CN1152849C - 反-4-异丙基环己基甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗糖尿病新药Nateglinide的关键中间体反-4-异丙基环己基甲酸的合成方法。将枯茗酸的氢化混合物利用无机碱催化异构化，合成反-4-异丙基环己基甲酸。合成方法步骤少，操作简单，容易控制，易于进行工业化生产。本发明的总产率可高达60%。
Description
本发明属于抗糖尿病新药Nateglinide的关键中间体反-4-异丙基环己基甲酸(I)的合成方法。
目前有关反-4-异丙基环己基甲酸的合成的文献报道(Hisashi Shinkai，MasahikoNishikawa，Yusuke Sato et al，J.Med.Chem.1989，32，1436-1441)，反应的过程如下式所示：
利用二氧化铂催化氢化枯茗酸(II.4-异丙基苯甲酸)，减压蒸馏分离出顺(反)-4-异丙基环己基甲酸的混合物。然后将该混合酸甲酯化，在无氧、无水条件下，利用氢化钠在150℃进行异构化，该合成方法的理论产率约为50.5％(使用高效液相色谱分离)，但是在实验室实际得到的产率低于24％。而且，该文献报道的由化合物II合成反-4-异丙基环己基甲酸(I)的方法共有四步。该合成方法步骤繁琐，混合物III的分离以及异构化条件要求苛刻，难以工业化生产。
本发明的目的是提供一种反-4-异丙基环己基甲酸的合成方法，其步骤简单，条件容易控制，适于工业化生产，且产率较高，从而解决上述己有技术所存在的问题。
本发明的合成方法是：在高压釜中，每10g枯茗酸(II)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化铂；常温下，通氢气，排空气，通氢气至压力为0.5-4MPa(最好为2-4MPa)，搅拌，反复通氢气至氢气压不再下降(通常为2-10小时)，终止反应；减压蒸去溶剂，得到无色液体(III)。将III溶于10-35％的无机碱(通常为氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钾或氢氧化钠)水溶液(III与无机碱的摩尔比为1∶3-1∶15；最好为1∶5-1∶10)，50-150℃(最好为100℃)回流10-20(最好为15-20)小时，终止反应；冷却，用盐酸水溶液酸化反应液至pH＝2，析出白色固体，过滤，白色固体用甲醇重结晶，得到目的产物(I)，mp＝93-94℃(文献报导为94℃)，总产率为22-60％。
本发明的合成方法的反应过程如下式所示：
本发明以PtO2作催化剂，催化氢化化合物II，生成III(顺反异构体混合物)，然后，不需要分离直接利用无机碱催化异构化，合成化合物I。全合成步骤减少为二步，总产率为22-60％，反应条件容易控制。本发明的合成方法操作简单，容易进行工业化生产。
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
在高压釜中，10g(61mmol)枯茗酸(II)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化铂，通氢气，排空气，反复三次。通氢气至P(H2)＝4MPa，搅拌，反复通氢气至氢气压不再下降(约3小时)，终止反应。减压蒸去溶剂，得到无色液体(III)。取1g(5.9mmol)该无色液体悬浮于25ml水中，加入9.3g(29.5mmol)氢氧化钡八水合物，充分搅拌，100℃回流12小时，终止反应，冷却，过滤，滤液用1mol/L的盐酸水溶液酸化至pH＝2，析出白色固体，过滤，白色固体用甲醇重结晶，得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率60％。
实施例2：
用1MPa的压力进行氢化，氢化时间约5小时。其他条件同实施例1。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率60％。
实施例3：
加入18.6g(59mmol)氢氧化钡八水合物进行异构化。其他条件同实施例1。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率41％。
实施例4：
加入13.9g(44.1mmol)氢氧化钡八水合物进行异构化。其他条件同实施例1。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率54％。
实施例5：
在高压釜中，10g(61mmol)枯茗酸(II)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化铂，常温下，通氢气，排空气，反复三次。通氢气至P(H2)＝4MPa，搅拌，反复通氢气至氢气压不再下降(约3小时)，终止反应。减压蒸去溶剂，得到无色液体(III)。取1g(5.9mmol)该无色液体溶于33ml 10％氢氧化钾(58.9mmol)水溶液中，充分搅拌，100℃回流18小时，终止反应，冷却，用1mol/L的盐酸水溶液酸化反应液至pH＝2，析出白色固体，过滤，白色固体用甲醇重结晶，得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为58％。
实施例6：
其他条件同实施例5，异构化15小时。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为58％。
实施例7：
其他条件同实施例5，异构化10小时。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为52％。
实施例8：
将1g(III)溶于26.4ml 10％的氢氧化钾(47.1mmol)水溶液中，其他条件同实施例5，进行异构化。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为55％。
实施例9：
将1g(III)溶于16.5ml 10％的氢氧化钾(29.5mmol)水溶液中，其他条件同实施例5，进行异构化。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为30％。
实施例10：
在高压釜中，10g(61mmol)枯茗酸(II)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化铂，常温下，通氢气，排空气，反复三次。通氢气至P(H2)＝4MPa，搅拌，反复通氢气至氢气压不再下降(约3小时)，终止反应。减压蒸去溶剂，得到无色液体(III)。取1g(5.9mmol)该无色液体溶于28.3ml 10％氢氧化钠(70.8mmol)水溶液中，充分搅拌，100℃回流20小时，终止反应，冷却，用1mol/L的盐酸水溶液酸化反应液至pH＝2。析出白色固体，过滤，白色固体用甲醇重结晶，得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为47％。
实施例11：
其他条件同实施例10，异构化15小时。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为47％。
实施例12：
其他条件同实施例10，异构化10小时。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为22％。
实施例13：
将1g(III)溶于23.6ml 10％的氢氧化钠(59mmol)水溶液中，其他条件同实施例10，进行异构化。得到目的产物(I)，mp＝93-94℃，总产率为47％。
实施例14：
将1g(III)溶于11.8ml 10％的氢氧化钠(29.5mmol)水溶液中，其他条件同实施例10，进行异构化。未得到目的产物(I)。
目的产物(反-4-异丙基环己基甲酸)结构的确证：
熔点： 93-94℃(文献报道为94℃)
FAB： M++1＝171
H1-NMR： 反-4-异丙基环己基甲酸与顺-4-异丙基环己甲酸的H1-NMR的特征化学
位移分别为：反-4-异丙基环己基甲酸，δ＝2.081(九重峰，甲醇作溶剂，
C1-H)；顺-4-异丙基环己甲酸，δ＝2.34(五重峰，甲醇作溶剂，C1-H)。
Claims (2)
1.一种反-4-异丙基环己基甲酸(I)的合成方法，在高压釜中，每10g枯茗酸(II)溶于100ml乙酸，加入0.25g二氧化铂；常温下，通氢气，排空气，搅拌，反复通氢气至氢气压不再下降，终止反应；减压蒸去溶剂，得到无色液体(III)；将III溶于10-35％的无机碱水溶液，50-150℃回流，终止反应；冷却，用盐酸水溶液酸化反应液至pH＝2，析出白色固体，过滤，白色固体用甲醇重结晶，得到目的产物(I)；其特征是(III)与无机碱的摩尔比为1∶5-1∶10。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是(III)与无机碱溶液的回流时间为15-20小时。
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