CN114436944B - 一种依鲁替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种依鲁替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：向高压反应釜中加入3‑羟基吡啶和纯水，搅拌溶解后加入钯炭催化剂，氮气置换后，通入氢气，保温保压反应至完全；反应结束后排空氢气，过滤，回收钯炭催化剂，直接用于下一催化循环。滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集馏出液，得到3‑羟基哌啶。本合成方法的转化率达100％，收率在98％以上，纯度均达到99％以上，氢化反应条件温和，安全系数大，并且催化剂可循环使用。本方法与传统的采用铑碳或钌碳作为催化剂、采用甲醇作为溶剂还原等方法相比，具有成本低廉、经济环保、收率高、品质高等优点，适合3‑羟基哌啶的工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种依鲁替尼中间体的合成方法。
背景技术
依鲁替尼(ibrutinib，商品名Imbruvica)，是由Pharmacyclics公司和强生旗下子公司杨森制药共同研制的第一个口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。至2015年1月，FDA已批准其用于4种B细胞恶性肿瘤的治疗，在其他B细胞淋巴瘤适应证的扩展研究仍值得期待。
依鲁替尼通过对布鲁顿酪氨酸激酶的不可逆抑制机制发挥疗效，其被认为是迄今为止治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破，并有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决变成可控制的慢性疾病。
3-羟基哌啶是依鲁替尼合成过程中重要的中间体，目前现有技术中大多以3-羟基吡啶为原料，在铑碳或是钌碳作用下氢化获得。其后处理相对简单，产品收率高，然而该合成方法采用贵金属作催化剂，成本较高，而且反应在较高温度和压力下进行(如专利CN105439939B)，加之原料和产品对于催化剂活性都存在钝化作用，这些因素均不利于整个工艺路线的成本控制。
在催化加氢法中钯炭催化剂是催化加氢最常用的催化剂之一，截至目前，尚未发现以钯炭作催化剂用于制备3-羟基哌啶的相关研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依鲁替尼中间体的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种依鲁替尼中间体的合成方法，所述依鲁替尼中间体为3-羟基哌啶；具体包括以下步骤：
向高压反应釜中加入3-羟基吡啶和纯水，搅拌溶解后加入钯炭催化剂，氮气置换后，通入氢气，保温保压反应至完全；反应结束后排空氢气，过滤，回收钯炭催化剂，直接用于下一催化循环；滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集馏出液，得到3-羟基哌啶。
进一步地，所述钯炭催化剂中钯的质量百分含量为10％。
进一步地，氮气置换次数为3次。
对于本发明而言，在制备3-羟基哌啶的过程中，需要控制钯炭的添加量，钯炭的用量偏低，容易导致反应不完全；钯炭的用量偏高，容易产生副产物，且成本增加，均不利于反应的顺利进行，从而导致产物的收率和纯度偏低。在本发明中，钯炭催化剂的加入量为3-羟基吡啶质量的1.5～4％，可以但不局限于1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％或4％，为了获得更好的效果和节约成本，钯炭催化剂的加入量为3-羟基吡啶质量的2.5～3.5％。
对于本发明而言，在制备3-羟基哌啶的过程中，需要控制反应压力，反应压力偏低，容易导致反应不完全；反应压力偏高，则对反应设备要求较高，危险系数增加。在本发明中控制反应压力为2～5bar，可以但不局限于2bar、2.5bar、3bar、3.5bar、4bar、4.5bar或5bar。
在制备3-羟基哌啶的过程中，还需要控制反应过程中的反应温度，温度过高或过低容易出现副反应，产生大量副产物，反应不完全等现象，导致3-羟基哌啶的收率降低，纯度不高。在本发明中控制反应温度为15～35℃，可以但不局限于15℃、18℃、20℃、25℃、28℃、30℃或35℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明以3-羟基吡啶为原料，以钯炭为催化剂，以纯水做溶剂，反应装置中通入氢气，在常温和较低反应压力下催化加氢还原合成3-羟基哌啶，转化率达100％，收率在98％以上，纯度均达到99％以上，氢化反应条件温和，安全系数大，并且催化剂可循环使用。
本发明方法与传统的采用铑碳或钌碳作为催化剂、采用甲醇作为溶剂还原等合成方法相比，具有成本低廉、经济环保、收率高、品质高等优点，适合3-羟基哌啶的工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向高压反应釜中加入3-羟基吡啶50g和200ml纯水，搅拌溶解后加入10wt％钯炭催化剂1.5g，氮气置换三次后，通入氢气，在3bar的压力和25℃下保温保压反应至完全。反应结束后排空氢气，过滤，回收钯炭催化剂，直接用于下一催化循环。滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集馏出液，得到3-羟基哌啶52.76g，收率99.2％，纯度99.6％。
钯炭催化剂循环使用8次产品收率如下：
| 循环次数 | 收率 |
| 1 | 99.2％ |
| 2 | 98.7％ |
| 3 | 98.5％ |
| 4 | 98.1％ |
| 5 | 97.8％ |
| 6 | 97.6％ |
| 7 | 97.1％ |
| 8 | 96.7％ |
实施例2～6
实施例2～6的制备方法与实施例1基本相同，其原料用量、反应温度及反应压力具体见下表。
| 钯炭催化剂 | 压力和温度 | 3-羟基哌啶 | 收率 | 纯度 | |
| 实施例2 | 0.75g | 5bar/15℃ | 52.28g | 98.3％ | 99.4％ |
| 实施例3 | 1g | 4bar/18℃ | 52.44g | 98.6％ | 99.5％ |
| 实施例4 | 1.25g | 3.5bar/30℃ | 52.65g | 99％ | 99.2％ |
| 实施例5 | 1.75g | 2.5bar/35℃ | 52.70g | 99.1％ | 99.4％ |
| 实施例6 | 2g | 2bar/28℃ | 52.54g | 98.8％ | 99.2％ |
通过上述结果可以看出，本方法可在常温和较低反应压力下催化加氢还原合成3-羟基哌啶，转化率达100％，收率在98％以上，纯度均达到99％以上，氢化反应条件温和，安全系数大，并且催化剂可循环使用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (1)
1.一种依鲁替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述依鲁替尼中间体为3-羟基哌啶；其合成方法包括以下步骤：向高压反应釜中加入3-羟基吡啶和纯水，搅拌溶解后加入钯炭催化剂，所述钯炭催化剂中钯的质量百分含量为10％，所述钯炭催化剂的加入量为3-羟基吡啶质量的1.5～4％，氮气置换后，通入氢气，保温保压反应至完全，反应压力为2～5bar，反应温度为15～35℃；反应结束后排空氢气，过滤，回收钯炭催化剂，直接用于下一催化循环；滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集馏出液，得到3-羟基哌啶；其中，所述氮气置换次数为3次。
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