois com diclorometano. Lava-se a camada orgânica com água, seca-se sob sulfato de magnésio e evapora-se até à secura sob pressão reduzida, para originar um residuo que é submetido à cromatografia numa coluna de silica gel utilizando diclorometano como eluente para produzir 1,35 g 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-di-hídrobenzofurano-2-carboxilato de difeni£ metiloxicarbonilmetilo pretendido, com uma rendimento, de 81%, p.f. 56-58%.

Valores calculados (em %) para ^26^23^^^^2^7¹ C 55,33; H 4,11; N 2,48; S 5,68; Cl 12,56.

C 55,82; H 4,22; N 2,60;

Valores encontrados (%) :

S 5,51; Cl 12,29.

NMR (CDCI3) ppm: 8,82 (s

6H), 3,10-3,90(m, 2H)., 4,67 e

4,92 (d, cada 2H, J=16), 5,43 (dd, 1H, J=10 e 6,3) 6,87 (s, 1H), 7,27(s, 10H), 7,75(t, 1H, J=l,0).

í

-42Exemplo 59

I c- 5 8

Adiciona-se 1 ml de ácido trifluorac-58

cético a uma solução de 850 mg do composto (I- ) preparado no Exemplo 58, dissolvido em 1 ml de anisole enquanto se agita e arrefece com gelo. Depois de um refluxo de uma hora à temperatura ambiente, evapora-se a mistura de reacção até à secura sob pressão reduzida. Recristaliza-se o residuo a partir do éter/n-hexano para produzir 599 mg do ácido 5-(Ν,Ν-dimetilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-di-hidrobenzofuran-2-ilo carboxiacético pretendido, com um rendimento de 100%, p.f. 149-150°C

Valores Calculados (%) para C-^H-^NSC^O?

H 3,29; N 3,52; S 8,05; Cl 17,81.

Valores encontrados (%) C 39,16; H 3,42:

S 7,98; Cl 17,65.

C 39,21;

N 3,60;

NMR (dg-acetona)

2,85(s, 6H), 3,30-4,15 (m, 2H) 4,67 e 4,87 (ABd, 2H, J=16), 5,67(dd,lH, J=10 e 6,3), 7,88 (t, ÍH, J=l,0).

-43Exemplos 60 a 61

De modo análogo aos Exemplos 58 e

59 anteriormente mencionados, converte-se ácido 5-(N,N-die to 30

tilsulfamoil)-6,7-diclorobenzofuran-2-carboxilico (I ) empregue como um ácido livre) no composto respectivo, tal como se segue. 5-(N,N-dietilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3| -dihidrobenzofurano-2-carboxilato de difenilmetiloxicar( bonil)metil (I^C θθ).

p.f. 49-50°C.

Valores Calculados (em %) para ^C28^H 27^N’^SC^2°7^:

C 56,76; H 4,59; N 2,36; S 5,41; Cl 11,97;

Valores encontrados (%): C 56,69; H 4,64; N 2,47 S 5,26; Cl 12,26.

NMR (CDCl₃)^ppm : l,12(t, 6H, J=7,0) 3,32 (q, 4H-J=7,0) 3,20-3,80(m, 2H); 4,70 e 4,93 (ABd, 2H, J=17), 5,44 (dd, 1H, J=10 e 7,0), 6,90 (s, 1H) 7,24 (s, 10H), 7,82 (t,lH,· J=1.0).

acido acético de 5-(N,N-dietilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,5c-61

dihidrobenzõfuran-2-ilcarboniloxi (I ):

I

-44-

p.f. 102-103°C.

i

Valores Calculados Para (%) Cj^H^NSC^O.?:

C 42,27; H 4,02; N 3,29; S 7,52; Cl 16,63.

Valores encontrados (%) : C 42,03; H 4,04; N 3,32; S 7,45; Cl 16,80.

NMR (dg-acetona)ppm l,10(t, 6H, J=7,0) 3,35 (q, 4H, J=7,0) 3,40-4,20 (m, 2H), 4,76 (d, 2H, J=1 ,.0) 5,68(dd, 1H, J=10 e 7,0) 7,93 (t, 1H, J=l,0).

Exemplo 62

I a-1

I d-62

-45Agita-se durante 17 horas à temperatura ambiente, uma mistura de 500 mg (1,358 mmol) de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-diclorobenzofuran-2-carboxilato de etilo (I ) com 50 ml de uma solução de amonia/metanol a 20%. Evapora-se a mistura de reacção até à secura sob pressão reduzida para originar um residuo cristalino que se suspende em éter e que se recolhe depois por filtração para originar finalmente 448 mg de 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran~2-carbonamida (1^ com um rendimento 97%, p.f. 209-210°C.

Valores Calculado (%) para CnH^NSC^O^.· ,^c 38,95; H 3,57; N 8,26; S 9,45; Cl 20,90

Valores encontrados (%) para C 38,70; H 3,62; N 8,22;

S 9,52; Cl 21,16.

P

NMR (dg-acetona) t) ppm : 2,86(.s,6H), 3,25-3,96 (m, 2H) 5,45 (dd, IH, J=10 e 7,0/) 6,50-7,50(b, 2H), 7,90(t, IH, J=l,0)

Sob as condições acima mencionadas, a-1

faz-se reagir o composto (I ) com metilamina e dimetilamina para originar respectivamente os seguintes compostos

5 - (Ν , N-dimetilsulfanoil) -N ' -m'etil-6,7-dicloro-2,3-dihidrod—6 3

benzofuran-2-carbonamida (I );

p.f. 182-184°C

I

-46Valores Calculados (%) para ^C]_2^H14^NSC12°4^{: C} 40,80; H 4,00; N 7,93; S 9,08; Cl 20,07

Valores encontrados:(%): C 40,59; H 4,01; N 7,91; S 8,96; Cl 20,03.

NMR (CDC1₃) J ppm: 2,85(s, 6H), 2,87(d, 3H, J=7,0) 3,30-4,00 (m, 2H), 5,35 (dd, IH, J=10 e 7,0), 6,60 (b, IH), 7,84 (t, IH, J=l,0).

5-(N,N-dimetilsulfamoil)-N¹,N'-dimeti1-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-carbonamida (ι^-64).

p.f. 171-172°C

Valores Calculados (%) para Ci^H^gNSC^Ô^ .1/4^0:

C 41,95; H 4,28; N 7,54; S 8,63;

Valores encontrados (%.) para : C 42,26; H 4,48; N 7,53; S 8,62.

NMR (CDCloJcTppm : 2,78(s, 6H), 3,05(s,3H) 3,25(s, 3H),

3,20-4,15(m, 2H), 5,67(dd, IH, J=10 e 7,0), 7,77 (t, IH, J=l,0).

Exemplo 65

Adiciona-se cuidadosamente 1,3 g

de difenildiazometano a 4°C , a uma solução de 1,5 g de

ácido 5-(N-metilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzob-41

furan-2-carboxilico (I ) dissolvido em 20 ml de dieloro metano. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura durante 2 horas à temperatura ambiente, e o restante reagente, é decomposto pela adição de ácido cloridrico a 10%. Combina-se a mistura com 60 ml de diclorometano, lava-se depois com água, seca-se sob sulfato de magnésio e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para originar um residuo oleoso, que é submetido à cromatografia em 30 g de silica gel. Tratam-se as fracções eluidas com diclorometano com éter/hexano para produzir 2,06 g (91% de rendimento do composto de éster pretendido, i.e. 5-(N-metilsulfamoil)6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de benzhidrilo, p.f. 132-133°C.

Adici.ona-se cuidadosamente 180 mg de hidreto de sodio (50% de suspensão) a 4°C a uma solução de 1,655 g de um composto de éster dissolvido em 20 ml de dimetilformamaida e agita-se a mistura durante 1 .hora à temperatura ambiente. Depois de se adicionar gota a gota 401 mg de cloroformato de etilo (CICOOEt), verte-se a mjstura de reacção em água e extrai-se com 300 ml de éter. S.eca-se

-48a camada orgânica sob sulfato de magnésio, evapora-se a secura sob pressão reduzida para originar um residuo oleoso,

i que é submetido à cromatografia em 100 g de silica gel i utilizando diclorometano como eluente. Recolhem-se as í fracções e tratam-se com n-hexano para produzir 1,31 g

fj (69% de rendimento) do composto uretano pretendido, i.e.,

5-(N-metil-N-etioxicarbonilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihi

J drobenzofuran-2-carboxilato de benzidrilo, p.f.111-112°C.

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J Valores Calculados (%) para ^C26^H23^NO7^C^2^^:

C 55,33; H 4,11; N 2,48; S 5,68; Cl 12,56 Valores encontrados: (%): C 55,50; H 4,17; N 2,43;

S 5,61; Cl 12,54.

NMR (CDC1₃) ppm: 1,07 (t, 3H, J=7,0) 3,20-3,90(m, 2H), 3,42(s, 3H), 4,05(q, 2H,J=7,0), 5,48(dd,lH, J=10 e 7,0 ) 6,93 (s, 1H), 7,30(s, 5H) , 7,36(s, 5H), 7,96(t, 1H, J=1,0)

Adiciona-se gota a gota 2,5 ml de ácido trifluoroacético arrefecendo-se simultâneamente a 4°C, a uma solução de 1,314 g do composto de uretana dissolvido em 3 ml de anisole e agita-se depois a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se a mistura de reacção até à secura, sob pressão reduzida, para originar um residuo que se trata com n-hexano para produzir 943 mg so ácido 5-(N-metil-N-etoxicarbonilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-di-hidrobenzofuran-2-carboxilico pretendido (I e-65), de rendimento quantitativo. Rceristaliza-se o ácido a partir de acetona/éter/n-hexano, para originar cristais p.f. 199-201°C.

Valores calculados (%) para C^H^NO^Cl^: C 39,21;

H 3,29; N 3,52; S 8,05; Cl 17,81

Valores encontrados (%): C 39,40; H 3,43; N 3,54;

S 7,92; Cl 17,66.

NMR (dg-acetona) ppm: l,07(t, 3H, J=7,0), 3,40(s, 3H)

3,40-4,05(m, 2H), 4,05(q, 2H, J=7,0), 5,62(dd, 1H, J=10 e 7,0), 8,03(t, 1H, J=l,0), 9,30-10,20(b, 1H).

Exemplos 66 - 67

Adiciona-se 149 mg de sodio a 50%, a uma solução de 1,0 g de 5-(N-metilsulf amoil)-2,3-dihidr<5 benzofuran-2-carboxilato de etilo (I-a-14) dissolvido em 10 ml de dietilformamida anidra, agitando-se depois durante 30 minutos. Após o adição de 396 mg de brometo de etilo arrefecido com gelo, agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se à mistura de reacção primeiro 1,0 ml de ácido clorídrico a 10%, e depois 10 ml de água, após o que se extrai com 8 ml de éter. Seca-se a camada de éter sob sulfato de magnésio, evapora-se até à secura sob pressão reduzida para originar um residuo. Combina-se a solução do residuo dissolvido em éter com uma solução de diazoetano em éter e deixa-se a reagir durante 30 minutos. Evap'ora-se a mistura de reacção até à secura sob pressão reduzida para originar um residuo, que é submetido à cromatografia em silica gel utilizando éter/diclorometano como eluente. Recolhem-se e tratam-se as fracções com n-hexano para produzir 905 mg do produto cristalino preten

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dido, i.e. 5-(N-etil-N-metilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihi drobenzofurano-2-carboxilato de etilo (If-66) com um rendimento de 84%, p.f. 80-81°C.

Valores Calculados (%) para ^C14^H17^NC12°5^S: C 43,99;

H 4,48; N3,66; S 8,39; Cl 18,55;

Valores encontrados (%) C 43,77; H 4,47 ; N 3,84;

S 8,41; Cl 18,71.

NMR (CDC1₃): 5 ppm : l,16(t, 3H, J=7,0) l,30(t, 3H, J=7,0), 2,86(s, 3H), 3,27(q, 2H, J=7,0), 3,20-3,90(m, 2H), 4,28(q, 2H, J=7,0) 6,22 (dd, IH, J=10 e 7,0) 7,87(t, IH, J=l,0).

Sob as condições acima mencionadas faz -se reagir o composto (Ia-14) com brometo de propilo, para originar o seguinte composto.

f 5-(N-metil-N-propilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzo! furan-2-carboxilato de etilo (If-67) ι p.f. 70-71°C.

Valores Calculados (%) para ^ci5^Hi9^NC-J-2°5^S: C 45,46; H4,83;

N 3,53; S 8,09; Cl 17,89.

Valores encontrados(%) C 45,41; H 4,75; N 3,63; S 8,10 Cl 18,10.

NMR (CDC1₃)$ ppm: 0,87(t, 3H, J=7,0), l,30(t, 3H, J=7,0), l,30-l,90(m, 2H), 2,84(s, 3H), 3,19(t, 2H, J=7,0) 3,20-3,85 (m, 2H), 4,27(q, 2H, J=7,0), 5,37(dd, IH, J=10 e 7,0),

7,87(t, IH, J=l,0).

ι

51Exemplos 68 -69

Adiciona-se 1,65 ml de hidroxido de sodio a IN, a uma solução de 600 mg de 5-(N-etil-N-metilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de etilo (If-66) dissolvido em 2 ml de acetonitrilo e agita-se a mistura durante 30 minutos. Evapora-se a mistura de reacção reduzida, para originar um residuo, que se torna ácido pelá adição de ácido cloridrico a 10% e se extrai com 50 ml de acetato de etilo. Seca-se a camada de acetâto de etilo sob sulfato de magnésio e evapora-se para originar um residuo viscoso. Dissolve-se o residuo em 10 ml de acetonitn lo e combina-se depois com 1,6 ml de hidroxido de sodio a IN e agita-se a mistura durante 30 minutos arrefecendo com gelo. Recolhem-se os cristais que precipitam por filtração. . 5-(N-etil-N-metilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de sodio (I g-68) (591 mg). Recristaliza-se este composto a partir da água/etanol para produzir uma amostra autêntica com um rendimento 91%, p.f. 176-177°C. Valores calculados para (%) C^H^NCljOsSt^O: C 36,56;

H 3,58; N 3,55; S 8,13.

Valores encontrados: C 36,58; H 3,47; N 3,41; S 8,37.

-52I

I NMR :(d₆_DMSO) à ppm: l,06(t, 3H, J=7,0), 2,80(s, 3H), 3,20 í (q, 2H, J=7,0), 3,20-3,75(m, 2H), 3,36(s), 5,06(dd, ÍH,

ί J=ll e 7,0) e 7,76(t, ÍH, J=1,0 ).

i

i Sob as condições acima mencionadas

i

ί hidroliza-se o composto (If-67) para originar o seguinte í composto.

)

( 5-(N-metil-N-propilsulfamoil)-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzoI^I furan-2-carboxilato de sodio (Ig-69)

I:

p.f. 162-163°C.

Valores calculados (%) para ^ci3^Hi4^NaO5^S 2H₂O: C 36,63;

H 4,26; N 3,29; Cl 16,63; S 7,52

Valores encontrados (%) C 36,70; H 4,15; N 3,28;

Cl 16,76; S 7,74.

NMR(d_g-DMSO$ (ppm) :. 0,80 (t, 3H, J=7,0), l,25-l,80(m, 2H), 2,77(s, 3H), 3,12 (t, 2H, J=7,0) 7,74(t, ÍH, J=l,0). 3,32

!í (s), 3,10-3,75(m, 2H) 5,04(dd, ÍH, J=10 e 7,o).

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Exemplo 70

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! Adiciona-se gota a gota 5,37 g

(45,65 x 1,5 mmol) de cloreto de acetilo sob arrefecimento com gelo, a uma solução de 10 g (45,65 mmol )de 2-hidroximetil-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofurano e 11,13 g (45,65

j x 2 mmol) de 4-dimetil-aminopiridina dissolvida em 100 ml 'ί de diclorometano, agitando -se a mistura de reacção duranj te uma hora. Adiciona-se ainda diclorometano (100 ml) e la

jj va-se a mistura 7 vezes com água. Seca-se a mistura resul' tante sob sulfato de magnésio e evapora-se até à secura

| |· sob pressão reduzida para originar produto oleoso que é purificado por cromatografia em silica-gel (utilizando diclo. rometano como eluente), para produzir 11,04 g de 2-acetoximetilo-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran oleoso, com um ren dimento de 93%.

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Valores H 4,89; H 4,93;

calculados (%) para

Cl 28,69 Valores Cl 28,90.

^{: C}11^H12°2^C12^: encontrados (%):

C 53,46; C 53,28;

NMR (CDC1₃)§ ppm: l,17(t, 3H, J=7,0) 2,90-3,50(m, 2H),

3,59(q, 2H, J=7,0) 3,55(d, 2H, J=5,0), 4,85-5,25(m, IH),

6,92 (s, 2H).

Adiciona-se 1,25 ml de ácido clorossulfónico sob arrefecimento com gelo, a uma solução de Ig de 2-acetoximetil-6,7-dicloro~2,3-dihidrobenzofuran em 2 ml de cloreto de tionilo e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Verte-se a mistura de reacção sobre água galada(cerca de 50 g) e extrai-se com éter. Lava-se a camada de éter com água, seca-se sob cloreto de cálcioe evapora-se até à secura, sob pressão reduzida. Adiciona-se gota a gota uma solução de dimetilamina em etanol a 30%

(3,83 mmole) à temperatura de -30°C a uma solução do produto oleoso obtido como tal atrás foi referido, dissolvido em 10 ml de diclorometano e agita-se a mistura durante 2 hore

I 60&0G

54Após a adição de diclorometano lava-se a mistura de reacção com ácido cloridrico a 10%. Seca-se a camada de diclorometano e evapora-se depois sob pressão reduzida para originar um produto oleoso, que se trata com éter para produzir o 2-acetoximetil-6,7-dicloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2,3-dihidrobenzofurano pretendido (Ih-70), com um rendimento de 88%, p.f. 159-160°C.

Valores calculados (%) para: C^H^NOj-C^S:

C 42,40; H 4,11; N 3,80; Cl 19,26; S 8,71.

Valores encontrados: (%): C 42,27; H 4,05; N 3,67; Cl 19,49; S 8,52.

NMR (CDC1₃)§ ppm: 2,08(s, 3H), 2,90(s, 6H), 2,95-3,70(m, 2H), 4,34(d, 2H, J=5,0), 5,o6-5,45(m, 1H), 7,85(t, 1H, J= 1,0).

Exemplo 71-76

Cl

cr

Adicióna-se gota a gota, uma amina (3,83 x 3 mol), a uma solução de 2-acetoximetil-5-clorossulfonil-6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofurano, que se prepara de modo análogo ao do Exemplo 70, dissolvida em 10 ml de diclorometano, agitando depois durante 1 a 4,5 horas. Após a adição de diclorometano, lava-se a mistura de reacção

com ácido cloridrico a 10% e depois com água. Seca-se a camada de diclorometano e evapora-se sob pressão reduzida para originar um produto oleoso que se cristaliza a partir do éter ou que é submetido à cromatografia em silica gel /"utilizando como eluente diclorometano ou diclorometano/ acetona (20/1) 7para originar um dos compostos Ih-71 a 76. As condições de redução e as propriedades fisicas dos compostos encontram-se resumidas nos Quadros 5 e 6.

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-58

Exemplo 77

Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas a 10 minutos, uma mistura de 2,94g do compostos Ih-70 e uma solução de mistura tetra-hidrofurano (15 ml) com hidroxido de sodio a 5% )(7,5 ml). Após a remoção por evaporação sob pessão reduzida ao tetra-hidro furano, torna-se a mistura de reacção ácida pela adição de ácido cloridrico a 10% e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a camada de acetato de etilo com água, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida para originar um produto oleoso, que é cristalizado a partir do éter e recolhido por filtração para produzir 2,15 g do 6,7-dicíoro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-hidroximetil-2,3- dihidrobenzofurano (I i-77) pretendido. Recristaliza-se este composto a par tir do acetato de etilo/éter para originar uma sua amostra autêntica, com um rendimento de 89%, p.f. 133-134°C.

Valores calculados

(em %) para

^C11^H13

NSC1₂O₄:

C 40,50; H 4,02; N.4,29; S 9,83; Cl 21,74.

Valores encontrados (%) C 40,32; H 3,98; N 4,21; Cl 21,56.

S 9,71

j^i_6ô>0g ι

NMR(dg-acetona) ppm: 2,85(s, 4,20(t, 1H, J=5,0), 5,00-5,35(m,

Exemplos 78-83

6H), 3,00-4;i0(m, 4H), 1H), 7,80)(t, 1H, J=l,0)

Hidrolizam-se os compostos Ih-71 a Ih-76 de modo análogo.ao Exemplo 77, para originar compostos Ii-78 a I i-83, correspondendo repectivamente aos compostos Ih-71 a Ih-7'6 do Quadro 5. As-propriedades fisicas dos compostos encontram-se resumidas no Quadro 7.

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Exemplo 84

Adiciona-se 790 mg de hidreto de sódio (50% de suspensão) a uma solução de 2,88 g de 6,7-dicloro-2-hidroximetil-2,3-dihidrobenzofurano dissolvida em 22 ml de DMF e agita-se 'a temperatura ambiente durante 30 minutos. Após aadição de 1,73 g de brometo de etilo e agita-se a mistura de reacção 'a temperatura ambiente durante 17 horas e extrai-se com água e éter. Lava-se a cama d de éter com água, seca-se sob sulfato de magnésio, e evapora-se sob pressão reduzida para.originar um residuo que é submetido a cromatografia em silica gel utilizando diclorometano como eluente para produzir 2,0 g de 6,7-diclc) ro-2-etoximetil-2,3-dihidrobenzofurano oleoso. Adicionam-se gota a gota 3 g de ácido clorossulfónico arrefecido com gelo a uma solução de 2,0 g de 6,7-dicloro-2-etoximetil-2,3-dihidrobenzofurano dissolvido em 5 ml de cloreto de tionilo. Agita-se a mistura de reacção'a temperatura ambiente durante 2 horas e verte-se depois em água gelada extraindo-se com acetato de etilo. Lava-se com água a camada de acetato de etilo,. seca-se e evapora-se sob pressão reduzida para originar um óleo, que é então dissolvido em 30 ml de diclorometano. Após a adição de 30 ml de amoníaco a -30 a uma temperatura compreendida entre -30 e -20°c, deixa-se a mistura em repouso de um dia para

-62o outro'a temperatura ambiente e evapora-se sob pressão re duzida para originar um residuo oleoso que é então dissol^ , vido em acetato de tilo e lavado com água. Seca-se a cama da de acetato de etilo e evapora-se até'a secura para produ zir 2,7 g de um produto oleoso, que é submetido'a cromatogra fia em silica gel, utilizando como eluentes, sucessivamente, diclorometano (1000 ml) e diclorometano acetona (20/1) para produzir 900 mg do 6,7-dicloro-2-etoximetil-5-sulfamoil-2,3-dihidrobenzofurano (I j-84) pretendido sob a forme de cristais, com um rendimento de 24% p.f. 148-149°C

Valores calculados (%) para ^Cn^Hi3^NSC12°4 ^{: C} ^0,50;

H 4,02; N 4,29; S 9,83; Cl 21,74.

Valores encontrados (%) C 40,37; H 3,95; N 4,22; S 9,79; Cl 21,50.

NMR(Dg-acetona)^ ppm: l,12(t, 3H, J=7,0), 3,05-3,75(m, 2H), 3,71 (d, 2H, J=5,0), 5,05-5,45(m, IH), 6,60(b, 2H) 7,82(t, IH, J=l,0).

Exemplo 85

-63Adicionam-se 200 mg (3,07 χ 1,3 mmol) de hidreto de sodio (50% em suspensão), a uma solução de 1 g (3,07) mmol de 6,7-dicloro-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-hidroximetil-2,3-dihidrobenzofurano (I i-77) dissolvidos em 8 ml de DMF e agita-se"a temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a adição de 450 mg (3,07 x 1,3 mmol) de brometo de etilo, agita-se a mistura de reacção'a temperatura ambiente durante 24 horas e combina-se com éter/ água. Lava-se a camada de éter duas vezes em água, seca-se sob sulfato de magnésio e evapora-se sob pressão reduzida par originar um produto oleoso que é submetido a cromatografia em silica gel /“utilizando como eluentes, primeiro diclorometano e depois diclorometano/acetona (20/1Γ7$άγά pro duzir 464 mg de 6,7~dicloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2etoximetil-2,3-dihidrobenzofurano (I j-85) pretendido sob a forma de cristais, com um rendimento de 43%, p.f. 91-92°C.

Valores Calculados (em%)para C^H-^NSC^O^: C 44,08;

H 4,84; N 3,95; S 9,05; Cl 20,02.

Valores encontrados(%) C 44,19; H 4,87; N 4,05; S 8,82;

Cl 20,13.

NMR(CDC1₃) ppm: l,20(t, 3H, J=7,0), 8,87(s, 6H) 3,10-3,15 (m, 2H), 3,60(q, 2H, J=7,0), 3,70)(d, 2H, J=5,0), 5,00-5,35(m, 1H), 7,83(t, 1H, J=1,0).

Exemplo 86

Ik-86

β

Adiciona-se gota a gota 1 ml de cloreto de tienilo a 4°C, a uma solução de 1 g de 6,7-dicloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-hidroximetil-2,3-dihidro benzofurano (I i-77) dissolvido em 10 ml de piridina e agita-se a mistura'a temperatura ambiente durante 21 horas. Após a adição de ácido cloridrico a 10% extrai-se a mistura de acetato de etilo (200ml). Lava-se novamente a camada de acetato de etilo, primeiro com ácido clorídrico a 10% e depois com água, seca-se sob sulfato de magnésio e evapora-se até ã secura. Submete-se o produto oleoso remanescente a cromatografia em silica gel (utilizando diclorometano como eluente) para produzir 663 mg de 2-clorometil6,7-dicloro-5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2,3-dihidrobenzofurano pretendido (I k-86), com um rendimento de 63%, p.f. 77-78°C.

Valores calculados em (%) para ^cn^Hi2N°3^C13^S:

C 38,34; H 3,51; N 4,06; Cl 30,86; S 9,30.

Valores encontrados (%) : C 38,09; H 3,54; N 4,10; Cl 30,63; S 9,22.

RMN (CDC1₃)í? ppm: 2,87 (s, 6H), 3,05-3,85(m, 2H) 3,81 (d, 2H, J=5,0) 5,10-5,45 (m, IH), 7,85x(t, IH, J=l,0).

Sob as mesmas condições faz-se reagir o composto para originar o seguinte somposto.

2 clorometil-6,7-dicloro-5-sulfamoil-2,3-dihidrobenzofurano (ik-87) com um rendimento de 66%, p.f. 195-196°C.

Valores calculados em (%) para CgHgNO₃Cl₃S : C34,14;

H 2,55; N 4,42; Cl 33,60; S 10,13

Valores encontrados (%) C 34,09; H 2,71; N 4,40; Cl 33,22; S 10,20.

RMN (dg-acetona)§ ppm: 3,15-3,90 (m, 2H), 3,85-4,20(m,2H),

5,15-5,60(m, IH), 6,67(bs,2H) 7,87(t, IH, J=1,0).

Experiência 1

EFEITO DIURÉTICO EM RATAZANAS

Método de teste

Utilizaram-se neste teste ratos SD com 8 semanas de idade (machos com cerca de 250 g) de peso corporal). Deram-se de comer alguns torrões de açúcar em vez da dieta habitual na manhã do dia anterior ao do teste e administrou-se por via oral uma solução de glicoses a 5% numa dose de 20 ml/kg'a tarde (aproximadamente \as 16 horas) do dia do teste. Na manhã do teste administrou-se oralmente, numa dose de 20 mg/kg de uma amostra que foi preparada suspendendo ou dissolvendo um composto do teste em goma arábica a 2%. Por outro lado, administrou-se unicamente goma arábica a 2% por via oral ao grupo de con trole numa dose de 20 ml/kg. Logo após a administração, co locaram-se os animais do grupo de teste numa caixa de plástico para se realizar os testes metabólicos e recolhe ram-se amostras de urina durante 5 horas. Os volumes de urina comulativo, sodio urinário, potássio urinário foram determinados quantitativamente.

Resultados de Teste

No Quadro 8 indicam-se alguns resul tados referentes a compostos tipicos.

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Experiência 2

EFEITO DIURÉTICO EM RATINHOS

Método do Teste

Utilizam-se neste teste ratinhos ddy com 5 semanas de idade (fêmeas com cerca de 20 g de peso corporal). Privaram-se os ratinhos de qualquer alimento, excepto água, desde a manhão do dia anterior ao dia do teste. Na manhã do dia do teste administrou-se por via oral a cada um dos ratinhos uma amostra que se preparou suspendendo ou dissolvendo um composto a testar em 2% de goma arábica, numa dose de 30 ml/kg. Por outro lado, administrou-se unicamente goma arábica a 2% por via oral ao grupo de controle numa dose de 30 ml/kg. Logo após a administração colocaram-se 5 dos ratinhos numa caixa de plástico para realizar os testes metabólicos e recolheram-se amostras de urina durante 4 horas. Os volumes de urina comulativo, sodio urinário e potássio urinário foram determinadas quantitativamente.

Resultados do Teste

No Quadro 9 indicam-se resultados

referentes a alguns compostos tipicos.

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Experiência 3

EFEITO HIPERURICOSURICO EM RATAZANAS

-69Utilizaram-se neste teste ratazanas macho com oito semanas de idade. Administrou-se aos animais, por via intraperitonal, oxonato de potássio, numa dose de 250 mg/kg, para medir o indice de depuração plasmática (clearance) do ácido urico e o indice de depuração plasmática (Clearance) da inulina. 2 horas após a administração do oxanato de potássio, colocaram-se sob anestesia com pentobarbitol, cânulas na artéria femural direita, veia femural esquerda e bexiga de cada animal, para recolha de sangue, infusão de droga e recolha de urina respectivamente. Exactamente 2 horas após a primeira administração, administrou-se novamento oxanato da mesma droga e em seguida uretano a 60% (2 ml/kg) e inulina a 15% (4 ml/kg) por injecção subcutânea. Infundiu-se uma mistura de manitol a 4% inulina a 1,5% solução mistura salina a 9,9 % a uma velocidade de administração de 0,1 ml/min. ao animal colocado num prato que se manteve a uma temperatura de 30°C. Após um equilíbrio de 40 minutos, recolhe ram-se amostras de sangue (0,2 ml cada) 6 vezes em cada 20 minutos e urina, 5 vezes em cada 20 minutos. Logo após a recolha de cada amostra de sangue, separou-se o soro e guardaram-se as amostras de soro e urina num frigorifico.

Logo após a primeira recolha da pr_i meira amostra de urina administrou-se um composto teste em suspensão em goma arábica a 1% por via intraperitonal numa dose de 2 ml/kg.

Analisou-se quantitativamente o ácido urico, quer no soro, quer na urina, pelo método de Yonetani et al's. /^-Yonatani, Y.; Ishii, MIwaki, K., Japonese

Pharmacology 30, 829-840 (1980)_7- A análise da inulina também foi feita pelo método de Vurek's e Pegram's /~Vurek, G.G., Pegram, S.E., Anal. Biochem. 16, 409-419 (1966)J. Para analisar o ácido úrico, misturou-se 0,1 ml de uma solução diluida de soro desproteinizado ou urina com uma solução dimedon a 1% de dimedon/ácido ortórico a 1% e aqueceu-se a mistura resultante durante 5 minutos. Arrefeceu-se depois a mistura em água gelada, combinou-se com 2,0 ml de ácido acético e mediu-se a fluorescência a 410 nm num comprimento de onda de excitação de 360 nm.

Resultados do teste

No Quadro 10 apresentam-se resultados de alguns compostos tipicos. Tal como se depreende das experiências anteriores, os compostos deste invento possuem uma actividade diurética significativa, com actividade uricosúrica e podem deste modo,ser aplicado como diurético anti-hipertensores no tratamento da profilaxia da hiperten são da gravida, ou doenças semelhantes.

Os compostos deste invento podem ser administrados por via oral ou por via parentérica (intravenosa ou intramuscular) numa forma de apresentação apropriada como comprimidos, granulados, granulados finos, pós cápsulas, ou formulações emelhantes. Podem ser administra dos por via oral numa dose diária única ou dividida de 0,5-200 mg, de preferência 1-100 mg ou por via parenterica numa dose de 0,01-50 mg, de preferência 0,1-20 mg.

-70a-

-71LEGENDA DAS ALÍNEAS DO QUADRO 10

1) Volume de urina

2) Volume de ácido úrico urinário

3) Excreção fraccionada de ácido úrico; índice de depura, ção plasmática (clearance), do ácido urico/indice de depuração plasmática (clearence) da inulina

4) Máximo das 4 medições após a administração

5) Aumento (em %) do valor médio das 4 medições após a administração em relação ao volume antes da administração.

6) Só se usou um a solução de goma arábica a 1%, na qual o composto do teste deverá ser suspenso.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1&.- Processo para a preparação de 2,3-di-hidrobenzofurano~5-sulfonamidas representadas pela seguinte fórmula:

   12

   e os seus sais, em que R e R , que sao iguais ou diferentes um do outro, são cada um hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo com 4 a 7 componentes, fenilo substituído ou

   não substituído, fenilo (alquilo inferior), alcoxi inferior1 2

   -carbonilo, ou morfolino(alquilo inferior); ou R e R podem ciclizar juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um composto heterocíclico com 5 ou 6 componentes, substituídos ou não substituído, que pode possuir um

   3

   ou mais heteroátomos adicionais, R é um grupo representado 454,

   por COR ou CH.R , R e hidroxi ou um grupo representado G 7^85

   por 0R° ou NR^ZR°, R° é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi

   alifático inferior ou halogénio, R é alquilo inferior,

   arilo, carboximetilo ou um seu éster, hidroximetilo ou um 7 8

   seu acilato alifático, ou 1-ftalidilo, R e R , que são iguais ou diferentes uni do outro, são cada um hidrogénio ou alquilo inferior, e X e X' que são iguais ou diferentes um do outro, são cada um hidrogénio ou halogénio, caracteriza^ do por se proceder a clorossulfonação de um composto de fórmula

   -73X

   X’

   R³

   (X)

   em que R , X e X¹ têm, cada um, o mesmo significado referido anteriormente, selectivamente na posição 5, se necessário sob a forma de um derivado protegido para originar um composto 5-clorossulfonilo de fórmula

   (I)

   3

   em que R , X e X' tem, cada um, o mes mo significado referido anteriormente, e por se fazer rea gir este composto com amoníaco, amina ou derivado do ácido carbâmico de fórmula

   1 2

   em quê R e R têm, cada um, o mesmo significado referido anteriormente, se necessário seguido de desprotecção e/ou outra modificação.
2. 2ã.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida desprotecção ser 3 Λ

   por hidrólise de um éster quando R é um grupo represen4 4 z 6 6

   tado por COR , R e um grupo representado por OR , e R é alquilo inferior.
3. 3a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida modificação ser por esterificação, subsequente a referida desprotecção, quando R^ é COOH.
4. 4ã.~ Processo de acordo com a reivin

   dicação 1, caracterizado por a referida modificação ser por 3 6

   amidação, quando R é COOR .
5. 5a._ Processo de acordo com o reivindicação 1, caracterizado por a referida modificação ser por

   1 2 z

   alquilação ou por acilação, quando R ou R é H.
6. 6a._ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida desprotecção ser por hidrólise, quando R é aciloxi inferior alifático-metilo.
7. 7a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida modificação ser por

   3

   eterificação, quando R é CH₂OH.
8. 8ã._ Processo de acordo com a reivindi^

   cação 1, caracterizado por a referida modificação ser por 3

   halogenação, quando R é CH₂OH.

   ll

   ^L|tesss

   -759©.- Processo de acordo com a reivindi. cação 1, caracterizado por se preparar um composto de fór1

   mula (I) ou um seu sal, em que X e X¹ são cada um cloro.
9. 10©.- Processo de acordo com a reivin

   dicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fór 3

   mula (1) ou um seu sal, em que R é carboxi.
10. 11©.- Processo de acordo com a r.eivin.

    dicação 1, caracterizado por se preparar um composto de

    3 _z

    fórmula (I), ou um seu sal, em que R e hidroximetilo.
11. 12©.- Processo de acordo com a reivin

    dicação 1, caracterizado por se preparar um composto de 1 2

    fórmula (I), ou um seu sal, em que R e R são ambos hidrc> génio, metilo, ou etilo.
12. 13©.- Processo para a preparação de um agente diurético anti-hipertensor caracterizado por se incluir no referido agente um composto representadi pela, seguinte fórmula:

    ou um seu sal, como ingrediente activo, sempres que preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações. 1 a 12,

    1 2

    em que R e R , que são iguais ou diferentes um do outro,

    -76são cada um hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo com

    4 a 7 componentes, fenilo substituído ou não substituído,

    fenil(alquilo inferior), alcoxi inferior-carbonilo, ou 1 2

    morfolino(alquilo inferior): ou R e R poderem ciclizar juntamente com o átomo de azoto adjacente para formar um composto heterociclico com 5 a 6 componentes, substituído ou não substituído, que pode possuir um ou mais heteroá

    tomos adicionais, R é um grupo representado por COR ou

    5 4 3

    CH„R , R é hidroxi ou um grupo representado por OR ou

    7 8 5

    NR R , R é hidroxi, alquilo inferior, alcoxi alifático

    inferior, ou halogénio, R é alquilo inferior, arilo,

    carboximetilo ou um seu éster, hidroximetilo ou um seu 7 8

    acilato alifático ou 1-ftalidilo, R e R que são iguais ou diferentes um do outro, são cada um hidrogénio ou alqui^ lo inferior e X e X *, que são iguais ou diferentes um do outro, são cada um hidrogénio ou halogénio, juntamente com veículos e excipientes usuais.