CN113861052A - 一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮的制备方法，其包括：步骤S1、将5‑氯‑3‑苯基‑2,1‑苯并异噁唑与催化剂混合后，加入乙酸乙酯，搅拌至溶解，保持反应体系在氢气氛围下，控制反应压力为1‑5atm，20‑30℃下反应；步骤S2、将步骤S1所得反应液过滤后蒸馏除去溶剂，得到稠状物，向稠状物中加入结晶溶剂，加热溶解后，冷却析晶过滤后得到2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮。本发明的制备反方相比现有技术，产物的收率更高，同时杂质更少，反应条件相对温和，适用于大规模工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法。
背景技术
2-氨基-5-氯二苯甲酮是一种重要的医药中间体，其衍生物具有广泛的应用，同时其作为中间体可以用于合成苯并二氮杂卓类安眠镇静药物，也是喹啉的重要原料。
目前专利文献报道的2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法中，适合规模化生产的主要是以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑作为原料，通过催化加氢的方式制备得到2-氨基-5-氯二苯甲酮。
如专利CN107827763A所公布的工艺，其中公开的收率能够达到95％，但是申请人采用该方案制备2-氨基-5-氯二苯甲酮的过程中发现，单步反应收率只能达到70％左右，且所得反应产物中存在大量的杂质，而专利CN107935872A所公布的工艺则要依托于微通道反应器，该反应器陈本高昂，虽然反应效率高，但是产量相对较小，且设备维护成本高，不利于企业进行规模化生产。
因此亟需一种收率更高、杂质更少同时生产成本更低的2-氨基-5-氯二苯甲酮的工业化制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，包括：
步骤S1、将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与催化剂混合后，加入乙酸乙酯，搅拌至溶解，保持反应体系在氢气氛围下，控制反应压力为1-5atm，20-30℃下反应；
步骤S2、将步骤S1所得反应液过滤后蒸馏除去溶剂，得到稠状物，向稠状物中加入结晶溶剂，加热溶解后，冷却析晶过滤后得到2-氨基-5-氯二苯甲酮。
1atm为一个标准大气压，在以上技术方案中，作为优选的，所述反应压力为2atm
在以上技术方案的基础上，优选的，所述催化剂为Pt/C催化剂。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述Pt/C催化剂的含水量为60-70(wt)％。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述Pt/C催化剂的干基铂含量为1-5(wt)％。
更进一步优选的，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与催化剂的质量比为10：(1-2)。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与乙酸乙酯的质量体积比为1：(6.5-8.7)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，所述反应时间为2-4h。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述结晶溶剂为乙醇。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与结晶溶剂的质量体积比为1：(7.8-8)。
本发明的2-氨基-5-氯二苯甲酮相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)现有技术中，采用的工业化制备工艺，制备得到的2-氨基-5-氯二苯甲酮纯度较低，由于采用的钯碳催化活性较高，反应产物容易脱氯，从而产生杂质，为了降低该杂质，现有技术采用加入有机碱作为抑制剂，虽然降低了副产物的含量，但是也延缓了反应的速度，本申请对催化剂进行优选，采用铂炭催化剂，其反应活性相比钯碳更低，不仅可以直接省去抑制剂，同时还能够提高反应高效率；
(2)作为进一步优选的，本申请还对铂炭催化剂进行进一步的优选，常规工艺中钯碳催化剂为直接购买活动，其中含水量并未限制，申请人在使用铂炭作为催化剂的过程中，对铂炭中的含水量以及铂含量进行控制，最终发现，也会对反应的速率、反应的进程、产物的收率和含量造成影响，本申请对铂炭的含水量和铂含量进行限定，从而得到一个较优的参数，使产物的制备效率更高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明对比例1中生成杂质的质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入35ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.9g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.6g深黄色针状固体，计算收率为96.98％，TLC监测显示基本无杂质点。
对比例1
将四氢呋喃和三乙胺混合，然后加入5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、钯碳催化剂混合，所用钯碳催化剂为干钯碳催化剂，通入氮气，置换空气10次，再通入氢气至压力为0.1MPa，磁力搅拌2h，然后过滤，将得到的滤渣在50℃下真空干燥4h，其中，四氢呋喃、三乙胺、5-氯-3-苯基-2-苯并异噁唑、钯碳催化剂的质量比为30:5:2:0.08，即得到2-氨基-5-氯二苯甲酮，所得2-氨基-5-氯二苯甲酮的收率为70％，经检测，杂质含量为5％，对杂质进行质谱分析，检测结果如图1所示，杂质为2-氨基-5-氯二苯甲酮的脱氯产物。
相比采用现有工艺的干钯碳催化剂以及三乙胺抑制剂的方案而言每本申请的制备方案不仅投料原料更少，同时产物的收率更高，纯度也更高。
实施例2
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.92g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入35ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.8g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.6g深黄色针状固体，计算收率为94.83％，TLC监测显示基本无杂质点。
实施例3
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.23g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入25ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到1.2g深黄色针状固体，计算收率为47.41％，TLC监测显示基本无杂质点。
实施例4
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为60％，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入35ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.9g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.5g深黄色针状固体，计算收率为94.83％，TLC监测显示基本无杂质点。
实施例5
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为70％，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入36ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.9g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.5g深黄色针状固体，计算收率为94.83％，TLC监测显示基本无杂质点。
实施例6
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为1％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入37ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.1g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到1.8g深黄色针状固体，计算收率为62.5％，TLC监测显示有杂质点。
实施例7
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为5％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入38ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.8g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.6g深黄色针状固体，计算收率为94.83％，TLC监测显示几乎无杂质点。
对比例2
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂为干催化剂，含水量为0，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入25ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.2g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2g深黄色针状固体，计算收率为68.97％，TLC监测显示有少量杂质点和少量未反应原料。
经过对比发现，采用干的铂炭催化剂进行催化反应时，反应效果没有湿铂炭催化剂好，反应进程，副反应的发生等都有不同程度的恶化。
实施例8
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为3％，加入40ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，常压下，20℃下搅拌反应2h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入25ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.9g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.6g深黄色针状固体，计算收率为96.98％，TLC监测显示基本无杂质点。
实施例9
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，常压下，30℃下搅拌反应4h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入25ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.8g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.6g深黄色针状固体，计算收率为94.83％，TLC监测显示基本无杂质点。
对比例3
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为3％，加入30ml四氢呋喃，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测有残留原料，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入25ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.6g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.2g深黄色针状固体，计算收率为81.9％，TLC监测显示有少量杂质点。
本申请中反应容易采用乙酸乙酯更好，反应完全度较高，同时杂质生成少，而采用四氢呋喃，虽然反应完全度也较高，但是存在少量杂质生成。
对比例4
称取5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑4.6g，0.46g铂炭催化剂，铂炭催化剂的含水率为65％，铂含量为3％，加入30ml乙酸乙酯和1ml三乙胺，加入三口烧瓶中，抽真空后通入氢气，至压力为2个大气压，20℃下搅拌反应3h后，TLC监测反应原料消失，抽滤回收铂炭催化剂，将滤液旋干后，得到褐色油状物约5g，再加入25ml无水乙醇，加热至完全溶解后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤后烘干，得到1.8g黄色针状结晶，所得母液蒸馏至剩余约5ml乙醇，冷却至0℃后析出大量结晶，过滤干燥得到2.4g深黄色针状固体，计算收率为90.52％，TLC监测显示有微小杂质点。
当使用铂炭催化剂时，加入三乙胺抑制剂对最终产物的差率有微小影响，同时也会产生部分杂质，而采用本申请的铂炭催化剂时，不仅提高了收率，同时降低了杂质生成。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，包括：
步骤S1、将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与催化剂混合后，加入乙酸乙酯，搅拌至溶解，保持反应体系在氢气氛围下，控制反应压力为1-5atm，20-30℃下反应；
步骤S2、将步骤S1所得反应液过滤后蒸馏除去溶剂，得到稠状物，向稠状物中加入结晶溶剂，加热溶解后，冷却析晶过滤后得到2-氨基-5-氯二苯甲酮。
2.如权利要求1所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Pt/C催化剂。
3.如权利要求2所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述Pt/C催化剂的含水量为60-70(wt)％。
4.如权利要求2所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述Pt/C催化剂的干基铂含量为1-5(wt)％。
5.如权利要求1所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与催化剂的质量比为10：(1-2)。
6.如权利要求1所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与乙酸乙酯的质量体积比为1：(6.5-8.7)。
7.如权利要求1所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应时间为2-4h。
8.如权利要求1所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙醇。
9.如权利要求1所述的2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑与结晶溶剂的质量体积比为1：(7.8-8)。
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