DE2845941A1

DE2845941A1 - N alpha-alkylsulfonylierte bzw. n alpha-arylsulfonylierte omega- amidinophenyl-alpha-amino-alkylcarbonsaeureamide, ihre saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2845941A1
Application number: DE19782845941
Authority: DE
Inventors: Heidemarie Dr Rer Nat Horn; Fritz Prof Dr Markwardt; Peter Dr Sc Nat Richter; Bernd Dr Rer Nat Voigt; Guenther Prof Dr Sc Nat Wagner; Peter Dr Rer Nat Walsmann
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: Teva GmbH
Priority date: 1977-11-07
Filing date: 1978-10-21
Publication date: 1979-05-10
Also published as: JPS54106448A; SE7811454L; DD142804A3; GB2007663A; FR2407915B1; FR2407915A1

Description

NACKeEREICHTj

Titel der Erfindung

N /-alkylsulfonylierte bzw. N_x -arylsulfonylierte / < · -Amidinophenyl- χ -amino-alkylcarbonsäureamide, ihre Säureadditionesalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Ex -alkylsulfonylierte bzw. Kt/ -arylsulfonylierte <■<-■ -Amidinophenyl--* -aminoalkylcarbonsäureamide, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung· Diese Verbindungen können unter anderem als Thrombininhibitoren und damit als direkte Antikoagulantien vorteilhaft angewendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zur Therapie und Prophylaxe thrombotischer Erkrankungen werden bisher in der Medizin direkte und indirekte Antikoagulantien vom Typ des Heparinβ und der Cumarin- und Indandionderivate angewandt. Beide Antikoagulantientypen weisen gewisse Nachteile auf. Die Wirkung der Cumarinderivate ist auf die Biosynthese der vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X gerichtet und ihre Wirkung, die einer Reduzierung des Gerinnungspotentials

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__r.

im Patientenblut gleichkommt, tritt erst einige Zeit nach Applikation ein. Die Therapie bedarf einer laboratoriumsmäßigen Überwachung, da es bei einer Überdosierung zu Blutungen kommen kann«

Heparin, das aufgrund seiner Polysaeeharidstruktur nur parenteral angewandt werden kann, greift als Katalysator in körpereigene Inaktivierungsmechanismen ein· Durch seine polyvalente Affinität kann seine Wirkung durch Reaktion mit anderen Blutbestandteilen (Lipoproteide, Plättchenfaktor IV uaw.) neutralisiert oder abgeschwächt werden· Seine Wirkung ist abhängig von einem normalen funktionstüchtigen Antithrombinspiegel des Blutes.

Kleinmolekulare Enzyminhibitoren haben gegenüber Heparin den Vorteil, daß sie direkt wirken und auch oral applizierbar sind. Ihre Wirkung erfolgt erst nach Aktivierung des normalerweise unwirksamen Zymogens Prothrombin zum aktiven Enzym Thrombin. Pur die Wirkung derartiger Inhibitoren sind keine anderen Blutbestandteile erforderlich, wie z.B. das Antithrombin für die Heparinwirkung· Gegenüber den Antikoagulantien vom Cumarintyp haben sie den besonderen Vorteil, sofort nach Applikation ihre Wirkung entfalten zu können.

Die bisher bekannten, vom Benzamidin abgeleiteten Enzyminhibitoren, wie z.B. p-Amidinophenylbrenztraubensäure (Richter. P. und Wagner. G.. WP C 07c/87029 (DDR, 1972); Pharmazie 28^ 514, 585 (1973)) zeigen eine polyvalente inhibitorische Wirkung gegenüber Serinproteinasen (Markwardt. P.. Walsmann. P. und Klöcking. Η·-Ρ*. WPA61k/92302 (DDR, 1972))· Sie hemmen neben Thrombin u· a, auch Trypsin,

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Plasmin, Faktor Xa und Serumkallikrein mit beträchtlicher Wirkungsstärke (Geratz, J,D.. Arch.Bioehem.Biophys, 118 90 (1967)5 Geratz, J.D.. Experientia 25_t 483 (1969); Geratz. J.D.. Amer.J.Physiol. 216. 1812 (1969); Markwardt. F.. Landmann. H. und Walsmann. P.. European J. Biochem. S^ 502 (1968); Markwardt, F. und Walsmann. P,. Experientia 24. 25 (1968); Markwardt. F.. Walsmann. P. und Drawert.J.. Acta biol. med. germ· 24. 401 (1970); Stürzebecher. J.. Markwardt. F, und Walsmann, P.. Thrombos. Res. _9_* 637 (1976)).

Bei anderen bekannten, vom Benzamidin abgeleiteten Enzyminhibitoren, wie z.B. Bis-(amidinobenzyliden)-cycloalkanonen und Bis-(amidinobenzyl)-cycloalkanonen (Wagner. G.. Vieweg.H, und Horn. H.. Pharmazie 32^ Hl (1977)) ist die Toxizität so groß, daß sie flir eine Anwendung in vivo ungeeignet sind, (Walsmann, P., Horn. H., Markwardt, F.. Richter. P,. Stlirzebecher. J.. Vieweg. H. und Wagner, G«, Acta biol. med_# germ. 35, K 1 (1976); Hauptmann. J., Hoffmann, J. und Markwardt, F., Acta biol. med. germ. 35? 635 (1976)).

Weitgehend thrombinspezifische Inhibitoren wurden von Okamoto und Mitarb, mit den ITpi-Arylsulfonylargininestern und -amiden, insbesondere entsprechenden Dansylderivaten gefunden (Okamoto. S. u· a. OS (BRD) 2 438 851 (1975)i,-Jap, Pat. 76 125 259 (1976), 76 125 262 (1976), 76 131 864 (1976); Okamoto. S.. Hi.iikata. Α.. Kin.io. K..

Kikumoto. R, _t Onkubo. K.. Tonomura, S. und Tamao. Y».

Kobe J, Med. Sei. 2}^ 43 (1973); Hi.iikata. A.. Okamoto.

Mori. E.. Kin.io. K.. Kokumoto. R». Tonomura, S..

Tamao. Y. und Hara. H.. Thromb. Res,, Suppl. II, 8^ 83 (1976); Okamoto. S.. Hi.iikata. A., Ikezawa. K.. Kin.io. K..

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Kikumoto. R,. Tonomura, S, und Tamao, Υ.« Thromb. Res., Suppl. II, 8± 77(1976)). Nachteilig bei der Darstellung dieser Verbindungen ist, daß in der Regel die Guanidingruppierung des Arginins mit einer schwer entfernbaren Schutzgruppe blockiert werden muß, ehe weitere Umsetzungen am Arginin durchgeführt werden können. Bei den Dansylderivaten bereitet außerdem die Isolierung reiner Umsetzungsprodukte größere Schwierigkeiten.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, die Nachteile der bisher bekannten Antikoagulantien von der Art des Heparins, des Cumarins, der Indandione und aller ihrer Derivate, bisher bekannter vom Benzamidin abgeleiteter kleinmolekularer Enzyminhibitoren sowie der Noc-Arylsulfonylargininester und -amide zu überwinden· Es sollen entscheidende Fortschritte in der Herstellung und Handhabbarkeit von Thrombininhibitoren erzielt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, möglichst spezifisch wirksame Thrombininhibitoren aufzufinden. Des weiteren sollen Syntheseverfahren aufgefunden werden, die die Herstellung dieser Inhibitoren in technisch vergleichsweise einfacher Art ermöglichen.

Der Erfindung liegt die wissenschaftliche Erkenntnis zugrunde, daß Verbindungen der Struktur

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-(CH₉) -CH-CO-H

¹I
M-R¹

und ihre Salze Thrombininhibitoren hoher Spezifität darstellen. In der Formel kann die Amidinogruppe in p- bei». m-Stellung stehen, n=0, 1,2, 3, R= Alkyl- bzw· Arylsulfonyl, R² = H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl- und R³ = Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl sein. R und R³ können mit dem H-Atom, an das sie gebunden sind, einen Jjeteroaliphatischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert -sein kann.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Verbindungen der Stoffklasse der H^-alkyl- bzw. IU-arylsulfonylierten cc -Amidinophenyl-^-aminoalkylcarbonsäureamide synthetisiert werden, wozu verschiedene, im folgenden beschriebene Verfahrensvarianten dienen·

Die erste erfindungsgemäße Verfahrensweise besteht darin, daß ein Halogenphenylalkylhalogenid mit einem Acylaminomaloneaurediester zu einema?-(Halogenphenyl)-alkylacylaminomalonsäurediester der allgemeinen Formel

COOR⁴

-(CH₂)_n-C-l!lH-CO-R^£

X COOR⁴

umgesetzt wird, worin η = 1, 2, 3, R⁴ = Alkyl, R⁵ => Alkyl und Σ = Halogen bedeuten.

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Die so erhaltene Verbindung wird mit einer Mischung aus gleichen Teilen 6 N HCl und Eisessig unter Rückflußbedingungen zu einem cc -(Halogenphenyl)-«)<-aminoalkylcarbon säurehydroChlorid umgesetzt, das durch Acylierung mit einem Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base in eine N^-Alkylsulfonyl- bzw. N^-Arylsulfonylverbindung Übergeführt wird. Die so erhaltene Verbindung wird zum Säurechlorid umgesetzt. Aus diesem wird das Säureamid der nach folgenden Struktur erhalten,

y\ / I -ι

X \=/ HN-R

worin n= 1, 2, 3, X= Halogen, R = Alkylsulfonyl bzw. Arylsulfonyl, R=H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl und R^ =

2 3 Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl bedeuten oder R und R mit dem W-Atom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden können, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann.

Im folgenden Syntheseschritt wird das kernständige Halogenatom durch Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin gegen eine Cyanogruppe ausgetauscht.

Die dergestalt erhaltene Cyanoverbindung wird mit einem wasserfreien niederen Alkohol sowie wasserfreiem Halogenwasserstoff in ein Imidsäureestersalz der Struktur

ff X-(CHo)-CH-CO-N^ HY.HN-C ^X==/ HN-R¹ ^l OR⁶

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übergeführt, wobei R , R und R die oben genannten Bedeutungen besitzen, η = 1, 2, 3, R = Alkyl und Y = Halogen aind. Dabei ist die Säurekonzentration niedrig zu halten, um die Alkoholyse der Säureamidbindung weitgehend zurückzudrängen.

Im folgenden Syntheseachritt wird durch Einwirkung von Ammoniak in alkoholischer Lösung auf das Imidsäureesteraalz das Endprodukt erhalten, das ein Amidinsalz der nachfolgenden Struktur ist,

ff \ - (CH₉) -CH-CO-H ^

HY.HN=C \=/ M-R^{1 R} I

worin die Amidinogruppe in p- bzw. m-Stellung stehen kann, η = 1, 2, 3, Y= Halogen, R = Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, R² = H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R³ = Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind. R und R³ können mit dem H-Atom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatiachen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann.

Andere Amidinsalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren werden erhalten, indem die Imidoeaterhydrohalogenide nach Gewinnung der Imidoeaterbasen in andere Imidoestersalze übergeführt werden, die in oben beschriebener Y/eise mit alkoholischer Ammoniaklösung zu den entsprechenden Amidinsalzen umgesetzt werden·

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ti

Weiterhin können Amidinsalze erhalten werden, indem die Imidoesterbasen mit dem Ammoniumsalz physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Säuren zu entsprechenden Amidinsalzen umgesetzt werden·

Eine dritte Möglichkeit besteht darin, aus Amidinsalzen nach Freisetzung der Amidinbase und Umsetzung mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren andere Amidinsalze zu erhalten.

In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung wird Cyanophenylalkylhaiogenid zu tuK Cyanophenyl) -acylaminomalonsäurediester umgesetzt· Die so erhaltene Verbindung wird unter Erwärmen in einem Gemisch aus gleichen Teilen Eisessig und 6 N HCl gelöst und unter Rückfluß erhitzt· Die als Hydrochlorid erhaltene o>-(Carboxamidopher;yl)-·.*- aminoalkylcarbonsäure der Strukturformel

// \ -(CH₉) -CH-COOH O=C ^x==/ NH₂.HCl

KH₂

in der η = 1, 2, 3 ist, wird durch Acylierung mit einem SuIfonsäureChlorid in Gegenwart einer Base in eine U,^ Alkylsulfonyl- bzw· Ho< -Arylsulfony!verbindung übergeführt,

Die bo erhaltene Verbindung wird mit einem geringen Überschuß an Thionylchlorid umgesetzt, wobei ein Gemisch von Cyanoverbindung (X = CW) und Säureamid (X = COUH₂) der folgenden Struktur

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entsteht, worin R = Alkyl- bzw. Arylsulfonyl ist. Daraus wird durch Reaktion mit einem Amin in aba. Benzol ein Gemisch der Verbindungen mit X = CN und X = COHH₂ der allgemeinen Struktur

-(CHp)-CH-CO-H λ η [ ν.

R²

X ^χ==^/ HH-R

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erhalten, worin η, R , R und R die oben genannten Bedeutungen besitzen·

Aus diesem Gemisch wird mit Fhosphoroxidchlorid in Dimethylformamid die reine Cyanoverbindung erhalten (El-Kerdaay. M. und El-Agamey. H.H. T. A.. Acta Pharm. Jugoslav. 26. 141 (1976).

Bei dieser zweiten Ausführungaform der Erfindung erweist es sich deshalb als besonders zweckmäßig, die Carboxamidoverbindung

-(CH₂)_n-CH-C00H HH-R¹

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mit η = 1, 2, 3 und R = Alkyl- bzw. Arylsulfonyl mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid im Überschuß zu behandeln (Thurman. J.C.. Chem. and Ind. 1964. 752), so daß neben der Säurechloridbildung quantitative Dehydratisierung der primären Säureamidgrüppierung unter Bildung der folgenden Cyanoverbindung erfolgt.

-(CH₉) -CH-COCl HIf-R¹

Dieses Säurechlorid wird ohne Isolierung direkt in das entsprechende Säureamid übergeführt· Das Säureamid wird in der in der ersten Ausführungsform beschriebenen erfinderischen Weise über das Imidsäureestersalz zum Amidinsalz der folgenden Formel umgesetzt,

ΙΛ

-<CHg)_n-CH-CO-N ΗΥ·ΗΝ=0 ^χ=^/ BH-R^{1 R}

HH₂

worin die Amidinogruppe in p- bzw. m-Steilung stehen kann, η = 1, 2, 3, Y = Halogen, R » Alkyl- oder Arylsulfonyl,

R² = H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R³ = Alkyl, Aryl

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oder Aralkyl sind· R und R können mit dem B-Atom, an

das sie gebunden sind, einen he^oaliphatischen Ring bilden, der weitere Hetroatome enthalten und substituiert sein kann·

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In einer dritten Ausführungsform der Erfindung werden zunächst aus am aromatischen Kern halogen- oder cyanosubstituierten Phenylalkylhalogeniden in der in der ersten unä zweiten Ausführungsform beschriebenen Weise die <;■>-( Cyano phenyl) -N* -alkyl- bzw. -Ho^-arylsulfonyloC-aminoalkylcarbonsäureamide hergestellt. An diese Verbindung der Struktur

-CH-CO-N HN-R¹

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mit η = 1, 2, 3 und R , R , R in der oben genannten Bedeutung, wird in Triäthylamin?Pyridin Schwefelwasserstoff addiert, wobei die Thiocarboxamidoverbindung entsteht. Diese wird mit einem Alkylhalogenid umgesetzt. Das erhaltene Thioimidsäureestersalz

/Λ.

R²

(CH₂J_n-CH-CO-N.. HN-R¹

12 3
mit η = 1, 2, 3 und R , R , R in der oben genannten

Bedeutung, X = C(SR⁶) = NH . HY, R⁶ = Alkyl und Y = Halogen, wird mit Ammoniumacetat zum Amidinsalz umgesetzt (Baker, B.R. und Erickson. E.H.. J. med. Chem. 10. 1123 (1967)).

Entsprechend einer vierten Ausführungsform der Erfiadung wird Halogenphenylglycin durch N^-Alkylsulfonylierung bzw, N^ -Arylsulfonylierung in eine Verbindung der Struktur

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Hal HH-R

mit R = Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl übergeführt. Die so erhaltene Verbindung wird mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt und dieses zum Säureamid umgesetzt. Anschließend wird diese Verbindung mit Kupfer(I)-cyanid in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit einer organischen Base wie Pyridin unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Reaktionsdauer von ca. 30 Stunden werden Produkte der Strukturformel

(/ >-CH-OO-:
X / I

NC V=/ HN-R

N^

1^3

mit R , R , R in den oben genannten Bedeutungen erhalten. Die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Cyanverbindungen werden z. B. gemäß dem in der dritten Ausführungsform angegebenen Reaktionsweg über die Thiocarboxamidoverbindungen und nachfolgend über die Thioimidsäureestersalze zu N* -Alkyl- bzw. N* -Arylsulfonyl-ttf -amidinophenyl-on -aminoalkylcarbonsäureamiden umgesetzt, wobei im Falle der Notwendigkeit die Y/eiterreaktion zu einem anderen Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure entsprechend dem in der ersten Ausführungsforai der Erfindung beschriebenen Weise erfolgen kann.

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Es iat zweckmäßig, im vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren das Kupfer(I)-cyanid in mehreren Portionen nach jeweils 8 Stunden Umsetzungsdauer zuzugeben· Ss ist ferner vorteilhaft, unter Inertgasatmosphäre zu arbeiten·

Zweckmäßigerweise werden die nach einer der vier erfindungsgemäßen Ausführungsformen hergestellten H* -substituierten to -Amidino phenyl- c<-aminoalkylcar bonsäure amide als solche oder als Salze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure unter Verwendung geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe in geeignete Applikationsformen wie z· B· Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositoren, Lösungen usf· übergeführt·

Die Erfindung aoll nachstehend an drei Aueführungsbeispielen näher erläutert werden·

Beispiel 1

6,5 g 4-Brombenzylbromid werden in 25 ml abs· Dioxan mit 5,7 g Acetaminomalonsäurediäthylester, 0,3 g Kaliumiodid und einer aus 0,65 g Natrium und 15 ml aba· Äthanol hergestellten Äthylatlöaung umgesetzt· Zur Aufarbeitung wird die Suspension mit reichlich Wasser versetzt und das Produkt nach Kristallisation abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert tSchmp· 131-133 ⁰C, Subl· ab 115 ⁰C). 7,0 g A-BrombenzylacetaminoBialonsäurediäthyleeter werden unter Erwärmen in 35 ml Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 35 ml 6 N Salzsäure 6 Std· unter Rückfluß erhitzt. Räch dem Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus· Es wird abgesaugt und getrocknet·

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Erforderlicheufalia kann aus Methanol/Äther umgefällt «erden (Sehap* ab 216 ⁰C).

5,6 g 4-Broaphenylalaninhydrο Chlorid «erden in 60 ml H natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 4,0 g Tosylchlorid in 20 ml Äther 6 bis 8 Std, bei Raumtemperatur geschüttelt. Fach Abtrennung der ätherischen Phase wird die wäßrige Lösung nach Ansäuern mit 6 H Salzsäure mit Chloroform ausgeschüttelt. Beim Waschen der Chloroformlösung mit Wasser fällt bereits ein Teil des Produktes aus, der durch Absaugen abgetrennt wird. Der nach dem Einengen der getrockneten Chloroformlösung erhaltene Teil wird mit ersterem vereinigt und aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 185-188 ⁰C, Tröpfchen ab 179 ⁰C). 6,3 g H* -Tosyl-4-bromphenylalanin werden mit 20 ml Thionylchlorid abergossen· Bas Gemisch wird 45 Hin. auf dem siedenden Wasserbai erhitzt. Das Überschüssige Thionylchlorid wird danach äbdestilliert und der verbliebene Rückstand zweimal mit etwa 25 ml abs. Benzol kodeetilliert. Das Säurechlorid verbleibt als fester, gelblicher Rückstand. Dieser wird in abs. Benzol gelöst und unter Rühren ku einer auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlten Lösung von 3,0 g Piperidin in 20 ml abs. Benzol zugetropft, Hach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur noch 1 Std. nachgerührt· Anschließend wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, wobei Ho< -Tosyl-4-Bromphenylalaninpiperidid in der Benzolphase bereits auszukristallisieren beginnt. Ss wird abgesaugt, getrocknet und zur Umkristallisation nit der aus der Benzollösung nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen fraktion vereinigt (Schmp. 181-183 ⁰C).

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3,5 g Uoc -Tosyl-4-bromphenylalaninpiperidid werden in 27 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 8 Tropfen abs· Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0,81 g Kupfer(I)-cyanid wird die Lösung 16 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird in eine Mischung von ca. 30 g Eis und 30 ml 25-proz. Ammoniak gegossen und 15 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen« Anschließend wird die Suspension 30 Min. mit 50 ml Chloroform gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und nach dem Neutralwaschen über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert (Schmp· 221 ⁰C), 0,41 g der Cyanoverbindung werden in 8 ml abs· Diozan unter Erwärmen .gelöst. Nach Zusatz von 0,3 g abs· Methanol werden in die auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlte Lösung 0,5 g getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der Ansatz bleibt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen· Anschließend wird das Imidsäureestersalz durch Zusatz von reichlich Äther gefällt, nach Kristallisation abgesaugt und in Methanol aufgenommen. Nach Versetzen der Lösung mit methanolischer Ammoniaklösung wird 3 Std. auf 70 bis 80 ⁰C erwärmt« Zur Aufarbeitung wird die Lösung i. Vak. zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in wenig Methanol aufgenommen· Die nach kurzer Zeit beginnende Kristallisation wird durch 15-etündiges Aufbewahren bei 0 bis 5 ⁰C vervollständigt« Die Mutterlauge wird mit Äther bis zur starken Trübung versetzt und das Produkt nach Kristallisation abgesaugt· Zur Reinigung wird die Verbindung, erneut in Methanol gelöst, Nebenprodukt durch Zusatz von wenig Äther als erste Fraktion abgeschieden und No< -Tosyl-4-aiiidinophenylalaninpiperididhydrοChlorid nach Filtration mit Äther gefällt. Danach wird nochmals aus Methanol/Äther umgefällt· (Schmp· 151-152 ⁰C).

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Beispiel 2

9,8 g 4-Cyanobenzylbromid werden in 50 ml abs« Dioxan mit 10,9 g Acetaminomalonsäurediäthylester, 0,5 g Kaliumiodid und einer aus 1,2 g Satrium und 20 ml abs. Äthanol hergestellten Äthylatlösung umgesetzt· Zur Aufarbeitung wird die Suspension mit reichlich Wasser versetzt und das Produkt nach Kristallisation abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 168-170 ⁰C).

7,6 g 4-Cyanobenzylacetaminomalonsäurediäthylester werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 15 ml Eisessig und 15 ml 6 W Salzsäure gelöst und die Lösung 3 Std. am Rückfluß erhitzt· Der nach dem Erkalten auskristallisierte Teil des Reaktionsproduktes wird abgesaugt und das Filtrat i« Yak. zur Trockne eingeengt, wobei zuletzt mit einem siedenden Wasserbad erhitzt wird« Der verbleibende Rückstand wird in Methanol aufgenommen und die filtrierte Lösung mit Äther bis zur starken Trübung versetzt« Die auskristallisierte Verbindung wird abgesaugt, getrocknet und mit der ersten Fraktion vereinigt (Schmp· ab ca. 200 ⁰C (Zers·))·

4,5 g 4-Aminocarbonylphenylalaninhydrochlorid werden in 55 ml H Kalilauge gelöst und mit einer Lösung von 3,6 g Toaylchlorid in 40 ml Äther 7 Std· bei Raumtemperatur geschüttelt« Danach wird ausgeschiedenes Kaliumsalz abgesaugt und die ätherische Phase des Filtrate abgetrennt« Die wäßrige Lösung wird zweimal mit wenig Äther ausgeschüttelt und angesäuert« Der Niederschlag wird zusammen mit der aus dem Kaliumsalz durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure freigesetzten Fraktion abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Zur Reinigung wird die Substanz

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mit Äthanol verse-tzt und die Suspension zum Sieden erhitzt, wobei sich der größte Teil der Verbindung löst. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten Anteile abgesaugt und das FiItrat allmählich mit Fetroläther versetzt. Beim Anreiben beginnt die Kristallisation· Durch weiteren Petrol-Ktherzusatz wird die Abscheidung von N<><-Toeyl-4-aminocarbonylphenylalanin vervollständigt, (Schmp. ab 230 ⁰C (Zers.), ab 200 ⁰C Sublimation))·

3,0 g davon werden mit 15 ml Thionylchlorid abergossen und das Gemisch 60 Hin· auf dem siedenden Wasserbad unter Rückfluß erhitzt· Überschüssiges Thionylchlorid wird i. Vak. abdestilliert und der verbleibende Rückstand zweimal mit abs. Benzol kodestilliert· 2,5 g des Säurechlorids werden in abs« Benzol gelöst und unter Rühren zu einer auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlten Lösung von 1,2 g Piperidin in 10 ml abs· Benzol zugetropft· Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur noch 1 Std. gerUhrt. Die erhaltene Suspension wird ait 30 ml 3tf Salzsäure geschüttelt, der verbliebene Kristallbrei abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet· Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Äthanol (Sehmp, 221 ⁰C),

°f⁸ S ^No< -Tosyl-4-cyanophenylalaninpiperidid werden in Fyridin gelöst, das einige Tropfen Triethylamin enthält· Anschließend wird 4,5 Std· ein schwacher Schwefelwasserstoffstrom durch die Lösung geleitet. Nach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird in eine Eis-Salzsäuremischung gerührt, wobei das Thioamid in fester Form anfällt, Es wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet· Für die weitere Umsetzung ist eine Unkristalliaation nicht erforderlich (Schmp· 224-227 ⁰C, Tröpfchen ab 220 ⁰C).

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0,4 g dee Thioamids werden unter Erwärmen ixt, Aceton gelöat und mit 1,2 g Methyljjodid unter Lichtschutz 18 Std. bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Thioimidsäureesteraalz wird mit Petroläther gefällt und abgesaugt«

0,4 g des Thioimidaäureeaterhydrojjodida werden in abs« Äthanol gelöat und die Lösung nach Zugabe von 0,06 g Ammonimacetat 2,5 Std· auf 70 bis 80 ⁰C erwärmt. Danach wird filtriert und i. Vak. weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in wenig aba· Äthanol aufgenommen und Not -Toayl^-amidinophenylalaninpiperidid-hydroj odid mit Petrolather gefällt. Zur Reinigung wird aus Methanol/ Äther umgefällt (Schrnp, 220-224 ⁰C).

Beispiel 3

11,0 g 4-Brombenzaldehyd, 6,0 g Natriumcyanid und 24,0 g Ammoniumcarbonat werden in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 100 ml Wasser 1 Std· bei 60 ⁰C gerührt· Anschließend wird 5 Min· unter Rückfluß erhitzt· Nach dem Abkühlen wird mit Salzsäure angesäuert und nochmals 5 Min· unter Rückfluß erhitzt· Nach dem Abkühlen wird 5-(4-Bromphenyl)-hydantoin abgesaugt und neutral gewaschen (Schmp. 222-224 °C)·

10,0 g davon werden in 100 ml 60-proz. Schwefelsäure suspendiert und unter Rückfluß erhitzt bis sich die Substanz löst, DiS heiße lösung wird filtriert. Es kristallisiert 4-Bromphenylglycinhydrogensulfat aus (Schmp. 102-105 ⁰C).

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12,0 g Aminosäure werden in 100 ml 2 N Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 8,0 g Tosylchlorid in 75 ml Äther 4-5 Std. geschüttelt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 60 ml 3 H Salzsäure durchgearbeitet. Noi-Toeyl-4-bromphenylglycin wird abgesaugt, neutral gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert (Schmp. 195-198 ⁰C)· 4,0 g davon werden in 20-30 ml abs· Benzol mit 8 ml Thionylchlorid 1 Std. unter RUckfluß erhitzt. Anschließend wird auf dem Wasserbad Benzol und überschüssiges Thionylchlorid i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit 30 ml abs. Benzol kodestilliert, in 30 ml abs. Benzol gelöst und die benzolische Lösung unter Eiskühlung und Rühren zu einer Mischung von 2,0 g Piperidin und 30 ml abs. Benzol zugetropft. Nach einstündigem Rühren unter Eiskühlung wird No(-Tosyl-4-bromphenyl-glycinpiperidid abgesaugt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert (Schmp. 162-164 ⁰C).

3,5 g davon und 3,5 g Kupfer(I)-cyanid in 30-40 ml Dimethylformamid und 1 ml Pyridin werden unter Stickstoffbegasung am Rückflußkühler erhitzt. Nach jeweils 8 Std. Umsetzungsdauer werden 3,5 g Kupfer(I)-cyanid zagesetzt und das - Erhitzen fortgesetzt. Die heiße Lösung wird in Eis/konz. Ammoniak eingerührt und die Suspension mit 200 ml Chloroform 1 Std. gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen werden nacheinander mit 3 N Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt und getrocknet (Na₂SO.). Das Lösungsmittel wird i. Tak. abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 157-159 ⁰C).

2,5 g Cyanoverbindung werden in 15 ml Pyridin und einigen Tropfen Triethylamin gelöst. In die Lösung wird 3 Std. ein Schwefelwasserstoffstrom eingeleitet. Nach 12-stünd.

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Aufbewahren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf Eis/ Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Methanol runkristallisiert (Schmp. 99-101 ⁰C).

1,0g Thioamid werden in Aceton gelöst und mit 3,0 g Methyljodid versetzt. Nach 2-tägigem Aufbewahren unter Lichtschutz bei Raumtemperatur wird das Thioimidsäureeetersalz mit Äther oder Fetroläther gefällt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Methanol/Äther umgefällt (Schmp· 134-136 ⁰C).

0,8 g Thioimidsäureestersalz und 0,12 g Ammoniumacetat werden in 20 ml abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird 3 Std. bei 60 ⁰C gehalten und anschließend i. Yak. auf die Hälfte des Volumens eingeengt. N^-Tosyl-^-amidinophenylglycinpiperididhydrojodid wird mit Äther gefällt und aus Methanol/Äther umgefällt (Schmp. 162-165 ⁰C).

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Es wurden entsprechend den Beispielen 2 und 3 die folgenden Verbindungen erhalten:

HJ.HN=C — HH₂	η	\ ■/	)_U-CH-CO-H	O
Stellung der Ami- dinogruppe	0	R¹ R²	3	O
4	0	Tosyl
4	0	Tosyl	O
4	0	Tosyl	O
4	0	Haphthyl-2- sulfonyl
4	0	Haphthyl-2- sulfonyl
4	1	Naphthyl-2- eulfonyl
3	Toeyl

Schmp·

162-165

218-222

158-162

103-107

161-165

159-165

245-250

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Portaetzuiig der Tabelle:

Stellung
der AbI-dinogruppe

Tosyl

Schmp.
/~^oC7

251-253

Toeyl 261-265

1 Toayl H (CHg)₃-CH₃ 169-171

Haphthyl-2-sulfonyl 157-159

Naphthyl-2 sulfonyl

256-262

Haphthyl-2 sulfonyl

220-228

1 Naphthyl-2- H (CH₂),-CHo 111-121 sulfonyl ^{J J}

Toeyl

220-224

Toeyl

ab 89
(Zera»)

Toeyl

ab 95
(Zera.)

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Fortsetzung der Tabelle:

,1

Stellung
der Auidinogruppe

η R

Tosyl R² R³

Schmp·

f^oc7

H (CH₉K-CH-, ab 85

^{ά ό} ^J (Zers.)

Tosyl

Tosyl

133-143

ab 108 (Zers.)

Haphthyl-1-eulfonyl

ab 142.5 (Zers·;

Haphthyl-1 sulfonyl

ab 192 (Zers·)

Iaphthyl-1 sulfonyl ΓΛ

ab 84 (Zers·)

1 Haphthyl-1- H (CH₂).-CHo ab 85,5 sulfonyl ^J (Zers.)

ITaphthyl-1- H sulfonyl

148-155

Haphtnyl-2- ^/ \ eulfonyl \ /

ab 236 (Zers·)

Haphthyl eulfonyl

* ab 152 (Zers·)

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Claims

Erfindungsanspriiche

· Verfahren zur Herstellung von N* -alkyl- bzw· N« -arylsulfonylierten to -Amidinophenyl-of-aminoalkylcarbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß

a) nach einer ersten Ausführungeform der Erfindung ein Halogenphenylalkylhalogenid zum ctf-(Halogenphenyl)-alkylacylaminomalonsäürediester umgesetzt wird, aus diesem das ^-(Halogenphenyl)-o(-aminoalkylcarbonsäurehydrochlorid erhalten wird, das in die N^-Alkyl- bzw. Net-Arylsulfonylverbindung tibergeftihrt wird, woraus über das Säurechlorid das -amid erhalten wird, das nach Austausch des kernständigen Halogenatoms gegen eine Cyanogruppe mit einem niederen Alkohol und Halogenwasserstoff unter Wasβerausschluß in ein Imidsäureestersalz Übergeführt wird, woraus durch Ammoniakeinwirkung in alkoholischer Lösung ein Noo-substituiertes <^-Amidinophenyl-o(-aminoalkylcarbonsSureamidsalz entsteht, das die allgemeine formel

-(CH₉) -CH-CO-ΪΓ

r-R^{1 r3}

hat, in der die Amidinogruppe in p- bzw. m-Steilung stehen kann, Y = Halogen, η = 1, 2, 3, R =» Alkyl- bzw, Arylsulfonyl, R = H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und Έτ β Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind, bzw« R und R mit dem H-Atom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden können, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann;

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ORIGINAL INSPECTECf

b) nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ein Cyanofchenylalkylhalogenid zu einem Cyax.<jbenzylacy!aminomalonsäurediester umgesetzt wird, dieser nach. Reaktion in einem Gemisch aus Eisessig und HCl in der Wärme das <x>-(Carboxamidophenyl)-*-aminoalkylcarbonsäurehydrochlorid ergibt, das durch Acylierung mit einem SuIfonsäurechlorid in eine H<* -Alkylsulfonyl- bzw· H^-Arylsulfonylverbindung Übergeführt wird, die nach umsetzung mit einem Überschuß eines organischen SäureChlorids durch Dehydratisierung und Säurechloridbildung in einem Schritt «ine Cyanophenylverbindung mit Säurechloridstruktur ergibt, die in das Säureamid und weiter durch Umsetzung mit einem niederen Alkohol und Halogenwasserstoff unter Wasserausschluß in ein Imidsäureestersalz Übergeführt wird, woraus durch Ammoniakeinwirkung in alkoholischer Lösung ein U*-substituiert es öo-Amidinophenyl-oi-asiinoalkylcarbonsäureamidsalz entsteht;

β) nach einer dritten Ausführungsform der Erfindung ein zunächst nach der ersten oder zweiten Ausführungsform der Erfindung hergestelltes o^-(Cyanophenyl)-B^- alkylsulfonyl- bzw· -Äx-arylsulfonylaminoalkylcarbonsäureamid in Triäthylamin/Pyridin gelöst und mit H₂S zur ThiocarboiamidoTerbindung umgesetzt wird, die nach Reaktion mit einem Alkylhalogenid ein Thioimideäureesterealz liefert, woraus durch Erwärmen mit Ammoniumacetat in Äthanol und nach Abziehen des Lösungsmittels das B*-substituierte co -Amidinophenyl-^-aminoalkylcarbonsäureamidsalz erhalten wird;

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d) nach einer vierten Ausführungenorm der Erfindung ein Halogenphenylglycin durch Ho(-Alkyl- bzw. H<* -Arylaulfonylierung in ein Halogenphenyl-Ho^-alkyl- bzw· -Uot-aryleulfonylglycin umgewandelt wird, daa nach SäureChloridbildung in das Säureamid Übergeführt wird, woraus sich durch Umsetzen mit CuCH in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer organischen Base das Cyanophenyl-Hec-alkyl bzw· -H<* -arylsulfonylglycinamid bildet, das in Triäthylamin/Pyridin gelöst und mit H₂S zur Thioearboxamidoverbindung umgesetzt wird, die nach Reaktion mit einem Alkylhalogenid ein Thioimidsäureestersalz liefert, woraus durch Erwärmen mit Ammoniumacetat in Äthanol Hoo-substituiertes o^-Amidinophenyl-glycinamid erhalten wird·
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hd-substituierte co -Aminidophenyl-oi-aminoalkylcarbonsäureamidaalz in ein anderes Salz einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure wie HCl o· dgl· übergeführt wird·
3« Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cyanobenzylacylaminomalonsäurediester in einer Mischung gleicher Teile Eisessig und 6 H Salzsäure unter Rückflußbedingungen zum ^-(Carboxamidophenyl)-<*-aminoalkylcarbonsäurehydrochlorid umgesetzt wird·
4· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Austausch des kernständigen Halogenatoms gegen eine Cyanogruppe unter Verwendung von CuCH erfolgt, wobei das CuCH in mehreren Portionen nach jeweils 6-8 Stunden Reaktionsdauer zugefügt wird«

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5· Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß unter Inertgaaatmosphäre gearbeitet wird«
6. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen unter Verwendung geeigneter pharmazeutischer Hilfestoffe in geeignete Applikationsformen wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen usf. übergeführt werden·

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-.30--

-alkyl- bzw. N<* -rarylsulf onylierte co -Amidinophenyl-,ai-aminoalkylcarbonaäureamide der allgemeinen Formel

- (CHo)„ - GH - GO - U

-I

in der R eine Alkyleulfonylgruppe mit 1 bia 6 C-Atomen oder eine Arylsulfonylgruppe mit 6 bia 10 C-Atomen, R ein Waaserstofiatom, eine Alkylgrüppe mit 1 bia 8 C-Atomen, eine Arylgruppe mit 6 bia 10 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 bia 3 C-Atomen in der Seitenkette, R^ eine Alkylgrüppe mit 1 bia 8 C-Atomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 bia 3 C-Atomen in der Seitenkette bedeuten, wobei

2 3
R und R zuaammen mit dem W-Atom, an daa sie gebunden sind, einen 5- bia 7-gliedrigen heterocycliachen Ring bilden können, der weitere Heteroatome enthalten und/ oder aubatituiert aein kann, η eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und die Amidinogruppe in p- oder inStellung atehen kann, aowie ihre Säureadditionasalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren·

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