CN102503957B - 一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，属于有机合成领域。本发明在二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦反应过程中，以雷尼镍为催化剂，在0.5～0.8MPa氢气的压力下，以液相介质循环射流的方式，对二溴青霉烷砜酸进行脱溴还原，反应产物经活性炭吸附纯化，制得的舒巴坦纯度为98％以上，其总收率在90％以上。本发明与目前所采用的合成方法相比，具有工艺过程效率高，还原脱溴反应时间短，产品收率高，产品质量稳定，合成成本低，原料来源广泛，具有为明显的技术优势。可广泛应用于制备舒巴坦的方法中。

Description

一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及医药有机化学合成方法，具体涉及舒巴坦的合成方法。

背景技术

舒巴坦与广谱抗生素青霉素或头孢霉素联合使用，可有效的稳定青霉素或头孢霉素结构中的β-内酰胺环，提高青霉素或头孢霉素在生物体内的有效抗菌时间，从而达到小剂量高效果的目的。在舒巴坦制备过程中，通常是以6-APA(6-氨基青霉素酸)为原料，在氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再进行还原剂脱溴，经三步反应制得β-内酰胺酶抑制剂——舒巴坦。

目前在舒巴坦制备的三步反应过程中的第三步反应——二溴青霉烷砜酸还原脱溴反应过程是制约舒巴坦制备的关键技术所在，不但决定了产品舒巴坦收率，也决定了舒巴坦的品质。中国专利(申请号：200510102131.1；公开号：CN1786002A)介绍了一种以钯碳为催化剂的间歇氢还原工艺，虽然钯碳催化剂具有很好的催化活性，但钯碳催化剂的价格昂贵，并且相对颗粒强度较弱，造成催化剂回收率偏低，致使产品生产成本偏高。宋智梅等在《中国药物化学》2004第6期、王正平等在《精细化工原料及中间体》2005第9期、邱方利在《化学世界》2006年第2期介绍的工艺技术以及现行的工艺技术存在如下不足：1、现有技术主要采用锌粉或镁粉为还原剂进行还原脱溴，在生产过程对所需锌粉或镁粉的表面进行酸洗纯化，现有工艺技术相对复杂，工艺过程稳定性差，产品收率偏低。2、现有技术采用锌粉或镁粉为还原剂进行还原脱溴制备的舒巴坦另一致命的缺点是，产品中不可避免的含有微量的锌或镁元素，产品在进行浊度检验时，难以达到中华人民共和国药典(2010版)的要求。3、还原脱溴工艺过程操作时间较长，增加了副产物生成的机会，影响舒巴坦的收率和质量。虽然常规技术中由二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦还有一种方式，即采用雷尼镍为氢化还原催化剂进行催化氢化还原脱溴，但由于雷尼镍的催化活性较低，需要在反应压力高达7MPa以上反应才能顺利进行。对设备要求高，工艺过程复杂，不适用于工业化大生产。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，以颗粒强度较高的雷尼镍为氢化还原催化剂，通过液体射流循环有效的增加氢气在液相反应介质中的溶解度，在强烈扰动下使催化剂表面不断更新，从而达到提高反应速率的目的，无需高压设备，并成功降低了合成成本。

本发明通过以下技术手段实现：一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，含有以下步骤：

步骤一、在质量分数为25～49％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液中加入雷尼镍催化剂，将上述反应物及催化剂加入氢化反应釜中，采用真空系统对氢化反应釜进行抽真空后，向氢化反应釜内通入氢气并保持压力为0.5～0.8MPa，控制反应介质的温度在0～5℃范围内，并使反应液经通过氢化反应釜以高压高速方式从外部循环射入氢化反应釜中，强烈扰动反应液；

步骤二、上述循环反应结束后，放出反应介质，从反应液中滤出催化剂，将滤出催化剂的反应液减压蒸发，蒸出乙酸乙酯至有析晶析出时，补加剩余反应液体积的0.5～1.0倍的纯水，继续蒸尽乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤得到白色固体舒巴坦粗品；

步骤三、在上述舒巴坦粗品中加入重量为舒巴坦粗品13～20倍的纯水，并加入活性炭，搅拌脱色30～40分钟，过滤并将滤液降温至0～5℃，此时有舒巴坦的晶体析出，过滤，真空干燥。经含量测定，所得舒巴坦含量大于98％。

本发明还可做以下改进：

步骤一中所述雷尼镍催化剂的使用量为二溴青霉烷砜酸质量的2.0～8.0％。

步骤一中所述雷尼镍催化剂平均直径为20-40目。

步骤一中所述采用真空系统对氢化反应釜进行抽真空，目的是使氢化反应釜内的绝对压力达到100Pa以下。

步骤一中所述循环反应时间为30～40分钟。

所述氢化反应釜中设有栅板式过滤器，步骤二中所述放出反应介质时，雷尼镍催化剂得到自动过滤，保留在氢化反应釜中。

步骤二中所述减压蒸发时温度为30～45℃，压强为50～100kPa。

步骤三中加入活性炭的量为舒巴坦粗品重量的4～10％。

步骤三中所述搅拌脱色时温度为20～40℃。

所述氢化反应釜主要包括反应釜、真空系统、氢气供应系统、液体循环系统；所述真空系统通过真空管路与反应釜相联，所述氢气供应系统通过氢气供应管路与反应釜相联；所述反应釜顶部设有加料口；所述液体循环系统将反应釜内液体物料吸入，再由位于反应釜顶部的循环介质射流喷头喷出。

所述液体循环系统包括通过管路依次串连的循环泵、体积流量计和循环介质射流喷头；所述循环泵通过管路与反应釜底部的反应液放料口联接，该管路上设有阀门；所述循环泵与体积流量计联接的管路及体积流量计与循环介质射流喷头联接的管路上均设有阀门。循环泵开启后，将氢化反应釜内的液体物料吸入，并经体积流量计计量后，定量的经过循环介质射流喷头，返回氢化反应釜，从而完成一个液体物料循环的过程。

所述循环泵还通过另一条管路与循环介质射流喷头联接，该管路上设有阀门。

所述反应釜底部还设有栅板型过滤缓冲板，所述栅板型过滤缓冲板由不锈钢栅板和过滤网组成，不锈钢栅板固定于反应釜内壁的支架上，过滤网固定于不锈钢栅板上，将反应釜内部空间分割为上、下两部分。所述栅板型过滤缓冲板的作用主要有两个，一个是实现流出液中的固体催化剂自动分离和循环使用，避免固体催化剂进入循环泵，对循环泵造成伤害；另一个是实现循环液的缓冲，避免带有气泡的液体进入循环泵，保证循环泵正常工作。

所述真空系统包括水环式真空泵和真空缓冲罐；所述水环式真空泵一端与大气连通，另一端与真空缓冲罐连接，以保证反应系统真空平稳的实现，所述真空缓冲罐通过真空管路与反应釜联接，所述真空管路上设有阀门；所述真空缓冲罐还设有压力显示仪表。这样的设置可以达到在通入氢气之前的氢化反应釜处在真空状态，在保证安全操作的前提下，有效的降低了惰性气体(非反应气体)在反应系统的分压，提高反应气体的分压，有效加快反应的进程。

所述氢气供应系统还包括氢气源，所述氢气源通过氢气供应管路与反应釜联接，所述氢气供应管路上设有一组气体自动调节阀门组和反应釜压力显示调节仪表，由此实现反应系统的氢气压力平稳供应。

所述反应釜内还设有搅拌桨，所述搅拌桨固定于反应釜内壁的支架上。

所述反应釜顶部还设有与大气连通的系统放空管，所述系统放空管上设有阀门。用于调节反应釜内的压力。

所述反应釜外表面还覆盖有循环冷却介质套，所述循环冷却介质套设有入口接管和出口接管，并且内部充满冷却介质，用于降低反应釜的温度。

所述反应釜上还设有温度显示仪表，用于检测反应釜的温度。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果为

1)本发明的合成方法中，使用雷尼镍作为氢化还原的催化剂，价格便宜，为钯碳催化剂的十几分之一，同时，雷尼镍的颗粒强度较高，催化剂的回收率较高，极大的降低了合成、生产成本。

2)本发明的合成方法中，不使用锌粉或镁粉为还原剂，从而避免含有微量的锌或镁元素，产品在进行浊度检验时，不会因为含有锌或镁而达不到中华人民共和国药典(2010版)的要求。

3)本发明的合成方法，还原脱溴工艺过程操作时间较短，减少了副产物生成的机会，提高了舒巴坦的收率和质量。

4)本发明的合成方法，通过液体射流循环有效的增加氢气在液相反应介质中的溶解度，在强烈扰动下使催化剂表面不断更新，从而达到提高反应速率的目的，解决了一般情况下，雷尼镍的催化活性较低的问题，整个反应过程中无需高压设备，条件温和友好，适宜工业化大生产。

附图说明

图1是本发明所述氢化反应釜结构示意图；

图中：1-水环式真空泵；2-真空管路；3-氢气供应管路；4-反应釜压力显示调节仪表；5-加料口；6-气体自动调节阀门组；7-压力显示仪表；8-反应釜；9-真空缓冲罐；10-入口接管；11-反应液放料阀门；12-循环泵；13-循环介质入口管道；14-出口接管；15-体积流量计；16-循环介质射流喷头；17-温度显示仪表；18-搅拌桨；19-栅板型过滤缓冲板；20-循环介质出口管道；21-系统放空管。

具体实施方式

以下实施例使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

如附图1所示，本发明实施时采用的液体循环系统如下：

所述氢化反应釜主要包括反应釜8、真空系统、氢气供应系统、液体循环系统；所述真空系统通过真空管路2与反应釜8相联，所述氢气供应系统通过氢气供应管路3与反应釜8相联；所述反应釜8顶部设有加料口5；所述液体循环系统将反应釜8内液体物料吸入，再由位于反应釜8顶部的循环介质射流喷头16喷出。

所述液体循环系统包括通过管路依次串连的循环泵12、体积流量计15和循环介质射流喷头16；所述循环泵12通过管路与反应釜8底部的反应液放料口联接，该管路上设有阀门；所述循环泵12与体积流量计15联接的管路及体积流量计15与循环介质射流喷头16联接的管路上均设有阀门。循环泵12开启后，将氢化反应釜8内的液体物料吸入，并经体积流量计15计量后，定量的经过循环介质射流喷头16，返回氢化反应釜8，从而完成一个液体物料循环的过程。

所述循环泵12还通过另一条管路与循环介质射流喷头16联接，该管路上设有阀门。

所述反应釜8底部还设有栅板型过滤缓冲板19，所述栅板型过滤缓冲板19由不锈钢栅板和过滤网组成，不锈钢栅板固定于反应釜8内壁的支架上，过滤网固定于不锈钢栅板上，将反应釜8内部空间分割为上、下两部分。所述栅板型过滤缓冲板19的作用主要有两个，一个是实现流出液中的固体催化剂自动分离和循环使用，避免固体催化剂进入循环泵12，对循环泵12造成伤害；另一个是实现循环液的缓冲，避免带有气泡的液体进入循环泵12，保证循环泵12正常工作。

所述真空系统包括水环式真空泵1和真空缓冲罐9；所述水环式真空泵1一端与大气连通，另一端与真空缓冲罐9连接，以保证反应系统真空平稳的实现，所述真空缓冲罐9通过真空管路2与反应釜8联接，所述真空管路2上设有阀门；所述真空缓冲罐9还设有压力显示仪表7。这样的设置可以达到在通入氢气之前的氢化反应釜8处在真空状态，在保证安全操作的前提下，有效的降低了惰性气体(非反应气体)在反应系统的分压，提高反应气体的分压，有效加快反应的进程。

所述氢气供应系统还包括氢气源，所述氢气源通过氢气供应管路3与反应釜8联接，所述氢气供应管路3上设有一组气体自动调节阀门组6和反应釜压力显示调节仪表4，由此实现反应系统的氢气压力平稳供应。

所述反应釜8内还设有搅拌桨18，所述搅拌桨18固定于反应釜8内壁的支架上。

所述反应釜8顶部还设有与大气连通的系统放空管21，所述系统放空管21上设有阀门。用于调节反应釜内的压力。

所述反应釜8外表面还覆盖有循环冷却介质套，所述循环冷却介质套设有入口接管10和出口接管14，并且内部充满冷却介质，用于降低反应釜8的温度。

所述反应釜8上还设有温度显示仪表17，用于检测反应釜8的温度。

实施例2

将90g二溴青霉烷砜酸溶于300mL乙酸乙酯，加入底部带有栅板型过滤缓冲板的1000mL磁力搅拌高压氢化反应釜中，同时加入平均直径20目的雷尼镍催化剂4g，封闭高压釜，用真空泵将高压氢化反应釜抽空至绝压为90Pa时，停止抽真空，向氢化反应釜中通入氢气并保持反应釜压力为0.5MPa，开启氢化反应釜循环冷却介质套的冰盐水，控制氢化反应釜内温度为0℃。在搅拌状态下，开启循环泵，将液相反应介质由反应釜的底部吸出，打入反应釜顶部的循环介质射流喷头，带有一定压力的液相介质经由反应釜顶部的循环介质射流喷头，以喷射分散的形式喷入氢化反应釜内，从而实现液相反应介质的循环。循环反应30分钟，停止循环反应，将氢化反应釜泄压至常压，从氢化反应釜底部放出反应液，固体催化剂在放料的过程中，自动的被设置在氢化反应釜内的栅板型过滤缓冲板过滤，并留在氢化反应釜内待下一次使用。

上述反应液的在搅拌状态下，在30℃恒温水浴、绝对压力为70kPa下减压蒸出乙酸乙酯至析晶，再加补加150mL水，继续蒸尽乙酸乙酯后(蒸发至无乙酸乙酯气味)，降温至3℃，搅拌1小时，过滤得干基舒巴坦粗品50.8g，产品单程性收率85.7％，滤液约100mL，含有3.2％的舒巴坦，可回收舒巴坦约3.2g，产品的总收率为91.1％。

将上述白色固体舒巴坦粗品50.8g加入700mL纯水中，升温至35℃待全部溶解，加入活性碳5.0g，搅拌0.5h，过滤除去活性炭，滤液快速冷却至3℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦46.7g，精制收率为92％。

实施例3

将145g二溴青霉烷砜酸、300mL乙酸乙酯，分别加入1000mL磁力搅拌高压氢化反应釜中，利用实施例2自动过滤留在氢化反应釜中雷尼镍催化剂，封闭高压釜，用真空泵将高压氢化反应釜抽空至绝压为100Pa时，停止抽真空，向氢化反应釜中通入氢气并保持反应釜压力为0.8MPa，利用氢化反应釜循环冷却介质套的冰盐水调节氢化反应釜内温度为3℃。开动搅拌及循环泵，使反应介质实现体外循环并进入反应釜顶部的循环介质射流喷头，循环40分钟后，停止搅拌和循环，将氢化反应釜泄压至常压。将放出的反应液在搅拌状态下，于45℃恒温水浴、绝压为100kPa下减压蒸出乙酸乙酯至析晶，此时反应液体积约为250mL，补加250mL水，继续蒸尽乙酸乙酯，降温至0℃，搅拌1小时，过滤得干净舒巴坦粗品82.5g，产品单程性收率86.2％，滤液约150mL，含有3.0％的舒巴坦，可回收舒巴坦约4.5g，产品的总收率为90.8％。

将上述白色固体舒巴坦粗品82.5g加入1600mL纯水中，加活性碳6.5g，升温至40℃待全部溶解，搅拌脱色40分钟，过滤，滤液冷却至5℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦75.50g，精制收率为91.5％。

实施例4

将170g二溴青霉烷砜酸和370mL乙酸乙酯分别加入1000mL磁力搅拌高压氢化反应釜中，在实施例2留在氢化反应釜中雷尼镍催化剂的基础上，补加9g雷尼镍催化剂，使氢化反应釜中雷尼镍催化剂达到总计13g，封闭高压釜，开启真空泵将高压氢化反应釜抽空至绝压为60Pa时，停止抽真空，向氢化反应釜内通入0.6MPa氢气并保持稳定，开启氢化反应釜循环冷却介质套的冰盐水，控制氢化反应釜内温度为5℃。开动搅拌及循环泵，反应介质体外循环35分钟后，停止搅拌和循环，将氢化反应釜泄压至常压。将放出的反应液在搅拌状态下，于40℃恒温水浴、绝对压力为50kPa下减压蒸出乙酸乙酯至析晶，此时反应液体积约为300mL，补加150mL纯水，继续蒸尽乙酸乙酯后，降温至5℃，搅拌1小时，过滤得干基舒巴坦粗品93.2g，产品单程性收率83.1％，滤液约180mL，含有3.5％的舒巴坦，可回收舒巴坦约6.2g，产品的总收率为89.3％。

将上述白色固体舒巴坦粗品93.2g加入1600mL纯水中，加活性碳4.0g，升温至30℃待全部溶解，搅拌脱色40分钟，过滤，滤液冷却至0℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦86.0g，精制收率为92.3％。

实施例5

按实施例1的操作过程，将200g二溴青霉烷砜酸、450mL乙酸乙酯及平均直径40目的4g雷尼镍催化剂，分别加入1000mL磁力搅拌高压氢化反应釜中，封闭高压釜，用真空泵将氢化反应釜抽空至绝压为80Pa时，关闭真空系统，使氢化反应釜内氢气压力保持在0.6MPa，开启氢化反应釜循环冷却介质套的冰盐水，调节氢化反应釜内反应介质温度为0℃。开动搅拌及循环泵，循环反应介质40分钟后，将氢化反应釜泄压至常压。将滤出催化剂的反应液在搅拌状态下，于35℃恒温水浴、绝压为90kPa下减压蒸出乙酸乙酯至有结晶析出，此时反应液体积约为350mL，补加250mL水，并继续蒸尽乙酸乙酯，降温至3℃，搅拌1小时，过滤得干基舒巴坦粗品115.2g，产品单程性收率87.2％，滤液约180mL，含有3.1％的舒巴坦，可回收舒巴坦约5.6g，产品的总收率为91.5％。

将上述白色固体舒巴坦粗品115.2g加入1750mL纯水中，加活性碳8.0g，温度控温20℃，待其全部溶解，搅拌脱色40分钟，过滤，滤液冷却至2℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦106.0g，精制收率为92.0％。

上述的实施例仅为本发明的优选实施例，不能以此来限定本发明的权利范围，因此，依本发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (8)

1.一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于含有以下步骤：

步骤一、在质量分数为25～49％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液中加入雷尼镍催化剂，将上述反应物及催化剂加入氢化反应釜中，采用真空系统对氢化反应釜进行抽真空后，向氢化反应釜内通入氢气并保持压力为0.5～0.8MPa，控制反应介质的温度在0～5℃范围内，并使反应液经通过氢化反应釜以高压高速方式从外部循环射入氢化反应釜中，强烈扰动反应液；

步骤二、上述循环反应结束后，放出反应介质，从反应液中滤出催化剂，将滤出催化剂的反应液减压蒸发，蒸出乙酸乙酯至有析晶析出时，补加剩余反应液体积的0.5～1.0倍的纯水，继续蒸尽乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤得到白色固体舒巴坦粗品；

步骤三、在上述舒巴坦粗品中加入重量为舒巴坦粗品13～20倍的纯水，并加入活性炭，搅拌脱色30～40分钟，过滤并将滤液降温至0～5℃，此时有舒巴坦的晶体析出，过滤，真空干燥；

所述氢化反应釜中设有栅板式过滤器，步骤二中所述放出反应介质时，雷尼镍催化剂得到自动过滤，保留在氢化反应釜中；

所述氢化反应釜主要包括反应釜、真空系统、氢气供应系统、液体循环系统；所述真空系统通过真空管路与反应釜相联，所述氢气供应系统通过氢气供应管路与反应釜相联；所述反应釜顶部设有加料口；所述液体循环系统将反应釜内液体物料吸入，再由位于反应釜顶部的循环介质射流喷头喷出。

2.根据权利要求1所述的一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于：步骤一中所述雷尼镍催化剂的使用量为二溴青霉烷砜酸质量的2.0～8.0％。

3.根据权利要求2所述的一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于：步骤一中所述雷尼镍催化剂平均直径为20-40目。

4.根据权利要求3所述的一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于：步骤一中所述采用真空系统对氢化反应釜进行抽真空，目的是使氢化反应釜内的绝对压力达到100Pa以下。

5.根据权利要求4所述的一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于：步骤一中所述循环反应时间为30～40分钟。

6.根据权利要求5所述的一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于：步骤二中所述减压蒸发时温度为30～45℃，压强为50～100kPa。

7.根据权利要求6所述的一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于：步骤三中加入活性炭的量为舒巴坦粗品重量的4～10％。

8.根据权利要求7所述的一种循环氢还原制备舒巴坦的工艺方法，其特征在于：步骤三中所述搅拌脱色时温度为20～40℃。