CN113277978B - 一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2，4‑双取代喹啉类化合物的制备方法，属于化学工程领域，该方法以N取代乙酰苯胺类化合物和1,4‑二取代‑1,3丁二炔为原料，以叔丁醇钾为碱，以双(三苯基膦)合二氯化镍为配体，在有机溶剂和惰性气体保护氛围下，加热反应，得到所述2，4‑双取代喹啉类化合物；本发明只用到了一种镍盐和碱，避免了多步反应的过程，一步即可得到反应产物，反应过程简单，且只需在有机溶剂中加热即可，易于操作，且产量较高。本发明的合成方法还扩大了底物范围，在芳环上也得到了良好的产率。反应结束后只需采用硅藻土抽滤，柱层析分离即可得到产物，有利于该发明方法应用于工业的绿色生产。

Description

一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化学工程领域，特别是涉及一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法。
背景技术
作为一种重要的氮杂杂环，喹啉骨架在天然产物，药物和功能材料中起着至关重要的作用。喹啉核是用作抗疟疾，血吸虫病和抗真菌药的类固醇的通用模板。适当官能化的喹啉骨架的构建在许多天然产物的合成中起着至关重要的作用。许多著名的反应产生了许多传统的喹啉合成方法。例如S,Hanen.L,Denis.Nicolas.et al.CatalysisCommunications.2014,44,15-18.、M-E,Theoclitou.L-A,Robinson.TetrahedronLetters.2002,43,3907–3910.、S,Sanjay.Palimkar.A,Shapi.Siddiqui.,J.Org.Chem.2003,68,9371-9378.、B-C,Abraham.G,Gabriela.,J.Org.Chem.2013,78,5349-5356.、C-S,Jia.Z,Zhang.Org.Biomol.Chem.,2006,4,104–110.、C,Joseph.J.Phys.Org.Chem.2009,22,110–117.、T,Matthew.Org.Lett.,2011,13,9.、J,Matthew.Sandelier.et al.Org.Lett.,2007,9,17.、Z-H,Zhang,J-J,Tan,Z-Y,Wang.Org.Lett.,2008,10,2.、S,Ali.H-T,Zhu.Y-M,Liang.Org.Lett.,2011,13,10.、M.Rehan.G,Hazra.P,Ghorai.Org.Lett.2015,17,1668-1671.、Y,Wang.C,Chen,J,Peng.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,5323–5327.、Nakamura.U,Yamagishi.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,2284–2287.、S,Kaur.M,Kumar.V,Bhalla.Chem.Commun.,2015,51,16327—16330.、W,Ahmed.S,Zhang.X-QM Yu.Green Chem.,2018,20,261–265.、Y-C,Wu.L,Liu.H-J,Li.J.Org.Chem.2006,71,6592-6595、H-M Dai,C-S Lu.et al.Org.Chem.Front.,2017,4,2008–2011.。其中，Lu课题组报道的利用苯胺与端炔类化合物合成2,4-双取代喹啉类化合物的方法中，所使用的催化剂种类包括四种，他们在使用铜盐的前提之下又加入了钙盐，是因为在体系里铜盐要把端炔进一步反应为联炔再参与反应。并且在他们的底物扩展当中，对炔的展开上受限较大，只进行了脂肪链的延伸。
综上所述，虽然目前已经有文献报道2，4-双取代喹啉类化合物的合成方法，但是发展更简单、有效的合成方法仍然具有重要的现实意义，因为这不但可以进一步丰富这类化合物的合成方法，弥补现有方法的一些不足之处，同时也为工业化筛选提供了更多的候选方法。因此，寻找反应条件简单、方法有效、应用范围广的合成方法是该类化合物生产领域的重要方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，该方法底物适用范围广，产率高，且步骤简单，易于操作。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：
以N取代乙酰苯胺类化合物和1,4-二取代-1,3丁二炔为原料，以叔丁醇钾为碱，以双(三苯基膦)合二氯化镍为配体，在有机溶剂和惰性气体保护氛围下，加热反应，得到所述2，4-双取代喹啉类化合物；
其中，所述N取代乙酰苯胺类化合物包括N-乙酰苯胺或结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000031
其中，所述R1选自甲基、甲氧基、氯、氟或溴中的一种。
进一步地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
进一步地，所述加热反应的反应温度为120℃，反应时间为24h。
进一步地，所述N取代乙酰苯胺类化合物与所述1,4-二取代-1,3丁二炔的摩尔比为1:3。
进一步地，所述叔丁醇钾与所述双(三苯基膦)合二氯化镍的摩尔比为10:1。
进一步地，所述叔丁醇钾的用量与所述N取代乙酰苯胺类化合物的摩尔比为1.5:1。
进一步地，所述加热反应后还包括：冷却，抽滤，柱层析分离。
进一步地，所述1,4-二取代-1,3丁二炔为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000032
其中，R2选自苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种；R3选自苯基、间甲苯基、对甲苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种。
进一步地，所述惰性气体为氮气。
本发明还提供一种上述的2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法制备得到的2，4-双取代喹啉类化合物，具有如下所示的结构式：
Figure BDA0003096404220000041
其中，所述R1选自甲基、甲氧基、氯、氟或溴中的一种；
R2选自苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种；
R3选自苯基、间甲苯基、对甲苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种。
本发明公开了以下技术效果：
本发明在叔丁醇钾和双(三苯基膦)合二氯化镍存在的条件下采用N取代乙酰苯胺类化合物和1,4-二取代-1,3-丁二炔合成1,4-双取代喹啉类化合物，且只用到了一种镍盐和碱，避免了多步反应的过程，一步即可得到反应产物，反应过程简单，且只需在有机溶剂中加热即可，易于操作，且产量较高。本发明的合成方法还扩大了底物范围，在芳环上也得到了良好的产率。
反应无副产物且原料利用率高，反应结束后只需采用硅藻土抽滤，柱层析分离即可得到产物，有利于该发明方法应用于工业的绿色生产。
本发明通过对反应原料的选择，以及原料用量和反应条件的控制，使得该反应易于操作，反应简单，且产量较高，为该类化合物提供了一条新的、高效的合成路线。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明的合成路线如下所示：
Figure BDA0003096404220000061
其中，R1选自甲基、甲氧基、氯、氟或溴中的一种；
R2选自苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种；R3选自苯基、间甲苯基、对甲苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种。
该反应中，原料N取代乙酰苯胺类化合物在高温和催化剂双(三苯基膦)合二氯化镍和碱叔丁醇钾的作用下，脱去羰基，裸露的N-氢和1,4-二取代-1,3-丁二炔进行环化，最终得到产物。
实施例1
在10毫升史莱克瓶中加入N-乙酰苯胺(27mg，0.2mmol)、1，4-二苯基丁二炔(121mg，0.6mmol)、叔丁醇钾(33.6mg，0.3mmol)、双(三苯基膦)合二氯化镍(19.6mg，0.03mmol)、2mL的1,4-二氧六环，在油浴中加热至120℃反应24h，反应过程使用TCL监测，反应结束后体系自然冷却至室温，硅藻土抽滤，柱层析分离后得4-苄基-2-苯基喹啉(50.2mg,85％)。
Figure BDA0003096404220000062
4-苄基-2-苯基喹啉
白色固体，产率：85％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.04–7.96(m,2H),7.91(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.3,6.7,1.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.43–7.36(m,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,3H),4.38(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.28,148.72,147.16,139.87,138.89,130.60,129.46,129.37,128.99,128.89,128.86,127.67,126.74,126.38,123.85,119.98,77.48,77.16,76.84,38.65.
实施例2
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中N-乙酰苯胺替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000071
其中，R1选自甲基。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000072
4-苄基-6-甲基-2-苯基喹啉
黄色固体，产率：91％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(t,J＝8.7Hz,2H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,3H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),4.44(s,2H),2.50(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.38,147.24,146.42,139.99,138.98,136.22,131.67,130.31,129.17,129.04,128.85,127.56,126.70,122.76,119.91,77.48,77.16,76.84,38.50,22.07.
实施例3
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中N-乙酰苯胺替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000081
其中，R1选自氟。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000082
4-苄基-6-氟-2-苯基喹啉
深黄色固体，产率：92％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),8.01–7.97(m,2H),7.55(s,1H),7.50(dd,J＝9.9,2.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.23–7.20(m,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.14–7.10(m,2H),4.31(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.77,159.31,156.63,156.60,146.71,146.65,145.80,139.53,138.34,133.03,132.94,129.45,128.96,128.93,127.54,126.92,125.94,120.46,119.66,119.41,107.64,107.41,77.48,77.16,76.84,38.73.
实施例4
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中N-乙酰苯胺替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000083
其中，R1选自氯。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000091
4-苄基-6-氯-2-苯基喹啉
淡黄色固体，产率：73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(d,J＝6.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝6.9Hz,1H),4.44(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ157.35,147.01,146.41,139.31,138.19,132.11,132.08,130.26,129.53,128.93,128.90,128.86,127.51,127.36,126.87,125.86,122.80,120.43,77.39,77.07,76.75,38.37.
实施例5
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中N-乙酰苯胺替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000092
其中，R1选自甲氧基。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000093
4-苄基-6-甲氧基-2-苯基喹啉
白色固体，产率：81％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13–8.05(m,3H),7.61(s,1H),7.48(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.34(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,6.8Hz,2H),7.25–7.22(m,3H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),4.42(s,2H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.71,154.93,145.67,144.70,139.97,138.88,132.01,129.01,128.99,128.87,127.57,127.40,126.75,121.64,120.21,102.33,77.37,77.16,76.95,55.55,39.10.
实施例6
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中N-乙酰苯胺替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000101
其中，R1选自甲基。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000102
4-苄基-8-甲基-2-苯基喹啉
黄色固体，产率：58％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23–8.17(m,2H),7.84(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,3H),4.46(s,2H),2.91(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ155.28,147.61,147.12,140.03,139.21,138.46,133.81,129.59,129.30,128.96,128.84,128.81,128.64,128.60,127.57,126.65,126.62,126.05,121.78,119.30,77.37,77.16,76.95,38.91,18.55.
实施例7
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中1，4-二苯基丁二炔替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000111
其中，R2选自3-甲基苯基，R3选自间甲基苯基。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000112
4-(3-甲基苄基)-2-(间甲苯基)喹啉
淡黄色油状液体，产率：95％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.20(s,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.74–7.67(m,1H),7.66(s,1H),7.49(ddd,J＝8.1,6.8,1.3Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H),7.08–7.01(m,3H),4.46(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ157.51,138.90,138.64,138.52,130.51,130.22,130.10,129.68,129.47,128.82,128.73,128.43,127.51,126.80,126.37,126.01,124.86,123.98,120.31,77.37,77.16,76.95,38.69,21.73,21.57.
实施例8
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中1，4-二苯基丁二炔替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000121
其中，R2选自4-甲基苯基，R3选自对甲基苯基。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000122
4-(4-甲基苄基)-2-(对甲苯基)喹啉
黄色液体，产率：70％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.08(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.91(dd,J＝14.7,7.6Hz,3H),7.57(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.40–7.34(m,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝2.1Hz,4H),4.33(s,2H),2.32(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.24,148.72,147.25,139.39,137.11,136.21,135.88,130.49,129.61,129.51,129.32,128.84,127.56,126.68,126.13,123.87,119.79,77.47,77.16,76.84,38.26,21.43,21.14.
实施例9
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中1，4-二苯基丁二炔替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000123
其中，R2选自4-氯苯基，R3选自4-氯苯基。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000124
4-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)喹啉
淡黄色油状液体，产率：95％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.09–8.02(m,2H),7.94(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.53–7.43(m,3H),7.27(dd,J＝8.2,6.1Hz,3H),7.19–7.11(m,2H),4.45(s,2H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ155.96,148.68,146.81,138.09,137.26,135.72,132.69,130.66,130.29,129.79,129.13,129.06,128.91,126.76,126.57,123.72,119.47,77.37,77.16,76.95,38.04.
实施例10
方法同实施例1，与实施例1的不同之处仅在于，反应原料中1，4-二苯基丁二炔替换为结构式如下所示的化合物：
Figure BDA0003096404220000131
其中，R2选自3-甲氧基苯基，R3选自3-甲氧基苯基。
产物的结构式如下：
Figure BDA0003096404220000132
4-(3-甲氧基苄基)-2-(3-甲氧基苯基)喹啉
无色油状液体，产率：95％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.76–7.68(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.53–7.47(m,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.00(ddd,J＝8.2,2.7,0.9Hz,1H),6.87–6.81(m,1H),6.78(dd,J＝7.3,1.1Hz,2H),4.47(s,2H),3.92(s,3H),3.75(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.93,160.22,160.02,157.09,148.63,146.98,141.36,140.50,130.61,129.90,129.85,129.50,126.84,126.48,123.89,121.42,120.16,120.15,115.47,115.01,112.84,111.82,77.37,77.16,76.95,55.56,55.31,38.73.
在对酰胺底物的拓展上时发现，取代基的位阻影响较大，当取代基为邻位时，产率相对对位偏低。对于连炔底物的拓展中，当对位基团存在时，相比间位较低，但对位为给电子基时产率反而良好，可能是位阻和电子效应共同作用的结果。
本发明也对反应条件进行了筛选，如下表所示，最终原料以1：3的比例，以N-乙酰苯胺为基础，15mol％的镍盐，1.5equiv的碱，以1，4-二氧六环为溶剂在氮气下120℃进行反应24h。
Figure BDA0003096404220000141
除非另有说明，反应在120℃下在2mL溶剂中，用0.2mmol的N-乙酰苯胺、3.0当量的1,4-二苯基丁二炔、15mol％的催化剂和2.0当量的碱进行，分离产物。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤为：
以N取代乙酰苯胺类化合物和1,4-二取代-1,3丁二炔为原料，以叔丁醇钾为碱，以双(三苯基膦)合二氯化镍为催化剂，在有机溶剂和惰性气体保护氛围下，加热反应，得到所述2，4-双取代喹啉类化合物；
其中，所述N取代乙酰苯胺类化合物包括N-乙酰苯胺或结构式如下所示的化合物：
Figure FDA0003606321750000011
其中，所述R1选自甲基、甲氧基、氯、氟或溴中的一种；
所述1,4-二取代-1,3丁二炔为结构式如下所示的化合物：
Figure FDA0003606321750000012
其中，R2选自苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种；R3选自苯基、间甲苯基、对甲苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基中的一种；
所述2，4-双取代喹啉类化合物的制备方法制备得到的2，4-双取代喹啉类化合物，具有如下所示的结构式：
Figure FDA0003606321750000013
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应的反应温度为120℃，反应时间为24h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N取代乙酰苯胺类化合物与所述1,4-二取代-1,3丁二炔的摩尔比为1:3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叔丁醇钾与所述双(三苯基膦)合二氯化镍的摩尔比为10:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叔丁醇钾的用量与所述N取代乙酰苯胺类化合物的摩尔比为1.5:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应后还包括：冷却，抽滤，柱层析分离。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
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