CN102060729B - 一种连续性高效制备对乙酰氨基苯酚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种连续性高效制备对乙酰氨基苯酚的方法，将冰醋酸、醋酐和对硝基苯酚以一定的配比混合，在提高的温度和氢气压力下，以一定的速度连续性地通过一个装有催化剂的柱，在氢化还原的同时一并完成乙酰化，从而连续和高收率地制备对乙酰氨基苯酚。本发明的优点是具有高效、高转化率，特别是其连续性制备的优势，还具有优质和环保的优点。

Description

一种连续性高效制备对乙酰氨基苯酚的方法
技术领域
本发明涉及一种制备对乙酰氨基苯酚的方法，具体为一种以对硝基苯酚为原料通过加氢还原和乙酰化制备对乙酰氨基苯酚的方法。
背景技术
对乙酰氨基苯酚的英文名为p-acetaminophenol或 n-acetyl-p-aminophenol,简称APAP，中文名又称扑热息痛。自从其商品名药物泰诺(Tylenol)于上世纪五十年代投入市场以来，对乙酰氨基苯酚一直是一种高销售的药品。工业制造对乙酰氨基苯酚主要先将对硝基苯酚还原成对氨基苯酚，然后乙酰化得到产品。在我国早期，铁粉加盐酸被用作还原剂。后来，催化加氢被采用以减少由还原后的受污铁泥所带来的环境危害。但是，由沉淀和洗涤对氨基苯酚所产生的大量污水溶液依然是一大环保问题，因为在水溶液中，对氨基苯酚经自由基反应机理被迅速氧化而转化成有毒性的醌类化合物。
在科技方面一直有努力来除去在还原后需要分离出对氨基苯酚的步骤，即所谓的一步法制造对乙酰氨基苯酚。美国专利US 3076030 (1963, Freifelder)首先报告对硝基苯酚在醋酸和醋酐中常温下催化加氢还原和乙酰化而直接制备对乙酰氨基苯酚。此后， Duesel et al. (US3341587, 1967)报告了相同的但是在升高的温度下反应并反复加醋酐以使酰化完成的方法。Van Ness et al.则在1986年 (CA 1212696)和 1987年 (US 4670589)描述了在异丙醇水溶液中氢化还原对硝基苯酚并协同持续滴加醋酐来乙酰化所生成的对氨基苯酚以制备对乙酰氨基苯酚，总收率为90%。
美国专利US5684535 (1997, Fost et al.)又描述了一种收率达98%的方法。他们将高压釜充以催化剂、溶剂和氢气后，将对硝基苯酚的醋酸溶液和醋酐的醋酸溶液以一定比率在100-150℃持续加入，经滞留时间(residence time) 0.5～2小时后，产物的醋酸溶液经底部的过滤器持续压出。这一方法并不是真正的连续性制备过程。
化学世界2000年第六期报道了广东工业大学化工系（张维刚等）采用钯炭颗粒催化剂，研究了固定床“一步法”连续合成对乙酰氨基酚的工艺条件。该工艺采用低浓度（对硝基酚质量分数5.0%），低氢压（1.0～1.4MPa，相当于10-14bar）,高温度（160～180℃）和延长反应时间(液时空速0.50～3.00/h)的条件下使对硝基酚转化率为100%，成品对乙酰氨基酚选择性达95.0%以上。但该工艺方法由于物料浓度低和反应物滞留时间长，为0.33-2小时，不具备连续性批量生产的可能性，只适合于实验室的理论实验。
此外，中国专利1434026 (2003，戴杰等)描述了对硝基苯酚先在稀醋酸中催氢还原。过滤后，先加冰醋酸作初步的酰化，再加醋酐作进一步反应，总收率为85%。醋酐消耗得以减少，但是，由于对氨基苯酚在水溶液中的不稳定性，收率偏低表示母液中废物多，存有成品质量和排污隐患。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是要提供一种高效、高转化率和环保的连续性高效制备对乙酰氨基苯酚的方法。
为了解决以上的技术问题，本发明提供了一种连续性高效制备对乙酰氨基苯酚的方法，将冰醋酸、醋酐和对硝基苯酚以一定的配比混合，在提高的温度和氢气压力下，以一定的速度连续性地通过一个装有催化剂的柱，在氢化还原的同时一并完成乙酰化，该方法包括以下步骤：
步骤1：将对硝基苯酚和冰醋酸的克分子比为1:2～8,对硝基苯酚和醋酐的克分子比为1:1.0～1.1的溶液输入混合室；
步骤2：在混合室内输入压力为80～100bar的氢气；
步骤3：混合室加温至90～140℃；
步骤4：混合室与一立柱容器连通，立柱内有贵金属催化剂，立柱内的溶液以每分钟流量相当于立柱容量的0.5～2倍流速流出对乙酰氨基苯酚醋酸溶液；混合物在立柱内的滞留时间仅为0.5～2分钟；
步骤5：该溶液经减压浓缩后加入50毫升水，在0～5℃温度下结晶四小时，即得到成品对乙酰氨基苯酚。
所述的贵金属催化剂为Pd，或Pt，或其它贵金属。
本发明的优点在于，具有高效、高转化率，特别是其连续性制备的优势，具有批量生产的实用性，还有优质和环保的优点。
具体实施方式
依据对硝基苯酚的还原和乙酰化反应，每一克分子对硝基苯酚经还原产生两克分子水，再经酰化又产生一克分子水。只要对氨基苯酚脱离其还原环境(氢气加催化剂)而随其母液(醋酸水溶液)分离出来，其被氧化而生成有毒醌类化合物从而导致环保问题是不可避免的。
依据本发明的技术方案，对硝基苯酚在载有催化剂的柱内被还原成对氨基苯酚的同时随即乙酰化，而且整个反应过程是在还原性的氢气介质环境下进行，因此避免了对氨基苯酚在水溶液中被氧化的副反应，从而有利于制备优质的对乙酰氨基苯酚同时也有利于环保。
有几个因素可以决定此连续性制备的催化柱的工艺方法成功与否。
首先是催化剂的转化效率。依据经验，各生产厂家的催化剂存有转化效率和使用寿命的差异。如果转化效率不够高，由一定用量的催化剂所装载的催化柱对于一定浓度和一定流速的对硝基苯酚溶液可能不足以完成还原反应从而影响所制备的对乙酰氨基苯酚的质量。
以贵金属催化剂Pd/C为例，用不同来源的催化剂及其载体所装载的催化柱显示出不同的转化效率，因此，在一定的温度下调整对硝基苯酚的浓度和流速是必要的。此种调整宜在具体催化柱的实际操作中进行。当对硝基苯酚的还原酰化在高压釜中进行时，仪表检测氢气压力能够反映出该反应的吸氢率和吸氢量，从而推测催化剂的转化效率和控制反应终点。当催化剂的转化效率降低时，反应通常只需要用延长时间来调整。至于本发明的方法，因为是连续进料和连续出料，所以在一定的温度和压力下，物料浓度、物料配比和进料速度对于具体的催化柱是控制反应终点的重要参数。
对硝基苯酚的还原酰化反应是一种放热反应。当投料量增大，反应混合物可以自行升温到达损害反应的程度，所以，选择合适的进料温度有利于反应的顺利进行。
本发明的制备对乙酰氨基苯酚的方法是一种特有的连续性生产工艺，此工艺的效果在于高效和优质，从而在此基础上降低成本，改善环境保护，提高工业生产的竞争能力。
例如：
核磁共振谱300兆赫BRUCKER仪器测定，其中偶合常数单位为赫兹。化学位移单位为以TMS等于0.0ppm的相对值。
液相色谱和质谱联合仪的分析由WATER仪器测定，使用XTERRA RPIS 3.5 微米的色谱柱，流动相为8分钟递增的10%～80%的乙腈水溶液(含0.1%甲酸)。
制备性高压液相色谱在WATER制备装置上操作。色谱柱为30mm X 100 mm C18 Sunfire 5 微米的制备色谱柱，所采用的流动相为10分钟递增的10%～60%的乙腈水溶液(含0.1% 甲酸)。
氢化反应采用ThalesNano公司的H-Cube的氢化仪进行操作。该装置的特征在于它配有一电解制氢的设备而自产氢气。
实施例一：
将对硝基苯酚(50克，Aldrich, 98%)加入200毫升20%的醋酐/醋酸溶液，搅拌5分钟使其充分溶解；将进料速度定为每分钟1毫升，氢气压力定为80bar, 反应温度100℃。在进料口，先由泵输送5毫升冰醋酸通过0.4 cm X 7.0 cm 的装有1克10% Pd/C催化剂的氢化立柱(ThalesNano, THS01131)，然后连接对硝基苯酚溶液以通过氢化立柱。在出料口，无色透明的产物溶液持续流出并收集之。最后输送5毫升10%的醋酐/醋酸溶液，溶液合并。
合并溶液取样由液相色谱和质谱联合仪作分析。结果显示对硝基苯酚已完全转化为产物对乙酰氨基苯酚。质荷比(M+1)为152.0,出峰时间(retention time)为3.69分钟。
合并溶液由旋转减压蒸发器浓缩，然后加入50毫升水再加热使物料溶解，最后冷却并在0～5℃温度下结晶四小时，过滤、用冰水洗涤进而真空干燥制得白色结晶性成品对乙酰氨基苯酚。滤液和洗涤水经过浓缩后由制备性高压液相色谱精制。成品合并共得 52.1 克对乙酰氨基苯酚，收率98%，含量100%。
氢核磁共振 (DMSO) : 9.65 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H). 碳核磁共振(DMSO): 170.8, 156.4, 134.3, 124.2, 118.3, 26.9.
实例二：
将对硝基苯酚(50克，Aldrich, 98%)加入100 毫升40%的醋酐/醋酸溶液，加热搅拌5分钟使其充分溶解。将进料速度定为每分钟0.5毫升，氢气压力定为100bar,进料温度100℃。在进料口，先由泵输送5毫升冰醋酸通过0.4 cm X 7.0 cm 的装有1克10%Pt/C催化剂的氢化立柱 (ThalesNano, THS01133)，然后连接对硝基苯酚溶液以通过氢化立柱。在出料口，无色透明的产物溶液持续流出并收集之，最后输送5毫升10%的醋酐/醋酸溶液，溶液合并。
合并溶液取样由液相色谱和质谱联合仪作分析。结果显示对硝基苯酚已完全转化为产物对乙酰氨基苯酚。质荷比(M+1) 为152.0,出峰时间(retention time)为3.69分钟。
合并溶液由旋转减压蒸发器浓缩，然后加入50毫升水再加热使物料溶解，最后冷却并在4℃下结晶四小时，过滤、用冰水洗涤进而真空干燥制得白色结晶性成品。滤液和洗涤水经过浓缩后由制备性高压液相色谱精制。成品合并共得 51.0克对乙酰氨基苯酚，收率96%,含量100%。

Claims (1)

1.一种连续性高效制备对乙酰氨基苯酚的方法，其特征在于：将冰醋酸、醋酐和对硝基苯酚以一定的配比混合，在提高的温度和氢气压力下，以一定的速度连续性地通过一个装有催化剂的柱，在氢化还原的同时一并完成乙酰化，该方法包括以下步骤：
步骤1：将对硝基苯酚和冰醋酸的克分子比为1:2～8,对硝基苯酚和醋酐的克分子比为1:1.0～1.1的溶液输入混合室；
步骤2：在混合室内输入压力为80～100bar的氢气；
步骤3：混合室加温至90～1400C；
步骤4：混合室与一立柱容器连通，立柱内有贵金属催化剂Pd或Pt，立柱内的溶液以每分钟流量相当于立柱容量的0.5～2倍流速流出对乙酰氨基苯酚醋酸溶液；
步骤5：该溶液经减压浓缩后加入50毫升水，在0～50C温度下结晶四小时，即得到成品对乙酰氨基苯酚。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102408351B (zh) * 2011-09-26 2014-01-08 河北冀衡（集团）药业有限公司 对乙酰氨基酚酰化料液的结晶处理过程
CN104628592B (zh) * 2015-03-02 2017-08-01 河北工业大学 一种在乙酸溶液中硝基苯一步直接合成对乙酰氨基苯酚的方法
WO2021235335A1 (ja) * 2020-05-18 2021-11-25 株式会社エーピーアイ コーポレーション アセトアミノフェンの製造方法
CN113754554A (zh) * 2021-07-30 2021-12-07 南京工业大学 一步法加氢合成扑热息痛的方法
CN118176177A (zh) * 2021-11-16 2024-06-11 株式会社Api 对乙酰氨基酚的制造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670589A (en) * 1982-11-04 1987-06-02 Monsanto Company Preparation of N-acetyl-p-aminophenol
CN1434026A (zh) * 2003-02-11 2003-08-06 中国石化集团南京化工厂 制备对乙酰氨基苯酚的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670589A (en) * 1982-11-04 1987-06-02 Monsanto Company Preparation of N-acetyl-p-aminophenol
CN1434026A (zh) * 2003-02-11 2003-08-06 中国石化集团南京化工厂 制备对乙酰氨基苯酚的方法

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