CN114957021A - 医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法 - Google Patents
医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了医药中间体2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，具体为：将5‑氯‑3‑苯基‑2,1‑苯并异噁唑、四氢呋喃和催化剂混合，并于氢气环境中反应，待反应结束后过滤，去除所得滤液的溶剂即得2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮粗品，纯化粗品。该工艺所制备的产品收率高，质量好，并且无固体废弃物和废水生成，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺。
背景技术
2-氨基-5-氯二苯甲酮及其衍生物是一类重要的化合物，是合成安定、阿普唑仑、利眠宁、奥沙西泮等抗失眠、抗焦虑、抗忧郁药物的重要中间体，2-氨基-5-氯二苯甲酮同时也是合成喹啉衍生物的重要原料。
2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑为原料还原得到，根据所用还原体系的区别，目前主要有三条技术路线：一是采用锌粉或铁粉在酸性条件下还原，二是用二碘化钐还原，三是采用镍、钯等金属催化剂催化氢化。例如中国专利CN104230727、CN108250091分别报道了铁粉/盐酸和铁粉/硫酸还原合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，Tetrahedron 2007,63,474报道了一种铁粉/醋酸还原合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法；Tetrahedron Lett.2002,43,7001报道一种二碘化钐还原的方法，中国专利CN107698453，CN107827763，CN10793587,CN106083621，CN106496050等报道了钯和雷尼镍作为催化剂氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法。这些方法中，铁粉盐酸还原体系中铁粉需要化学计量，产生大量难以处理的氯化亚铁固体废弃物和含酸废水，污染环境。二碘化钐价格昂贵，不适用于工业化生产。用钯或雷尼镍催化氢化时，雷尼镍极易着火，存在较大安全隐患；钯催化还原异噁唑时，容易生成脱氯产物2-氨基二苯甲酮杂质(精细石油化工，2016,33,43)，杂质与产品性质接近，难以分离，影响产品最终质量。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的新工艺，该工艺所制备的产品收率高，质量好，并且无固体废弃物和废水生成。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，具体为：将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和催化剂混合，并于氢气环境中反应，待反应结束后过滤，去除所得滤液的溶剂即得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品，纯化粗品。
进一步地，在上述技术方案中，催化剂为5％铂/炭催化剂。
更进一步地，5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和5％铂/炭催化剂的质量比为1:6:0.05。
进一步地，在上述技术方案中，在上述氢气环境中，氢气的压力保持为0.1～0.5Mpa。更进一步地，氢气的压力保持为0.5Mpa。
进一步地，在上述技术方案中，反应结束的判断条件为：通过HPLC检验反应液，反应至产物2-氨基-5-氯二苯甲酮含量≥93％。若2-氨基-5-氯二苯甲酮含量＜93％，则继续保温反应至2-氨基-5-氯二苯甲酮含量≥93％为合格。
进一步地，在上述技术方案中，纯化粗品的方法为：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品置于乙醇中进行重结晶。更进一步地，重结晶时，2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品与乙醇的质量比为1:6.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应的温度为40～60℃；更加优选地，反应的温度为50℃。
本发明的有益效果为：
1)采用铂/炭作为催化剂，使用量小并可多次回收利用；相比铁粉/盐酸还原工艺，无固体废弃物和废水生成，环境污染小；相比钯催化氢化，能有效避免脱氯杂质2-氨基二苯甲酮的生成；
2)反应温度低，能耗小，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明中制备工艺的反应机理图；
图2为本发明的制备工艺流程图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合具体实施例进一步阐明本发明的内容。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
5-氯-3-苯基苯并异噁唑100kg投入备料罐，加入700L四氢呋喃，搅拌至溶解后抽料至氢化高压釜，加入Pt/C(5％)催化剂3kg，通入氢气，保持氢气压力0.2MPa，加热至60℃反应，约3h后，HPLC监测产品含量，达93％以上时，停止反应，降温至40℃以下，压滤回收Pt/C催化剂，滤液压入2000L蒸馏釜。减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品，加入95％乙醇750L，加热至溶清，再蒸馏回收乙醇450L，剩余液体用冰盐水冷却至-10℃搅拌结晶，得淡黄色固体产品。离心机甩滤得产物87kg，母液回收套用。
实施例2
5-氯-3-苯基苯并异噁唑100kg投入备料罐，加入700L四氢呋喃，搅拌至溶解后抽料至氢化高压釜，加入Pt/C(5％)催化剂3kg，通入氢气，保持氢气压力0.5MPa，加热至50℃反应，约3h后，HPLC监测产品含量，达93％以上时停止反应，压滤回收Pt/C催化剂，滤液压入2000L蒸馏釜。减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂，得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品，加入95％乙醇750L，加热至溶清，再蒸馏回收乙醇450L，剩余液体用冰盐水冷却至-10℃搅拌结晶，得淡黄色固体产品。离心机甩滤得产物89kg，母液回收套用。
本发明所列举的各原料，以及本发明各工艺参数的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
本发明不局限于上述具体的实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，具体为：将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和催化剂混合，并于氢气环境中反应，待反应结束后过滤，去除所得滤液的溶剂即得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品，纯化粗品。
2.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述催化剂为5％铂/炭催化剂。
3.根据权利要求2所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和5％铂/炭催化剂的质量比为1:6:0.05。
4.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，在所述氢气环境中，氢气的压力保持为0.1～0.5Mpa。
5.根据权利要求4所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述氢气的压力保持为0.5Mpa。
6.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述反应结束的判断条件为：通过HPLC检验反应液，反应至产物2-氨基-5-氯二苯甲酮含量≥93％。
7.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述纯化的方法为：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品置于95％乙醇中进行重结晶。
8.根据权利要求7所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品与95％乙醇的质量比为1:6.5。
9.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述反应的温度为40～60℃。
10.根据权利要求9所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺，其特征在于，所述反应的温度为50℃。
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