CN103524561A

CN103524561A - 一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN103524561A
Application number: CN201310472328.9A
Authority: CN
Inventors: 吴文强; 马志强; 林桂坤; 姚建堤; 陈仕魁; 张燕华; 苏葳
Original assignee: Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-10-11
Filing date: 2013-10-11
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2033-10-11
Also published as: CN103524561B

Abstract

本发明涉及一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法，它采用替诺福韦在三乙胺存在下与氯甲基碳酸异丙酯反应，控制反应过程，提取得到替诺福韦单酯，再由替诺福韦单酯与富马酸反应合成得到富马酸替诺福韦单酯。

Description

一种替诺福韦单酯富马酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及替诺福韦单酯的制备方法,还涉及富马酸替诺福韦单酯的制备方法。

背景技术

替诺福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，通过抑制病毒DNA聚合酶和冷子管转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用。目前还未发现对替诺福韦酯耐药的变异株，这一特点具有很大的临床价值。

替诺福韦酯在体内可迅速转化为替诺福韦，发挥抗病毒的疗效。但替诺福韦酯由于其理化性稳定性差,易发生水解，脱掉一个酯化基团生成替诺福韦单酯或者脱掉两个酯化基团生成替诺福韦,使得药品质量发生变化，降低其口服生物利用度，为此需要在其药物制剂或其原料药中对替诺福韦单酯和替诺福韦进行含量监控。因此，制备出高纯度的替诺福韦单酯作为监控检测的对照品，监控替诺福韦单酯的含量，对药品质量控制十分重要。另外，替诺福韦单酯亦可进一步水解得到活性成分替诺福韦，因此其也具有一定的药理活性作用。

其中，替诺福韦单酯的结构如下式1：

至今，已有替诺福韦单酯合成的相关报道。其中专利说明书102491995.A与专利说明书102040626.A中都描述了由替诺福韦酯水解制得替诺福韦单酯；另外专利说明书200610056926.8描述了由替诺福韦与酯基合成相应的替诺福韦单酯，并在这基础上合成替诺福韦单酯各种盐的复合物，但其各种酯基团中与通常所说的替诺福韦酯的酯基不同。

虽然可以由替诺福韦酯水解得到的替诺福韦单酯，但收率不高，且反应难以控制，另外需要用有活性前药替诺福韦酯作为原料。

本发明克服上述不足，利用替诺福韦合成替诺福韦酯过程中的副反应，提取到式1化合物替诺福韦单酯，进一步提纯便可得到高纯度的替诺福韦单酯，且不影响原有合成替诺福韦酯的目的。另外，本发明还进一步合成了与市场上的替诺福韦酯一样的盐即富马酸替诺福韦单酯，成盐后有更好的稳定性。富马酸替诺福韦单酯苦味低于富马酸替诺福韦酯，更适合儿童口服使用。

替诺福韦单酯已有以上相关报道，而富马酸替诺福韦单酯迄今仍未有见到相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备替诺福韦单酯的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种制备富马酸替诺福韦单酯的制备方法。

为更具体地说明上述制备方法，具体路线如下：

路线具体地描述如下：

替诺福韦在缚酸剂三乙胺作用下与氯甲基碳酸异丙酯反应，控制反应温度和时间，生成替诺福韦酯与其中间态替诺福韦单酯（只有一个酯基团连接上），根据二者在水中溶解度不同而分离，水相进一步提纯便可得到高纯度的替诺福韦单酯，有机相得到相应的替诺福韦酯；二者再分别与富马酸反应便可得到纯度理想相应的产物，一个为市场上的富马酸替诺福韦酯，另外一个为本发明所述的式2富马酸替诺福韦单酯。

目标物替诺福韦单酯具体地操作步骤如下：

一种替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，经过以下反应：

替诺福韦、DMF，三乙胺(TEA)常温下搅拌1h，后升温控制反应液≤50℃下滴加氯甲基碳酸异丙酯，滴加完毕后继续搅拌反应3-6h。反应完毕后，冷却至室温，过滤去除固体，加入适量乙醇，液体控制在50℃下浓缩至干。加入适量水搅拌，变白色浑浊，加入乙酸乙酯萃取，双酯被萃取到有机相中，替诺福韦单酯留在水相中。水相中加入适量乙醇，在50℃下浓缩至干，用适量比例的异丙醇和石油醚结晶，析出白色固体，抽滤、烘干即得到高纯度的替诺福韦单酯。

其中，投料反应中的替诺福韦：三乙胺：氯甲基碳酸异丙酯=1:2-6:2-6，本发明特别优选为替诺福韦：三乙胺：氯甲基碳酸异丙酯=1:5:5；另外，结晶过程中的异丙醇：石油醚=1:3-15，本发明优选为异丙醇：石油醚=1:5-12，特别优选为异丙醇：石油醚=1:10。

本发明提供一种新的化合物富马酸替诺福韦单酯，其结构如下式2：

本发明还提供富马酸替诺福韦单酯的制备方法，具体地操作步骤如下：

先将富马酸溶解在异丙醇中，常温搅拌下，加入上述步骤得到的替诺福韦单酯，有结晶状白色固体析出，过滤、烘干即得到高纯度的富马酸替诺福韦单酯。

其中，反应过程中的替诺福韦单酯：富马酸=1:1-3，本发明特别优选的比例为替诺福韦单酯：富马酸=1:1.5。

为更好的说明本发明的优越性，取实施例3(本发明的方法)制得的替诺福韦单酯与实施例6（按照专利说明书CN102491995.A描述的方法）制得的替诺福韦单酯进行比较，具体如下：

	实施例1	实施例6
			纯度	99.50%	98.85%
收率	28.52%	20.50%

由上表可见，按照本发明的方法得到的替诺福韦单酯的收率和纯度均比专利CN102491995.A报道的更高，且进一步成盐得到的富马酸替诺福韦单酯纯度可以达到对照品级别。

基于上述说明，归结本发明的优点在于：

1、反应条件温和，操作简便，容易控制；

2、产品纯度高，且收率较好；

3、得到的产品稳定，容易储存；

4、利用副反应得到目标产物，通过反应时间的控制提高原料的利用率，降低成本；

5、没有用到市场上药物替诺福韦酯做原料，提高经济价值；

6、产品达到对照品级别，可为反应和药品质量监控替诺福韦单酯含量提供稳定的对照品。

附图说明

附图1:替诺福韦单酯的高效液相色谱图；

附图2:富马酸替诺福韦单酯的高效液相色谱图；

具体实施方式

通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明,但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.替诺福韦单酯的制备

取替诺福韦10.0g+DMF100mL+三乙胺16.6g，常温搅拌1h，后升温控制反应液≤50℃下滴加氯甲基碳酸异丙酯25.0g，滴加完毕后继续搅拌反应5h，关闭加热，冷却至室温，过滤去除固体，加入200ml乙醇，反应液控制在50℃下浓缩至干得到胶状物。再加入100ml水搅拌，变白色浑浊，加入100ml*2萃取，液体变澄清，分出水层（乙酸乙酯层另外处理），加入200ml乙醇，在50℃下浓缩至干得到胶状物。先用10ml异丙醇加热溶解，再缓慢加入石油醚100ml，自然冷却，析出白色固体，抽滤，烘干得到3.7g替诺福韦单酯固体，收率：26.39%，纯度99.55%（附图1）。

乙酸乙酯层后处理得到替诺福韦酯8.2g,收率：45.44%，纯度99%以上。

实施例2.富马酸替诺福韦单酯的制备

取0.86g富马酸+25ml异丙醇，常温下搅拌溶解，再缓慢加入实施例1中的替诺福韦单酯2g，替诺福韦单酯先溶解后又析出白色粉末状固体，过滤，烘干得到2.6g富马酸替诺福韦单酯，收率：92.56%，纯度99.93%（附图2）。

实施例3.替诺福韦单酯的制备

取替诺福韦100g+DMF1000mL+三乙胺166g，常温搅拌1h，后升温控制反应液≤50℃下滴加氯甲基碳酸异丙酯250g，滴加完毕后继续搅拌反应6h，关闭加热，冷却至室温，过滤去除固体，加入2000ml乙醇，反应液控制在50℃下浓缩至干得到胶状物。再加入500ml水搅拌，变白色浑浊，加入300ml*2萃取，液体变澄清，分出水层（乙酸乙酯层另外处理），分多次加入200ml乙醇助脱溶，在50℃下浓缩至干得到胶状物。先用100ml异丙醇加热溶解，再缓慢加入石油醚900ml，自然冷却，析出白色固体，抽滤，烘干得到40g替诺福韦单酯固体，收率：28.52%，纯度99.50%。

乙酸乙酯层后处理得到替诺福韦二吡呋酯84g,收率：46.54%，纯度99%以上。

实施例4.富马酸替诺福韦单酯的制备

取5.76g富马酸+100ml异丙醇，常温下搅拌溶解，再缓慢加入实施例3中的替诺福韦单酯10g，替诺福韦单酯先溶解后又析出白色粉末状固体，过滤，烘干得到12.5g富马酸替诺福韦单酯，收率：97.05%，纯度99.88%。

实施例5.富马酸替诺福韦单酯的制备

取3.0g富马酸+100ml异丙醇，常温下搅拌溶解，再缓慢加入实施例3中的替诺福韦单酯10g，替诺福韦单酯先溶解后又析出白色粉末状固体，过滤，烘干得到11.2g富马酸替诺福韦单酯，收率：86.96%，纯度99.94%。

实施例6.替诺福韦单酯的制备

取20g富马酸替诺福韦酯，先用乙酸乙酯+水溶解，碳酸氢钠溶液调节pH=7，分去水层，浓缩乙酸乙酯得到替诺福韦酯的油状物，再将油状物溶于100ml乙腈和100ml水中，搅拌升温至30℃，滴加三乙胺，调节至pH=9，搅拌5h，浓缩至干，加入100ml二氯甲烷，回流搅拌2h，过滤，滤饼少许二氯甲烷洗涤，得到替诺福韦单酯2.6g，收率：20.50%，纯度：98.85%。

结构解析

¹HNMR测定数据：见表1

表1样品核磁共振氢谱数据

化学位移(ppm)

多重性

氢个数

偶合常数

归属

1.05-1.06	d	3	6.0Hz	12
					1.19-1.21	d	6	6.5Hz	17,18
3.60-3.71	m	3		11，13
					4.16-4.20	dd	1	6.0Hz,14.0Hz	10a或10b
4.30-4.33	dd	1	3.0Hz,14.0Hz	10b或10a
					4.75-4.78	m	1		16
5.40-5.47	m	2		14
					6.64	d	2		20，20’
8.08	brs	2	D₂O交换后消失	19
					8.19	s	1		8
8.23	s	1		2
					13.16-13.20	brs	2	D₂O交换后消失	21,22

解析：

（1）δ1.05-1.06ppm，双重峰，3H，J=6.0Hz，归为C₁₂-CH₃。

（2）δ1.19-1.21ppm，双重峰，6H，J=6.5Hz，归为异丙基的2个甲基氢C_17,18-CH₃。

（3）δ3.60～3.71ppm，多重峰，3H，归为C₁₃-CH₂和C₁₁-CH。

（4）δ4.16-4.20ppm，dd峰，1H，J=6.0Hz，14.0Hz，归为C₁₀-H_a或C₁₀-H_b。

（5）δ4.30-4.33ppm，dd峰，1H，J=3.0Hz，14.0Hz，归为C₁₀-H_b或C₁₀-H_a。

（6）δ4.75-4.78ppm，多重峰，1H，归为C₁₆-CH。

（7）δ5.40-5.47ppm，多重峰，2H，归为C₁₄-CH₂。

（8）δ6.64ppm，双重峰，2H，归为C_20,20‘-CH。

（9）δ8.08ppm，宽单峰，2H，D₂O交换后消失，归为22位伯氨基-NH₂。

（10）δ8.19ppm，单峰，1H，归为C₈-CH。

（11）δ8.23ppm，单峰，1H，归为C₂-CH。

（12）δ13.16-13.20ppm，宽单峰，2H，D₂O交换后消失，归为21和22位羟基上的氢-OH。

结论

从¹HNMR谱得知，样品相应质子与分子结构完全相符。

质谱检测

仪器型号：Agilent1100型质谱仪

条件：电喷雾，ESI（-）70V

解析

m/z402.2为（M-H）-峰，与替诺福韦单酯的分子式C₁₄H₂₂N₅O₇P相符。

综上所述,样品的¹HNMR、¹HNMR+D₂O、MS谱能够合理对分子结构作出归属,确证制得的产物为富马酸替诺福韦单酯。

Claims

1.一种替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，经过以下反应：

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，反应介质为DMF，三乙胺为缚酸剂，控温≤50℃下反应3-6h。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，替诺福韦：三乙胺：氯甲基碳酸异丙酯=1:2-6:2-6。

4.根据权利要求3的方法，其特征在于，优选替诺福韦：三乙胺：氯甲基碳酸异丙酯=1:5:5。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于，还包括对反应产物进行重结晶，采用的异丙醇和石油醚的混合溶剂，其中异丙醇与石油醚的体积比为1：3-15。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于，异丙醇与石油醚的体积比为1：5-125。

7.根据权利要求5的方法，其特征在于，异丙醇与石油醚的体积比为1：10。

8.一种富马酸替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，经过以下反应：

9.根据权利要求8的方法，其特征在于，其中，反应介质为异丙醇，富马酸常温搅拌溶解后加入替诺福韦单酯，其中替诺福韦单酯：富马酸=1:1-3。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于，替诺福韦单酯：富马酸=1:1.5。