CN114957021A - 医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法 - Google Patents
医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了医药中间体2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,具体为:将5‑氯‑3‑苯基‑2,1‑苯并异噁唑、四氢呋喃和催化剂混合,并于氢气环境中反应,待反应结束后过滤,去除所得滤液的溶剂即得2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮粗品,纯化粗品。该工艺所制备的产品收率高,质量好,并且无固体废弃物和废水生成,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺。
背景技术
2-氨基-5-氯二苯甲酮及其衍生物是一类重要的化合物,是合成安定、阿普唑仑、利眠宁、奥沙西泮等抗失眠、抗焦虑、抗忧郁药物的重要中间体,2-氨基-5-氯二苯甲酮同时也是合成喹啉衍生物的重要原料。
2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑为原料还原得到,根据所用还原体系的区别,目前主要有三条技术路线:一是采用锌粉或铁粉在酸性条件下还原,二是用二碘化钐还原,三是采用镍、钯等金属催化剂催化氢化。例如中国专利CN104230727、CN108250091分别报道了铁粉/盐酸和铁粉/硫酸还原合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法,Tetrahedron 2007,63,474报道了一种铁粉/醋酸还原合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法;Tetrahedron Lett.2002,43,7001报道一种二碘化钐还原的方法,中国专利CN107698453,CN107827763,CN10793587,CN106083621,CN106496050等报道了钯和雷尼镍作为催化剂氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法。这些方法中,铁粉盐酸还原体系中铁粉需要化学计量,产生大量难以处理的氯化亚铁固体废弃物和含酸废水,污染环境。二碘化钐价格昂贵,不适用于工业化生产。用钯或雷尼镍催化氢化时,雷尼镍极易着火,存在较大安全隐患;钯催化还原异噁唑时,容易生成脱氯产物2-氨基二苯甲酮杂质(精细石油化工,2016,33,43),杂质与产品性质接近,难以分离,影响产品最终质量。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种制备医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的新工艺,该工艺所制备的产品收率高,质量好,并且无固体废弃物和废水生成。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,具体为:将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和催化剂混合,并于氢气环境中反应,待反应结束后过滤,去除所得滤液的溶剂即得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品,纯化粗品。
进一步地,在上述技术方案中,催化剂为5%铂/炭催化剂。
更进一步地,5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和5%铂/炭催化剂的质量比为1:6:0.05。
进一步地,在上述技术方案中,在上述氢气环境中,氢气的压力保持为0.1~0.5Mpa。更进一步地,氢气的压力保持为0.5Mpa。
进一步地,在上述技术方案中,反应结束的判断条件为:通过HPLC检验反应液,反应至产物2-氨基-5-氯二苯甲酮含量≥93%。若2-氨基-5-氯二苯甲酮含量<93%,则继续保温反应至2-氨基-5-氯二苯甲酮含量≥93%为合格。
进一步地,在上述技术方案中,纯化粗品的方法为:将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品置于乙醇中进行重结晶。更进一步地,重结晶时,2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品与乙醇的质量比为1:6.5。
进一步地,在上述技术方案中,所述反应的温度为40~60℃;更加优选地,反应的温度为50℃。
本发明的有益效果为:
1)采用铂/炭作为催化剂,使用量小并可多次回收利用;相比铁粉/盐酸还原工艺,无固体废弃物和废水生成,环境污染小;相比钯催化氢化,能有效避免脱氯杂质2-氨基二苯甲酮的生成;
2)反应温度低,能耗小,适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明中制备工艺的反应机理图;
图2为本发明的制备工艺流程图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合具体实施例进一步阐明本发明的内容。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
实施例1
5-氯-3-苯基苯并异噁唑100kg投入备料罐,加入700L四氢呋喃,搅拌至溶解后抽料至氢化高压釜,加入Pt/C(5%)催化剂3kg,通入氢气,保持氢气压力0.2MPa,加热至60℃反应,约3h后,HPLC监测产品含量,达93%以上时,停止反应,降温至40℃以下,压滤回收Pt/C催化剂,滤液压入2000L蒸馏釜。减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂,得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品,加入95%乙醇750L,加热至溶清,再蒸馏回收乙醇450L,剩余液体用冰盐水冷却至-10℃搅拌结晶,得淡黄色固体产品。离心机甩滤得产物87kg,母液回收套用。
实施例2
5-氯-3-苯基苯并异噁唑100kg投入备料罐,加入700L四氢呋喃,搅拌至溶解后抽料至氢化高压釜,加入Pt/C(5%)催化剂3kg,通入氢气,保持氢气压力0.5MPa,加热至50℃反应,约3h后,HPLC监测产品含量,达93%以上时停止反应,压滤回收Pt/C催化剂,滤液压入2000L蒸馏釜。减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂,得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品,加入95%乙醇750L,加热至溶清,再蒸馏回收乙醇450L,剩余液体用冰盐水冷却至-10℃搅拌结晶,得淡黄色固体产品。离心机甩滤得产物89kg,母液回收套用。
本发明所列举的各原料,以及本发明各工艺参数的上下限、区间取值都能实现本发明,在此不一一列举实施例。
本发明不局限于上述具体的实施方式,凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,具体为:将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和催化剂混合,并于氢气环境中反应,待反应结束后过滤,去除所得滤液的溶剂即得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品,纯化粗品。
2.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述催化剂为5%铂/炭催化剂。
3.根据权利要求2所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、四氢呋喃和5%铂/炭催化剂的质量比为1:6:0.05。
4.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,在所述氢气环境中,氢气的压力保持为0.1~0.5Mpa。
5.根据权利要求4所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述氢气的压力保持为0.5Mpa。
6.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述反应结束的判断条件为:通过HPLC检验反应液,反应至产物2-氨基-5-氯二苯甲酮含量≥93%。
7.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述纯化的方法为:将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品置于95%乙醇中进行重结晶。
8.根据权利要求7所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品与95%乙醇的质量比为1:6.5。
9.根据权利要求1所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述反应的温度为40~60℃。
10.根据权利要求9所述医药中间体2-氨基-5-氯二苯甲酮的制备工艺,其特征在于,所述反应的温度为50℃。
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