CN1193982C

CN1193982C - 制备对乙酰氨基苯酚的方法

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Publication number: CN1193982C
Application number: CNB031128203A
Authority: CN
Inventors: 戴杰; 罗拥军; 吕建国
Original assignee: NANJING CHEMICAL PLANT CHINA PETROCHEMICAL CORP
Current assignee: NANJING CHEMICAL PLANT CHINA PETROCHEMICAL CORP
Priority date: 2003-02-11
Filing date: 2003-02-11
Publication date: 2005-03-23
Anticipated expiration: 2023-02-11
Also published as: CN1434026A

Abstract

制备对乙酰氨基苯酚的方法涉及一种在同一工艺过程中进行对硝基苯酚加氢还原和对氨基苯酚乙酰化反应，并采用醋酸和醋酐联合酰化工艺，解决了现有技术中醋酐消耗量大、副产醋酸多，或醋酸浓缩需消耗大量能源等问题。本发明采用的技术方法是，在介质醋酸/醋酸水溶液中，将对硝基苯酚催化加氢还原为对氨基苯酚；还原产物滤去催化剂后，在100～150℃下先利用介质中的醋酸酰化，对氨基苯酚转化率30～80%；然后在50～100℃加入过量的醋酐，使对氨基苯酚完全酰化，经分离、精制后，可得到符合中国药典标准的对乙酰氨基苯酚成品，总收率在85%以上。

Description

制备对乙酰氨基苯酚的方法

一、技术领域

本发明涉及一种制备对乙酰氨基苯酚的方法，尤其涉及一种由对硝基苯酚制备对乙酰氨基苯酚的方法。

二、背景技术

对乙酰氨基苯酚(英文名p-acetaminophenol或n-acetyl-p-aminophenol，以下简称APAP)，由于其解热镇痛效果较好，作用迅速，对人体的副作用小，正逐步取代以往的解热镇痛药而得到广泛应用。APAP还可用于制造偶氮染料、照相感光药品等。

对乙酰氨基苯酚的合成方法很多，一般由对氨基苯酚(以下简称PAP)与醋酸或醋酐乙酰化反应而制得，而PAP的一种来源可由对硝基氯化苯经如下路线得到：

APAP生产有一步法和两步法之分。两步法一般指PAP和APAP制备分别独立进行。PAP在生产、运输、贮存过程中较易氧化变色，因此，PAP生产厂家都要进行真空干燥，而外购PAP生产APAP前须采用活性炭脱色、重结晶等方法精制后，才能用于合成符合药典标准的APAP原药。这导致工艺过程复杂、总收率降低，能耗大，生产成本高而且三废量大，经济效益欠佳。为此，国内外许多科研部门和生产厂家进行了大量的改进研究，发明了合成APAP的一步法，即将PAP的合成及随后的酰化制备APAP两步反应安排在同一个工艺过程中，新生成的PAP随即酰化为APAP，避免了运输、贮存过程中的氧化问题及真空干燥和再精制等过程。

一步法可以使用对硝基酚、对硝基酚钠甚至对硝基氯化苯作为起始原料，但目前真正具有工业化意义的只是以对硝基酚为主要原料的合成路线。现有技术中，一般以水、醋酸或醋酐为溶剂，Pd(Pt)/C为催化剂，醋酐为酰化剂，在反应器中同时或分步进行对硝基酚(以下简称PNP)的催化加氢还原和PAP乙酰化反应，一步合成APAP。US3341587披露如下方法：以Pd/C或Pt₂O为催化剂，在醋酐介质中将PNP催化氢化生成PAP，同时醋酐将生成的PAP酰化，不需要复杂的精制过程而得到可直接入药的优质APAP。该工艺醋酐分两步加入，先加入占PNP总量0.8～1.2重量份数的醋酐，在0.3～0.4MPa氢压、80～90℃条件下，将反应进行至吸入理论量的氢气；再加入另外的占PNP总量0.25重量份数的醋酐，升温至70～100℃维持，其目的是使酰化反应完全。其后加入水和亚硫酸氢钠，将反应混合物趁热过滤，滤液冷却、结晶后可得APAP。US4264525将醋酐加入方式改为分批加入。该方法以醋酐为酰化剂，因为醋酐会与反应过程生成的水发生水解反应，导致醋酐消耗比较高，为理论量的1.4倍左右，相应地回收大量付产醋酸的能耗也比较高，从流程上说，醋酐水解为付产的醋酸在理论上是不合理的，且从成本上考虑，醋酐价格比醋酸价格高一倍左右，因此一步法尚有值得改进之处。

国内对此进行了改进，使用浓度大于90％的醋酸作为介质并代替醋酐作为酰化剂(医药工业，1985，16(5))，PNP/醋酸摩尔比约为1∶5，在加氢完成后，于常压下125～130℃维持3小时，缓缓蒸出稀醋酸，其目的在于蒸出加氢及酰化过程产生的水，提高醋酸浓度，使酰化反应尽可能完全进行，其间PAP暴露于空气中极易氧化。该方法醋酸用量大，且需要将回收的稀醋酸浓缩至90％以上，众所周知，浓缩醋酸溶液需消耗大量的能源，虽已进行大量研究，仍未找到有效的方法。

三、发明内容

1技术问题

本发明的目的是提供一种具有流程简洁，物耗、能耗低，生产成本低特点的由对硝基苯酚制备对乙酰氨基苯酚的方法，解决现有技术中醋酐消耗量大、付产醋酸多，或醋酸浓缩需消耗大量能源，原料醋酸难以回收利用的问题。

2技术方案

为解决上述技术问题和达到下文所述目的，本发明采用醋酸和醋酐联合酰化技术方案，即一种对乙酰氨基苯酚的制备方法，包括如下步骤：

a)以醋酸或醋酸的水溶液为介质，加氢催化剂存在下，在0.3～0.5MPa、60～100℃条件下，将对硝基苯酚催化加氢，至对硝基苯酚完全转化为对氨基苯酚；

b)由步骤a)所得的还原产物滤去催化剂后，升温至100～150℃并维持1～4小时，酰化至对氨基苯酚转化率达到30～80％；

c)降温至50～100℃，向步骤b)所得物料中加入过量的醋酐，至对氨基苯酚完全转化为对乙酰氨基苯酚。

根据上述技术方案，本发明将加氢生成的PAP分两步，即步骤b)(酰化-I)和步骤c)(酰化-II)进行酰化，分别采用加氢反应介质中的醋酸和新加入的醋酐为酰化剂。加氢还原反应中使用的醋酸介质，由于还原和酰化反应中水的生成，醋酸浓度会逐渐降低，酰化-I目的在于尽量利用介质中的醋酸，以减少其后醋酐的用量。在本发明条件下，酰化-II能保证PAP的完全转化，故酰化-I的转化率(下称酰化率)达到一定范围即可。因此在加氢步骤a)中，可以用较低浓度的醋酸，如质量百分比浓度在30～90％的醋酸水溶液，对硝基苯酚/醋酸的摩尔比为1.5～6.0，反应温度在100～150℃，酰化率在30～80％的范围内。优选的方案是使用质量百分比浓度为45～65％的醋酸水溶液，在115～140℃下进行酰化-I反应。为更有效地防止PAP的氧化，酰化-I可在氢气或惰性气体的保护下进行。

使用浓度较低的醋酸优点还在于，一是降低目的物APAP在醋酸溶液中的溶解度。事实上，APAP溶解度随醋酸浓度增加而不断增加，在现有技术中，使用醋酐或高浓度的醋酸酰化后，在分离前需分别加入去离子水或50％的醋酸水溶液，即有此目的。尽管从酰化反应的角度看，醋酸浓度高有利，但为在后续分离操作中提高结晶收率，选择较低的醋酸浓度是合理的。综合考虑，醋酸浓度在45～65％是优选的方案。二是便于醋酸的回收利用，使用45～65％的醋酸水溶液为介质，在分离出APAP后进行常压下的简单蒸馏，可回收35～55％的稀醋酸，且付产醋酸少，再经精馏小幅提浓至45～65％即可用于加氢步骤a)。

为使PAP完全转化，本发明在酰化-II中，使用过量的醋酐对酰化-I产物中未转化的PAP进行酰化。加入的醋酐的量根据酰化-I转化率调节，使其摩尔数不低于使其中未转化的PAP完全酰化所需摩尔数的1.1倍。酰化-II的反应温度为50～100℃，最好是75～95℃，反应1～3小时。酰化-II反应后，其中的PAP余量小于0.1％。

在酰化-II中采用连续方式加入醋酐会带来更好的效果。实验表明，为获得较高的酰化率，一次性加料，醋酐需过量40％左右，而连续缓慢地加料，只需过量10％左右。因为，醋酐在酰化的同时还会发生水解反应，其水解反应速度常数见下表1：

表1醋酐水解速度常数

T/℃	20	40
T/℃	20	40	k/min^-1	0.107	0.248

显然，这是一级反应，其半衰期

t_{\frac{1}{2}} = \frac{\ln 2}{k}

只与反应速度常数k或者说反应温度有关，而与醋酐浓度无关。醋酐浓度越高，相同时间内的水解量越大。因此，连续均匀地加入醋酐是较为理想的方式，可以维持反应介质中较低的醋酐浓度，有利于减少醋酐的水解。

综上，采用上述两段酰化的方法，与单独使用醋酐酰化剂相比，显著降低了醋酐的用量；而且采用连续加料方式，只有少量的醋酐会发生水解反应生成醋酸，在工艺安排上更加合理。又由于在酰化-II中采用醋酐为酰化剂，无需如使用醋酸酰化剂那样，为使酰化尽可能完全进行，必须进行醋酸的浓缩，大大降低能耗；且付产的醋酸经提浓后回收利用经济可行。

本发明技术方案中，加氢反应所使用的催化剂可以选用Pd/C、Pt/C、Pt₂O、或改性的骨架Ni等，比如0.5～5％的Pd/C催化剂，在反应压力为0.3～0.5MPa、反应温度为60～100℃，优选范围75～95℃下进行。由于骨架Ni会引起PNP苯环上加氢，因此需对其进行钝化处理。

本发明制得的APAP，可以用常用方法分离和精制。酰化液冷却至室温，过滤、洗涤得到一次结晶APAP粗品；结晶母液常压蒸馏蒸出大部分稀醋酸后冷却、结晶、过滤，可得另一部分粗品。粗品用水并加入活性炭、Na₂S₂O₅重结晶的方法精制，得到符合中国药典标准的APAP成品，总收率达85％以上。

3.技术效果

本发明的制备对乙酰氨基苯酚的方法具有流程简洁，物耗、能耗低，生产成本低特点，解决现有技术中醋酐消耗量大、付产醋酸多，或醋酸浓缩需消耗大量能源，原料醋酸难以回收利用的问题。

四、具体实施方式

下面通过实例对本发明的技术方案予以详细阐述。除非特别说明，下述百分比皆为质量百分比。

实施例1

在500mL高压釜中加入100g工业品对硝基苯酚(含量94.17％)、200mL55％的稀醋酸及0.4g 5％Pd/C催化剂，分别用氮气、氢气置换后，加热升温，在80℃、0.4MPa氢压下反应至不吸氢为止。停搅拌，沉降15分钟以上，用带过滤器的下出料管将还原液压至酰化反应釜。

在氮气保护下，酰化反应釜内还原液加热到130～135℃，维持1.5～2.0小时后，降温至80℃，90分钟内用计量泵打入33克醋酐，再维持0.5小时，取样分析酰化液中PAP余量小于0.1％后出料，冷却结晶、过滤，得一次粗品。结晶母液简单蒸馏，冷却结晶、过滤，得回收粗品

产品精制：粗品加入500mL蒸馏水、1克活性炭、0.4克Na₂S₂O₅，加热回流10分钟，趁热过滤，冷却结晶，过滤后用蒸馏水洗涤两次，100℃干燥0.5～2小时，得纯白色成品87.0克，总收率为85.1％(以PNP计)，符合中国药典标准。

实施例2～5

按照实施例1的操作步骤，改变醋酸介质的浓度和酰化-I的反应温度，并根据酰化-I的酰化率调节酰化-II醋酐的加入量，具体实施结果列于表2。

表2

序号	催化加氢还原		酰化-I		酰化-II
	催化加氢还原		酰化-I		酰化-II			醋酸浓度	转化率	反应温度	酰化率	醋酐		PAP余量
	加入量	过量比										醋酐
	加入量	过量比	实施例2	45％	＞99.9％	140℃	64％					30g	1.2		0.04％
实施例3	65％	135℃	实施例2	45％		140℃	64％	77％	17.5g	1.1	0.06％	30g	1.2		0.04％
实施例3	65％	135℃	实施例4	85％		120℃	68％	77％	17.5g	1.1	0.06％	25.4g	1.15	0.08％
实施例5	100％	110℃	实施例4	85％		120℃	68％	45％	41.8g	1.1	0.07％	25.4g	1.15	0.08％

Claims

1.一种制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

b)由a)所得的还原产物滤去催化剂后，升温至100～150℃并维持1～4小时，酰化至对氨基苯酚转化率达到30～80％；

c)降温至50～100℃，向b)所得物料中加入过量的醋酐，至对氨基苯酚完全转化为对乙酰氨基苯酚。

2.根据权利要求1所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步骤a)所述介质为质量百分比浓度为30～90％的醋酸水溶液；对硝基苯酚/醋酸的摩尔比为1.5～6.0。

3.根据权利要求2所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中所述的醋酸水溶液的质量百分比浓度为45～65％。

4.根据权利要求1所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步骤c)所加入的醋酐的摩尔数，不低于使未转化对氨基苯酚完全酰化所需醋酐摩尔数的1.1倍。

5.根据权利要求1所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步骤b)的反应温度为115～140℃。

6.根据权利要求1所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步骤c)的反应温度为75～95℃。

7.根据权利要求1所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步骤a)所述的加氢催化剂为Pd/C、Pt/C、Pt₂O或改性的骨架镍。

8.根据权利要求7所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中的加氢催化剂为0.5～5％的Pd/C催化剂，催化加氢温度为75～95℃。

9.根据权利要求1所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于其中步骤b)在氢气或惰性气体保护下进行。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于所得到的对乙酰氨基苯酚分离后，用水并加入活性炭、Na₂S₂O₅重结晶，以进一步提纯。