TW205037B - - Google Patents

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^050^附件四 經濟部屮央標準局β工消费合作杜印製 δ〇. 12.19 λ 6 __Π6_ 五、發明説明（3 ) 發明之領域 本發明换有開新穎的時啉衍生物，其製法及其用途。 本發明化合物對於酵基-C0A:K固酵醯基轉移_ (ACAT)具 有極佳之抑制作用。特別是，本發明化合物抑制腔固醇透 過哺乳動物賜管之吸收作用，也限制梅固酵酯在動脈管壁 之累積作用，因此可作為藥物之用以預防和治療高膽固酵 血症，動脈硬化及由其引發之多種病症（例如，局部缺血 性心臓病如心肌梗塞，腦血管障礙如大腦梗塞，腦中風等 )〇 先前技Μ之敘述 美國專利案第3,862,152號明確地提及6 -氰-4 -苯基- 3- (3-苯脲基）時啉（化合物Α), 6 -氯-3-〔 3-(4 -氯苯基）脲 基〕-4-苯基睹啉（化合物B)及3-(3-苄脲基）-6,7-二甲氣- 4- 苯基時啉（化合物C)具有抗潰瘍之作用。 同時，6 -氛-3 -苯基（或對氣苯基）乙醛胺基-4 -苯基〇1 啉也被悉知為有效的殺滴蟲爾或抗潰瘍劑（見美國專利案 第 3,798,226號）。 尚未有任何報告指出上述化合物具有例如ACAT抑制活 性及血腔固酵降低活性之蕖理活性而可作為動脈硬化藥物 之用，這些要黏迄今尚未被研究遇。 因此，化合物A、B與C及其類似化合物作為動脈硬化 藥物之用途尚未為人所知。 發明之概述 本發明之作者研究了上述化合物A、B與C及其類似化 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度边用中國國家橒準(CHS) T4規格(210X297公:¢) (修正頁） 五、發明説明（ A6 B6 4 合物之藥理活性，發現於第2 -位置有_基，烷基或烷氣基 之新穎化合物，彼等在上述公告文件中未被具體地敘述， 具有強有力的AC AT抑制活性及可作為動脈硬化藥物之用。 因此，本發明傺有關 (1)式（I )之時啉衍生物或其塩：

V

NHC0NH(CH2)】

I 式中，Α,Β與C各苯環可有一或多個取代基，X為-N-C0-( R 2 R1為氫原子或低级烷基）或- N = C- (R2為低级烷基或低级烷 氧基），及η為0或1; (2)—種ACAT抑制組成物，含有式（I)之時啉衍生物， 塩 其 或 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 打· •線. 經濟部中央橾準局印敦 法 方 之 塩 其 及 物 生 衍 啉 of )/ I /IV 式 備 製 於 用 •1— 種 述 敘 之 例 實 體 具 佳 較 表 代 X 號 符 之 1/ I /IV 式 或

2 R 甲 4(210X297公沒） 4 (Ο

,0503V A6 B6 五、發明説明（ 較佳地，R1和R2之低级烷基為具有1-6個碩原子之直 鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，第二丁基，第三丁基，成基，異戊基，新戊基， 己基等。 較佳地，R2之低级烷氧基為具有1-6値碩原子之直鏈 或支鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基 ,丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基，成氧基 ，異戊氧基，新戊氧基及己氧基。 符號η為0或1 ,以η為0為較佳。 每一 A、Β與C環可有一或多個取代基。取代基之實例 為鹵素原子，視需要被鹵化之低级烷基，視需要被鹵化之 低级烷氣基，視需要被鹵化之低级烷硫基，硝基，視需要 被酯化之羧基，羥基，Ci-4醯氧基（例如，甲醯氧基，乙 醯氣基，丙醯氧基，丁醯氧基，2 -甲基丙醯氣基等）及Ci-3醯基（例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基等）。這些基團中 之鹵素原子可為氣，氛，溴或碘原子。 視需要被鹵化之低级烷基包含上述之低级烷基，這些 低级烷基被二至五個鹵素原子所取代，例如甲基，氛甲基 ，二氟甲基，三氛甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2, {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •打. .線. 丙，三 三 異基 LO 5 ， 丁 5 或 基異5,基 丙 ，，己 氣基基氣 三 丁戊三 3 氣新 6 3 三 ，6 3 4S6 ,4 戊 ， 基4,異基 丙 ，，己 ，基基 ， 基 丁戊基 乙 ， ，丁 氟基基基 五 乙丁甲 ,基三氣 基 甲第三 。 乙氣 ，4-基 氣三基 ，戊 三2-丁基基 2-，二戊甲 2,基第氟氟 ~經濟部中央標準局印裂 5 甲 4 (210X 297 公发） 經濟部中央櫺準局貞工消作合作社印级 ^05037 80.12.1¾ Λ 6 _Μ6_ 五、發明説明（δ ) 視埔要被鹵化之低级烷氣基和視需要被鹵化之低级烷 硫基可為上述低级烷基或被鹵化低级烷基與氣原子或硫原 子組合形成之基園。 視霈要被酯化之羧基可為羧基和被具有1-6痼碩原子 之烷基例如甲基，乙基，丙基，異丙基•丁基，異丁基， 第二丁基，第三丁基，戊基或己基酯化之羧基。 A、Β與C琛上之取代基可位於各瓖之任何位置，渣些 取代基可相同或不同，取代基的傾數可為1到4値。取代基 之適笛位置在A琛為哮啉核之第6,7及/或8位置，在B琛為 第2位置，在C環為第2,4及/或6位置。 R2 式（I)化合物，特別是在X為-H = C-時，可與酸（如無 機酸例如塩酸，氫溴酸，硫酸和磷酸；有機酸例如甲磺酸 ,苯磺酸，延胡索酸，順丁烯二酸，檸檬酸和酒石酸）形 成其塩；在其含有酸基如羧基之情形下也可與無機鐮（例 如，納塩，押塩或鈣塩）形成其塩。此等埴以製藥上可接 受之塩為較佳。 式（1)時啉衍生物及其塩之裂備，舉例而言，可將式 (I )化合物或其塩： (請先閲讀背而之注意事項孙项窍本頁) 本紙张尺度边用中國B家楳华(CNS) TM規格（210X297公祛) 6 (修正頁） 〇50〇ί A6 B6 五、發明説明（ 與式（I)化合物或其塩反應 Ο- (CH2)n - Q2 (III) 式中Qi與Q2不同而為-NH2或-NCO,其餘符號具有如面定義 之相同意義。 上述化合物（Π )和（I )其中X為- N= (i-，或Q1或Q2為 NH2者可如前述化合物（I)般，形成其塩。下面敘述即使 只提及化合物本身，偽包含化合物（I), (E)和（M)以及其各別塩。上述方法偽將胺與異氣酸酯反應。當化合物（I)為胺 物 合 化 之 型 酯 酸 氡 異 與 時 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) f .裝· 何 任 〇 為 然可 亦劑 之溶 反之 , 用 應使 反， } -了 y/1 I ί 進 中 劑 溶 當 適 在 常 通 應 反 此 醚 ， 烷 ^|1口»| 而 二 例與 舉喃 , 呋 劑氫 溶 四 性'， 惰烷 乙 氧 甲二 0 丙 異二 醚 乙 如 例 苯 甲二 與 苯 甲 苯 如 例 烴 族 芳 隹 詞违 V 基 ο i 5 乙 1 基- 甲 I 與約 酮於 丙常 如通 例應 酮反 酯等 乙胺 酸醯 醋甲 與基 酯甲 甲 二 酸N-醋Ν’ 如 ； 例啶 酯吡

V

/IV 和 xly E /JV 物 合 化 Ο V ο 2 1* * V 5 1X •打· f .線· 經濟部中央橾準局印裂 為 佳 較 量 當 5- 1± 約 常 通 量 其 根 約酸 於氡 為異 佳為 較Q2 , 或 行Q1 式 \fy I /|\ 和 \7 I /IV 物 J 8 合 4 化 5 於約 對常 相通 , 間 約 為 佳 較 時 小 應 反 類 M jl 種 劑 溶 與 質 物 始 起 的 用 基彳不 胺 ’所 8 時 F 為、有 Q1!而 或-2等 Q2鐘度 中分溫 量 中 當 式-3 時 應 反 使 隨 是 但 同 甲 4 (210X 297 公沒） ^0503? 五、發明説明（。） Ο A6 B6 或 级之 低物 有似 具類 環或 r-· 硼 化 A,溴 , 三 中與 }用 I ί 利 物可 合’ 化要 的需 得果 所如 法物 方合 面化 上之 於基 氧 烷

物 合 化 之 基 —約 羥te為 有 佳 氛 具 較 為， 化：：P 轉 應 反 V 仿 氛 烷 甲 氯二 如 例-(«約 劑於 溶 ， 在中 常丨 通 應 反 此 ο 2 硼 化 溴 三 用 所 等 〇 苯之 甲行 , 進 苯 ’ ,V 磺30 化- 氯它 3 四 約 為 基 烷 级 低 一 每 於 對 相 量 之 當 5- 1X 約 為 佳 較 量 當 量 有水 含於 中可 環 團 何基 任等 OC此 ί. ο Β 貝 A I 於要 }需 I ί 果 物如 合 ， 化時 之基 備氧 製Μ 法或 方基 面袋 上之 當 化 酯 經 常鉀 通化 行氧 進氫 之 -用鈉 作化 解氣 水氫 〇 如 基物 羥化 或氧 基氫 羧屬 為金 化 土 轉鹼 , 或 地 屬 別金 分鹼 , 用 後使 解可 J ί 約 劑為 溶度 於溫 , 應 II反 化 。 氣下 氫在 或存 等 醇 丙 或 醇 乙 醇 甲 如 例 醇 {諳先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

V

V ο 2 約 為 佳 較 OC 之¾

環 C 於應 可對 則之 要基 需氧 果醯 如或 I)基 (I氧 物烷 合有 化具 之為 基化 羥轉 有後 含用 中作 化 醯 或 Α,用 於作 化 烷 之 用 作 化物 烷化 〇 鹵 物基 合烷 化之 如 如 例 劑 化 烷 用 使 可 行 進 物 化 氛 或 物 化 溴 物 化 代經 取要 經需 要視 需或 視> 酯),烷 烷酯枵 酸酸二 磺磺 ， 或苯烷 酯或乙 烷酯氣 酸酸甲 硫磺二 之苯 ， 代甲醇 取對丙 酯 申二 酸 硫劑 , 溶 如於 酯 酸 磺 甲 , 甲 醇基 乙甲 ,二 醇或 甲酮 ，丙 如 ， 例喃 /IV 呋 氫 四 經濟部中央揉準局印裂 胺鈉約 1 醯化為約 狎 酸 磺 如 例 -/V 鹼 於 中 約 為 可 常 通 度 溫 應 反 0 下 在 存 氧 氫 或 鉀 化 氣10 氫 ~ ，V 銷10 酸-磺

佳 較 V

OC 量 當 為 〇 \1/ I—1 /IV 物 合 化 基 酚 於 對 相 量 之1. 劑1- 化約 烷為 .三一 ο 佳 Ρ 較 量 當 甲 4 (210X297 公沒) 8 ^_ 五、發明説明（9 ) 醯化作用之進行可使用適當之羧酸或其反應性衍生物 。使用反應性衍生物時，反應通常在溶劑（例如，苯，甲 -苯，乙醚，酯酸乙醋，氯仿，二氯甲烷，二垮烷，四氫呋 喃，Ν,Ν -二甲基甲醯胺或吡啶）中，視需要於可加速反應 之適當鹼（例如，磺酸氫鈉，碩酸氫鉀，磺酸鈉，碩酸鉀， 醋酸鈉，三乙胺或吡啶）存在下予以進行。反應性衍生物 可為酸酐，混合酸酐或鹵化醛基（例如，氛化物或溴化物） 。反應溫度通常為約〇°C〜15010,較佳為約10C〜loot：。 上述方法製得之目標化合物可利用分離和純化之悉知 方法（如，縮合，溶劑萃取法，管柱層析法，再結晶法等） 予以分離和純化。 化合物（I )對於醯基- C0A:膽固醇-醯基轉移酶（ACAT) 具有極佳之抑制作用，其劇毒性及重覆給藥之毒性很低。 一般悉知ACAT偽有闋細胞中膽固醇以高级脂肪酸脂化 之酵素，於膽固醇透過小腸之吸收及細胞中膽固醇酯之累 積中扮演重要角色。因此，ACAT抑制劑在動脈硬化性病害 中可以抑制膳食膽固醇透過腸管之吸收，限制血膽固醇含 量之升高及限制膽固醇酯於細胞中之堆積，而防止動脈硬 化之進展。 經濟部中央標準局印製 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物（I )可作為安全藥物之用以預防和治療 哺乳動物（如，鼠，老鼠，大鼠，兔，貓，狗，馬，牛， 羊，猴子，人等）之高膽固醇血症，動脈硬化及由其引發 之病症（例如，局部缺血性心臓病如心肌梗塞，腦血管障 礙如大腦梗塞，腦中風等）。 甲 4(210X 297 公沒） 9 „ , A6 * B6 五、發明説明& ^ ) 因此，根據本發明一方面，偽提供了 ACAT抑制性組成 分，含有化合物（I)或其塩（以製藥上可接受之塩為較佳 ·)為活性成分及製藥上可接受之載體，稀釋劑或賦形劑。 製藥上可接受之任何習知載體，稀釋劑或賦形劑均可使可 。其適當實例為乳糖，澱粉，水等。AC AT抑制性組成物可 為口服製劑（如粉劑，粒劑，錠劑或膠囊）或非經腸製劑（ 如，注射液）。此等製劑利用本項技藝中悉知之習用方法 可容易地製備。化合物（I)用於抑制膽固醇吸收之目的時 ,以口服給藥為較佳。其劑量隨化合物種類，給藥途徑， 病人的情況和年齡等而異。例如，將式（I)化合物供患有 高膽固醇血症之成年病人口服給藥時，每1公斤體重給藥 之日劑量約0.005-50毫克，較佳為約0.05-10毫克，更佳 為約 0.2-4毫克之化合物，以分1-3次給藥為較佳。 作為化合物（I )起始物質用之時啉化合物U)可利用 本項技薛中悉知之方法予以製備，但也可於工業上，例如 ,使用下面方法，便利地製備之。敘述於下之化合物可為 與化合物（I)， （I)和（M)之塩相同之塩類。 〔方法A〕 經濟部中央標準局印裂

COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇α

I COOR Θ (IV) 甲 4 (210X 297公沒) 10 A6 B6 五、發明説明i i )

同 相 之 義 定 面 上 有 具 號 符 他 其 基 烷 级 低 為 3 R 中 式 義 意

IV 有 具 為 例 實， 之基 基丙 烷 ， 级基 。 低乙基 R3，丁 中基三 >甲第 如或 式例基 於 ，丁 基 二 烷第 基 丙 異 之基 子丁 原異 磺 ， 痼基 -5丁 (請先聞讀背面之注意事項再琪寫本頁) 啉 of 中 法 方 此 於 ) I /IV V ί 物 酸生 羧衍 Ρ酷 得酸 解氰 水異 I IV3 丨為 酯化 酸轉 羧以 3 熱 -加 和 用 作 氮 疊 行 進 後 然 屬 金 土 鹸 或 屬 金0 用 使 可 常 通 用 作 解 水 之 \—/ IV /(V 物 合 化 ),烷 00¾ 化二 氣如 氫例 或醚 鉀或 化 .， 氧醇 氫丙 , 和 鈉醇 化乙 氧 ， 氫醇 ， 甲 如如 例例 (® 物 t . Η如 氧 ,—' 氫劑 溶 ΛΖ 方 四

烷 乙 氣 2 甲約 二 為 和佳 喃較 呋 ， 氫 P

V V ο 約 為 度 溫 應 反 〇 之 一了 進 中

IV yc 物 合 化 於 對 相 鹼 用 使 Ο V 量 當 用 施A) 可PP 3 D 均 ί 法氮 方昼 知醯 已磷 何基 任苯 之 二 物用 化使 氮 ， 叠 ^自 基而 醯例 為舉 化10 轉丨 酸 羧物 將 合 化 於

V 經濟部中央標準局印裝 (V劑 物溶 合 性 化惰 將於 可可 時常 劑通 氮應 叠反 物 化 氮 叠 基 醯 之 應 對 為 化 轉 為此 甲 二 醚 丙 異 醚 乙 如 例0 甲基 二 乙 和基 苯甲 甲和 ，酮 苯丙 如如 例例 烴酮 族 ； 芳酯 ; 乙 烷酸 a§醋 二 和 和酯 喃甲 呋酸 氫醋 四如 ，例 烷酯 乙 ； 氣苯 甲 4(210X 297公沒） IX 11 A6 B6 k,050〇 五、發明説明:) 酮；或吡啶或N，N -二甲基甲醯胺）中進行。反應可於鹼（例 如，三乙胺，三丁胺或N -甲基嗎福啉）之存在下進行，反 '應溫度通常為約Ot：〜2001C,較佳為約10¾〜100¾。所 用DPPA之量通常相對於化合物（V)。使用大約1-2當量， 較佳為約1-1.5當量。如此産生之醯基叠氮化物雖然可利 用習知方法分離和純化，但是通常不經分離，利用加熱轉 化為異氡酸基哼咐（Ea)。此轉化反應以於疊氮作用所用 之溶劑中進行為較佳。轉化反應偽於加熱下進行，通常於 約60它〜200它，較佳為於約6010〜150t：。如此産生之化 合物（la)可利用已知方法分離，或作為製備化合物（I) 之起始物質用，或用於製備另一起始物質，胺基化合物（ H a ) 〇 亦即，化合物（I a)經水解作用可轉化為化合物U a) 。水解作用通常使用鹼（例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫 氧化鋇），於溶劑（如，醇例如甲醇，乙醇和丙醇；酸例如 二噚烷，四氫呋喃和二甲氧乙烷；及於疊氮作用中提及之 其他溶劑）中進行。反應溫度為約〇 °C〜1 5 0 ΐ：,較佳為約 10¾〜100C ,所用鹸之量相對於化合物（I a)為1-5當量。 此外，化合物（Π b )也可利用掲示於美國專利案第3 , 2 0 2 , 6 6 1號之方法予以製備。 化合物（IV)之製備，擧例而言，可利用下列方法。 甲 4(210X 297 公沒） * 5- · ¢---1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 2

Α6 Β6 五、發明説明ί 3 ) 〔方法B〕

(式中符號具有上述定義之相同意義）

(R2a為低级烷基及其餘符號具有上述定義之相同意義） 〔方法D〕

Γ-*-打...............................線 {請先«1讀背面之注意事項再填商本頁) 經濟部中央標準局印裝 13 甲 4 (210X 297 公沒） 五、發明説明t ,)

氧化劑

Α6 Β6

之 義 定 述 上 有 具 號 符 餘 其 基 去 離 為 Y 基 烷 级 低 為 a 義 意 同 相 法 方

IV

X 義 定 之 述 上 同與 如R1 中 2 之 a 2 R 與 a 4X R 式 諸 面 上 於 用 適 基 烷 级 低 之 及 提 {請先閲讀背面之注竞事項再填寫本页) 装. 訂· •線· 經濟部中央標準局印製 素 鹵 為 例 實 之 基基 去氧 離醯 。磺 基基 烷烷 4 级 -低C1 如 例 碘基 或氣 溴醯 , 磺 氛乙 , 或 如基 例氧 (S 磺 甲 基氧 氧醯 醛磺 磺氧 苯乙 甲或 對基 或氧 基醯 氣磺 醛氧 磺甲 苯 ， , 如 如例 /fv 例 («基 基氧 氧醯 醯磺 磺氧 基烷 4 芳 -ο 1 1 C 1-或 基 甲 4(210X297公沒) k；050〇; A6 B6

五、發明説明1 5 .) 方法B 將2-胺基二苯甲酮衍生物（VI)先與丙二酸二酯（VD), •或與化合物（VS)反應，然後與鹼反應，由此得到閉環産物 (IV a)。 化合物（VI )與化合物（VD )得到化合物（IV a )之反應通 常不需任何溶劑，於加熱下進行，以鹼例如六氫吡啶，吡 咯啶或三乙胺存在為較佳。反應溫度通常約100^-200^：, 較佳為約1 3 0 TC - 1 7 0 t：。所用化合物（VB )之量相對於化合 物（VI)為約1-5當量，較佳為1-3當量。所用鹼相對於化合 物（VI )為約0 . 1 - 1當量。 化合物（VI)與化合物（va)之反應通常於溶劑（如，醚 例如乙醚，二呜烷，四氫呋喃和二甲氧乙烷；酯例如醋酸 甲酯和醋酸乙酯；鹵化烴例如二氛甲烷和氛仿；芳族烴例 如苯和甲苯；吡啶或二甲基甲醯胺）中，視需要於鹼（例如 ，三乙胺，吡啶，碩酸鉀，碩酸鈉，磺酸氫鉀或碩酸氫鈉 )和水之存在下進行。使用之化合物（W )量相對於化合物（ VI)為約1-5當量，較佳為1-2當量，和鹼之量相對於化合 物（VI)為約1-5當量，較佳為1-2當量。反應溫度通常約0 C〜：I 0 0艽，較佳為約0 °C〜6 0 。此反應得到化合物（X

IV {請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .打· 線. 蛭濟部中央捃準局印裂 5 ii 甲 4 (210X297公潑) 五 050b ； A6 B6 、發明説明j

R

Ο ,COOR3 (XIV) 式中符號如上述定義之相同意義。分離或未經分離之化合 物（X IV )與鹼反應得到閉璟産物（IV a )。閉環反應通常於 溶劑（例如，苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二D等烷或二 甲氧乙烷）中進行。鹼之實例為第三丁氧化鉀，甲氧化鈉， 乙氧化鈉，六氫吡啶，吡咯啶，三乙胺，1,5 -二吖二環 〔4.3.0〕-壬-5-烯（DBN), 1,8 -二吖二環〔5.4.0〕-7-十 一碩烯（DBU)及 1,4 -二吖二環〔2.2.2.〕辛烷（DABC0)。反 應溫度通常約Ot：〜200t,較佳為約20Ϊ：〜15010，但隨 異約 而為丁 類佳用 種較利 的，在 齡量也 物 合 化 於 對 目 At 驗 之 用 所 量 { 當 置 5裝 -1克 .1達 \»y 斯 W的 約rm } 目 IV之 X 應 ^ί\ 反 .m、- a 加 達 欲 η 3 Γ a Γ a 當應 去 -2反除 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 合 化 。 將 行 括 進 包 下 法 水 方 之 C 此 成法 生方 經濟部中央標準局印製

IV 喃 呋 氫 四 如 例 醚 物 ； 合醇 化丙 ΠΜ. 口 0 VH- 得 而 應 反 \—/ X /IV 酯 酸 醋 基0 與 劑 如 和 ZHX 烷 溶 — 於 常 通 應 反 二 醇酸 乙機 , 有 淳S .， 甲烷 如乙 例氧 醇甲 和 酸], 醋 C ，劑 酸化 甲催 如酸 例在 中 \1/0 亞 甲二 或 胺0 甲 基 甲二 酸 丙 酸 磺 及 酸 磷 和 酸 硫 酸 塩 如 例 酸 機 無 6 甲 4(210X 297公海） ^05037 _Be__ 五、發明説明ί 7 ) 例如甲磺酸，乙磺酸，樟腦磺酸，苯磺酸和甲苯磺酸）存 在下進行。反應溫度通常約1〇亡〜200¾，較佳為約20¾ -〜150C。使用之化合物（X)量為相對於化合物（IX)約1-1 0當量，較佳為約1 - 3當量。酸催化劑相對於化合物（K ) 通常使用約0.001-2當量，較佳為約0.01-1當量。

方法D 此方法包括將化合物（IV c )以化合物（X I )烷化而得 到N -烷基化合物（IVd)及/或0 -烷基化合物（IVe)。反應通 常於溶劑（如，醇例如甲醇和乙醇；醚例如四氫呋喃，二 D琴烷和二甲氧乙烷；二甲基甲醯胺或二甲亞硒）中，於鹼（ 例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲氣化納，乙氣化鈉，第三 丁氣化鉀，胺基鈉，碩酸鉀或碩酸鈉）存在下進行。在此 反應之過程中，將鹼加到化合物（IVc)之溶液中，得到對 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合 化 I—_ 之 X 將 ί 後物 然合 ，化 塩與 應鹼 X /|\ 物 物 合 化 至 加 時 同 將通 可。 也行 應進 反以 , 予 外中 此C) 〇IV 0 ( 反 離 分 物之 合將 化法 為離 物分 産層 應 色 反或 , 法 常 '晶 IV /fv 與 時 同 結 再 用 利 . 物 物合 合化 混著 之隨

IV 種 化 Ρ 或10 » 約 a)為 IV佳 ί 較 物 合 ， 化 為15 可 ~ 物 Ρ産w 約 要常 主通 ，度 同 不溫 之 反 件 條)0 應" 反 與物 類合

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V 經濟部中央捃準局印裝 約 ου為~ 各 X 物 合 化 和 鹼 用 使 〇 Ρ 約 為 佳 較 量 當 IV /1\ 物 合 化 於 對 相 〇 量量 之 當

IV 氯 C IV /IV 物 合 化 將 劑 化 氛 用 利 可 也 備 製 以 予 而 應 反 物 成 生 與 物> 合 化 , 醇 時以 同並 化

X

I

氛 之 \—/ C IV 化 氛 五 和 磷 化 氯 三 氛 醛 磷 氯 0 硫 亞 為 例 實 其 劑 化 7 11 甲 4(210Χ 297公沒) A6 B6 ^Q50〇7 五、發明説明^ :) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，其中以磷醯氛為較佳。氯化作用通常於加熱到約501C〜 150t,較佳為約70¾〜120T：下，不須任何溶劑，進行之 •。但是，如果需要 '，也可於惰性溶劑（例如，氛仿，苯， 甲苯和二甲苯）中及於吡啶，Ν,Ν -二甲基甲醯胺等之存在 下進行，彼等可加速反應。所用氣化劑之量相對於化合物 (IVc)通常約1-50當量，較佳為1-20當量。生成的化合物（ X I )可分離及純化，但也可直接與化合物（X I )反應以 得化合物（IVe)。化合物（XI)與化合物（XI)之反應最 好於鹼（例如，Rla〇H與金屬之烷氧化物）存在下進行。形 成此等烷氧化物的金屬賁例為鈉或鉀。使用的金屬烷氧化 物量相對於化合物（XI)通常約1-5當量，較佳為約1-3當 量。反應溫度通常約20°C〜120t,較佳為約501C〜100°C 。同時，以化合物（XI)本身作為溶劑用為較佳。

方法E 於此方法中，化合物（IVe)可利用化合物（IVc)與氣硼 酸三烷氧銥（X I )之反應予以製備。反應通常於溶劑（例 如，二氛甲烷或氛仿）中，溫度約ου〜60=10，較佳為約 1510〜40C，進行之。化合物（XU)通常使相對於化合物 (IVc)約1-10莫耳，較佳為約1-3莫耳。 话袢 經濟部中央標準局印裝 本發明化合物（I )和其塩之藥理試驗結果示於下。 1.鏗基- C0A:膽固醇醯基轉移_ UCAT)之抑制活性 〔方法〕 利用海德（Heider)等人教述於Journal of Lipid 甲 4 (210X297 公沒） 18 A6 B6 ί,050οΥ 五、發明説明ϊ 9 :)

Research, Vol.2 4, 1 1 2 7 頁（ 1 9 8 2 )中之方法，從已斷食 20 小時，6週大之斯普拉格-道利（Sp「ague-Dawley)雄鼠小腸 -的黏膜徹粒體碎片 '中製備酵素ACAT。 ACAT活性之計算係利用赫爾格魯德（Helgernd)等人敘 述於 Journal of Lipid Research , v ο 1 .2 2, 271 頁(1981) 中之方法，亦即，測定從〔1 - 1 4 C ]油醯基-C o A與内源臛 固醇中産生的標記膽固醇酯之量。 〔結果〕 於表1中，以加入10_6M測試化合物後標記膽固醇酯生 産之抑制率（¾)作為ACAT抑制活性之指標。同時，表1示 出50%抑制濃度（IC50),俗於多個濃度下將所得抑制率作 圔而計算出的。 (接次頁） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裂 19 甲 4(210X 297乂沒)

I ο 6 Β 五 發明説明j Ο 表 1 測試化合物 (實例编號） ACAT抑制率 (% ) ICso (M) 1 96.8 1 . 6 X 1 0 - 8 2 99.2 6 . 4 X 10~9 3 98.7 4 9 7.1 5 98.2 1 . 8 X 1 0 - 8 6 97.9 7 77.9 9 89.6 10 97.6 7 . 8 X 10-8 11 96.6 12 95.9 13 85.4 15 90.1 17 96.5 2.5 X ΙΟ·8 18 99.2 1 . 2 X 1 0 - 8 19 97.8 3 . 7 X 10-8 20 96.1 3 . 5 X 10-8 21 99.4 1 .7 X ΙΟ"8 22 99.0 3.7 X 1〇-8 23 99.0 4.1X ΙΟ·8 24 9 9.2 9 . 3 X 10 ~9 甲 4 (210X297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 b ο 5 ο

A 五'發明説明b i ) 由上面表1中清楚地証明了呤琳衍生物（I )及其塩具 有極佳之ACAT抑制活性。 • 2 .於餵食膽固醇之老鼠中降低血漿膽固醇之活性 〔方法〕 將7週大，依體重分組之斯普拉格-道利（Sprague-Dawely)雄鼠，以含有0.5%膽酸，5%橄欖油和0.0003% 測試化合物之1%膽固醇飼料餵食7天。於上午8.30-10. 00收集餵食狀態中老鼠之血液，利用酵素法測定血漿臛固 醇含量。以老鼠消耗的飼料量為基準計算老鼠消耗的測試 化合物量。 〔結果〕 如表2所示，於餺食膽固醇老鼠體内，血漿膽固醇含 量由於測試化合物而明顯地降低。 表 2 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· 測試化合物 (實例编號） 劑 量 (毫克/公斤/日） 血清中之膽固醇 (毫克/公合） 對照組 0 195 ± 32 3 0 . 27 ± 0.02 129土 19= 24 0.24 ± 0.03 113± 41s 數值為平均值土標準偏差。 s P < 0 . 0 FW對眧绀：> t -試驗） •線· 甲 4(210Χ 297公沒） 21 Α6 Β6 〇5〇〇- 五、發明説明 由上面表2之証明呤啉衍生物（I )及其塩具有極佳之 降低血漿膽固醇之活性。 窨例 下面之參考例和實例對本發明作更詳細之說明。但， 必須注意的是本發明並不受限於這些實例。 於參考例和實例中，管柱層析法之溶洗僳觀察薄層色 析法（TLC)進行的。TLC之觀察偽利用Merck Co., Inc.製造 之矽膠60F254為TLC板進行的，使用管柱析法中作為溶洗 溶劑之相同溶劑為展開劑，及以U V偵測器為偵測裝置。使 用Merck Co., Inc.製造之矽膠（篩號70-230)作為柱管層析 法之矽膠。 實例和參考例中所用的簡寫具有下列意義。 m g : 毫克， g : 克， ml:毫克， m.P.:熔點 此外，室溫意指15-20¾。 窨例1 {請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁). 氯- 6 在 基 苯 氛 啉 Df 基 酮 - 2- 基 甲- I 氫二 酸 羧 氮 叠 0 0 基 苯二 和 苯 之 液 溶 經濟部中央標準局印裂 . 到 (0得 胺，-2 乙鐘基 三 分甲 人301-加熱_ 滴加 逐流 ， 迴 下和 拌鐘-3 攪分氫 於20二 , 伴 2 中攪1, 基 酸 氡 異 胺 苯 氟二 t 5 化 晶 加2>結 中熱物 液加留 溶流殘 於迴將 後並 。 時 小 液 合 混 應 反 洗 得 氛 溫 } 室基 於苯 液氯 合 2 混T 4 ο I 1)氯 却 冷 〇 液 溶 之 啉 of 基 酮 鐘縮氫 分滠二 3 及 2 拌4)1’ 搜so)- 溫Mg基 室 U 苯Μ Ϊ 1 ),乾(2 22 甲 4(210X 297公沒） A6 B6 2050b? 五'發明説明2( 3 ) -1-甲基-2 -酮基- 8-nf啉基〕-N'-(2,4 -二氣苯基）脲（367 mg 9 7 7 .4 % )〇 以 乙 醇 再 結 晶，得 到mp2 04 - 2 0 6 t之無 色稜 晶 0 C2 3H 2 5 C 1 2? 2N 3 0 2 之 元 素 分 析 計 算 值 ：C ,58 . 25 Η , 3.19; N , 8 .86 實 驗 值 ：C ,58 . 54 Η , 3.06； N , 8 .90 利 用 實 例 1之 相 同 方 法 ,製得 實例2 -13 之 化合物。 實 例 2 N - C 6 - 氛 -4 - (2 -氛苯基）-1 , 2 -二氫 -1 - 甲 基-2-_ 基-: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -時啉基〕-Ν’- (2 -異丙基-6-甲苯基）脲：産率96.5 %。mp 1 4 8 - 1 5 0 T〇 (以乙醚再結晶）。 經濟部中央標準局印裂 C 2 ?H 2 5 C 1 2N 3 0 2 之元 素分 析 計 算 值 :c， 65 . 59 ； Η , 5 .1 0 ； N » 8 . 50 實 驗 值 :c， 6 5. 58 ； Η , 5 .1 1 ； N t 8 . 49 菁 例 3 N - C 4-(2- 氯苯 基）- 1 , 6 , 7 - 二甲 基 -1 ，2 - 二氫- -2 基 3 - Df 啉 基 ] -N ' ~ (2 , 4 -二 氣 苯 基 )脲 ： 産 率 50 . 3 % 〇 m P 2 4 2 - 2 44它（以 乙 醇- 氛仿 再結 晶 )0 C2 bH 2 〇 C 1 F 2 Η 3 0 2之元素分析 計 算 值 :C， 64 . 17; Η , 4 .3 1 ； N > 8 . 98 實 驗 值 :C， 6 4. 14; Η , 4 .2 6 ； N 9 8 . 8 5 實 例 4 N - [ 4 - (2- 氛苯 基）- .1 , 2 - 二 氫~ 1 ,6 ,8 _ rr 甲基· -2 -酮 基 3 - Pf 咐 基 ] -Ν ' * ( 2 , 4 -二 氣 苯 基 )脲 • 産 率 6 6. 4 % 〇 m p 22 5 - 甲 4 (210X 297 公发） 20503?___ B6 五、發明説明6 4 .) 2 2 7 C (以丙_再结晶）。 C25H20CIF2N3O2之元素分析 計 算 值 :C , 64.17； Η , 4.31; Ν , 8.98 實 驗 值 ：C , 64.22； Η , 4.32; Ν , 8.99 窗例5 N-〔 4-(2-氛苯基）-1,2-二氫-1,6 ,8-三甲基-2-酮基-3-哼啉基.]-1-(2-異丙基-6-甲苯基）脲：産率63.9%。111? 2 0 3 - 2 0 4 C (以醋酸乙酯-己烷再結晶）。 C29H3〇CIN3〇2之元素分析 計 算 值：C , 71.37； Η , 6.20； Ν , 8.61 實 驗 值：c, 71.66； Η , 6.46； Ν , 8.49 啻例ft N-〔 4-(2-氯苯基）-1-乙基-1,2-二氫-6, 8-二甲基- 2-酮基-3 -呤啉基〕-N ’ - ( 2 , 4 -二氟苯基）脲：産率6 5 . 4 %。m p 1 8 6 - 1 8 8 10 (以乙醇再結晶）。 (請先閱讀背面之注意事項再填駕本页) 經濟部中央標準局印裝 C 2 δΗ 2 2 C 1 F2 NsO 2之 元素 分 析 計 算 值 ：C , 64 .80 ； Η 9 4 .60； Ν , 8 . 7 2 實 驗 值 :C , 65 .09 ； Η 9 4 .58 ； Ν, 8 . 44 育 例 7 Ν- (6 -氯-1 ，2 - 二氫 -1 -甲 基-2 -酮 基- 4 -苯 基-3--nf啉 基 ] -Ν » — (2 ,4- 二氟苯基） 脲 ： 産率 66 . 1% 〇 m P 2 0 4 - 2 0 6 t ( 以 乙 醇 再 結 晶） 〇 C 2 3Η 16 C 1 F2 N3〇 2之 元素 分 析 計 算 值 :C , 62 .81； Η 9 3 .67； Ν , 9 . 55 2 4 甲 4 (210X 297 公发) A6 B6 五、發明説明^ 5 ) 實 驗 值 ：C ,62 . 67 ； Η , 3 . 63 ； Ν , 9 . 66 菁 例 Η - C 6 - 氛 -2-乙 氣基-4 - 苯 基-3 -- 時啉基 〕-N，- (2，4- 二 氟 苯 基 )脲： 産率6 1.0 % 0 m ρ 2 3 8 - 2 3 9 10 (以 丙酮再結晶）。 C2 4H 18 C 1 F2 Ν3 0 2之元素 分析 計 算 值 ：C ,63 . 5 1; Η , 4 . 00 ； Ν , 9 . 26 實 ρ 值 :C ,6 3. 59 ; Η , 3 . 8 9; Ν , 9 . 17 筲 例 9 Η - C 6 - 氛 -4-(2 -氣 苯基 )-2-甲 氧 基- 3-時啉基〕-N '-( 2， 4- 二 氣 苯 基 )脲（1 / 2乙醇溶合物） :産率 8 1. 0 % 〇 m p 2 1 7 - 2 1 8 10 (以 乙 醇 再結晶）。 C 2 3H 15 C 1 ¥2 Ν 3 0 2 ♦ 1 /2C 2 Η 6 0 之 元素 分 析 計 算 值 ：C ,57 . 96 ； Η , 3 . 65 ； Ν , 8 . 45 實 驗 值 :C ,57 . 7 2 ; Η , 3 . 8 5 ； Η , 8 . 2 1 實 例 10 Ν - (2 ，4 -二氣苯 基） -Ν'- C 1,2- 二 氫-1，6 ,7-三甲基-4- (2 -甲苯基）-2 -酮基-3-nf啉基〕脲：産率79.4% 〇 mp225- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 2 2 6 1C (以 丙 酮 再 結 晶）。 C2 6 Η 2 3 F2 Ν 3 0 2 之 元 素分析 計 算 值 ：C t 69 .79 ； Η , 5 . 18 N , 9 .39 實 驗 值 ：C » 69 .74 ； Η, 5 . 10 = N , 9 .36 實 例1 1 Ν - (2 ,4 -二氣苯基）-Ν ’ · -〔 1 , 2 - 二 氫 -4-(3, 4-二甲氧苯 基 )-1 , 6 - 二 甲 基 -2 -酮基-3 -Of 咐 基 ) 脲 :産率 83.3% 〇 m ρ 甲 4(210X 297公沒） 2 5 五、發明説明& 6 ) 2 3 1 - 2 3 3 t (以丙酮再結晶）。 C2 6H 2 3 F2 N3 〇4 之元素分 析 計 算 值 ：C ,65 . 13; Η ,4 .83 ； N ,8 .76 實 驗 值 :C ,65 . 22 ； Η ,4 .80 ； N ，8 • 77 菁 例1 2 N - C 4- (2 -氯苯 基）-2 -甲 氣基- -6 ，8 - 二甲基 -3-〇f啉基 ] -N « __ (2 ，4 -二氣苯 基） m :産 率89 , .5 % 〇 m p 2 3 1 -2 3 2 t (以 丙 酮 再 結 晶 )0 C2 sH 2〇 C 1 F2 N3 0 2之元素 分 析 計 算 值 :C， 64.17； Η， 4.31； Ν， 8.98 實 驗 值 :C， 63.98； Η , 4.31； Ν， 8.88 宮例1 基 苯 氛 基 啉 Df - 3 I 基 甲 三 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 率 産 脲 \J/ 基 苯 氟二

結 再 酮 丙 以 /IV V .打· ο \1/ 晶 5 2 ο 2 析 分 素 元 之 ο 3 值 算 值 驗 實 Η Η

N .線· 例 審 氯 - 6 I 基 胺 - 3 使 国 喏 of 經濟部中央捸準局印裂 酯夜 酸過 氣置 異靜 基溫 苯室 氣於 二液 結 -再7 胺基 0 苯 B-4- 甲 4(210X 297公发） 基 甲二 的 11 m 水 2 V ί 含 喃以 呋並 氫 ， 四 晶 Η)水結 (1無之 -2與澱 基1)沉 逢 9 養 4-.0收 合 混 之 之 狀 針 色 無 得 晶 基 啉 Df 26 氛 脲 \J/ 基 苯 氟二 基 同 - 2- 氫二 A6 B6 五、發明説明（2 7 ) %)。”（222-22代）〇 C22H14CIF2N3O2之元素分析 計 算 值 :C , 6 2.05 : Η , 3 . 3 1 ； N 9 9 . 87 實 驗 值 :C , 62.02 Η , 3.26； N 9 9 . 78 實 例 1 {) 於 4- 乙 醯氧 基_ 3， 5 - 二甲氧 苯 甲 酸 (672 mg), 二苯基磷 m PJSL 昼 氮 (990 m g )與苯（1 5 m 1 )之混 合 液 中 S 邊 攪拌 下，逐 滴 加 入 三 乙 胺 (0·42m 1 )。 將混合液於室溫攪肖 ί 20分鐘，再迴 流 加 熱 30分 鐘， 得4 -乙醯氧基- 3 , 5 - 二 甲 氧 苯基 異氡酸 酯 之 苯 溶 液 〇 將3- 胺基- 4- (2-氛苯基） -1 ,6 ,7 -三甲基基- 2 ( 1 Η )- Df 喏 酮 (624 m g )加 到 上述溶 液 中 9 將 混 合液 迴流加 熱 2 . 5小時。 混合液依序 以 水，碩 酸 氫 鈉 水 溶 液， 水，稀 塩 酸 > 再 用 水 相繼 洗之， 乾燥（以 Mg S0 4 ) 及 ym. m 縮。 殘 Λσ 田 物 以乙 醇-異 丙 醚再結 晶 $ 得 Η - (4 -乙醯氧基- 3，5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· .訂. .線· -二甲氧苯基）-N' -〔 4-(2-氯苯基）-1,2-二氫-1,6,7-三甲 基-2-酮基-3-哼啉基〕脲（84〇1^,76.4%)之結晶。以丙 酮-異丙酸進一步再結晶，得無色針狀結晶。m P 2 3 3 - 2 3 4 °C (以丙酮再結晶）。 經濟部中央標準局印裝 C 2 9Η 2 8 C 1 Ν 3 〇6 之 元素分析 計 算 值 ：C > 6 3. 3 3; Η , 5 . 13; Ν , 7.64 實 驗 值 ：C 9 63 . 43 ； Η , 5 . .19； Ν , 7.56 實 例 1 6 於 Ν - (2 ,4 -二氟 苯基 )- Ν ' -Cl, 2 - 二氫-4 - ( 3，4 - •二 甲 氧 苯 基 )- 1 , 6 - 二 甲 基- 2 -酮 基 -3 -Df啉 基 〕脲（0 . 35g) 之 二 氛 2 7 甲 4 (210X 297 公沒） A6

五、發明説明2 8 ) 院 甲 三 入 加 滴 逐 下 拌 0 邊 和 却 冷 冰 以 在 中 液 溶 烷 甲 氯二 I 硼 化 溴 液 溶 之 時 小 洗 水 液 取 液萃 合將 混 ， 拌液 攪合 續混N-1,, 繼取.到)-晶 下萃得基結 却酯 ，苯再 冷乙縮羥醇 冰酸濃二乙 以醋及4-以 於以 4 3 ο o ( J o S 曰曰 中Mg4-結 基 苯 氟二 基 日 晶 酮 - 結 2 尺 I 狀 基針 甲色 二無 6'-得 水 冰 到 倒 後 然 以 /|\ 燥 乾 氫二 之 脲 f—N 基 咐 of 克

V 析 分 素 元 之 4 ο 3 Η 3 值 算 計 Η Η

N N 物 合 化 得 製 法 ; 方 9 ] 5 同 3相 6之 * 1± :c例 值實 驗用 實利 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .菸. 例 窨 基 啉 ί ofoc 1 5 3 9 - 1 基 2 同 9 既 1 I P 2 m- 基。 % 乙 6 - . 6 4 I 8 氫率 二 産 - : 2’脲 1 }-基 基苯 苯氟 氛 二 晶 結 再 烷 己- 醇 乙 以 5 ο 2 析 分 素 元 3. ο 3 Ν 2 值 算 iIt 值 驗 實 Η Η Η Η •線. 經濟部中央標準局印裝 基 苯 氛 基 啉 Df

V 2 基晶 丙結析 異再分 2-醇素 I 乙元 Ν'以之 基 - % 2 7- . 基 8 甲率 1-産 - : 基脲 -Ζ:* 6 长 - 耷 氫甲 二 6 甲 4(210X 297公沒） 28 A6 B6 五、發明説明^ 9 ) 計 算 值 :C , 71.37； Η , 6.20； Ν , 8.61 實 驗 值 :C, 71.57； Η , 6.30； Ν , 8.57

•膏例1 Q N-〔 4-(2-氣苯基）-1,2-二氫-6-異丙基-1-甲基-2-酮 基-3-of啉基〕-H'-(2,4 -二氟苯基）脲（1/3己烷溶合物）： 産率70.6%。1^152-156¾ (以乙醇-己烷再結晶）。 C25H20C1F2H3〇2· 1/3C6H14之元素分析 計 算 值 :C , 65.91； Η , 5.19； Η , 8.23 實 驗 值 :C , 66.09； Η , 5.26； Ν , 8.27 m m 2〇 N-〔 6-氯-1,2-二氫-1-甲基-4-(2 -甲苯基）-2 -酮基-3 -Df 啉基〕-Μ ’ - ( 2 , 4 -二氣苯基）脲：産率85.0%。1^163-1 6 5 t (以乙醇-己烷再結晶）。 C24H18CIF2H3O2之元素分析 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裂 計算 值 ：C 9 63 .51； Η , 4 .00 ； Ν , 9.26 實驗 值 ：C t 63 .73 ； Η , 4 .23 ； Ν , 8.94 窨例21 N -[ 6 - 氣 -1 ,2 -二氫 -1 _甲基- 4- (2 -甲苯基） -Df 啉基〕 - N ' -( 2- 異丙基- 6 - 甲苯 基）脲：産率83 195 -196 1C (以 乙 醇 -己烷 再 結 晶）0 C 2 8 H28C 1 N3 0 2 之 元 素分析 計算 值 ：C 9 70 .95； Η , 5 .95 ； Ν , 8.86 實驗 值 ：C t 70 .95 ； Η , 6 .14 ； Ν , 8.67 音例2?. 甲 4(210X297 公;2 9

Be 五、發明説明β 〇) Ν-〔 1,2-二氫- 4-(3, 4-二甲氧苯基）-1,6-二甲基- 3-Df啉基〕-N ’ - ( 2 -異丙基-6 -甲苯基）脲：産率9 0 . 6 %。m p .1 9 0 - 1 9 3 t (以乙醇-異丙醚再結晶）。 C3〇H33N3〇4之元素分析 計算值·· C , 7 2 . 1 2 ; Η，6 . 6 6 ; N，8 . 4 1 實驗值：C, 72.17; Η, 7.00; Ν, 8.07 窨例23 Ν-〔 6-氛-1,2-二氫- 4-(3,4-二甲氧苯基）-1-甲基-3 -哼啉基〕-Ν’- (2 -異丙基-6-甲苯基）脲（1/2水合物）：産率 7 7 . 5 %。m ρ 2 0 0 - 2 0 1 1C (以乙醇再結晶）。 C29H30CIN3O4 · 1/2Η2〇之元素分析 計算值：C, 65.84; Η, 5.91; Ν, 7.94 實驗值：C, 65.99; Η, 5.86; N, 7.91 奮例24 Ν-〔 7-氛-1,2-二氫- 4-(2-甲苯基）-1,6-二甲基-2-嗣 基- 3- 〇f啉基〕-Ν’- (2,4 -二氟苯基）脲：産率93.1 %。mp 2 2 7 - 2 2 9 1C (以乙醇-氯仿再結晶）。 C25H20C1F2N3〇2之元素分析 計算值：C, 64.17; H, 4.31; N, 8.98 實驗值：C, 63.91; Η, 4.54; N, 9.16 經濟部中央標準局印裂 窖例25 將3 -胺基- 4- (2 -氛苯基）-1,6，7 -三甲基- 2(1H) -Df啉 酮（156mg), 4 -氯苯基異氰酸酯（（115mg)與苯（4ml)之混合 液迴流加熱1 . 5小時，然後蒸餾以除去溶劑。利用過濾法 甲 4 (210X 297 公沒） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T0 2050〇? 五、發明説明b i) 收集之殘留結晶以異丙醚洗之，得到N-(4 -氛苯基）--N’ -〔 4-(2-氛苯基）-1,2-二氩-1,6 ,7-三甲基-2-酮基-3-of啉基 -〕脲（188mg·, 80.7、）。以丙酮-己烷再結晶，得到無色針 晶 〇 m P 207 -2 0 9 ¾ 〇 2 1 C 1 2N 3 0 2 之元素分 析 計 算 值 :c, 64.39； Η , 4 .54 ； Ν , 9 . 01 實 驗 值 :c， 64.11； Η, 4 .54 ; Ν , 8 . 86 利 用 與 實例25相同之法， 製得 實例2 6 - 29之化 合物 0 26 N - C 4- (2- 氛苯基）-1 , 2- 二氫- 1,6,7 -三甲基- 2 -国 基 啉 基 -N ' -(3 -三氣 甲苯 基）脲 :産率 88 .8 % 〇 m ρ 1 7 5 - 1 7 6 t：(以乙醇再結晶）。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页} 6 2 析 分 素 元 之 2 值 值 算驗 計實 Η Η

N N 例 奮 基 苯 氯 氫二 基 甲 三 基 _ 基)0 啉晶 Df結 3-再 率 産 脲 苯

V 酮 丙 以 2 3 析 分 素 元 之 經濟部中央橾準局印裝 例 審 值 值 算驗 計實 基 苯 氛 Η Η

N N 氫二 基 甲 三 基 0 1M 3 甲 4(210X297 公沒） A6 B6 2050b? 五、發明説明y 2) {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 - of 晰基〕-N ' - ( 3 -甲苯基）脲：産率 7 3 . 0 %。m P 2 1 0 - 2 1 1 C (以丙酮再結晶）。 -C26H24CIN3O2之元素分析 計 算 值 :C， 70 . 03 ; Η , 5 . 42 ； N , 9 . 42 實 驗 值 :C , 6 9. 86 Η， 5 . 6 7; N , 9 . 3 5 賣例 29 Ν - C 4- (2-氛苯 基 )- 1， 2 -二 :氫 -1,6 ,7 -三甲基-2-酮基- 3 -〇f 啉 基 ] -Ν'- (3- 硝 苯 基 )脲 :産 率73 .5 % 〇 πιρ19〇-1921〇 (以丙_再結晶） 0 C25H 2 4 C 1 Ν 4 0 4之 元素分析 計 算 值 :C , 62 . 96 Η , 4 . 44 ； N , 11 .75 實 驗 值 :C， 62 . 85 Η， 4 . 35 ； N , 11 .65 利 用 與 實例 1相 同 之 法 ,製得 實例 30 -3 3之化合物。 W例 1Α Ν - (3 -氛苯基）- Ν ' - C 4 -(2 -氛 苯基 )- 1,2 -二氫-1,6,7 -三甲基- 2 - 酮基 -3- 〇f 啉 基 〕脲（1 /2乙 醇 溶合物）：産率 78.7 % 0 m p 2 0 8 - 2 10 V (以乙醇 再結晶） 0 C 2 5 Η 2 1 C 1 2N 3 0 2 .1/ 2C 2H :6 0 之元素 分析 計 算 值 :c， 6 3 . 8 1 Η , 4 . 94 ； N , 8 . 59 實 驗 值 :c， 63 . 93 ； Η， 4 . 9 5; N , 8 . 62 經濟部中央標準局印裝 甯例：η 〔 4-(2-氛苯基）-1,2-二氫_6-異丙基-I-甲基-2-酮 基-3-Df啉基〕-Ν’- (3 -三氣甲苯基）脲：産率78.1%。mp 209-210¾ (以丙__己院再結晶）。 32 甲 4(210X 297公廣） A6 _ Ββ 丘、發明説明(3 3 .) C27H 2 3 C 1 F3 NsO 2之元素 分析 計 算 值 :C， 6 3. 10; Η， 4 · 5 1; Ν， 8 . 8 1 實 驗 值 :C , 63 . 40 ； Η , 4 . 5 5; Η , 8 . 12 菁例 3 2 N - C 4- (2- 氛苯 基）-2，6 ,? ί-三 甲基 -3 -口童 -三氟甲苯基）脲：産率87.6%。1^146-1471〇 (以丙酮-己烷 再結晶）〇 C26H21C1F3N30之元素分析 計算值：C, 64.53; H, 4.37; N, 8.68 實驗值：C, 64.75; Η, 4.24; N, 8.67 審例33 Ν-〔 4-(2-氛苯基）-2-.甲氧基-6,8-二甲基-3-nf啉基 〕-N'-(3 -三氣甲苯基）脲：産率91.4%。mpl51-153tM以 丙酮-己烷再結晶）。 C26H21CIF3N3O2之元素分析 計算值：C, 62.47; H, 4.23; 8.41 實驗值：C, 62.64; Η, 4.64; N, 8.10 參者例1 經濟部中央標準局印裂 將2-胺基-5,2’-二氯二苯甲酮（3.99g),丙二酸二乙 酯（3,6g)與六氫吡啶（0.3ml)之混合液於170^0加熱15小時 。冷却後，加乙醇至反應混合液中，得6 -氛- 4- (2 -氛苯基 )-1,2 -二氫-2-酮基-3-卩f啉羧酸乙酯之結晶（3.60g, 66.3 % )。以乙醇-氛彷再結晶，得到無色稜晶。m P 2 2 3 - 2 2 4 t：。 C18H13CI2NO3之元素分析 33 {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X 297 公沒) Π50〇 A6 B6 五、發明説明（3 4 計 算 值 ：C , 5 9 .6 9 ； Η ,3 .62; N， 3 . 87 實 驗 值 :C , 5 9 .7 5 ； Η ,3 .62； N , 3 . 92 參 考 例 2 在 6 - 氛 -4-( 2 - 氛 苯 基 )-1 ,2 二 氫- 2 - 酮 基 -3- Df 啉 羧酸 乙 酯 (1 .8 U ),磺酸鉀粉末（0 .7 g ), 與 N , N - 二 甲基甲醯胺（ DMF) (20m 1 ) 之混 合 液 中 9 於邊攪拌 下， 逐滴加入 甲 基 碘（ 0 . 3 7 g ) 0 將 混合 液 攪 拌 2 . 5小 時，以水 稀 釋 > 然後以醋酸 乙 酯 萃 取 之 〇將 萃 取 液 水 洗， 乾燥 (以 Mg S〇4) ，並 蒸 餾 除去 溶 劑 0 殘 留 物以 異 丙 m 結 晶， 得到 6 -氣- 4- (2 -氣 苯 基 )-1 , 2 - 二 氫 -1 -甲基- 2 - 酮 基 -3 -Df 啉羧酸乙 酯 0 以 乙醇再結晶， 得 到 無 色 稜 晶。 ffi P 13 9 - 1 40 〇 Ci 8 Η 15 C 1 2H 0 3之 元 素 分 析 計 算 值 :C， 60 .66 ； Η ,4 .02 ； N , 3 . 72 實 驗 值 :C， 6 0 .65 ； Η ，4 .00 ； N , 3 . 72 參 考 例 3 將 6 - 氛 -4-(2- 氛 苯 基 )-1 ，2 -二 氫- 1 - 甲 基 -2 - 酮 基 睹啉 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂. -3-羧酸 乙酯（1 . 3 g ),乙醇（6 . 0 m 1 )與氫氣化鉀（0 .‘6 g )之混合液迴 流加熱1 5分鐘。以水稀釋混合液並加入2 N -塩酸酸化之。 收集沉澱之結晶，以乙醇再結晶，得6 -氯-4 - ( 2 -氯苯基） 1,2 -二氫-1-甲基-2-酮基-3-時啉羧酸之無色片狀結晶（ 1 . 20 g , 8 5.0¾ ) 〇 mpl97-198 t： 〇 C17H11CI2NO3之元素分析 計算值：C, 58.64; Η， 3.18; N, 4.02 甲 4(210X 297公角） *線· 經濟部中央標準局印裂 34 _ A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（3 5 ) 實 驗 值 ：C 9 58 . 66 ； Η , 3 .10 ; N , 4.02 參 考 例 4 於 2 - 胺 基 - 2，-氯-4, 5 - 二 甲基二苯 甲酮 (4. 0 ε ) 三 乙 胺 (4 .3 m 1 ) 與 醋酸乙酯（80 in 1 )之 混 合液中， 在以冰 冷 却 和 m 拌 下 ， 逐 滴 加入甲基丙二醯氣 (3 .77 克）0 以冰冷 却 下 繼 續 攪 拌 1小時。 將反 應混 合 液 水沒 乾 燥（以 MgS〇4) ) 蒸 餾 以 去 除 溶 劑 〇 f油狀殘留物溶於 甲 苯（6 0 m 1 ) 中， 然 後 加 入 —L. 氫 吡 啶 (0 .4 m 1 )。 將溶 液 加 熱1 小時 並使用丁 -斯 達 克 裝 置 除 去 水 0 妖 後，聘 Μ容液水沒 乾 燥 (以Mg S〇4 ), im. m 縮 以 得 到 4- (2 -氛苯 基）- 1,2- 二 氫 -6 , 7 - 二甲基-2 -酮 基- 3 - 卩f 啉 羧 酸 甲 酯 結 晶 (4.40 g > 8 3 . 7 % )〇 以乙 醇1氯 仿再結 晶 9 得 到 無 色 稜 晶 0 m P288 -289 V 〇 Ci 9H 16 C 1 N0 3之 元素 分析 計 算 值 ：C * 66 . 77 ； Η , 4 .72 N , 4.10 實 驗 值 ：C » 66 . 52 ； Η , 4 .62 N , 4.05 參 例 5 將 4- (2 -氛 苯基 )-1 , 2 - 二 氫- 6， 7-二甲基 -2 - 酮基- 3 - Of 咐 羧 酸 甲 酯 以 參考例2之 相 同 方法甲基 化，製得 4-( 2 - 氛 苯 基 )- 1 , 2 - 二 氫 - 1,6, 7-三 甲 基 -2 - 酮 基- 3 -鸣啉羧 酸甲酯。 産 率 8 0 .3 % 〇 m P202 -203 °C (以乙 醇 再結晶）0 C 2 〇H 1 8 C 1 Η 0 3之 元素 分析 計 算 值 ：C 9 6 7. 5 1; Η， 5 .10 N , 3.94 實 驗 值 :C 9 67 . 6 5; Η , 5 • 08 N , 3.85 參 考 例 (5 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公沒） •裝· .訂· -線· A6 B6 >- 五、發明説明$ 6 .) 將4-(2-氛苯基）-1,2-二氫-1,6,7-三甲基-2-酮基- 3-nf咐羧酸甲酯以參考例3之相同方法水解，製得4 - (2 -氯苯 -基）-1,2 -二氫-1,6, 7 -三甲基-2- _基-3-〇f啉羧酸。産率 93,8%。0IP251-522TC (以氛仿-乙醇再結晶）。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸 塩- N 2 入 加 ο 鐘 分 ο 3 液 合 混 拌 攢 下 却 以 液 合 曰比 »yi 以 /ίν 燥 乾 洗 水 液 取 萃 將 〇 之 取 萃 旨 S 乙 酸 醋 以 並 釋 稀 水 銅基 丙苯 卡氯- 用(2 使4-法得 離製 分 ， 層化 色純 用以 利予 , 上 膠 矽 於 氫 二 酯 甲 酸 羧 啉 Df- 3- 基 酮- 2- 基 甲 三 乙 以 經濟部中央標準局印裝 晶 稜 色 無 得 晶 結 再 醇 ο 2 值 算 值 驗 實 析 分 素 元 之 3 Η Η Ρ Ν Ν

Cl9Hl6ClN〇3之元素分析 計 算 值 ：C 9 66 .77 ； Η > 4 . 72 ； N , 4 .1 0 實 驗 值 ：C I 67 .00; Η $ 4 . 68 ； N , 4 .1 0 參 考 例 7 在 2 ' -氯- 3 , 5 - 二甲 基 -2 -甲胺基- 二 苯 甲 酮 (5 .0 g) » 三 乙 胺 (7 .8 m 1 )與醋酸乙酯（ 10 0 m 1 )之混 合 液 中 » 於 以 冰 冷 却 和 m 拌 下 > 逐 滴 加 入甲 基 丙 二 醯氛（6 .7 g ), 妖 後 攪 拌 1 . 5 小 時 〇 將 混 合 液 水 洗 ,乾 燥 (以Μ gS044) 及 蒸 餾 以 去 除 溶 劑 〇 將 油 狀 殘 油 物 溶 於 四氫 呋 喃 (50毫升） 中 ) 於 以 冰 冷 却 和 m 拌 下 將 第 三 丁 氣 化鉀 (2 .3 克 )分數次加入其内。 以冰冷 36 甲 4(210X297 公沒） ^〇^>〇ύ * Α6 ___Β6_ 五、發明説明g 7 ) 參者例8 以參考例3之相同方法，將4 - ( 2 -氣苯基）-1，2 -二氫-1 6，8 -三甲基-2 -酮基-3 - Df啉羧酸甲酯水解，得到4 - ( 2 -氛 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 晶 7’結 -6再 氫醇 二 乙 基 甲 二 基晶 酮稜 2 色 -無 得 以 〇 晶 結 為 酯 甲 酸 羧 咐 Bf

V 析 分 素 元 之 3 ο Ν 經濟部中央標準局印製 值 值 算驗 計實例 者 參 基 甲 例二 考7-參 6 以- 氫 Η Η

N N 法 方 同 目 +Τ 之 基 - 得 基製 乙 ， 1- 解 )-水 基酯 苯甲 氛酸 2- 錢 /ίν - 啉 4 1 將-Ρ 苯 基 )-1 , 2 - 二氫-1 , 6 , 8 - 三甲基- 2 - 酮 基- 3 - 口音 咐 羧 酸 〇 産 率 76 .5 % 〇 m ρ 1 6 2 - 1 6 3¾ (以 乙醇 再 結 晶） 〇 Ci θΗ 16 C 1 N0 3之兀素 分析 計 算 值 ：C , 66 . 7 7; Η , 4.72 N , 4 . 10 實 驗 值 :C，66 . 72 ； Η , 4.71 N , 4 . 11 參 考 例 於 4-(2 -氛苯基 )-1， 2-二 :氫- 6 , 7 - 二甲基- 2 - 酮 基 Df 啉- 3 - 羧 酸 甲 酯 之 DMF (20m 1 ) 溶液中 > 分 數次加入6 0 % ;氫化鈉 之 油 (0 .2 1 δ )溶液， 混合 液於室溫攪拌2 0 分鐘 〇 將 乙 基 碘（ 0 . 48 m 1 )逐滴加至混 合液 中。 生成的混合 液以 水 稀 釋 並 以 醋 酸 乙 酯 萃 取之。將萃取液 水洗 f 乾燥 及蒸 餾 以 去 除 溶 劑 〇 油 狀 殘 留物利用色層分 離法 使 用 苯- 丙酮 (4 ：1 ,V / V )於 矽膠（4 0 g )上予以純化，製得4 - ( 2 -氯苯基-；1 -乙基-1 , 2 - 甲 4(210Χ 297 公沒）

五、發明説明) 經濟部中央標準局印裝 (2 -氛苯基）-1- 乙 基-1，2 ' - :氫 -6 , 7-二甲基-2- 酮 基 -3 - 口奎 啉 羧 酸 〇産 率92 . 5 % ra p 1 68 -17 0 t： (以氯 仿-乙醇再結晶 )0 C2 〇H 18 C 1 N0 3之 元 素分析 計 算值 :c， 6 7.51； Η， 5 . 10; N , 3 • 94 實 驗值 ·· C， 67.48； Η， 5 . 09 ； N , 3 .97 參 考 例 JLL 將 2-胺 基- 5 - 氣二苯 甲 酮（ 6 . 9 3 g ), 丙二酸 乙 酯 (7 . 2 g ) 與 氫 吡啶 (0 . 3 m 1 )之混 合 液於1 7 0 t：加 熱4小時。 冷却 後， 將 異 丙 醚加 到混合液中， 得到 6 -氛-1，2 -二氫- 2 - 酮 基- 4 - 苯 基 -3 -Df咐羧 酸 乙酯結 晶 (7 . 77g ,79 . 3 % ) 〇 此 結 晶以乙 醇 再 結 晶，得到 淺 黃色針 狀 結晶。 m p 22 3 - 2 2 4 ¾ 〇 Ci aH 14 C 1 N0 3之 元 素分析 計 算值 :C , 6 5.96； Η， 4 . 3 1; N , 4 .27 實 驗值 :C， 66.01； Η， 4 . 3 1; N , 4 .40 參 例 12 於 6 -氯 -1 , 2 - 二氫-2 -酮基 -4 - 苯基- 3 - Df 啉 羧 酸 乙酯（ 2 . 62g) 與 DMF (2“ 1 )混合 液 中， 分 數次加入6 0 %氫化鈉 之 油 (0 .35¾) 溶液， 然後於室溫 攪拌30分 鐘。將 混 合 液以冰 冷却，於攪拌下逐滴加入甲基碘（〇 . 6 g )。混合液於室溫攪 時 小 以 /fv 燥 乾 洗結 水醚 液丙 取異 萃以 將物 〇 留 之殘 取將 萃 。 酯劑 乙溶 酸除 醋去 以以 並縮 釋濃 稀及 水 4 以so -1晶 氛結 6-之 到酯 得 乙 , 酸 化錢 晶啉 氫 基 甲 基乙 嗣以 基 苯 晶 結 再 3子

Df得 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X 297 公发) 38

050〇：V A6 B6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明含9 無 色 針 狀 結 晶。 m p 1 24 -1 25亡〇 Ci θΗ 16 C 1 N0 3之元素 分 析 計 算 值 :c, 6 6 . 77 Η , 4 . 72 N , 4 .10 實 驗 值 :C， 66 . 72 Η , 4 . 72 Η , 3 .97 參 考 例 U 將 5- 氯 -2-甲胺 二 苯 甲酬（1 . 23g) 9 丙二 酸 二： g ) 與 .丄- 氫 吡 啶（0 .1 m 1 ) 之 混合液东 170 -1 80 r 加 熱. 冷 却 後 9 將 混合 液以異丙醚 處 理 得到 結 晶， 以 乙i 結 晶 > 得 到 6 -氯 -1， 2 - 二 氫- 1 - 甲 基-2 -酮基- 4 - 苯' 咐 羧 酸 乙 酯 (1 . 25g , 73 . 1 % )0 m P 12 4 -1 25 t 〇 此丨 考 例 12 製 得 的化 合物利 i同〇 參 例 14 以 參 例3之相 同 方 法， 將6 - 氛- 1 , 2 -二 氫 -1 酮 基 -4 -苯基-3- 口音啉羧酸乙 酯 水 解， 製 得6- 氯 -1 1 - 甲 基 -2 -酮基_ 4-苯基- 3-Df啉羧 酸。 産率96 . Ί % -243 0 Ci 7 Η 12 C 1 N0 3之元素 分 析 計 算 值 ：c, 65 . 0 8 Η， 3 . 86 Ν , 4 .46 實 驗 值 ：C , 6 4. 9 0 Η， 3 . 7 8 Ν , 4 .48 參 考 例 1 Γ? 於 6 - 氯 -1,2 -二 氫 -2 _銅 基 -4 - 苯基- 3 -〇f 啉 羧 3 . 27g) 之 二 氛甲 烷< ：30 ml )溶 液 中 t 加 入 氣硼 酸 三 5 . 0 g )， 然後於室溫 m 拌 4小 時 0 將混 合 液以 m 酸 液 及 水 洗 之 ,乾 燥丨 :以 M g S 0 4 )， ;团. m 縮以去除溶劑。 〇 m p 2 4 2 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· 甲 4(210X 297公沒） 39 A6 B6 五、發明説明4 〇 .) 殘留物溶於乙醇（3 0 m 1 )中，於其内加入氫氣化鉀（1 . 6 8 g ) 並迺流加熱3小時。將混合液以水稀釋，加入2N塩酸調整 P Η至2。以過濾法收集沉澱之結晶，由此得到6 -氛-2 -乙氣 基-4 -苯基-3 - Df啉羧酸（2 . 4 8 g , 7 5 . 8 % )。以乙醇再結晶， 得到無色棱晶。m p 1 9 1 - 1 9 2 t。

Cl8Hl4ClN〇3之元素分析 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

V 析 分 素 元 之 3

算 -IBT Η 經濟部中央標準局印裝 值 驗 實 例 參 參 ! 3 用 - 利基 氧 甲 例 考 啉 pi 法解 Η 方水 ; 同酯 91相甲 9 之酸 -) ?J 羧

N N T 氛 氛 6 6-得 將製 } 基 基苯 苯氛 氣 2 計 算 值：C 9 65 .96 ； Η , 4 . 3 1 ; N , 4 .27 實 驗 值：C 9 65 .92 ； Η , 4 . 3 1 N , 4 .21 參 例 16 將 6- 氯-4 -(2- 氨 苯 基）- 1 , 2- 二 氫 -2 -酮基- 3-〇1 啉 羧 酸 乙 酯 (1 .0 g )， m m 氛 (5 m 1 )與吡啶（ 0 . 5 m 1)之 混 合液 迴 流 加 熱 16 小 時 〇將 混 合 液 真 空濃 縮 0 加 水 於 殘留 物 上， 得 到 2 , 6 - 二 氛 -4 -(2 - 氯 苯 基 )- 3 -〇f 啉 羧 酸 乙 酯 (0 . 7g) 〇將 此 産 物 溶 於 甲 醇 (20m 1 ) 中 9 於 其内 加 入 28 % 甲 氣化 鈉 -甲醇溶液（ 0 . 5 nt 1 ) 0 將混 合 液 迴 流 加熱 3小時， 然後以水稀釋， 得到6 -氛- 4 - ( 2 -氯苯基）-2 -甲氧基- 3 - D童 啉 羧 酸甲 酯 ,為 結 晶 ( 0.61g，61.0% )，以甲醇再結晶，得無色針狀結晶。mpl51 甲 4 (210X 297 公沒) 〇5〇〇 A6 B6 五、發明説明4 1 .) -甲氣基- 3-Bf啉羧酸，為無色稜晶。産率76.3%。mP188-190¾ 〇 經濟部中央橾準局印裝

Ci ?H 11 C 1 2 N 0 3 之 元素 分 析 計 算 值 ：C , 58.64； Η , 3 . 18 ；N , 4 .02 實 驗 值 :C， 58.43； Η , 3 . 07 ；N , 4 .13 參 考 例 1 δ 在 2- 胺 基-4 ,5,2 t — 三甲 基 二 苯甲 酮 (4. 8 g ), 三乙胺（ 5 . 6 m 1 ) 與 醋 酸乙 酯（8 0 m 1)之 混 合 液中 t 於以冰冷却和攪拌 下 $ 逐 滴 加 入甲 基丙 二 醛氛 (4 • 88 克） 0 混合液方' t以冰冷却 下 攪 拌 1小時，水洗， 乾燥（以 Mg S〇4) 及 蒸餾以去除溶劑。 將 油 狀 産 物 溶於 甲苯 (60ml) 中 1 加DB IH 0 . 3 g )於 溶 液内 0 將 溶 液 迴 流 加熱 30分 鐘 ,使 用 丁 -斯達克裝 置以 除 去水 分 0 生 成 的 溶 液以 稀塩 酸 和水 洗 之 ,乾 燥 (以 MgSO 4 ) 及濃 縮， 得到1 ,2 二氫- 6,7- 二 甲基 -4 -(2-甲 苯 基）-2 -酮基-3 - Of 啉 羧 酸 甲 酯 ，為 結晶 (5 .3 g , 8 2 . 6 % ) 0 以乙醇- 氛 仿再 結 晶 > 得 無 色 針狀 結晶 0 in p 2 8 8 2 8 9。。。 C2 〇H 19 Ν0 3之元素分析 計 算 值 :C， 74.75； Η , 5 . 96 ；N , 4 .36 賁 驗 值 ：C , 74.77； Η , 5 . 9 1 ；N , 4 .38 參 考 例 19 將 1 , 2 - 二氫 -6,7 -二甲基- 4- (2-甲苯基 )-2- 酮 基-3 -nf 啉 羧 酸 甲 酯 以參 考例 2之相同方法甲基化， 製得 1， 2 -二 氫- 1 , 6 , 7 - 二 甲 基-4-(2- 甲 苯基 )- 2 - 酮基 -3 -Of 咐羧 酸 甲酯 〇 産 率 9 1 .3 % 〇 ID P 17 0- 17 1 °C 〇 4 1 甲 4 (210X 297 公沒） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂. .線. 五、發明説明（4 2 ) A6 B6 C21H21NO3之元素分析 計 算 值 ：C 9 75.20； Η , 6 .31； N ， 4 .18 實 驗 值 ：C f 75.20； Η， 6 .38 ； N 1 4 .11 參 考 例 2 〇 將 1 , 2 - 二 氫 -6,7 -二甲 基 -4-(2- 甲 苯基）-2 -酮基-3- Df 啉 羧 酸 甲 酯 以 參 考例 3之相 同 方法 水 解 » 製得1 ，2 _ 二氫- 6 , 7 - 二 甲 基 -4-(2- 甲苯 基 )-2 "*嗣基- 3 - of 啉羧酸。 産率97 . 4 % 〇 瓜P 2 3 6 - 23 7¾ (以 丙 _再結晶） 0 C 2 〇H 19 N0 3之元素分析 計 算 值 ：C > 74.7 5 ； Η , 5 .96 ； N » 4 .36 實 驗 值 ：C 74.82； Η , 6 .00 ； N 9 4 .31 參 -=bd 例 2 1 將 2 - 胺 基 -3 ',4 ' -二甲 氣 二苯 甲 酮 ( 4 . 0 7 g ) ,丙二酸 二 乙 酯 (4 .8 g) 與 DBU (0 . 12 ml) 之 混合 液 於 1 50-160 它加熱2小 時 〇 冷 却 後 » 將 混合 液 以乙鹿 P處理， 得 到 1，2 - 二氫-4 - ( 3， 4- 二 甲 氧 苯 基 )-6 -甲 基 -2- 酮 基-3 -時啉 羧酸乙 酷，為结 晶 (5.0g, 90.0%)。以乙醇-氛仿再結晶，得無色稜晶。mp

V 析 分 素 元 之 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裂 值 算驗 計實例 者 參 Η Η

N N 3 伊 -(考 T參 氫以 二酯 2 乙 1,酸 將 羧 咐 Df 基 苯 氧 甲二 基 酮- 2 I 基 甲 得 製 化 基 甲 法 方 同 相 之 二 甲 4(210X 297 公沒） 42 B6 五、發明説明（4 3 i 氫- 4-(3,4-二甲氣苯基）-1,6-二甲基-2-酮基- 3-nf啉羧酸 乙 酯 0 産率 85 . 6 % 〇 in p 1 09 -1 1 0 V (以2 -丙醇再結晶） 〇 C2 2H 2 8 N〇5之元 素分 析 計 算值 :C , 69 . 28 ； Η , 6 .08 ； Ν , 3 . 63 實 驗值 :C， 69 . 37 ； Η , 6 .16； Ν， 3 . 63 參 考 例 2 3 將 1,2- 二氫-4 - ( 3，4 -二甲氧苯基）-6 _甲基- 2 - Μ 基 -3 - Df 啉 羧 酸乙 酯以參考例3 之 相 同方 法水 解 ,製得 1 , 2 - 二 氫- 4- (3 ,4 -二甲氧 苯基 )-6- 甲 基 -2-酮基- 3 - Df啉羧 酸 〇 産 率 86 .9 % ο ΙΠ P 240 -241 它（以乙醇-氛 仿再 結 晶）0 C 2 〇H 19 NOs之元 素分 析 計 算值 :C , 67 . 98 ； Η , 5 .42 ； Ν， 3 . 96 實 驗值 ：C , 68 . 03 ； Η , 5 .45 ； Ν , 3 . 97 參 考 例 2 4 使 用參 考例1之 相同 方 法 製得 4- (2 -氣苯基）-1 ,2 - :氫 -6 ,8 -二甲基-2 -酮基-3- Df 啉 羧酸 乙酯 〇 産率77 .5 % 0 ffl Ρ 25 7 - 2 5 8 =0 (以乙醇- 氛仿 再 結 晶）0 C2 〇H 18 C 1 N 0 3之 元素 分析 計 算值 :c， 67 . 5 1; Η , 5 .10； Ν , 3 . 94 實 驗值 :C , 67 . 70 ； Η , 5 .01； Ν , 4 . 02 參 考 例 2 5 在 4- (2 -氛 苯基 )-1 , 2 - 二 氫-6 二甲基 _2*· 酮 基 -3 -of 經濟部中央標準局印敢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啉羧酸乙酯（0.71g)，碩酸鉀（0.28g)與DMF(8ml)之混合液 中，於攪拌下，逐滴加入甲基碘（0.15ml),隨後於室溫攪 甲 4(210X 297公沒） 43 A6 B6 五、發明説明& 4 ) 拌 1 5分 鐘。將混合液倒 入水 中， 以 醋酸 乙酯 萃 取 之。 ί有 機 層 水 洗，乾燥（M g S 0 4 )及濃縮 ,得 到4 -(2 - 氛 苯 基） -2 -甲 氣 基 -6 ，8-二甲 基-3-口音 啉羧 酸乙酯 〇 産 率90 .3 % 〇 ID pl 35- 1 3 6 t (以乙醇再結晶）。 Ci 2H 2 〇 C 1 N〇3之 元素分析 計 算值：C , 68.20； Η , 5.45; Ν ,3 .79 實 驗值：C , 68.27； Η , 5.47; Ν ,3 .82 參 考 例 25 將 4- (2-氛 苯基）-2 -甲氧基 -6 , 8 -二 甲基 -3 -of啉 羧 酸 乙 醋 以 參考例3 之相同方法水解 ,製 得4 -(2 - 氣 苯 基）-2 -甲 氧 基 -6 ，8-二甲 基-3-〇f 咐羧 酸。 産 率78 .4 % 0 m p 179 -1 80 (以異丙醚-己烷再結 晶）0 Ci 9H 16 C 1 N 0 3 之 元素分析 計 算值：C， 66.77； Η , 4.7 2 ； Ν ,4 .10 實 驗值：C , 66.96； Η , 4.82； Ν ,4 .05 參 例 2JL 將 2 -胺基- 2 ’ -氛-3 ，5-二甲 基二 苯甲酮（2. 6 g ), 乙 醯 酯 甲 酸 醋 酸 硫 濃 酸 醋 與 液 合 昆 *V1 之 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •氣· •綠· 時 小 性 鹼 呈 使 熱液 加溶 流水 迴鈉 氫 酸 碩 入 加 物 留 殘 縮 濃 壓 減 液 合 混 將 洗 水 層 機 有 將 Ο 之 取 萃 酯 乙 酸 醋 以 並 經濟部中央標準局印裂 燥 乾 得 劑 溶 除 去 以 餾 蒸 及 基 苯 氛 結 3 写 1 31 基物 甲産 三 將 8-醇 6,乙 2 以 理晶 處結 醚之 丙酯 異甲 以酸 物羧 留咐 殘Df 晶 稜 色 無 得

P 甲 4(210X297 公沒） 44 v〇5〇 Α6 Β6 五、發明説明i5) C 2 〇H 1 8C 1 N〇2 之 元 素 分析 計算值： C , 70 . 69 ; Η , 5 .34 ； Η , 4 .1 2 實驗值： C , 7 0 . 6 7; Η , 5 .37； Ν， 4 .08 參 考 例28 將 4- (2- 氣 苯 基 ) 2 , ,6 , 8 _ 三甲 基· 3 - of 啉羧 酸甲 酯以 參 考 例 3之相同 方 法 水 解， 製 得 4-(2 -氛 笨 基 )"2 , 6,8- 三甲 基 -3-Df啉羧酸。産率89.1%。mp278-279C (以乙醇-氯仿再 結晶）。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 經濟部中央標準局印裝

Cl9Hl6ClN〇2之元素分析 計 算 值 ：C 9 70 .05 ； Η , 4 . 95 ； N , 4 . 3 0 實 驗 值 ：C t 6 9 .88； Η , 4 . 94 ； N , 4 . 2 5 參 考 例 2 9 於 攪 拌 下 將 三 乙胺 (0.7 m 1 )逐滴加到 4-(2- 氛苯 基 )-1 , 2 - 二 氫 -1 ,6 ，7 -三甲基- 2 -酮 基 -3-睹啉羧 酸（1 . 71g) » 二苯 基 磷 醛 昼 氦 (1 .6 5g)與苯（25 m 1 )之混合液 中。 混合液於室 溫 再 m 拌 15 分 鐘 及 迴流 加熱 3 0分鐘 f 然後蒸 餾 以去 除 溶劑 0 將 殘 留 物 溶 於 二 D等烷 (20m 1 ) 與1N 氫 氧化鈉 (7 .5 ML )之混 合 液 中 > 隨 後 迴 流 加熱 1 5分 鐘 〇生 成 的溶液 以 2N塩 酸 酸化 > 然 後 於 室 溫 攪 拌 20分 鐘。 混 合液 以 2N氫氧 化 銷使 呈 鹼性 〇 以 過 滴 法 收 集 生 成的 結晶 得 到3- 胺 基- 4-(2- 氯苯 基 )-1 , 6， 7 - 二 甲 基 -2 (1 H) -Df 啉（1 . 08 g , 6 9· 2 % ), 以 氛仿 和 乙醇 混 合 液 將 其 再 結 晶 ,得 無色 針 狀結 晶 〇 m P 2 42 - 2 43 t 〇 Ci sH 1 7 C 1 N 2 0之元素分析 計 算 值 ：C 69 .12； Η , 5 . 48 ； N , 8 . 96 甲 4 (210X297 公沒） 4 5 •打· •線. A6 B6 五、發明説明β 6 .) 實 驗 值 ：C , 69 . 0 9; Η , 5 . 4 0 ； N 9 8 . 82 參 考 例 3 0 利 用 參 考例 2 1之相同方法 製得4 -( 2 - 氛苯基 )-1 ,2 氫 -6 -乙基- 2 -酮 基- 3-〇f 啉 羧酸乙 酯 〇 産 率 95 . 0 m pl 99 -2 00 V (以乙醇再結 晶）〇 C 2 〇Η 18 C 1 NO 3之元素 分析 計 算 值 :C , 67 . 5 1; Η , 5 . 10; N » 3 . 98 實 驗 值 :C， 67 . 25 ； Η , 5 . 20 ； N 9 3 . 92 參 考 例 利 用 參 考例 2之 相同 方 法， 將 4- (2 -氣苯基） -1 , 2- 二 氫 -6 _乙基- 2 - 酮基 -3 - Df啉 羧 酸乙酯 甲 基 化 ,得到 4-(2- 氯 苯 基 )- 1 , 2 - 二 氫-6 -乙 基-1 -甲基 -2 - 酮 基 -3 -Pf啉羧酸 乙 酯 0 産 率 96 .2 % 〇 m P 125 -126 °C (以 乙醇- 己 烷 再結晶 )。 C2 ϊ Η 2 0 C 1 N 0 3之元素 分析 計 算 值 :C， 68 . 20 ； Η , 5 . 45 ； N 9 3 . 79 賁 驗 值 :C， 68 . 2 0; Η , 5 . 42 ； N 9 3 . 78 參 考 例 Λ2 將 {請先«I讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •訂· 經濟部中央揉準局印製 基解 -)0 1芦基 } 苯水11晶 氛酯 •結 2-乙-2再 -(酸基醇 i羧甲乙 晰1-以,f - ( 法-P基 P 方-乙 ο 之基6--2 3 0-0 例-氫 2 2 P 考-2二m 參基 2 〇 如甲1,% Ϊ - - 4 用 1 } . 利.！..基94 苯率 氛産 氫 二 •綠· 基 乙 值 值 算驗 計實 甲 4 (210X 297 公; ( 酸 4-矮 到啉 得Df 析 分 素 元 之 3 Η Η N Η 46 五、發明説明w) 經濟部中央標準局印裂 參者例33 利 用參 考例2 1之相同方法製 得 4- (2 -氛苯 基 )-1 ,2 聊— Μι -6 -異丙基-2 -_基_ 3 - Pf 咐 羧酸乙酯。 産率 63 .0 % '0 P 173- 174 1C (以乙醇- 己 院 再 結 晶） 〇 C 2 1 Η 2〇 C 1 NO 3之 元素 分 析 計 算值 :c， 68 . 20 Η , 5 .4Ε 丨； Ν , 3 .79 實 驗值 :C， 6 8. 37 Η , 5 .5 1 Ν , 3 .82 參 考 例 3 4 將 4- (2 -氛 苯基 )- 1， 2 - 二 氫 •6 - 異丙 基-2 - 酮 基- 3 - Df 啉 羧 酸 乙 酯以 參考例2之 相 同 方 法甲基化， 得到 4-(2- 氣 苯 基 )-1， 2 - 二氫 -6 - 異丙 基 -1 -甲基_2 ! _酮基二 3 -時啉羧酸 乙 醋 0 産 率 65 .7 % 〇 ΙΩ P 1 40 -1 4 2 υ (以乙 醇 再結 晶）。 C 2 2Η 2 2 C 1 N 0 3之 元素 分 析 計 算值 :c， 68 . 84 Η , 5 .7? 1 . Ν , 3 .65 實 驗值 :C， 68 . 96 Η , 5 .7S > · Ν , 3 .65 參 考 例 3 5 將 4- (2 -氛 苯基 )- 1 , 2 - 二 氫- •6 - 異丙 基-1- 甲 基- 2 - 酮 基 -3 -Df咐羧酸乙 酯以 參 考 例 3之相 同 方法 水解， 得到 4 - (2 - 氛 苯 基 )-1 , 2-二氫- 6 - 異 丙 基 -1 - -甲 基_ 2 -酮基 -3 -of 啉 羧 酸 0 産 率 88.5 % 0 m P 1 84 -1 85 V (以 乙 醇再 結晶） 0 C2 〇H 18 C 1 NO 3之 元素 分 析 計 算值 :c， 67 . 5 1 = Η , 5 .10； Ν , 3 .94 實 驗值 :C， 67 . 49 Η , 5 .07； Ν , 3 .9 4 參 例 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X 297 公沒） 4 7 ,、《，，·* A Ο i Β6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明（，。） 4 8 利 用參 考例2 1之相同方法 製得6 -氛- 1 , 2-二 氫- 4-(2- 甲 苯 基 )-2- 酮基-3 時啉 羧 酸乙酯 0 産率 84.2% 〇 m p 2 15- 2 1 6t：(以乙 醇再結晶）。 Ci 9H 16 C 1 N0 3之元素 分析 計 算值 * C , 6 6 . 77 ； Η , 4 . 7 2 ； N ,4 . 10 實 驗值 :C , 66 . 84 ； Η , 4 . 47 ； N ,4 . 14 參 例 37 將 6 -氯 -1,2-— 氫-4 -(2 -甲苯 基 )-2- 酮基-3 -卩童 啉 羧酸 乙 酯 以 參考 例2之相 同方 法 甲基化 t 得到 6-氯-1 ，2 - 二 氫-1 _甲基- 4- (2 -甲苯基 )-2- 酮 基- 3-of啉羧酸乙酯。 産 率 88.5 % 0 m p 113- 1 1 4 t (以乙醇再結 晶） 〇 C2 〇H 18 C 1 N0 3之兀素 分析 計 算值 ：C , 6 7. 5 1; Η , 5 . 10; N ,3 . 9 4 實 驗值 ：C , 67 . 60 ； Η , 5 . 17; Η ,3 . 90 參 考 例 3 3 將 6 -氯 -1，2 -二 氫-1 -甲基 -4-(2 -甲苯基）-2 -酮 基 -3 - Of 啉 羧 酸乙 酯以參考例3 之 相同方 法 水解 ,得到 6 -氛- 1,2- 二 氫 -1 -甲基-4 - ( 2 - 甲苯 基 )-2 -酮 基 -3 -時啉羧酸。 産 率 88.2%。mp202-203 °C(以乙醇再結晶）。 析 分 素 元 之 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· •綵. fl值 算驗 計實例 者 袞 Η Η

N N 氛 - 6 得 製 法 方 同 相 之 1X 2 例 考 參 用 利 氫 48 甲 4 (210X 297 公沒） Α6 Β6 五、發明説明^ g ) -二甲氧苯基）-2-酮基- 3-〇f啉羧酸乙酯。産率76.8% 2 0 9 - 2 1 0 υ (以乙醇再結晶）。 m p 經濟部中央標準局印裝 C2 〇H 1 8 C 1 NO 5之 元素 分析 計 算值 :c， 6 1. 94 ； Η， 4.68； N , 3 .61 實 驗值 ：C , 6 1. 77 ； Η , 4.65； N , 3 .58 參 考 例 40 將 6-氛 -1 , 2 -二 氮-4-(3，4_二 甲氣苯基）-2-酮基-3- pf 啉 羧 酸 乙酯 以參考例2之相 同方法 甲基化，得到6 -氯-1 , 2 - 二 氫 -1 -甲基-4 ( 3 , 4-二甲 氣苯基 )-2 -酮基-3-nf啉羧酸 乙 酯 〇 産 率99 .6 % 〇 m P104-1 06¾ (以乙 醇 再結晶）。 C2 1 Η 2 〇 C 1 N0 5之 元素 分析 計 算值 :c, 62 . 7 7; Η , 5.02； Η , 3 .49 實 驗值 :c, 62 . 88 ； Η , 5.01； Ν， 3 .43 參 考 例 41 將 6 -氛 -1 , 2 -二 氫-1-甲基-4-(3, 4- 二甲氣苯基）-2- 酮 基 -3 -Pf啉羧酸 乙酯 以參考 例3之丰1 目同 方 法水解，得到6 - 氛 -1 ,2 :氫- 1 -甲基- 4-(3,4 -二甲氣苯 基 )-2-_ 基-3-〇f 咐 羧 酸 0 産率 93 . 0 % 〇 m P 2 3 0 - 2 3 2。。 (以 乙 醇氯仿再結晶） 0 Ci 9Η 16 C 1 N 0 5之 元素 分析 計 算值 :c, 6 1 . 05 ； Η , 4.31; Ν， 3 .75 實 驗值 :C， 6 1. 00 ； Η , 4.24； Ν , 3 • 79 參 考 例 42 利 用參 考例2 1之相同方法製得7 - 氛 -1，2-二氣-6_甲 基 -4 -(2- 甲苯 基） -2 -酮基-3 - 哼啉羧 酸乙酯。産率93.8%。 49 甲 4 (210X 297 公沒) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . A6 B6 - 五、發明説明^ ) m p 2 9 0 - 291=(以乙醇-氣仿再結晶） 0 C2 〇H 18 C 1 N 0 3之 元素 分析 計 算值 :C , 67 . 5 1; Η , 5 . 10; N , 3 .94 實 驗值 :C , 67 . 82 ； Η , 5 . 17; N , 3 .92 參 考 例 4 3 將 7-氛 -1 , 2 -二 氣_ 6 -甲 基 -4-(2- 甲 苯基 )-2-酮基-3- Df 啉 羧 酸乙 酯以參考例2之相同方法甲基化， 得到7 -氯-1 , 2 - 二 氫 -1,6 -二 甲基 -4-(2-1 甲苯基）-2 -銅基_ 3 -of咐羧酸乙 酯 0 産 率89 .7 % 〇 m P 1 2 1 - 1 2 3 °C (以 乙 醇 -氛仿再結晶）。 C2 1 Η 2〇 C 1 N0 3之 元素 分析 計 算值 :c, 68 . 20 ； Η , 5 . 45 ； N , 3 .79 實 驗值 ：c, 6 8. 3 2; Η , 5 . 46 ; N , 3 .77 參 考 例 44 將 7-氣 -1 , 2 -二 Μ -1,6- -二 甲基 -4 -(2-甲 苯基）-2-酮基 -3 -Df啉羧酸乙 酯以 參考例3之 相同 方 法 水解 ，得到7 -氛-1 ，2 二氫-1， 6-二甲基-4- (2- -甲 苯基 )-2- 酮基 -3-〇f啉羧酸 。産率97.8%。1^204-2051 (以乙醇再結晶） 析 分 素 元 之 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 值 值 算驗 計實 Η Η

N N 經濟部中央標準局印裂 甲 4 (210X297 公; 50 附 件 第79 107912號專利申請案 .中文說明書勘誤表

(80年1月8日） 頁 行 誤 正 25 •v . 12 C23II15CIF2N3O2* 1/2 C2I180 C23lII5Clii'2N3〇2-i/2 C 2 II e 0 29 7 C2r,lI2〇ClF2Nu〇2M/3 Ce 111 (. C^IIz^ClFzNaOz-l/S Cellw 29 8 C 65. 91; .Η 5. 19; N 8· 23 C 65.86; 11 5.26; N 8. 23 31 20 C2GH22CIN3O2 C25Il22ClN3〇2 C 1 9 11 1 5 C12 NO 3 34· 12 C ! 8 Η 1 5 C 1 2 N〇3

I 1,. 2-dihydro-l, 6, 7-tr itnethy I -1，2_dihydr〇-^_6, 7-triniethyI- C2 2II2 3 NQ5 ^ C^IUoClNOa 參考例5 42 5 1, 2-dihydr〇-6l 7-diniethyl- 42 6 — 7 1, 2-dihydr〇-6, 7-dimethyl- 43 3 〇2 2H28NO5

44 5 Ci2H2〇C1N〇3 參考例3

Claims (1)

1. 〇· 年 H3 第79107912號專利申請案 申請專利範圍修正本 (81年1 1月21日） 1. 一種下式（I)之時咐衍生物或其塩：

   liHCaiiH(CH2 )-η

   (I) 式中，A,B與C各苯環可有一或多個取代基，取代基係選 自鹵原子，任意鹵化之Ci -4烷基，任意鹵化之Cl-4烷氧 基，任意鹵化之C i - 4烷硫基，硝基，任q意酯化之羧基， R1 ' 羥基，C 1 - 4醯氧基及2 C 1 - 3醯基，X為-ίί - C 0 - ( R 1為氫原子 或Ci-4烷基）或- N = (!：-(R2為Cl-4烷基或Cl-4烷氣基），及 η為0或1。 .， R1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為0及X為- ft-CO-(式中R1為Ci-4烷基）。 ， P1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為0及X為- N- C0- (式中R1為Ci-4烷基）；Α環具有一或兩個Ci-4烷基或鹵素 取代基，B環具有一個鹵素或Ci-4烷基取代基或兩値 C—4烷氣基取代基，及C環具有兩個鹵素取代基或相同 或不同的兩値Cl-4烷基取代基。 ， R1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為〇及X為- j<-C〇-(式中R1為甲基）；A環具有一或兩個甲基或乙基、異丙 基或氣取代甚.B璟具有氣或申基取代甚或兩個申氣基~ 甲 4(210X2972爱）80. 5· 5,000張(H) H3 取 代基， 及C 環 具 有兩個氟取代 基或異丙基及 甲基取代 基 0 5 . 如 申請專 利範圍第1項之化合物 ,為 N - C 4- (2 -氯 苯 基 )-1,6 ,7-三甲 基- 1 , 2-二 氣- 2-_ 基-3 -睹啉基〕 -N » · (2 ,4 -二 氣苯 基 ) 脲， N- 〔4- (2 -氣 苯 基 )-1 -乙基- 1 , 2 -二 氫 -6,8 -二 甲基- 2- _、 基-3-〇!啉 基 3 -N，- (2，4- 二 氬苯 基 )腺， N- (2，4-二氟 苯 基 )-N '- 〔1, 2- 二 :氫 -1 ,6,7 -三 甲基- 4- (2 -甲苯基）- 2 - 酮 基-3- of啉 基 ] 脲 f N - (2，4-二氟 苯 基 )-H '- C 1 , 2- 二 :氫 -4-(3, 4 -- 二甲氣 苯 基 )-1,6- 二甲基- 2-酮基-3- Df 啉基 ] 脲， N - 〔4- (2 -氣 -♦4» 本 基 )-1，2 -二氣- 6 -乙 基 -1 -甲基 -2 -酮 基 -3 -〇!啉基〕 -N 1 _ (2,4- 二氟 苯 基）脲或， N - [4- (2 -氛 苯 基 )-1,2 * — s · 6 -乙 基 -1 -甲基 -2 -酮 基 -3 -時啉基〕 -N (2-異 丙基 -6 - 甲苯基）脲 9 N- 〔6 -氛 -1 , 2- 二 氫-1 - 甲基 -4 - (2- 甲 苯基 )-2 -酮基 -3 -nf啉基〕 -H 1 _ (2 -異丙 基-6 -甲 苯基） 脲， N- 〔7-氣 -1 , 2- 二 氫-4-(2-甲苯 基） -1 ，6-二甲 基- 2 - 酮 基 -3-Bf啉基 -H ，（2 , 4 -二氟苯 基） 脲 » 或 其塩。 6 . 一 種抑制 醯基- Co A :臛 固醇 醛 基轉 移 _之 藥學組成 物， 該 醛基轉 移酶僳與高瞻 固醇 血 症， 動 脈硬 化， 心肌 梗塞 > 大腦梗 塞及腦中風有 關連 % 而該 藥 學組 成物包括 製藥 上 有效量 之如申請專利 範圍 第 1 項之化合物， 以及製藥 上 可接受 之載體、 稀釋劑或賦 形劑。 甲4(210X297公爱）80. & 5,000張(Η) 〇ijO〇< H3 7. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中式（I )啳啉 衍生物係如申請專利範圍第2項之定義或其塩。 8. 如申請專利範圍第6項之藥學组成物，其X中式（1)〇|啉 衍生物偽如申請專利範圍第3項之定義或其塩。 9. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中式（1)〇|啉 衍生物偽如申請專利範圍第4項之定義或其塩。 10. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中式（I)〇f啉 衍生物係如申請專利範圍第5項之定義或其塩。 11. 一種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，包括^ 將式（Π)化合物或其塩：

   Q1 (工工: 與式（I)化合物或其塩反應 (CH2)； Q2 (工II 式中Q1與Q2彼此不同而為-NH2或- NC0,每一 Α,Β和C苯環 可有一或多_取代基，取代基係選自鹵原子，任意鹵化 之Cl-4烷基，任意鹵化之Cl-4烷氧基，任意鹵化之Cl-4 烷硫基，硝基，任意酯化之羧基，羥基，Ci R2 C 1 - 3醛基，X為-ά - C 0 - ( R 1為氫原子或C 1 - 4烷 (R2為Cl-4烷基或Ct-4烷氣基），及η為0或1。 1 - 4醯氣基及_ 甲4(210X297公趑）80. 5· 5,000張(Η)