CN101747292B - 苯甲酰胍-曲美他嗪的偶联物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
苯甲酰胍-曲美他嗪的偶联物、其制备方法及其医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯甲酰胍-曲美他嗪的偶联物(I)、其制备方法及其医药用途，其中R的定义同说明书，研究发现，本发明的结构式I化合物具有预防或治疗与NHE1有关的疾病的功效，特别是可作为抗心肌缺血再灌注损伤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类曲美他嗪偶联的苯甲酰胍衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为抗心肌缺血再灌注损伤药物的用途。
背景技术
Na+/H+交换器(Na+/H+ exchanger，NHE)是一种在许多哺乳动物的各类细胞中均有表达的蛋白质，目前已经有9个NHE亚型被确证，分别是NHE1～9，它们分布于人体各器官。在哺乳动物的心肌细胞上以NHE1为主，其在心肌缺血再灌注过程中起着重要作用。NHE1抑制剂通过抑制Na+/H+交换，避免过多Na+进入细胞内，进而使Na+/Ca2+交换减少，防止Ca2+过度增加引起细胞挛缩，坏死。NHE-1抑制剂还通过抑制Na+/H+交换，减少细胞内的Na+浓度，使渗透压下降，防止水分进入细胞内，因此能防止或减轻缺血后微血管内皮细胞肿胀，防止细胞坏死。
曲美他嗪(Trimetazidine)是一种代谢类药物，它可通过选择性抑制长链3-酮酰CoA硫解酶，减少脂肪酸氧化，激活葡萄糖氧化，从而更有效地利用有限的氧产生ATP，改善心肌缺血。
苯甲酰胍衍生物与曲美他嗪的作用机制不同，但它们对大鼠心肌缺血再灌注损伤均具有保护作用。
发明内容
本发明公开了一类苯甲酰胍-曲美他嗪的偶联物，经血小板肿胀试验(Platelet SwellingAssay，PSA)显示，本发明化合物对NHE1有较强的抑制作用，明显强于阳性药卡立泊来德。
本发明的化合物通式I如下：
其中n＝2～5；
R代表：氢、氯、溴、二溴、硝基、C1～C6烷基磺酰胺基、对甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、C1～C6烷基酰胺基或R1取代的苯甲酰胺基。其中R1代表：氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或亚甲二氧基，这些R1基团是单个取代、任意两个同时取代或任意三个同时取代。
R基团处于酰胍基的邻位或间位。
n优选代表2。
R优选代表：对甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、2-硝基苯甲酰胺基、3-硝基苯甲酰胺基、4-硝基苯甲酰胺基、4-三氟甲基苯甲酰胺基、2-乙基苯甲酰胺基、2，4-二氯苯甲酰胺基、2-甲基-3-硝基苯甲酰胺基、2，4-二氯-5-甲氧基苯甲酰胺基或2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰胺基。
R基团优选处于酰胍基的间位。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、阿魏酸或烟酸。
本发明部分化合物的化学结构是，这些化合物最后括号中是该化合物的代号，这些代号与药理试验及实施例中的代号相同，表示同一个化合物：
3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-苯甲酰胍(I-1)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胍(I-2)
3-溴-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胍(I-3)
3，5-二溴-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胍(I-4)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-5)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-苯甲酰胺基苯甲酰胍(I-6)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-7)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-8)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2，4-二氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-9)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-10)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-11)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-乙基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-12)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-甲基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-13)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2-甲基-3-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-14)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-15)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸酰胍(I-16)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-甲氧基-2，4-二氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-17)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙酰胺基苯甲酰胍(I-18)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-19)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-20)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-21)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-甲基-2-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-22)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酰胍(I-23)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(邻氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-24)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(邻溴苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-25)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(邻氟苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-26)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(邻碘苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-27)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-28)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2，4-二氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-29)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-30)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2-甲基-3-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-31)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-32)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(4-乙基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-33)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2，6-二氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-34)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-35)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-苯甲酰胺基苯甲酰胍(I-36)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-37)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-38)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(3-甲基-2-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-39)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酰胍(I-40)
本发明通式I化合物的制备方法如下：
当R代表：氢、氯、溴、二溴、硝基时，合成路线如下：
当R代表：C1～C6烷基磺酰胺基、对甲苯磺酰胺基、噻吩-1-基酰胺基、噻吩-2-基酰胺基、2-甲基噻吩-1-基酰胺基、C1～C6烷基酰胺基、苯甲酰胺基，或由下列基团取代的苯甲酰胺基：卤素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基时，合成路线如下：
其中a、b、c、d、e和f代表反应条件：
a：反应物为1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷；去酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、或它们之中的两种或两种以上的混合物；反应溶剂为无水乙腈、无水乙醇、无水甲醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或它们之中的两种或两种以上的混合物。
b：反应物为曲美他嗪；去酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、或它们之中的两种或两种以上的混合物；反应溶剂为无水乙腈、无水乙醇、无水甲醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或它们之中的两种或两种以上的混合物。
c：催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；溶剂为甲醇和水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂。
d：反应物为胍；缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBT)。
e：(1)反应物为氢气；催化剂为5％～10％Pd/C、雷尼镍、氧化铂；溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸、或它们之中的两种或两种以上的混合物。
或：(2)反应物为铁粉、锌粉；催化剂为盐酸、氯化铵水溶液、或两者的混合物；溶剂为含水甲醇、含水乙醇、水。
f：反应物为C1～C4烷基酰氯、C1～C4烷基酸酐、取代苯甲酰氯、取代苯甲酸酐；去酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶；溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、无水乙腈、丙酮。
本发明部分化合物的NHE1抑制活性的药理试验及结果如下：
为测定本发明化合物对NHE1活性的影响，进行了血小板肿胀试验(Platelet SwellingAssay，PSA)。将取自大鼠的血小板富集血浆(Platelet-rich plasma，PRP)加入丙酸钠介质中，细胞NHE被激活，H+被转运到细胞外，同时细胞内Na+增加。这一过程引起了细胞的渗透压改变，为了恢复细胞内正常渗透压，细胞外液进入细胞，导致细胞肿胀。血小板的这种肿胀引起了光密度(OD)降低。
以卡立泊来德为阳性对照，通过PSA对目标化合物的NHE1抑制活性进行评估。绘制浓度-抑制率曲线，确定抑制50％细胞肿胀的药物浓度(IC50)。
实验参考Rosskopf等人(Hypertens.1991，9(3)：231～237)的方法：
取大鼠眼底血5mL/只，加入含有0.25mL ACD溶液的塑料试管中。室温下(25℃)150g离心15min，取上2/3血浆，即血小板富集血浆(Platelet-rich plasma，PRP)用于血小板肿胀试验(Platelet Swelling Assay，PSA)。准备好的血小板须在4h内使用。受试药物用DMSO溶解，加入标准介质稀释，最终DMSO含量均小于10-4mol/L。每个药物测试6组浓度，每组测定三次。光密度(Optical density，OD)由多扫描分光光度计测定。将175μL丙酸钠介质及25μL受试样品或标准介质加入96孔板(1cm path length)，预热至37℃后，加入50μL PRP。测定在550nm处的OD值变化，每隔7.5s记录一个点，共记录2min。
计算方法：
OD值的变化符合单指数曲线，方程为OD(t)＝OD(t＝0)e-kt。其中t表示时间，单位是s；k为OD下降速率常数，即肿胀速率常数。未加药的对照组kmax值为最大肿胀速率常数。用10-5mol/L卡立泊来德所得kmin值作为基线对照，来表征非NHE激活引起的OD值变化，认为该浓度下NHE1的活性达到完全抑制。
对测得的OD值取自然对数，以lnOD为Y轴，时间为X轴做散点图，取前42s进行线性回归，所得斜率的绝对值即为k。扣除kmin后的k’与kmax’相比得到百分速率常数(k％)。以受试药物在不同浓度下的k％值为Y轴，与其相应的浓度为X轴进行非线性回归分析(Graphpad Prism software)拟合S曲线，对曲线进行计算得IC50，即降低50％血小板肿胀的浓度。
计算公式：k％＝(k-kmin)/(kmax-kmin)×100％.
结果如下：
表1.本发明部分化合物抑制NHE1的IC50值
| Compound | IC50(×10-8M) |
| 卡立泊来德 | 3.07 |
| 曲美他嗪 | 620 |
| I-1 | 0.10 |
| I-2 | 0.16 |
| I-3 | 0.082 |
| I-6 | 0.16 |
| I-9 | 0.0084 |
| I-10 | 0.074 |
| I-11 | 0.0073 |
| I-14 | 0.097 |
| I-19 | 0.078 |
| I-20 | 0.0091 |
| I-21 | 0.053 |
| I-22 | 0.068 |
| I-23 | 0.0011 |
| I-25 | 0.12 |
| I-26 | 0.018 |
| I-28 | 0.031 |
| I-35 | 0.11 |
| I-37 | 0.067 |
| I-38 | 0.15 |
| I-39 | 0.092 |
| I-40 | 0.056 |
药理测试结果表明，本发明化合物对大鼠NHE1有不同程度的抑制作用，因此，本发明的化合物可以用于预防或治疗心肌缺血-再灌注损伤有关的临床病症。这些病症包括心律失常、心室纤维化、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、外周及中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、外周组织器官及四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症。本发明的化合物还可以用于外科手术及器官移植以及移植器官的保存。
本发明还提供了一种治疗心肌缺血-再灌注损伤的药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的苯甲酰胍衍生物用于治疗时，人用剂量范围为2mg～2000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
具体实施方式
实施例1
3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胍(I-1)的制备
3-硝基-4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(III-1)
取3-硝基-4-羟基苯甲酸乙酯(II-1)2.1g(0.01mol)溶于40ml无水乙腈中，搅拌溶解，加入10g过量研细的碳酸钾粉末，搅拌，再一次性投入BrCH2CH2Br 7.5g(0.04mol)，升温至回流，反应4h。将反应液过滤，旋干滤液，柱层析(洗脱剂：石油醚∶丙酮＝8∶1)得淡黄色固体1.3g，收率41.1％.m.p.49-50℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.34(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz，-CH2-)，4.28～4.38(4H，m，-CH2-)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.88(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz，ArH).
3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-苯甲酸乙酯(IV-1)的制备
游离曲美他嗪的制备：取盐酸曲美他嗪3g(8.8mmol)用10ml水溶解，再用40％的KOH调pH等于11。乙酸乙酯萃取三次(10ml×3)，合并酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次(20ml×3)，测pH值近中性，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，得游离曲美他嗪，为浅黄色油状物1.88g。
取游离曲美他嗪油状物1.8g(0.0067mol)，搅拌溶解于无水乙腈10ml，室温下，将III-11.4g(0.0044mmol)，用20ml无水乙腈溶解，加入反应瓶中。随后加入3.0g无水碳酸钾粉末，升温至回流，反应4h。过滤，滤液蒸干，残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗去过量的曲美他嗪，酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得得淡黄色固体1.8g，收率81.2％.m.p.106-109℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)，2.45～2.70(8H，m，
)，2.88(2H，t，J＝5.7Hz，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.21(2H，t，J＝5.7Hz，-CH2-)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.91(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.90(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，8.04(1H，d，J＝2.1Hz，ArH).
3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酸(V-1)的制备
25ml茄形瓶中加入IV-10.76g(1.5mmol)，60％甲醇水溶液40ml，加热至回流，样品溶解后，加入碳酸钾0.63g(4.5mmol)，反应2小时，减压蒸除甲醇，2％的稀盐酸调pH约为7(等电点)，白色固体析出，静置，过滤，干燥，得白色固体0.55g，收率76.6％.m.p.163℃～166℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.90～3.10(8H，m，
)，3.16(2H，t，J＝5.7Hz，-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.90(2H，s，-CH2-)，4.32(2H，t，-CH2-，J＝5.7Hz)，6.63(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.91(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.0(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz，ArH).
取V-10.3g(0.63mmol)溶于2ml无水DMF中，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)0.09g(0.66mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)0.13g(0.66mmol)，搅拌溶解后，加入2ml水，快速加入游离胍0.15g(2.54mmol)，室温反应2小时。将反应液搅拌下倒入乙酸乙酯∶水(3∶2)的混合溶液50ml中，乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并酯层，饱和氯化钠水溶液洗涤(50ml×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干得黄色油状物，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝15∶1∶0.1)分离，得黄色油状物I-10.083g，产率25.5％.
IR(cm-1)：3365，2941，1708(C＝O)，1617，1538，1464，1356，1276，1102(OCH3)，1042，756.
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.50～2.70(8H，m，
)，2.88(2H，t，J＝5.7Hz，-CH2-)，3.50(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.27(2H，t，J＝5.7Hz，-CH2-)，6.64(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.0(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.29(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.66(1H，s，ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z 517.2[M+H]+.
以4-羟基苯甲酸乙酯为原料，类似化合物I-1的方法，得到化合物I-2，光谱数据见表2。
以3-溴-4-羟基苯甲酸乙酯为原料，类似化合物I-1的方法，得到化合物I-3，光谱数据见表2。
以3，5-二溴-4-羟基苯甲酸乙酯为原料，类似化合物I-1的方法，得到化合物I-4，光谱数据见表2。
实施例2
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-5)的制备
3-氨基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-苯甲酸乙酯(VI-1)
取IV-1 7.6g(0.015mol)，溶于50％乙醇溶液100ml中，加入还原铁粉6.7g(0.12mol)，机械搅拌下升温至回流，滴加1mol/L盐酸1ml，保温搅拌1h，趁热过滤，将滤液旋干得淡黄色固体7.0g，收率98％，m.p.124-126℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，2.50～2.65(8H，m，)，2.83(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，3.51(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.16(2H，t，，J＝5.1Hz，-CH2-)，4.31(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.38～7.45(2H，m，ArH).
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-5)的制备
取VI-1 1g(0.0021mol)溶于20ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.4ml)，将4-氯苯甲酰氯0.55g(0.0031mol)溶于2ml二氯甲烷，在0-5℃下将其滴入反应液中，滴毕反应2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗(20ml×3)，饱和氯化钠溶液洗(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干滤液，柱层析(洗脱剂：石油醚∶丙酮∶三乙胺＝4∶1∶0.1)分离得到黄色油状物0.67g，收率51.8％.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.5Hz，-CH3)，2.40～2.60(8H，m，)，2.81(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，3.42(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.25(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，4.37(2H，q，J＝7.5Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.93～6.98(2H，m，ArH)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.83(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，
7.87(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.83(1H，s，ArH)，9.12(1H，d，J＝2.1Hz，NH).
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酸(VIII-5)的制备
以VII-5为原料，操作同V-1，得白色固体，收率75.5％.m.p.91-94℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.55～2.75(8H，m，
)，2.88(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，3.63(2H，s，-CH2-)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.20(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.32(2H，dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，8.81(1H，s，ArH)，9.11(1H，s，NH)，9.55(1H，s，-COOH).
以VIII-5为原料，操作同I-1，得白色固体I-9，收率50％，m.p.164-166℃。
IR(cm-1)：3433，2934，2825，1687(C＝O)，1536，1495，1353，1270，1096(OCH3)，1012，787
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.35～2.55(8H，m，
)，2.76(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，3.40(2H，s，-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，4.24(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.95(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，8.67(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，8.98(1H，s，NH)
MS(ESI(+)70V)m/z 625.2[M+H]+
Anal.Calcd.for C31H37N6O6Cl·H2O：C 57.89，H 6.11，N 13.07；Found：C 57.90，H 5.94，N 12.84。
以VI-1和苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-6，光谱数据见表2。
以VI-1和4-甲氧基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-7，光谱数据见表2。
以VI-1和4-甲基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-8，光谱数据见表2。
以VI-1和2，4-二氯苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-9，光谱数据见表2。
以VI-1和2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-10，光谱数据见表2。
实施例3
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-11)的制备
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-11)的制备
以VI-1和2-硝基苯甲酰氯为原料，操作同VII-5，得到黄色固体，收率35.1％，m.p.57-60℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)，2.20～2.50(8H，m，
)，2.71(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，3.33(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.22(2H，t，J＝4.8Hz，-CH2-)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.62～7.69(3H，m，ArH)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，8.98(1H，s，ArH)，9.02(1H，s，NH)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸(VIII-11)的制备
以VII-11为原料，操作同V-1，得白色固体，收率89.7％，m.p.100-103℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.70～2.90(8H，m，
)，3.06(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，3.68(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.21(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，6.65(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.52～7.59(2H，m，ArH)，7.68(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.5Hz，ArH)，7.89(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，8.45(1H，s，ArH)，8.86(1H，s，NH).
以VIII-11为原料，操作同I-1，得黄色固体I-11，收率36％，m.p.192-195℃。
IR(cm-1)：3386，2936，2822，1668(C＝O)，1528，1494，1344，1269，1098(OCH3)，1010，783；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.10～2.45(8H，m，
)，2.63(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，3.24(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.22(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，6.61(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.64～7.75(3H，m，ArH)，7.98(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，8.60(1H，s，ArH)，9.51(1H，s，NH).
13CNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：52.3(哌嗪C)，53.2(哌嗪C)，55.9，56.3，60.8，61.2，67.6，107.0，114.6，122.8，123.8，124.6，124.9，127.1，127.5，128.8，131.0，132.8，133.7，142.3，147.3，151.6，152.5，152.9，162.9，164.6，176.2(C＝O)；
MS(ESI(+)70V)m/z 636.3[M+H]+
Anal.Calcd.for C31H37N7O8·0.5H2O：C 57.75，H 5.94，N 15.21；Found：C 58.04，H 6.12，N 14.91
以VI-1和4-乙基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-12，光谱数据见表2。
以VI-1和3-甲基-4-硝基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-13，光谱数据见表2。
以VI-1和2-甲基-3-硝基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-14，光谱数据见表2。
以VI-1和4-氰基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-15，光谱数据见表2。
以VI-1和3-甲基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-16，光谱数据见表2。
以VI-1和2，4-二氯-3-甲氧基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-17，光谱数据见表2。
以VI-1和乙酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-18，光谱数据见表2。
以VI-1和4-三氟甲基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-19，光谱数据见表2。
以VI-1和噻吩-2-甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-20，光谱数据见表2。
实施例4
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-21)的制备
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-21)
以VI-1和噻吩-3-甲酰氯为原料，操作同VII-5，得黄色油状物，收率31.5％.
1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.1Hz，-CH3)，2.45～2.65(8H，m，
)，2.85(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.26(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.95～6.99(2H，m，ArH)，7.38～7.40(1H，m，ArH)，7.55(1H，dd，J1＝5.0Hz，J2＝1.3Hz，ArH)，7.82(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，8.05～8.06(1H，m，ArH)，8.64(1H，s，ArH)，9.11(1H，d，J＝2.1Hz，NH)
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酸(VIII-21)
以VII-21为原料，操作同V-1，得黄色油状物，收率77.5％.
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.70～2.95(8H，m，
)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，3.88(2H，s，-CH2-)，3.90(3H，s，-OCH3)，3.91(3H，s，-OCH3)，3.92(3H，s，-OCH3)，4.15(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，6.78～6.84(2H，m，ArH)，7.02～7.05(1H，m，ArH)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.59(1H，dd，J1＝5.1Hz，J2＝1.1Hz，ArH)，7.88(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，8.13(1H，m，ArH)，8.42(1H，s，ArH)，9.75(1H，s，NH).
以VIII-21为原料，操作同I-1，得白色固体，收率63％，m.p.167-170℃。
IR(cm-1)：3380，2938，1678(C＝O)，1531，1496，1358，1272，1095(OCH3)，1011，790
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.40～2.60(8H，m
)，2.80(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，3.44(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.23(2H，t，J＝5.1Hz，-CH2-)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.93～6.98(2H，m，ArH)，7.36～7.39(1H，m，ArH)，7.53(1H，dd，J1＝5.1Hz，J2＝1.2Hz，ArH)，7.96(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，8.05～8.06(1H，m，ArH)，8.75(1H，s，ArH)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz，NH)
MS(ESI(+)70V)m/z 597.3[M+H]+.
Anal.Calcd.for C29H36N6O6S·0.5H2O：C 57.50，H 6.16，N 13.87；Found：C 57.78，H 6.32，N 13.66
实施例5
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-甲基-2-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-22)的制备
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-甲基-2-噻吩酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-22)
以VI-1和3-甲基-噻吩-2-甲酰氯为原料，操作同VII-5，得白色固体，收率34.1％，m.p.122-125℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.39(3H，t，-CH3，J＝7.2Hz)，2.40～2.60(8H，m，)，2.63(3H，s，-CH3)，2.82(2H，t，J＝5.5Hz，-CH2-)，3.45(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.24(2H，t，J＝5.5Hz，-CH2-)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，6.62(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.93～6.97(3H，m，ArH)，7.35(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.81(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，8.46(1H，s，ArH)，9.10(1H，d，J＝2.1Hz，NH).
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(3-甲基-2-噻吩酰胺基)苯甲酸(VIII-22)
以VII-22为原料，操作同V-1，得白色固体，收率89.0％，m.p.72-75℃。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.59(3H，s，-CH3)，2.65～2.75(8H，m，
)，2.89(2H，t，J＝4.9Hz，-CH2-)，3.64(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.23(2H，t，J＝4.9Hz，-CH2-)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.87(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.90(1H，d，J＝4.9Hz，ArH)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.32(1H，d，J＝4.9Hz，ArH)，7.78(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，ArH)，8.39(1H，s，ArH)，8.95(1H，d，J＝1.4Hz，NH)
以VIII-22为原料，操作同I-1，得白色固体，收率65％，m.p.122-125℃.
IR(cm-1)：3427，3341，2936，1702(C＝O)，1535，1462，1350，1271，1099(OCH3)，1036，750
1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.35～2.55(8H，m，)，2.63(3H，s，-CH3)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz，-CH2-)，3.41(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.23(2H，t，J＝5.5Hz，-CH2-)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.93～6.97(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.95(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，8.50(1H，s，ArH)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz，NH).
13CNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：16.1，52.7(哌嗪C)，53.6(哌嗪C)，56.0，56.5，60.8，61.2，107.0，111.7，121.6，124.0，125.1，126.4，126.6，127.9，132.1，132.3，140.9，142.3，150.7，152.7，152.9，161.3，163.2，176.8(C＝O).
MS(ESI(+)70V)m/z 611.3[M+H]+.
Anal.Calcd.for C30H38N6O6S·H2O：C 57.31，H 6.41，N 13.37；Found：C 57.27，H 6.30，N 13.06
实施例6
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酰胍(I-23)的制备
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-23)的制备
取VI-1和4-甲基苯磺酰氯为原料，操作同VII-5，得黄色油状物，收率37.9％.
1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.38(3H，t，J＝7.1Hz，-CH3)，2.35(3H，s，-CH3)，2.45～2.70(10H，m，
，-CH2-)，3.54(2H，s，-CH2-)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.89(3H，s，-OCH3)，4.01(2H，t，J＝5.4Hz，-CH2-)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2-)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.75(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz，ArH)，8.19(1H，d，J＝2.1Hz，ArH).
4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酸(VIII-23)的制备
以VII-23为原料，操作同V-1，得白色固体，收率87.0％.m.p.52-55℃。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.32(3H，s，-CH3)，2.56(2H，t，J＝5.3Hz，-CH2-)，2.60～2.85(8H，m，
)，3.71(2H，s，-CH2-)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.89(3H，s，-OCH3)，3.90(3H，s，-OCH3)，3.97(2H，t，J＝5.3Hz，-CH2-)，6.66(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.77(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.0Hz，ArH)，8.21(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)
以VIII-23为原料，操作同I-1，得白色固体I-23，收率66％，m.p.202-205℃。
IR(cm-1)：3348，2928，1695(C＝O)，1499，1466，1320，1269，1095(OCH3)，1012，664；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.31(3H，s，-CH3)，2.45～2.55(10H，m，
，-CH2-)，3.42(2H，s，-CH2-)，3.76(3H，s，-OCH3)，3.77(3H，s，-OCH3)，3.78(3H，s，-OCH3)，3.87(2H，t，J＝5.2Hz，-CH2-)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，9.80(1H，bs，NH).
13CNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：21.5，52.1(哌嗪C)，53.0(哌嗪C)，56.3，56.5，60.8，61.3，68.1，107.0，116.1，116.2，120.9，123.8，125.3，127.1，127.8，128.2，129.3，129.4，136.7，142.4，143.5，152.7，153.0，153.4，161.8，164.5，175.2(C＝O).
MS(ESI(+)70V)m/z 641.3[M+H]+.
Anal.Calcd.for C31H40N6O7S：C 58.11，H 6.29，N 13.11；Found：C 57.83，H 6.45，N 12.76。
以VI-1和2-氯苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-24，光谱数据见表2。
以VI-1和2-溴苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-25，光谱数据见表2。
以VI-1和2-氟苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-26，光谱数据见表2。
以VI-1和2-碘苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-27，光谱数据见表2。
实施例7
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-28)的制备
3-硝基-4-(3-溴丙氧基)苯甲酸乙酯(III-2)
取3-硝基-4-羟基苯甲酸乙酯(II-1)5g(0.0237mol)，溶于70ml无水乙腈中，搅拌溶解，加入16g研细的碳酸钾粉末，搅拌下一次性投入BrCH2CH2CH2Br 18.9g(0.094mol)，升温至回流，反应4h。将反应液过滤，旋干滤液，柱层析(洗脱剂：石油醚∶丙酮＝8∶1)得黄色油状物4.7g，产率59.7％，直接投入下步反应。
3-硝基-4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-苯甲酸乙酯(IV-2)
取III-2为原料，操作同IV-1，得黄色固体，收率83.4％，m.p.89-92℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.1Hz，-CH3)，2.02(2H，m，-CH2-)，2.45～2.60(10H，m，
，-CH2-)，3.48(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.23(2H，t，J＝6.2Hz，-CH2-)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2-)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，8.18(1H，dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz，ArH)，8.47(1H，d，J＝2.1Hz，ArH).
3-氨基-4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-苯甲酸乙酯(VI-2)
以IV-2为原料，操作同VI-1，得淡黄色固体，收率98％，m.p.182-185℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.1Hz，-CH3)，2.01(2H，m，-CH2-)，2.45～2.60(10H，m，，-CH2-)，3.48(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2-)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2-)，6.62(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz，ArH)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.38(1H，d，J＝2.1Hz，ArH)，7.44(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，ArH).
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-28)
取VI-2和2-硝基苯甲酰氯为原料，操作同VII-5，得到黄色油状物，收率33.8％.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.39(3H，t，J＝7.1Hz，-CH3)，2.0(2H，m，-CH2-)，2.40～2.55(10H，m，
，-CH2-)，3.51(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.15(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2-)，4.37(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.93～7.01(2H，m，ArH)，7.61～7.76(3H，m，ArH)，7.85(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，8.09～8.11(2H，m，ArH)，9.04(1H，d，J＝1.5Hz，NH)
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸(VIII-28)
以VII-28为原料，操作同V-1，得白色固体，收率67.5％，m.p.85-87℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.08(2H，m，-CH2-)，2.50～2.95(10H，m，
，-CH2-)，3.50(2H，s，-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，4.13(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2-)，6.61(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.59～7.76(3H，m，ArH)，7.96～8.04(2H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH).8.44(1H，s，NH).
以VIII-28为原料，操作同I-1，得黄色固体，收率35％，m.p.139-142℃。
IR(cm-1)：3376，2939，2821，1673(C＝O)，1601，1528，1494，1346，1267，1096(OCH3)，1010，7861HNMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.99(2H，m，-CH2-)，2.45～2.70(10H，m，
，-CH2-)，3.47(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.12(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，6.94～6.98(2H，m，ArH)，7.61～7.74(3H，m，ArH)，7.95(1H，d，J1＝8.5Hz，ArH)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，8.25(1H，s，NH)，8.73(1H，s，ArH).
13CNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：26.4，52.6(哌嗪C)，53.1(哌嗪C)，55.9，56.3，60.7，61.1，67.2，107.0，110.9，122.1，123.6，124.6，125.1，125.4，127.1，128.6，130.1，131.0，132.3，133.8，142.2，146.8，151.4，152.5，152.9，161.8，164.5，175.2(C＝O).
MS(ESI(+)70V)m/z 650.4[M+H]+
Anal.Calcd.for C32H39N7O8：C 59.16，H 6.05，N 15.09；Found：C 58.85，H 6.30，N 15.12
以VI-2和2，4-二氯苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-29，光谱数据见表2。
以VI-2和4-甲氧基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-30，光谱数据见表2。
以VI-2和2-甲基-3-硝基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-31，光谱数据见表2。
以VI-2和4-氰基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-32，光谱数据见表2。
以VI-2和4-乙基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-33，光谱数据见表2。
以VI-2和2，6-二氯苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-34，光谱数据见表2。
以VI-2和4-三氟甲基苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-35，光谱数据见表2。
以VI-2和苯甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-36，光谱数据见表2。
实施例8
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(I-37)的制备
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-37)
取VI-2和噻吩-3-甲酰氯为原料，操作同VII-5，得黄色油状物，收率30.6％。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)，2.04(2H，m，-CH2-)，2.50～2.74(10H，m，
，-CH2-)，3.48(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2-)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.95～6.99(2H，m，ArH)，7.41～7.48(2H，m，ArH)，7.93～7.97(2H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，9.16(1H，s，NH).
4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酸(VIII-37)
以VII-37为原料，操作同V-1，得白色固体，收率79.9％，m.p.98-101℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.1(2H，m，-CH2-)，2.55～2.80(10H，m，
，-CH2-)，3.70(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.12(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.73(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.38～7.41(1H，m，ArH)，7.63(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，ArH)，7.69～7.70(1H，m，ArH)，8.29(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，8.40(1H，s，ArH)，9.5(1H，s，NH).
以VIII-37为原料，操作同I-1，得白色固体，收率53％，m.p.183-185℃。
IR(cm-1)：3397，2937，2849，1672(C＝O)，1604，1535，1494，1358，1267，1095(OCH3)，1036，7971HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.05(2H，m，-CH2-)，2.35～2.60(10H，m，
，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2-)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.96～6.99(2H，m，ArH)，7.41～7.48(2H，m，ArH)，7.93～7.98(2H，m，ArH)，8.26(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，NH).
MS(ESI(+)70V)m/z 611.4[M+H]+.
Anal.Calcd.for C30H38N6O6S·0.5H2O：C 58.14，H 6.34，N 13.56；Found：C 58.02，H 6.42，N 13.39
以VI-2和噻吩-2-甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-38，光谱数据见表2。
以VI-2和3-甲基-噻吩-2-甲酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-39，光谱数据见表2。
以VI-2和4-甲基苯磺酰氯为原料，类似化合物I-5的方法，得到化合物I-40，光谱数据见表2。
实施例9
片剂
取实施例12方法制得的化合物I-46 100mg与淀粉200mg，糊精100mg混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，常规方法制粒，加入适量硬脂酸镁混合，制成片剂。
表2.部分目的化合物的光谱数据
Claims (7)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n＝2～5；
R代表：氢、氯、溴、二溴、硝基、C1～C6烷基磺酰胺基、对甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、C1～C6烷基酰胺基或R1取代的苯甲酰胺基；其中R1代表：氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或亚甲二氧基，R1基团是单个取代、任意两个同时取代或任意三个同时取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n＝2。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R基团处于酰胍基的间位。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表：对甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、2-硝基苯甲酰胺基、3-硝基苯甲酰胺基、4-硝基苯甲酰胺基、4-三氟甲基苯甲酰胺基、2-乙基苯甲酰胺基、2，4-二氯苯甲酰胺基、2-甲基-3-硝基苯甲酰胺基或2，4-二氯-5-甲氧基苯甲酰胺基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、阿魏酸或烟酸。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与NHE1有关的疾病的药物中的用途。
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