CN1319931C - 一种制备4－异丙基环己烷甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，其特征是包括以下步骤：β-蒎烯经氧化剂氧化得到诺蒎酸；诺蒎酸在质量分数15%～25%的硫酸作用下，75～95℃的温度下脱水开环反应，冷却，过滤，并纯化，得到二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物；然后将得到的混合物在氢化催化剂和溶剂存在的作用下，控制温度在20℃～120℃，加氢得到4-异丙基环己烷甲酸。本发明所使用的原材料丰富且价格低廉，整个反应过程操作简单，容易实现，并使β-蒎烯得到了高附加值的利用，因此有广泛的工业应用前景。

Description

一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，尤其是涉及一种从β-蒎烯制备4-异丙基环己烷甲酸的方法。
背景技术
4-异丙基环己烷甲酸(4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid)有顺反两种异构体，其中反-4-异丙基环己烷甲酸主要用于合成抗糖尿病新药那格列奈(nateglinide)。目前4-异丙基环己烷甲酸的合成方法均是以4-异丙基苯甲酸为起始原料，经催化氢化得到。(J.Med.Chem.，1989，32(7)，1436～1441；Drugs of the Future，1993，18(6)，503～506；CN01107459；中国药物化学杂志，2002，12(2)，94～96)。由于这种合成方法是对苯环催化加氢，而苯环的活性又很低，反应条件要求苛刻，因此常需要昂贵的催化剂来促进反应，而且反应的总产率不高。
我国的松节油资源十分丰富，但深加工产品少，从松节油中分离出来的高纯度β-蒎烯(β-pinene)一直没有得到大宗的高附加值利用，大部分都是低价出口，然后再被加工成高值的精细化学品反销我国，造成我国的外汇流失。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低廉的从β-蒎烯制备4-异丙基环己烷甲酸的方法。
本发明以β-蒎烯为原料，经过氧化和脱水开环制得二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，再加氢合成4-异丙基环己烷甲酸，其中二氢枯茗酸和紫苏酸双键活性高，极易催化加氢，而且过程中不需要使用昂贵的原料或催化剂，从而实现了本发明的目的。
本发明的一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，包括以下步骤：
(1)β-蒎烯经氧化剂氧化得到诺蒎酸，其中β-蒎烯以式(1)表示，诺蒎酸以式(2)表示；
(2)诺蒎酸在质量分数15％～25％的硫酸作用下，75～95℃的温度下脱水开环反应，冷却，过滤，并纯化，得到二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，二氢枯茗酸以式(3)表示，紫苏酸以式(4)表示；
(3)二氢枯茗酸和紫苏酸在氢化催化剂和溶剂存在的作用下，控制温度在20℃～120℃，加氢得到4-异丙基环己烷甲酸，4-异丙基环己烷甲酸用式(5)表示；
Figure C20051003635200051
  式(1)                式(2)                           式(3)                  式(4)                 式(5)
所述的步骤(1)中的氧化反应可采用现有技术中的反应方法，例如参考US Patent 3520920，一般在氧化剂高锰酸钾和碱存在下反应，先得到诺蒎酸盐，然后酸化得到诺蒎酸，该反应是放热反应，最好控制反应温度在25～30℃，反应3小时，过滤除去二氧化锰，沉淀用水洗涤三次，合并滤液浓缩后放入冰箱12小时，过滤，并用冰水洗涤，得诺蒎酸钠晶体，然后加入水和二氯甲烷混合物中，用浓盐酸调至强酸性，分出二氯甲烷，水相用二氯甲烷洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸发至干，用苯重结晶得固体诺蒎酸。
所述的步骤(2)其中所述的硫酸最好是浓度为20％的硫酸，反应温度最好是80℃，最好的反应回流3小时，所述的纯化方法最好是用乙醇和水重结晶。
所述的步骤(3)可以按常规的加氢反应操作，通入的氢气压力最好在常压至5MPa之间，所述的氢化催化剂可以是非均相催化剂或均相催化剂，非均相催化剂可以是铑(Rh)、钌(Ru)、铂碳(Pt-C)、钯碳(Pd-C)、Lindler催化剂(Pd-BaSO4、Pd-CaCO3)、Adams催化剂(PtO2)、兰尼镍(Raney Ni)，均相催化剂可以是氯化铑、氯化钌或三苯基膦的络合物，其中最好以铂碳、钯碳、Lindler催化剂、Adams催化剂或兰尼镍作催化剂，加氢催化剂的活性不同，其用量也不同的，催化剂的用量可以是二氢枯茗酸和紫苏酸混合物质量的0.01％～10％，最好是0.1％～10％；所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，四氢呋喃、环己烷或N，Ｎ-二甲基甲酰胺等，最好是甲醇、乙醇、乙酸或乙酸乙酯。
本发明方法原料丰富、价格低廉，整个过程操作简单、容易实现、选择性高、成本低，有工业化前景，并使β-蒎烯能得到高附加值的利用。
具体实施方式
以下的实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1
在装有搅拌和温度计的反应瓶中加入4g氢氧化钠，38.0g高锰酸钾和300mL水，在剧烈搅拌下滴加13.6gβ-蒎烯。控制反应温度在25～30℃，反应3小时。过滤除去二氧化锰，沉淀用水洗涤三次。将滤液合并浓缩至100mL，放入冰箱12小时，过滤，用20ml冰水洗涤三次，得白色诺蒎酸钠晶体。将所得的诺蒎酸钠加入50mL水和30mL二氯甲烷混合物中，用浓盐酸调至强酸性，分出二氯甲烷，水相用10mL二氯甲烷洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸发至干，得白色固体。用苯重结晶得白色粉末状固体诺蒎酸6.0g，产率为32.6％。将10.3g诺蒎酸加入到20％的硫酸溶液中，80℃回流3小时，冷却，过滤，用乙醇和水重结晶，得淡黄色针状固体二氢枯茗酸和紫苏酸混合物6.2g，产率74.7％，其中二氢枯茗酸和紫苏酸分别为60％和40％。
实施例2
按实施例1方法，其中酸性开环反应温度改为75℃，其它反应条件不变。得淡黄色针状固体二氢枯茗酸和紫苏酸混合物5.0g，产率60.2％，其中二氢枯茗酸和紫苏酸分别为50％和50％。
实施例3
按实施例1方法，其中酸性开环反应温度改为95℃，其它反应条件不变。得淡黄色针状固体二氢枯茗酸和紫苏酸混合物5.2g，产率62.6％，其中二氢枯茗酸和紫苏酸分别为55％和45％。
实施例4
将按实施例1，2，3方法制得的40g二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，0.4g铂碳(Pt-C)，200g甲醇放入高压釜，通氢气排空气，反复三次，常压下控制温度20～25℃，反复通氢气至氢气压力不再下降，停止；过滤，减压蒸去甲醇，得到4-异丙基环己烷甲酸40.2g。
实施例5
将按实施例1，2，3方法制得的40g二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，2g 10％钯碳(Pd-C)，200g乙酸放入高压釜，通氢气排空气，反复三次，常压下控制温度在30～40℃，反应至氢气压力不再下降，停止，过滤，减压蒸去乙酸，得4-异丙基环己烷甲酸40.3g。
实施例6
将按实施例1，2，3方法制得的40g二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，0.04gAdams催化剂(PtO2)，200g乙醇放入高压釜，通氢气排空气，反复三次，常压下控制温度25～30℃，反复通氢气至氢气压力不再下降，停止，过滤，减压蒸去乙醇，得到4-异丙基环己烷甲酸40.5g。
实施例7
将按实施例1，2，3方法制得的40g二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，1g Lindler催化剂(Pd-BaSO4、Pd-CaCO3)，200g乙酸乙酯放入高压釜，通氢气排空气，反复三次，常压下控制温度20～30℃，反复通氢气至氢气压力不再下降，停止，过滤，减压蒸去乙酸乙酯，得到4-异丙基环己烷甲酸40g。
实施例8
将按实施例1，2，3方法制得的40g二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，4g兰尼镍(Raney Ni)，250g乙醇放入高压釜中，通氢气排空气，反复三次，通氢气压力至5MPa，控制温度在120℃，反应至氢气压力不再下降，停止，冷却，过滤，减压蒸去乙醇，得到4-异丙基环己烷甲酸39.8g。
实施例9
实施例4、5，6，7，8产物结构的确证：
气相色谱检测实施例4、5，6，7，8产物4-异丙基环己烷甲酸中反式4-异丙基环己烷甲酸和顺式4-异丙基环己烷甲酸分别为质量分数60％～75％和25％～40％。
质谱：MS(EIMS，70ev)，有关质点和碎片的m/z值为：170(M+，10)，152(M-H2O，12)，127(M-Pro，30)，109(47)，81(100)，67(13)，41(22)。
红外(KBr，v/cm-1)：1700(vC＝O)，2962、2936、2857(vCH)，2500～3350(vCOOH)，1452(δCH)，1418(δOH)，1278(vC-O)，939(δOH)。

Claims (6)

1.一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，包括以下步骤：
(1)β-蒎烯经氧化剂氧化得到诺蒎酸，其中β-蒎烯以式(1)表示，诺蒎酸以式(2)表示：
式(1)          式(2)
(2)诺蒎酸在质量分数15％～25％的硫酸作用下，75～95℃的温度下脱水开环反应，冷却，过滤，纯化，得到二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物，二氢枯茗酸以式(3)表示，紫苏酸以式(4)表示：
式(3)         式(4)
(3)二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物在氢化催化剂和溶剂存在的作用下，控制温度在20℃～120℃，加氢得到4-异丙基环己烷甲酸，4-异丙基环己烷甲酸用式(5)表示。
式(5)
2.根据权利要求1的一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，其特征是步骤(1)中的氧化反应温度在25～30℃，反应3小时，过滤，沉淀用水洗涤三次，合并滤液浓缩后放入冰箱12小时，过滤，并用冰水洗涤，得诺蒎酸钠晶体，然后加入水和二氯甲烷混合物中，用浓盐酸调至强酸性，分出二氯甲烷，水相用二氯甲烷洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸发至干，用苯重结晶得固体诺蒎酸。
3.根据权利要求1或2的一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，其特征是步骤(2)所述的硫酸是浓度为20％的硫酸，反应温度是80℃，反应回流3小时，所述的纯化方法用乙醇和水重结晶。
4.根据权利要求1或2的一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，其特征是步骤(3)所述加氢是通入的氢气压力在常压至5MPa之间，所述的氢化催化剂是非均相催化剂或均相催化剂。
5.根据权利要求4的一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，其特征是非均相催化剂是铑、钌、铂碳、钯碳、Lindler催化剂、Adams催化剂或兰尼镍，均相催化剂是氯化铑、氯化钌或三苯基膦的络合物，催化剂的用量是二氢枯茗酸和紫苏酸混合物质量的0.01％～10％，所述的溶剂是甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，四氢呋喃、环己烷或N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求5的一种制备4-异丙基环己烷甲酸的方法，其特征是所述的非均相催化剂是铂碳、钯碳、Lindler催化剂、Adams催化剂或兰尼镍，催化剂的用量是二氢枯茗酸和紫苏酸混合物质量的0.1％～10％，所述的溶剂是甲醇、乙醇、乙酸或乙酸乙酯。
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