CN114907223A - 一种氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢化合成2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮的方法，具体为：先将5‑氯‑3‑苯基‑2,1‑苯并异噁唑溶于反应溶剂，再加入催化剂，于氢气环境下反应至原料消失；过滤反应液，所得滤液除溶剂即得2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮粗品，纯化。该方法所得产品质量高，无固体废弃物和废水生成，且反应温度低，能耗小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法。
背景技术
2-氨基-5-氯二苯甲酮是合成安定、阿普唑仑、利眠宁、奥沙西泮等抗失眠、抗焦虑、抗忧郁药物的重要中间体，市场需求量巨大。
目前合成2-氨基-5-氯二苯甲酮主要有三条技术路线：一是采用锌粉或铁粉在酸性条件下还原，例如中国专利CN104230727A报道了铁粉/盐酸还原合成2-氨基-5-氯二苯甲酮，CN108250091报道了铁粉/硫酸还原合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，Tetrahedron2007,63,474报道了一种铁粉/醋酸还原合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法；二是用二碘化钐还原(Tetrahedron Lett.2002,43,7001)；三是以氢气或甲酸铵等作为氢源，采用钯催化氢化还原，例如中国专利CN107698453、CN107827763等报道了钯作为催化剂氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法。但目前的这几种工艺在生产中均存在一定的问题，铁粉还原体系中铁粉需要化学计量，产生大量难以处理的氯化亚铁固体废弃物和含酸废水，污染环境。二碘化钐价格昂贵，不适用于工业化生产。钯催化还原异噁唑时，废弃物排放明显减少，生产方法环保，由于其催化活性高，容易生成脱氯产物2-氨基二苯甲酮杂质(精细石油化工，2016,33,43)，杂质与产品性质接近，难以分离，影响产品最终质量；并且，难以通过控制反应温度、氢气压力和反应时间等工艺参数抑制杂质的生成。因此，通过技术改进有效抑制钯催化氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮时的脱氯杂质对工业生产具有极大的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的新方法，且该方法所得产品质量高，制备过程中无固体废弃物和废水生成。
为了实现上述目的，本发明的技术方案具体如下：
一种氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，包括以下步骤：
S1、先将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑溶于反应溶剂，再加入催化剂，于氢气环境下反应至原料消失；
S2、过滤反应液，所得滤液除溶剂即得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品，纯化。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S1中的反应溶剂为乙酸乙酯。
进一步地，在上述技术方案中，催化剂为钯/碳催化剂。
更进一步地，在上述技术方案中，步骤S1的反应体系中还添加有乙醇胺。
最佳地，步骤S1中各原料的质量比为：5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑∶乙酸乙酯∶乙醇胺∶钯/炭催化剂(10％)＝1:8:0.2:0.1。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S1的氢气环境中，氢气的压力保持为0.1～0.5Mpa；更进一步地，压力保持为0.2Mpa。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S2所述纯化的方法为：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品加入乙醇和水的混合溶剂中进行重结晶。更进一步地，所述混合溶剂中乙醇与水的体积比为3～4:1。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S1内原料消失的判断方法为：采用HPLC检测反应液，反应至5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑的余量＜1％。
本发明的有益效果为：
1)采用钯/炭作为催化剂，使用量小，并可多次回收利用，相比铁粉/盐酸还原工艺，无固体废弃物和废水生成，环境污染小；
2)加入乙醇胺作为抑制剂，能有效进一步避免脱氯杂质2-氨基二苯甲酮的生成，提高产品质量和收率；
3)本发明的制备工艺在室温下即可进行，反应温度低，能耗小，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明提供的制备方法的反应机理图；
图2为2-氨基-5-氯二苯甲酮在钯/炭催化机作用下的脱氯反应机理图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合具体实施例进一步阐明本发明的内容。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
5-氯-3-苯基苯并异噁唑100kg投入备料罐，加入800kg乙酸乙酯，搅拌至溶解后抽料至氢化高压釜，加入Pd/C(10％)催化剂10kg，乙醇胺20kg，通入氢气，保持氢气压力0.2MPa，室温(25℃)反应，约4-5h后，HPLC监测反应原料消失，停止反应，压滤回收催化剂，滤液压入2000L蒸馏釜。
减压蒸馏回收溶剂，得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品，加入无水乙醇710L，加热至溶清，再滴加纯化水180L，冰盐水冷却至0℃搅拌结晶，得淡黄色固体产品。离心机甩滤得产物88kg，母液回收套用。
对比例1
与实施例1不同的是，本例不加入乙醇胺。
相比于实施例1，对比例1所得产物中含有较多的杂质即2-氨基二苯甲酮，其原因在于：钯/炭催化活性高，生成的2-氨基-5-氯二苯甲酮很容易被进一步催化还原生成脱氯产物2-氨基二苯甲酮，影响产品的收率和质量(其反应过程如图2所示)；而通过乙醇胺的添加，能够有效抑制脱氯杂质的生成，提高产品收率和质量。
本发明所列举的各原料，以及本发明各工艺参数的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
本发明不局限于上述具体的实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、先将5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑溶于反应溶剂，再加入催化剂，于氢气环境下反应至原料消失；
S2、过滤反应液，所得滤液除溶剂即得2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品，纯化。
2.根据权利要求1所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，所述催化剂为钯/碳催化剂。
4.根据权利要求3所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤S1的反应体系中还添加有乙醇胺。
5.根据权利要求4所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，所述5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑、乙酸乙酯、乙醇胺以及10％钯/炭催化剂的质量比为1:8:0.2:0.1。
6.根据权利要求1所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，在所述氢气环境中，氢气的压力保持为0.1～0.5Mpa。
7.根据权利要求1所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤S2所述纯化的方法为：将2-氨基-5-氯二苯甲酮粗品加入乙醇和水的混合溶剂中进行重结晶。
8.根据权利要求7所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，所述混合溶剂中乙醇与水的体积比为3～4:1。
9.根据权利要求1所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤S1所述原料消失的判断方法为：采用HPLC检测反应液，反应至5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑的余量＜1％。
10.根据权利要求1所述氢化合成2-氨基-5-氯二苯甲酮的方法，其特征在于，步骤S1所述反应的温度为15～30℃。
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