ES2739621T3 - Moduladores de alcohol secundario de ROR Gamma T de tipo quinolinilo - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I en la que:**Fórmula** R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, piridil N-óxido, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo, y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(1-4)alquilo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alquilo, N(C(1-4)alquilo)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alquilo, OH, CO2H, CO2C(1- 4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(1-2)alquilo, SCH3, OC(1-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, y C(1-2)alquilo; y dichos tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C(1-2)alquilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, - CN, OC(1-4)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)alquilo, CF3, F, Cl, y C(1-4)alquilo; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CH3, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3, o C(O)CH3; R2 es H; R3 OH, OCH3, o NH2; R4 es H o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, OH, C(1-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alquilo), N(C(1- 4)alquilo)2, 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 también es H; R6 es piridilo, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente sustituidos del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, -CN, C(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo, N(C(1-2)alquilo)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1- 2)alquilo, SON(CH3)2, SO2N(C(1-2)alquilo)2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH, y OCF3; o R6 es -Ofenilo, -NHfenilo, -N(C(1-3)alquilo)fenilo, -N(CO2C(CH3)3)fenilo, N(COCH3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, - N(alquilo (C 1-3))piridilo, N(CO2C(CH3)3)piridilo, N(COCH3)piridilo, -O-pirimidinilo, -NHpirimidinilo, -N(C(1- 3)alquilo)pirimidinilo, N(CO2C(CH3)3)pirimidinilo, N(COCH3)pirimidinilo, -O-piridazilo, -NHpyridazyl, -N(C(1- 3)alquilo)piridazilo, N(CO2C(CH3)3)piridazilo, N(COCH3)piridazilo, -O-pirazinilo, -NHpirazinilo, -N(C(1- 3)alquilo)pirazinilo, N(CO2C(CH3)3)pirazinilo, o N(COCH3)pirazinilo; en donde dichas porciones pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo de los mismos están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)alquilo, - CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en donde dichas porciones de fenilo de los mismos o dichas porciones de piridilo de los mismos están opcionalmente sustituidas con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, OCHF2, SO2C(1-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(1-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo, OC(1-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alquilo, COC(1-2)alquilo, SCH3, CO2C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo, y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; o R6 es -CH2R6', en donde R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo; donde dichos pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo o están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(1- 4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en donde dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, SO2C(1- 4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(1-4)alquilo, C(3- 4)cicloalquilo, OC(1-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alquilo, COC(1-2)alquilo, SCH3, CO2C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo, y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; R7 es H, Cl, -CN, C(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)alquilo, CF3, SCH3, C(1- 4)alquilinA1A2, CH2OC(2-3)alquilinA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)alquilinA1A2, CH2N(CH3)C(2- 3)alquilinA1A2, NHC(2-3)alquilinA1A2, N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2, OC(1-4)alquilo, OCH2-(1- metil)-imidazol-2-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo, o**Fórmula** en donde dicho fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, y indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3, y OCH3; A1 es H o C1-4alquilo; A2 es H, C(1-4)alquilo, C(1-4)alquilOC(1-4)alquilo, C(1-15 4)alquilOH, C(O)C(1-4)alquilo, u OC(1-4)alquilo; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** Ra es H, OC(1-4)alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, o OH; Rb es H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, CH2CH2 CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropil, fenilo, CH2-fenilo, o C(3-6)cicloalquilo; R8 es H, C(1-3)alquilo , OC(1-3)alquilo , CF3, NH2, NHCH3, -CN o F; R9 es H, o F; y sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde cualquier grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH, o hasta dos átomos de flúor; siempre que el azetidin-3-il(4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y el terc-butil 4-((4-Cloro- 2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen de la reivindicación; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Description
DESCRIPCIÓN
Moduladores de alcohol secundario de ROR Gamma T de tipo quinolinilo
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se refiere a compuestos de quinolina sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORyt, composiciones farmacéuticas, y estos para uso en métodos. Más concretamente, los moduladores RORyt son útiles para prevención, tratamiento o mejora de un síndrome inflamatorio, trastorno o enfermedad de ROR.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Receptor nuclear gamma t (RORyt) relacionada con ácido retinoico es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en células del sistema inmunológico, y un factor de transcripción clave que impulsa la diferenciación de células TH17. Las células Thl7 son un subconjunto de células T CD4+, que expresan CCR6 en su superficie para mediar su migración a sitios de inflamación, y dependen de estimulación de IL-23, a través del receptor iL-23, para su mantenimiento y expansión. Las células TH17 producen varias citocinas proinflamatorias que incluyen IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Kom, T., E. Bettelli, et al. (2009). "Células IL-17 y TH17." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), que estimula las células del tejido para producir un panel de quimiocinas inflamatorias, citoquinas y metaloproteasas, y promover el reclutamiento de granulocitos (Kolls, JK y A. Linden (2004). "Miembros de familia de interleucina-17 e inflamación. "Immunity 21 (4): 467-76; Stamp, LK, MJJames, et al. (2004)." Interleucina-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82 (1): 1-9). TH17 Se ha demostrado que las células son la principal población patógena en varios modelos de inflamación autoinmune, que incluyen artritis inducida por colágeno (CIA) y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversificaron of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immuno 6 (4): 329 33; McKenzie, B. S., RA Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway". Trends Immunol 27 (1): 17-23.). Ratones deficientes en RORDt están sanos y se reproducen normalmente, pero han demostrado una diferenciación de células Thl7 alterada in vitro, una población de células Thl7 in vivo reducida significativamente y susceptibilidad disminuida a EAE (Ivanov, II, BS McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgamma t directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells". Cell 126 (6): 1121-33.). Los ratones deficientes para IL-23, una citoquina necesaria para la supervivencia de las células Thl7, no producen las células Thl7 y son resistentes a EAE, CIA y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (Cua, DJ, J. Sherlock, et al. (2003)." Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.” Nature 421 (6924): 744 8; Langrish, CL, Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation". J Exp Med 201 (2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "L-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6". J Clin Invest 116 (5): 1310-6). Consistente con estos hallazgos, un anticuerpo monoclonal anti-IL23 específico bloquea el desarrollo de la inflamación similar a la psoriasis en una enfermedad murina modelo (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis". J Immunol 185 (10): 5688-91).
[0003] En los seres humanos, una serie de observaciones apoyan el papel de la vía de IL-23/TH17 en la patogénesis de enfermedades inflamatorias enfermedades IL-17, la citoquina clave producida por las células Thl7, se expresa a niveles elevados en una variedad de alergia y enfermedades autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholin." Respir Med 97 (6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52 (1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8 (5): 500-8.; Krueger, JG, S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130 (1): 145-154 e9.). Además, estudios genéticos en humanos han demostrado la asociación de polimorfismos en los genes de los receptores de la superficie celular TH17, IL-23R y CCR6, con susceptibilidad a la EII, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 y polimorfismos del gen IL23R y el inicio de la enfermedad de Crohn en la infancia." World J Gastroenterol 16 (14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93. ; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).04
[0004] El ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 bloquea tanto la IL-12 como IL-23, está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o más), con psoriasis en placa de moderada a grave, que son candidatos para la fototerapia o terapia sistémica. En la actualidad, los anticuerpos monoclonales apuntan específicamente solo a IL-23, de manera más selectiva inhibir el subconjunto Thl7, también están en desarrollo clínico para la psoriasis (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), lo que implica aún más el importante papel de la vía Thl7 impulsada por IL-23 y RORyt en esta enfermedad. Los resultados de estudios clínicos de fase II recientes apoyan esta hipótesis, como el receptor anti-IL-17 y Los anticuerpos terapéuticos anti-IL-17 demostraron altos niveles de eficacia en pacientes con psoriasis crónica (Papp, K. A., "Brodalumab, an antiinterleukin-17-receptor antibody for psoriasis". N Engl J Med 2012366 (13): 1181-9.; Leonardi C., R. Matheson, et al.
"Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis". N Engl J Med 366 (13): 1190-9.). Los anticuerpos anti-IL-17 también han demostrado respuestas clínicamente relevantes en los primeros ensayos en AR y uveítis (Hueber, W., Patel, DD, Dryja, T., Wright, a M, Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, MH, Durez, P., Tak, PP, Gomez-Reino, JJ, Foster, CS, Kim, RY, Samson, CM, Falk, NS, Chu, DS, Callanan, D., Nguyen, QD, Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Efectos de AIN457, un anticuerpo completamente humano contra la interleucina-17A, sobre la psoriasis, Artritis reumatoide y uveítis. Sci Transl Med 2,5272.). Todas las pruebas anteriores apoyan la inhibición de la vía Thl7 modulando la actividad de RORyt como una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmune.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0005] El alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
[0006] La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I.
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo (incluyendo C(O)CH3), C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alquilo, C (O)n(C(1- 2) alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(1_4)alquilo (incluyendo C ^a lqu ilo ), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alquilo (incluyendo OCH3), N(C(1-4)alquilo)2 (incluyendo N(CH3)2), -(CH2)3 OCH3, SC(1-4)alquilo (incluyendo SCH3), OH, CO2H, CO2 C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC0.2)alquilo, SO2N(C0.
2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(1-2)alquilo (incluyendo CH3), SCH3, OC(1-2)alquilo (incluyendo OCH3), CF3, -CN y F; y en donde dichos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, y C(1-2)alquilo (incluyendo CH3); y dichos tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C(1-2) alquilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C0.2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, O C ^a lqu ilo , (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)alquilo, CF3, F, Cl y C(1-4)alquilo; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CH3, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3 o C(O)CH3;
R2 es H;
R3 OH, OCH3, o NH2;
R4 es H o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, OH, C(1-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alquilo), N(C(1-4)alquilo)2, 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo, siempre que R5 no sea H si R7 también es H; R6 es piridilo, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, -CN, C(1-4)alquilo (incluyendo CH3), OC(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, CO2H, CO2 C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo, N(C(1-2)alquilo)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SON(CH3)2, SO2N(C(1-2)alquilo)2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH, y OCF3; o R6 es - O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(1-3)alquilofenilo, -N(CO2C(CH3)3)fenilo, N(COCH3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(C(1-3)alquilo)piridilo, N(CO2C(CH3)3)piridilo, N(COCH3)piridilo, -O-pirimidinilo, -NHpirimidinilo, -N(C(1-3)alquilo) pirimidinilo, N(CO2C(CH3)3) pirimidinilo, N(COCH3)pirimidinilo, -O-piridazilo, -NHpiridazilo, -N(C(1-3)alquilo)piridazilo, N(CO2C(CH3)3)piridazilo, N(COCH3)piridazilo, -O-pirazinilo, -NHpirazinilo, -N(C(1-3) alquilo)pirazinilo, N(CO2C(CH3)3)pirazinilo, o N(COCH3)pirazinilo; en el que dichas porciones pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo del mismo están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en donde dichas porciones de fenilo de los mismos o dichas porciones de piridilo de los mismos están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, OCHF2, SO2C(1-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(1-4)alquilo, C^cicloalquilo, OC(1-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCO(12)alquilo, C O C ^alqu ilo , SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, N H C^alquilo , y OCH2CF3; y en la que dichos pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; o R6 es -CH2R6”, en donde R6” es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo; en el que dicho pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo o están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en el que dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, SO2C(1-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(1-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo, O C ^a lqu ilo , N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, o H, CH2OH, NHCOC(1-2)alquilo C O C ^alqu ilo , SCH3, CO2C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo y OCH2CF3; y en el que dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3;
R7 es H, Cl, -CN, C(1 -4)alquilo, OC(1-4)alquilo CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)alquilo, CF3, SCH3, C(1-4)alquilNA1A2 (incluido CH2NA1A2), CH2OC(2-3)alquilinA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2 NHC(2-3)alquilinA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)alquilinA1A2, NHC(2-3)alquilinA1A2, N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2, OC(1-4)alquilo, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo o
en donde dichos fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo e indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3;
A1 es H o C^alquilo;
A2 es H, C ^a lqu ilo , C(1-4)alquilOC(1-4)alquilo, C(1-4)alquilOH, C(O)C(1-4)alquilo, u OC(1-4)alquilo; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, OC(1-4)alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, o OH;
Rb es H, CO2C(CH3)3, C(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, CH2CH2 CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropil, fenilo, CH2 -fenilo, o C(3-6)cicloalquilo;
R8 es H, C(1-3)alquilo (incluyendo CH3), OC(1-3)alquilo (incluyendo OCH3), CF3, NH2, NHCH3, -CN, o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde cualquier grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH, o hasta dos átomos de flúor; siempre que azetidin-3-il(4-doro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y tercbutilo 4-((4- el cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen de la realización y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0007] La presente invención comprende también compuestos de Fórmula I.
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo A/-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en el que dicho piperidinilo, piridilo, piridil N-óxido, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C ^a lqu ilo , CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, O C ^alqu ilo , N(C(1-4)alquilo)2, -(CH2)3 OCH3, SC(1-4)alquilo, OH, CO2H, CO2C(i.4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2c H3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(i-2) alquilo, SCH3, OC(1-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en el que dicho triazolilo, oxazolilo, pirrolilo y los tiazolilos están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, y C(1 -2)alquilo; y dicho tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C(1-2)alquilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, S C ^a lq u ilo CF3, F, Cl, y C(1-4)alquilo; y en el que dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CH3, C(O)n H2, CO2C(CH3)3, SO2CH3, o C(O)CH3;
R2 es H;
R3 OH, OCH3, o NH2;
R4 es H o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, OH, C ^a lqu ilo , N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alquilo), N(C(1-4)alquilo)2, 4-hidroxipiperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 también es H;
R6 es piridilo, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, -CN, C(1-4)alquilo, OC(i-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo, N(C(1-2)alquilo)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SON(CH3)2, SO2N(C0.2)alquilo}2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH y OCF3; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(alquilo C (1-3))fenilo, -N(CO2C(CH3}3}fenilo, N(COCH3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(C(i.3)alquilo)piridilo, N(CO2C(cH3}3}piridilo, N(COCH3)piridilo, -O-pirimidinilo, -NHpirimidinilo, -N(C(i.3)alquilo)pirimidinilo, N(CO2C(CH3}3}pirimidinilo, N(COCH3)pirimidinilo, -O-piridazilo, -NHpiridazilo, -N(C(i.3)alquilo)piridazilo, N(CO2C(CH3}3}piridazilo, N(COCH3)piridazilo, -O-pirazinilo, - NHpirazinilo, -N(C(i-3) alquilo)pirazinilo, N(CO2C(CH3}3}pirazinilo o N(COCH3)pirazinilo; en donde dicho pirimidinilo, piridazilo, o porciones pirazinilo del mismo están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en el que dichas porciones de fenilo del mismo o dichas porciones de piridilo del mismo están opcionalmente sustituidas con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, OCHF2, SO2C(i-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(i-4)alquilo, C(3-4)cicloalquenilo, OC(i-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOCp.^alquilo, COC0.
2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; o R6 es -CH2R6', en donde R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde dicho pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo o están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en el que dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en OCF3, SO2C(i-4)alquilo, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(i-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo OC(i-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(i-2)alquilo, COC(i-2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo, y OCH2CF3; y en la que dichos pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo son opcionalmente sustituido con CH3;
R7 es H, Cl, -CN, C(1 _4)alquilo, OC(i-4)alquilo CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(i-4)alquilo, CF3, SCH3, C(1-4)alquilinA1A2, CH2OC(2-3)alquilinA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2 NHC(2-3)alquilinA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)alquilinA1A2, NHC(2-3)alquilinA1A2, N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2, O C ^a lqu ilo , OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo, o
en donde dichos fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo e indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3;
A1 es H o C1-4alquilo;
A2 es H, C(1-4)alquilo, C ^a lq u ilO C ^a lq u ilo , C ^a lqu ilO H , C(O)C(1-4)alquilo, u O C ^a lqu ilo ; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, OCa-4)alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, o OH;
Rb es H, CO2C(c H3)3, C(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, CH2CH2 CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropil, fenilo, CH2-fenilo, o C(3-6)cicloalquilo;
R8 es H, Ca-3)alquilo , O C ^a lq u ilo , CF3, NH2, NHCH3, -CN o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde cualquier grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno OCH3, un OH, o hasta dos átomos de flúor; siempre que el azetidin-3-il(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y el ferc-butil 4-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0008] La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I.
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo A/-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo son opcionalmente sustituido con C(O)C(i-4)alquilo (incluyendo C(O)CHa), C(O)NH2, C ^ N H C ^ a lq u ilo , C(O)N(C) (1-2) alquilo)2, N H C ^ C ^ a lq u ilo NHSO2C(1-4)alquilo, C(1-4)alquilo (incluyendo C(1-2)alquilo), CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alquilo (incluidos OCH3), N(C(1-4)alquilo)2 (incluyendo N(CH3)2), -(CH2)3 OCH3, SC(1-4)alquilo (incluyendo SCH3), o H, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(i-2)alquilo, SO2N(C0.
2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales independientemente seleccionado del grupo que consiste en Cl, C(1-2)alquilo (incluyendo CH3), SCH3, OC(1-2)alquilo (incluyendo OCH3), CF3, -CN, y F; y en el que dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, y C(1-2)alquilo (incluyendo CH3); y dicho tiadiazolilo y oxadiazolilo son opcionalmente sustituido con C(i-2) alquilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo son opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2 N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)alquilo, CF3, F, Cl, y (1-4) alquilo C; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CH3, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3, o C(O)CH3;
R2 es H;
R3 OH, OCH3, o NH2;
R4 es H o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, OH, C(1-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alquilo), N(C(1-4)alquilo)2, 4-hidroxipiperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 también es H;
R6 es piridilo, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con up a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, -CN, C(1-4)alquilo(incluyendo CH3), OC(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, CO2H, CO2 C(1_4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo, N(C(1-2)alquilo)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SON(CH3)2, SO2N(C0.2)alquilo}2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH, y OCF3; o R6 es - O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(i-3)alquilofenilo, -N(CO2C(CH3)3)fenilo, N(COCH3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(C(i-3)alquilo)piridilo, N(CO2C(CH3)3)piridilo, N(COCH3)piridilo, -O-pirimidinilo, -NHpirimidinilo, -N(C(i-3)alquilo)pirimidinilo, N(CO2C(CH3)3)pirimidinilo, N(COCH3)pirimidinilo, -O-piridazilo, -NHpiridazilo, -N(C(i-3)alquilo)piridazilo, N(CO2C(CH3)3)p¡ridazilo, N(COCH3)piridazilo, -O-pirazinilo, -NHpirazinilo, -N(C(i-3) alquilo)pirazinilo, N(CO2C(CH3}3}pirazinilo, o N(COCH3}pirazinilo; en el que dichas porciones pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo del mismo están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, O C ^a lqu ilo , -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en donde dichas porciones de fenilo de los mismos o dichas porciones de piridilo los mismos están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, OCHF2, SO2C(i-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C ^a lqu ilo , C (3-4)cicloalquilo, O C ^a lqu ilo , N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCO0.
2)alquilo, COC(i-2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo, y OCH2CF3; y en la que dichos pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; o R6 es -CH2R6”, en donde R6” es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo; en el que dicho pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo o están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4) alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en el que dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, SO2C(i-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C ^a lqu ilo , C(3-4)cicloalquilo, O C ^a lqu ilo , N(CH3^, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3^, CONH2, CONHCH3, CON(CH3^ Cl, F, -CN, CO2H, o H, CH2OH, NHCOC(i-2)alquilo COC(i-2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo y OCH2CF3; y en el que dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; R7 es H, Cl, -CN, C(i_4)alquilo, O C ^a lqu ilo CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(i-4)alquilo, CF3, SCH3, C0.4)alquilNA1A2 (incluido CH2N A W ) CH2OC(2-3)alquilinA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2 NHC(2-3)alquilinA1A2, CH2N(CH3}C(2-3)alquilinA1A2, NHC(2-3)alquilinA1A2, N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2, OC(i-4)alquilo, OC^-O-meti^-im idazol^-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo o
en donde dichos fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo e indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3;
A1 es H o C-Malquilo;
A2 es H, C(i-4)alquilo, C(i-4)alquilOC(i-4)alquilo, C(i-4)alquilOH, C(O)C(i-4)alquilo, u OC(i-4)alquilo; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, OCa-4)alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, o OH; Rb es H, CO2C(CH3)3, C(i-4)alquilo, C(O)C(i-4)alquilo, SO2C(i-4)alquilo, CH2CH2 CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropil, fenilo, CH2-fenilo, o C(3-6)cicloalquilo;
R8 es H, C(i-3)alquilo (incluyendo CH3), OC(i-3)alquilo (incluyendo OCH3), CF3, NH2, NHCH3, -CN, o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
siempre que azetidin-3-il(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y terc-butilo 4-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen de la realización y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0009] En una realización de la misma:
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; donde dicho piperidinilo, piridilo, piridilo N-óxido, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo son opcionalmente sustituido con C(O)CH3, C(O)NH2, C(i-2)alquilo (incluyendo CH3), CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3 OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, SO2CH3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos adicionales sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, CH3, y OCH3; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3; y en el que dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3, SO2CH3 o C(O)CH3;
R2 es H;
R3 es OH, OCH3, o NH2;
R4 es H o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(i-3)alquilo (incluyendo OC(i-2)alquilo), OH, C(i-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-2)alquilo) (incluyendo NH(CH3)), N(C(i-2)alquilo)2, 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo, o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es también H;
R6 es piridilo o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Cl, F, CF3, SO2CH3, -CN o OCF3; o R6 es -Ofenilo, -NHfenilo, -N(C(1-3)alquilo)fenilo, -N(CO2C(CH3)3 fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(C(1-3)alquilo)piridilo, o - N(CO2C(CH3)3)piridilo en donde dichas porciones de fenilo de los mismos o dichas porciones de piridilo de los mismos están opcionalmente sustituidas con OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, CH3, OCH3, Cl, F, o -CN; o R6 es - CH2R6”, en donde R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, o tiofenilo; en donde dicho piridilo o fenilo es opcionalmente sustituido con OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, CH3, OCH3, Cl, F, o -CN;
R7 es H, Cl, -CN, C0.4)alquilo(induyendo C ^a lqu ilo ), OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3)alquilo (incluyendo OC(1.2)alquilo) OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, imidazol- 2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-5-ilo; tiofen-3-ilo, 1-metilindazol-5-ilo, 1-metil-indazol- 6-ilo, fenilo, o
en el que dichos imidazolilo o pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo CH3;
A1 es H o C(1-4)alquilo(incluyendo C(1_2)alquilo);
A2 es H, C(1-4)alquilo (incluyendo C(1-2)alquilo), C(1-4)alquilOC(1_4)alquilo (incluyendo CH2CH2OCH3), C(1-4)alquilOH, C(O)C(1-2)alquilo, o OCH3; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo formado por:
Ra es H, F, OCH3 u OH;
Rb es CH3, o fenilo;
R8 es H, CH3, OCH3, o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que el azetidin-3-il(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y el ferc-butil 4-((4-el cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen de la realización.
[0010] En otra realización de las composiciones farmacéuticas de la invención:
R1 es azetidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, fenilo, isoxazolilo, u oxazolilo; en el que dichos piperidinilo, piridilo, imidazolilo, fenilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)CH3, C(O)NH2, C(1_2)alquilo (incluyendo CH3), CF3, Cl, -CN, o OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, e isoxazolilo, están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3;
R2 es H;
R3 es OH;
R4 es H o F;
R5 es H, -CN, CF3, CH3, Cl, OC(1-2)alquilo (incluyendo OCH3), OH, C(1-4)alquilo (incluyendo CH3), NH(CH3), N(C(1-2)alquilo)2, o 4-hidroxi-piperidinilo;
R6 es fenilo o piridilo; en donde dicho fenilo o dicho piridilo está opcionalmente sustituido con Cl, OCF3, F o -CN; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(1-3)alquilo)fenilo, o -N(CO2C(CH3)3)fenilo; en donde dicha porción de fenilo es opcionalmente sustituido con Cl, F o -CN; o R6 es -CH2R6”, en donde R6” es piridilo, o fenilo, en donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido con pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, OCH3, SO2CH3, Cl, F, CF3, o -CN; y en donde dijo piridilo está opcionalmente sustituido con CF3;
R7 es Cl, NA1A2, -CN, C(1_2)alquilo (incluido CH2CH3), alquilo OC(1-2)(incluyendo OCH3), CONHCH3 o CF3; A1 es C(1-2)alquilo;
A2 es C(1-4)alquilo, CH2CH2OCH3, C(1-4)alquilOH, C(O)C(1-2)alquilo, o OCH3; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es OCH3, o OH;
Rb es CH3, o fenilo;
R8 es H, OCH3, F, o CH3;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que azetidin-3-il(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y terc-butilo 4-((4-el cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen de la realización.
[0011] En otra realización de las composiciones farmacéuticas de la invención
R1 es W-Boc-azetidin-3-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, 1-metil-imidazol-5-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-5-ilo, 1 -metilo- 1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-4-ilo, 2,6-dimetil-pirid-3-ilo, n-acetil-piperidin-4-ilo, fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol 4-yl, 3-metil-isoxazol-5-ilo, o 2,4-dimetil-oxazol-5-ilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con Cl, o CN;
R2 es H;
R3 es OH;
R4 es H;
R5 es H o Cl;
R6 es fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con Cl; o R6 es -CH2R6”, en donde R6' es piridilo o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con pirazol-1-ilo, SO2CH3, F, CF3, o -CN; y en el que dicho piridilo es opcionalmente sustituido con CF3;
R7 es Cl, azetidin-1-ilo, CH2CH3, o OCH3;
R8 es H, o CH3;
R9 es H;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0012] Otra realización de la invención es una composición farmacéutica según se define en el que el compuesto es Seleccionado del grupo formado por:
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0013] La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio, trastorno o enfermedad mediada por RORgt que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento de los mismos.
[0014] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome es un trastorno o la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: trastornos oftalmológicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjerto de órganos, pulmón fibroide, fibrosis sística, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas. Nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, obstructiva crónica, enfermedad pulmonar, sarcoidosis, estafilococcia invasiva, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, lupus eritematoso sistémico, asma, asma alérgica, asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, cardiacas infarto, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angiostenosis, reestenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin y carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata o estómago que comprenden la administración a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento de los mismos.
[0015] La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad son seleccionados del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, psoriásica artritis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
[0016] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad son seleccionados del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno
pulmonar obstructivo crónico, psoriásica artritis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0017] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es seleccionado del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónica o, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, múltiple esclerosis, y lupus eritematoso sistémico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0018] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es seleccionado del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesita del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0019] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar para el sujeto una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, El trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.
[0020] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0021] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o un Forma, composición o medicamento de los mismos.
[0022] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es trastorno pulmonar obstructivo crónico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0023] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis psoriásica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0024] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es espondilitis anquilosante que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento de la misma.
[0025] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0026] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es Colitis ulcerativa que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento de los mismos.
[0027] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma neutrofílica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0028] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma resistente a esteroides que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0029] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0030] La presente invención proporciona compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0031] La invención también se refiere a compuestos de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I o del mismo, para su uso en métodos para modular la actividad de RORDt en un mamífero mediante la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto. de Fórmula I.
[0032] La presente invención comprende también compuestos de Fórmula I
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en el que dicho piperidinilo, piridilo, piridil N-óxido, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C ^a lqu ilo , CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, O C ^alqu ilo , N(C(1-4)alquilo)2, -(CH2)3 OCH3, SC(1-4)alquilo, OH, CO2H, CO2C(i.4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2c H3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(i-2) alquilo, SCH3, OC(1-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en el que dicho triazolilo, oxazolilo, pirrolilo y los tiazolilos están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, y C(1 -2)alquilo; y dicho tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C(1-2)alquilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SC ^a lqu ilo , CF3, F, Cl, y C(1-4)alquilo; y en el que dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CH3, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3, o C(O)CH3;
R2 es H;
R3 OH, OCH3, o NH2;
R4 es H o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo, O C ^a lqu ilo , OH, C ^a lqu ilo , N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alquilo), N(C(i-4)alquilo)2, 4-hidroxipiperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 también es H;
R6 es piridilo, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con up a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, -CN, C(1-4)alquilo, OC(i-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, NH2, N H C^alquilo , N(C(1-2)alquilo)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SON(CH3)2, SO2N(C0.2)alquilo}2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH y OCF3; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(i-3)alquilo )fenilo, -N(CO2C(CH3}3}fenilo, N(COCH3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(C(i.3)alquilo)piridilo, N(CO2C(CH3}3}piridilo, N(COCH3)piridilo, -O-pirimidinilo, -NHpirimidinilo, -N(C(i-3) alquilo)pirimidinilo, N(CO2C(CH3)3)pirimidinilo, N(COCH3)pirimidinilo, -O-piridazilo, -NHpiridazilo, -N(C(i-3)alquilo)piridazilo, N(Co2C(CH3}3}piridazilo, N(COCH3)piridazilo, -O-pirazinilo, - NHpirazinilo, -N(C(i-3)alquilo)pirazinilo, N(CO2C(CH3)3)pirazinilo o N(COCH3)pirazinilo; en donde dicho pirimidinilo, piridazilo, o porciones pirazinilo del mismo están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en el que dichas porciones de fenilo del mismo o dichas porciones de piridilo
del mismo están opcionalmente sustituidas con hasta a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, OCHF2, SO2C(i-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C ^a lqu ilo , C(3-4), cicloalquenilo (1-4) alquilo OC, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC0-2)alquilo, COC(1-2)alquilo, SCH3, CO2C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; o R6 es -CH2R6”, en donde
R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo o pirazinilo; en donde dicho pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo o están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, O C ^a lqu ilo , -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en el que dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en OCF3, SO2C(1-4)alquilo, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(1-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo, OC(1-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)alquilo, C O C ^alqu ilo , SCH3, CO2C(1-4)alquilo, NH2, NHC(1-2)alquilo, y OCH2CF3; y en el que dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; R7 es H, Cl, -CN, C(1 -4)alquilo, OC(1-4)alquilo CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)alquilo, CF3, SCH3, C(1.
4)alquilinA1A2, CH2OC(2-3)alquilinA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2 NHC(2-3)alquilinA1A2, CH2N(CH3)C(2-3)alquilinA1A2, NHC(2-3)alquilinA1A2, N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2, O C ^a lqu ilo , OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo, o
en donde dichos fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo e indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3;
A1 es H o C(1-4)alquilo
A2 es H, C(1-4)alquilo, C(1-4)alquilOC(1-4)alquilo, C(1-4)alquilOH, C(O)C(1-4)alquilo, u OC(1-4)alquilo; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, OC(1-4)alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, o OH;
Rb es H, CO2C(c H3)3, C(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, CH2CH2 CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropil, fenilo, CH2-fenilo, o C(3-6)cicloalquilo;
R8 es H, C(1-3)alquilo , OC0.3)alquilo , CF3, NH2, NHCH3, -CN o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde cualquier grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno OCH3, uno OH, o hasta dos átomos de flúor; siempre que azetidin-3-il(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y tercbutilo 4-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen.
DEFINICIONES
[0033] El término "administrar" con respecto a los métodos de la invención, significa un método para terapéuticamente o profilácticamente prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en el presente documento mediante el uso de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Tales métodos incluyen administrar una eficaz cantidad de dicho compuesto, forma del compuesto, composición o medicamento en diferentes momentos durante el curso de una terapia o concurrentemente en una forma de combinación. Los métodos de la invención deben entenderse como que abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.
[0034] El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser animal, típicamente un mamífero, típicamente un ser humano, que tiene ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo de (o es susceptible de) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad que se asocia con la expresión abrevante de RORDt o la sobreexpresión de RORDt, o un paciente con afección inflamatoria que acompaña a los síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresión abortante de RORDt o sobreexpresión de RORDt.
[0035] El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad a tratar.
[0036] Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes en las cantidades especificadas.
[0037] El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada, de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno OCH3, uno OH, o hasta dos átomos de flúor.
[0038] El término "C a V (donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o en la porción alquilo de un radical en el que el alquilo aparece como raíz prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, CfM) denota un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 carbonos átomos.
[0039] El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado o anillo de hidrocarburo bicíclico radical derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo. Los radicales cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos adicionales incluye C(3-6)cicloalquilo, C(5-8)cicloalquilo, decahidronaftalenilo y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenilo. Algún grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH, o hasta dos átomos de flúor.
[0040] Tal como se utiliza aquí, el término "tiofenilo" pretende describir el radical formado por eliminación de un átomo de hidrógeno de la molécula con la estructura:
SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES
[0041] Las sales farmacéuticamente ácidas/aniónicas aceptables incluyen, y no se limitan a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, nitrato de metilo, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a ácido hidriodico,
perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
[0042] Las sales farmacéuticamente básicas/catiónicas aceptables incluyen, y no están limitadas a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, A/-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, potasio-f-butóxido, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.
MÉTODOS DE USO
[0043] La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio, trastorno o enfermedad mediada por RORDt que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0044] Ya que RORDt es una isoforma N-terminal de RORDt, se reconoce que los compuestos de la presente invención que es probable que los moduladores de RORDt sean también moduladores de RORDt. Por eso la descripción mecanicista "moduladores RORDt" están destinados a abarcar moduladores RORDt.
[0045] Cuando se emplean como moduladores de RORDt, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis únicas o dosis diarias divididas. La dosis administrada se verá afectada por factores como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
[0046] También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de la misma variará según el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas para ser administradas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la enfermedad. Adicionalmente, factores asociados con el sujeto en particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración resultarán en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son así ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales donde se merecen rangos de dosis más altos o más bajos, y tales están dentro del alcance de esta invención.
[0047] Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquiera portadores farmacéuticamente aceptables conocidos. Los vehículos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente adecuado, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos. Excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación se incluyen rellenos, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes.
[0048] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con amino ácidos como la arginina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquilo.
[0049] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio que lograr su finalidad prevista. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, rutas transdérmicas, bucales u oculares. Alternativamente o al mismo tiempo, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones de hidratos de carbono isotónicos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
[0050] La presente invención también abarca un método de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, la presente. invención incluye composiciones farmacéuticas hechas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.
POLÍMEROS Y SOLVATOS
[0051] Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas de polimorfo cristalino o amorfo y, como tales, están destinados a ser incluidos en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación fisica implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno.
[0052] En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto la fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
[0053] Se pretende que la presente invención incluye dentro de su alcance polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, cuando los compuestos se usan en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito aquí con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato de los mismos, que obviamente estar incluido dentro del alcance de la invención aunque no se describe específicamente.
[0054] En otra realización, la invención se refiere a un compuesto tal como se describe en la Fórmula I para su uso como un medicamento.
[0055] En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad RORDt elevada o aberrante.
[0056] Se describen además profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán funcionales. derivados de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados, los derivados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", DE. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0057] Además, se pretende que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando mencionado en relación con un compuesto de Fórmula I, comprenderá todos los isótopos
y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sea natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en forma isotópica enriquecida. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden comprender un isótopo radioactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
[0058] Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros resultantes la rotación impedida alrededor de enlaces simples donde la barrera de tensión estérica hasta la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los conformadores. Debe entenderse que todos estos conformadores y mezclas de los mismos están incluidos dentro de la alcance de la presente invención.
[0059] Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro estéreo, pueden existir por consiguiente como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
[0060] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, como la cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea por síntesis enantiospecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser resueltos en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, como (-)-di-p-toluoil-D-ácido tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-L-ácido tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
[0061] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable para proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medios de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; y TW Greene y PGM Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de el arte.
ABREVIATURAS
[0062] En la presente memoria y en toda la aplicación, se pueden usar las siguientes abreviaturas.
A angstrom
Ac acetilo
Ac2O anhídrido acético
Boc ferc-butiloxi carbonil
BHT Hidroxitolueno butilado
br amplio
Bu butil
n-BuLi n-butilo litio
d doblete
dba dibencilidenacetona
DCM Diclorometano
Dess-Martin periodinano 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf (difenilfosfino)ferroceno
Reactivo de Eaton 7,7% en peso de solución de pentóxido de fósforo en ácido metanosulfónico EDCI W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida clorhidrato
EtmgBr bromuro de etilmagnesio
ESI ionización por electropulverización
Et etilo
Et2O dietil éter
EtOAc acetato de etilo
EtOH alcohol etílico
FCC Cromatografía en columna flash
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W-hexafluorofosfato de tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta presión.
Base de Hunig Diisopropiletilamina
Hz hertz
i-PrOH alcohol isopropílico
KHMDS potasio bis(trimetilsilil)amida
LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas
m multiplete
M molar (moles/litro)
Ácido de Meldrum 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
meOH metanol
MHz megahertz
min minutos
ml mililitros
MTBE Metilo terciario butil éter
nm nanómetros
NaOiPr Isopropóxido de sodio
RMN Resonancia magnética nuclear
Ph fenilo
PPA Ácido polifosfórico
ppm partes por millón
Pr Propilo
q cuarteto
RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión de fase inversa
s singlete
t triplete
TEA trietilamina
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxidanilo
TFA Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
UV ultravioleta
X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
ESQUEMAS GENERALES:
[0063] Los compuestos de Fórmula I en la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con la síntesis general Métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción solo pretenden representar ejemplos. de la invención y de ninguna manera se pretende que sea un límite de la invención.
[0064] El Esquema 1 describe la preparación de 6-bromo o 6-yodo-quinolinas de Fórmula IV mediante diversos métodos en los que R6 = Ar, -CH2Ar, -OAr y -NA5Ar y en la que Ar es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo y A5 es H, alquilo, C(O)alquilo, o CO2alquilo como se describe en la descripción detallada de la invención. En la ruta 1, la ciclación de 4-haloanilinas II con ácidos malónicos 2-sustituidos III se pueden hacer en reflujo con oxicloruro de fósforo para proporcionar 6-haloquinolinas IV, en donde R5 y R7 son Cl. Los ácidos malónicos III sustituidos en los que R6 es -CH2Ar, se pueden obtener a través de fuentes comerciales o pueden prepararse mediante la adición de benzaldehídos al ácido de Meldrum o los malonatos de dialquilo como lo describe DB Ramachary et al. (Tetrahedron Letters 47 (2006) 651-656) seguido de hidrólisis de base acuosa en condiciones de microondas o calentando a temperaturas entre 100 y 115°C, o tratamiento con un ácido como el ácido trifluoracético en agua a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta los 100°C. La ruta 2 ilustra cómo un experto en la técnica podría generar amidas VI por acilación de 4-haloanilinas II con cloruros de ácido V sustituidos (X = Cl, los cloruros de ácido V son comercialmente disponibles o preparados a partir de los correspondientes precursores de ácido carboxílico por procedimientos conocidos por los expertos en la materia) o por acoplamiento con ácidos carboxílicos sustituidos V (X = OH) en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado tal como como EDCI o HATU y una base tal como trietilamina. Las amidas VI pueden sufrir una reacción de ciclación-formilación bajo condiciones de Vilsmeier-Haack (POQ3/DMF) como se describe en WO2007014940 proporcionando 2-cloroquinolinas IV en la que R5 es H y R7 es Cl. La ruta 3 describe la acilación de los 2-aminobenzoatos de metilo VII con cloruros de ácido V (X = Cl) o con ácidos V (X = OH) sustituidos que utilizan un agente de acoplamiento como se describió anteriormente para formar intermedios de amida, que se puede tratar adicionalmente con una base, como el etóxido de sodio,
Esquema 1
bis(trimetilsilil)amida de litio o bis(trimetilsilil)amida de potasio, para proporcionar 6-halo-4-hidroxiquinolin-2(7/-/)-onas
VIII. La conversión de hidrox¡qumolina-2(1H)-onas VIII a 2,4-dicloroquinolinas IV se puede llevar a cabo en oxicloruro de fósforo a reflujo. La ruta 4 describe cómo un experto en la técnica podría generar 6-haloquinolinas de fórmula IV por condensación de anilinas II y aldehídos IX en etanol para formar compuestos de Fórmula X que pueden ciclarse más en ácido polifosfórico a altas temperaturas seguido de un tratamiento con oxicloruro de fósforo como se describió anteriormente para proporcionar 6-haloquinolinonas IV en donde R5 es Cl y R7 es H. La ruta 5 describe cómo un experto en la técnica podría generar compuestos de Fórmula IV en donde R5 es difluorometoxi y R7 es hidroxilo y compuestos de Fórmula IV en donde R5 y R7 son difluorometoxi al tratar h¡drox¡qu¡nol¡n-2(1H)-onas VIII con 2-cloro-2,2-difluoroacetato y una base tal como carbonato de potasio en un solvente aprótico polar tal como DMF. La 6-haloquinolin-2-ona IV (R5 es OCHF 2 y R7 es OH) pueden tratarse posteriormente con oxicloruro de fósforo como se describió anteriormente para proporcionar 6-haloquinolinas IV en donde R5 es difluorometoxi y R7 es Cl.
[0065] El Esquema 2 ilustra cómo un experto en la técnica podría generar 6-haloquinolinas de Fórmula IV mediante diversos métodos. en donde R6 = Ar, -CH2Ar, -OAr, y -NA5Ar y en donde Ar es un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo y A5 es H, alquilo, C(O)alquilo o CO2 alquilo como se describe en la descripción detallada de la invención y en donde R5 es Cl y R7 es CF3 (ruta 1), R5 es CF3 y R7 es Cl (camino 2), y R5 y R7 son ambos CF3 (camino 3). En la ruta 1, ciclación de ácidos 2-aminobenzoicos XI con 1,1,1-trifluoropropan-2-onas XII en el reactivo de Eaton a temperaturas elevadas podría producir 4-h¡drox¡-2-tr¡fluoromet¡lqu¡nol¡nas XIII, que al calentarse en oxicloruro de fósforo a temperaturas entre 100-120°C puede dar 6-haloquinolinas IV, en donde R5 es Cl y R7 es CF3. En la ruta 2, los 1-halo-4-fluorobencenos XIV se pueden desprotonar con diisopropilamida de litio a -78°C seguida de la adición de trifluoroacetato de etilo para proporcionar 2-fluorofenil-2,2,2-trifluoroetanonas XV. Desplazamiento del sustituyente 2-flúor en XV con azida sódica seguido de reducción de intermedios de azida, por ejemplo, con cloruro de estaño (II) dihidratado, produce anilinas XVI. Acilación de anilinas XVI con cloruros de ácido V (X = Cl) o ácidos carboxílicos V (X = OH) como se describió anteriormente conduce directamente a quinolin-2(1H)-onas XVII. Calentamiento 4-(trifluorometil) quinofin-2 (1H)-onas XVII con oxicloruro de fósforo en presencia de diisopropiletilamina produce 6-haloquinolinas V i en donde R5 es CF3 y R7 es Cl. 6-Halo-2,4-B¡s(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡nas IV también podrían formarse por el secuencia de reacción ilustrada en la ruta 3, Ciclización de XVI con 1,1,1-trifluoropropan-2-onas XII en presencia de tributilamina en un disolvente polar, como DMF o DMSO, a altas temperaturas puede proporcionar 6-halo-2,4-Bis^rifluorometi^qumolinas IV en donde R5 y R7 son CF3. En la ruta 3, se pueden transformar 6-Bromo-2,4-Bis^rifluorometi^qumolinas IV (Z = Br) en 6-yodo-2,4-B¡s(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡nas IV (Z = I), con NaI, CuI y N,N'-dimetiletilendiamina en f-BuOH a altas temperaturas bajo condiciones de microondas.
Esquema 2
[0066] El Esquema 3 ilustra cómo un experto en la técnica podría generar 6-haloquinolinas de Fórmula IV por varios
métodos en donde R6 = -CH2Ar y Ar es un anillo fenilo o un heteroarilo como se describe en la descripción detallada de la invención. En ruta 1, hidroxiquinolin-2(7H)-onas XVIII [preparadas por condensación de 6-bromo o 6-yodoanilinas II fácilmente disponibles con el ácido de Meldrum y luego se calienta en presencia del reactivo de Eaton o PPA como lo describe WT Gao, et al. (Synthetic Communications 2010, 40, 732)] se puede condensar con aldehidos sustituidos de fórmula ArCHO ■ de Hantzsch, como dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato, en disolventes como etanol o piridina para proporcionar 6-halo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-onas VIII sustituidas en las que R6 es -CH2Ar. Calentamiento posterior de quinolinas VIII en presencia de oxicloruro de fósforo a temperaturas entre 80-120°C con o sin un solvente, como el acetonitrilo, puede proporcionar las 6-haloquinolinas IV en donde R5 y R7 son Cl. En la ruta 2, las hidroxiquinolina-2(7H)-onas XVIII pueden transformarse en las dicloroquinolinas XX con oxicloruro de fósforo como se ha descrito arriba. Deprotonación en la posición C3 del anillo de quinolina con una base tal como diisopropilamina de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a bajas temperaturas, como -78°C a 0°C, seguido de la adición de haluro de bencilo los reactivos XXI pueden proporcionar 6-haloquinolinas IV en donde R6 es -CH2Ar y tanto R5 como R7 son Cl. Compuestos de formula IV, en donde R7 es alquilo, se puede preparar como se ilustra en la ruta 3, Los intermedios de Fórmula XXII se pueden prepararse por desprotonación de p ésteres ceto, tales como el acetato de 3-oxobutanoato o etilo 3-oxopentanoato de metilo, con una base como hidruro de sodio seguido de alquilación con haluros de alquilo sustituidos. Los intermedios de Fórmula XXII también se pueden preparar por condensación de ésteres de p ceto, tales como el acetato de 3-oxobutanoato o etilo 3-oxopentanoato con aldehidos en presencia de piperidina y ácido acético en un disolvente tal como benceno seguido de hidrogenación catalizada por paladio en un disolvente tal como etanol. Condensación con 4-haloanilinas II en presencia de un ácido, como el ácido para-toluensulfónico (PTSA), a reflujo. El tolueno con la eliminación concomitante de agua seguida por la ciclación intramolecular a temperatura elevada proporciona 4-quinolinas hidroxi XIII, en la que R7 es alquilo. El grupo hidroxilo se puede convertir luego en un grupo cloro calentando en acetonitrilo con oxicloruro de fósforo para proporcionar 6-haloquinolinas IV en donde R5 es Cl y R7 es alquilo.
Esquema 3
[0067] Una ruta alternativa para un experto en la técnica para preparar 6-haloquinolinas IV donde R6 es -NA5Ar en donde Ar es un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo y A5 es H, alquilo, C(O)alquilo o CO2 alquilo como se describe en la descripción detallada de la invención se muestra en el Esquema 4. Las 4-haloanilinas II se pueden calentar con 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (ácido de Meldrum) para formar 3-((4-halofenil)amino)-3-ácidos oxopropanoicos XXIII. La ciclación de XXIII en el reactivo de Eaton a una temperatura elevada puede entonces permitirse intermedios de 4-hidroxiquinolinona (Synth. Commun. 2010, 40, 732), que pueden tratarse con (diacetoxiodo)benceno y ácido trifluorometanosulfónico para producir 4-hidroxiquinolinona-feniliodonio-sulfonatos de trifluorometano XXIV (Org. React. 2001, 57, 327). La reacción de estos intermedios con arilaminas o heteroarilaminas podría producir 3-Amino-4-hidroxiquinolinonas sustituidas VIII (Monatsh. Chem. 1984, 115 (2), 231), que pueden calentarse en oxicloruro de fósforo para obtener 2,4-dicloroquinolinas IV. En los casos en que R6 es una amina secundaria, estos intermedios pueden funcionalizarse adicionalmente para formar amidas por reacción con un cloruro de ácido y una base de amina terciaria o para formar carbamatos por reacción con un dicarbonato de dialquilo, como el dicarbonato de di-terc-butilo, y DMAP en un polar disolvente tales como THF o DMF.
Esquema 4
,
R8 = NAsAr,
R® = NA®Ar, A® = H o alquilo) A5 =C(0)alquilo o C(O)jalquilo)
[0068] Las 6-haloquinolinas VI donde R5 es Cl, R7 es H y R6 es NA 5 Ar o OAr también se pueden preparar por los métodos mostrados en el Esquema 5. En la ruta 1, las 4-haloanilinas II se pueden hacer reaccionar con ácido de Meldrum de metoximetileno generado in situ para formar enaminas XXV que pueden ciclarse calentando en el rango de 250-300°C en un disolvente no polar de alto punto de ebullición, como difenil éter, para proporcionar 4-hidroxiquinolinas XXVI (Madrid, PB et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1015). Las 4-hidroxiquinolinas XXVI se pueden nitrar en la posición 3 calentando con ácido nítrico en un disolvente ácido, como ácido propiónico, para proporcionar 3-nitro-4-hidroxiquinolinas XXVII (ruta 2). Calentamiento de estos intermedios con POCl3 y reducción del grupo nitro, por ejemplo, utilizando cloruro de estaño (II) dihidratado, proporciona 3-amino-4-cloroquinolinas XXVIII.
La /V-arilación o la W-heteroarilación se pueden lograr utilizando ácidos aril o heteroaril borónico y una sal de cobre, como Cu(OAc)2, en presencia de una base de amina terciaria. Alternativamente, las aminas primarias pueden ser elaboradas adicionalmente por Nalquilación o acilación con un haluro de alquilo o cloruro de ácido de alquilo y una base para proporcionar 6-haloquinolinas de Fórmula VI en donde R5 es Cl, R6 es -NA5Ar donde Ar es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo y A5 es H, alquilo o alquilo C(O) como se describe en la descripción detallada de la invención, y R7 es H. Como alternativa, las 4-hidroxiquinolinas XXVI pueden bromarse en la posición 3 por calentamiento con n-bromosuccinimida en ácido acético para proporcionar 3-Bromo-4-hidroxiquinolinas XXIX (ruta 3). El desplazamiento del sustituyente 3-Bromo se puede lograr calentando con una sal de fenóxido de aril o heteroaril potasio en presencia de polvo de cobre y bromuro de cobre (I) en un disolvente polar, como DMF, como se describe en Collini, MD et al., US 20050131014. Las 4-hidroxiquinolinas XXX resultantes pueden calentarse en POCl3 para proporcionar 6-haloquinolinas VI donde R5 es Cl, R6 es -OAr, en donde Ar es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo tal como se describe en la descripción detallada de la invención, y R7 es H.
Esquema 5
[0069] El esquema 6 proporciona métodos utilizados para desplazar el 2-Cl de 6-haloquinolinas IV con oxígeno o neuclófilos de nitrógeno. Como se muestra en la ruta 1, el desplazamiento del 2-Cl con alcóxidos de sodio se puede realizar en un disolvente alcohólico como metanol, etanol o isopropanol o a temperaturas elevadas o en un disolvente no polar como tolueno (Alan Osborne et al. J. Chem. Soc. Perkin. trans 1 (1993) 181-184 y J. Chem. Research (S), 2002, 4) para proporcionar quinolinas sustituidas IV, en donde R7 es Oalquilo. Del mismo modo, se pueden obtener 6-haloquinolinas de Fórmula iV donde R7 es NA1A2 por desplazamiento del grupo 2-Cl con aminas sustituidas (ruta 2).
[0070] El esquema 7 representa la síntesis de aldehídos de la fórmula XXXII. Como se muestra en la ruta 1, los haluros de arilo o heteroarilo XXXI se transforman en los correspondientes reactivos de organolitio u organomagnesio con n-BuLi o un Grignard (como /-PrMgCl) o EtMgCl), respectivamente, y luego atrapado con dimetilformamida para proporcionar aldehídos XXXII. Alternativamente, como se muestra en la ruta 2, los compuestos arilo o heteroarilo XXXIII con un protón ácido pueden ser desprotonados con n-BuLi y atrapados con dimetilformamida para proporcionar aldehídos XXXII.
Esquema 7
n-BuLi
F^-Z ------------- ► R1CHO
Ruta 1 o EíMgCI
XXX! (Z = Br or I) 0 ¡prMgCI; xxxn
luego DMF
n-Buü;
Ruta 2 R1-H -------------► R1CHO
XXXlil luego DMF XXXI!
[0071] El Esquema 8 ejemplifica métodos sintéticos que podrían utilizarse para preparar compuestos de Fórmula I. En la ruta 1, se pueden premezclar 6-haloquinolinas IV en un solvente apropiado como tetrahidrofurano con los aldehídos XXXII disponibles comercialmente o los aldehídos XXXII preparados como se describe en el Esquema 7 a -78°C seguido de la adición de n-BuLi o se puede tratar previamente con n-BuLi (o i PrMgCl) a -78°C antes de la adición de los aldehídos XXXII para obtener los alcoholes secundarios de Fórmula 1, en donde R2 = H y R3 = OH. Si un aldehído cicloheteroalifática se utiliza como R1 CHO, tal como terc-butilo 4-formilpiperidina-1-carboxilato de etilo, el grupo terc-butilo se puede eliminar con un ácido tal como ácido trifluoroacético y el nitrógeno de la piperidina resultante puede ser acilado con ácido cloruros o anhídridos, como el anhídrido acético, para formar la amida correspondiente. En la ruta 2, las 6-haloquinolinas IV pueden tratarse con n-BuLi o /-PrMgCl para formar el intermedio de aril-litio o arilo Grignard correspondiente, respectivamente, que cuando se atrapan con dimetilformamida pueden producir los aldehídos XXXIV. La adición de un reactivo de organolitio u organomagnesio (R1-M), generado como se describe en el Esquema 7 anterior, al aldehído XXXIV podría proporcionar alcoholes secundarios de la Fórmula I, en donde R2 = H y R3 = OH.
Esquema 8
[0072] El Esquema 9 describe una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula I. Los ácidos benzoicos XXXV pueden convertirse en los derivados XXXVI del ácido W,0-dimetilhidroxi, que después del tratamiento con un reactivo de organolitio u organomagnesio que está disponible comercialmente o se genera como se describe en el Esquema 7 anterior, proporciona las cetonas XXXVII. El grupo nitro se puede reducir luego con reactivos como el cloruro de estaño (II) en condiciones estándar bien conocidas en la técnica, para proporcionar cetoanilinas XXXVIII. Las cetoanilinas XXXVIII pueden condensarse con ácidos malónicos III en oxicloruro de fósforo como se describió anteriormente para formar 6-cetoquinolinas XXXIX en donde R5 y R7 son Cl. La conversión del cloro en la posición 2 se puede lograr como se describe anteriormente para proporcionar cetoquinolinas XL en donde R5 es Cl y R7 es Oalquilo. La reducción del grupo ceto con un reductor como el borohidruro de sodio en un solvente como el metanol proporciona compuestos de Fórmula I, en donde R2 = H y R3 = OH.
Esquema 9
[0073] El Esquema 10 ilustra métodos usados para sintetizar compuestos de Fórmula I en los que el cloro en R5, R7 0 en ambas posiciones R5 y R7 se reemplazan con nitrógeno, oxígeno, azufre o grupos alquilo. En las rutas 1 y 4, el desplazamiento nucleofílico de las 2,4-dicloroquinolinas de Fórmula I (R5 y R7 son Cl) con NaO (alquilo), NaS (alquilo), como NaOMe, NaSMe, NaOEt o NaO/Pr, en un disolvente apropiado, como MeOH, EtOH, i -PrOH o DMF a temperaturas elevadas o con reactivos hidroxi sustituidos como 2-metoxietanol en presencia de una base como hidruro de sodio en un disolvente no polar como el tolueno (como se describió anteriormente) podría proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R5 es Cl y R7 es O (alquilo), O(CH2)2 OCR3 o S (alquilo) y compuestos de Fórmula I en donde R5 y R7 son O (alquilo) o S (alquilo). Asimismo, el desplazamiento nucleofílico de las 2,4-dicloroquinolinas de Fórmula 1 (R5 y R7 son Cl) con alquilo aminas primarias o secundarias, heterociclos de aminas o W,0-dimetilhidroxilamina en disolventes polares como MeOH, EtOH o Et2, NCHO o DMF podrían proporcionar quinolinas de Fórmula I (ruta 2) en donde R5 es NH (alquilo), N (alquilo)2, N(CH3)OCH3 o Cl, y R7 es NH (alquilo), N (alquilo)2, N(CH3)OCH3, NA1A2, NHCP.
3)alquilinA1A2 o N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, en donde A1 y A2 son como se define arriba. El reemplazo del cloro en las posiciones 2 y 4 de las quinolinas de Fórmula I (R5 y R7 son Cl) con grupos alquilo se podría realizar utilizando Zn (alquilo)2 en presencia de K2CO3 y un catalizador de paladio, como PdCh(dppf), para proporcionar 2-alquilo y 2,4-dialquilquinolinas de Fórmula I (ruta 3).
Esquema 10
[0074] Rutas sintéticas para compuestos de fórmula I, en donde R5 es Cl o CN, y R7 es CN o arilo, se ilustra en el Esquema 11. En ruta 1, cianación de los 2,4-dichloroquinolinas de fórmula I con Zn(CN)2 en presencia de Zn, un catalizador de paladio, como Pd2dba3, y un ligando, como dppf o X-phos, a altas temperaturas pueden proporcionar 2-CN y 2,4-diCN quinolinas de Fórmula I. Las 2,4-dicloroquinolinas de Fórmula I también pueden sufrir una reacción de Suzuki con ArB(OH)2 o ArB (OR)2 y un catalizador de paladio, como PdCh(dppf), produciendo compuestos de Fórmula I en donde R7 es fenilo., fenilo sustituido y heteroarilos de cinco o seis miembros, tales como furano, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, pirazol o imidazol (ruta 2).
Esquema 11
[0075] Como se ilustra en el Esquema 12, los compuestos de Fórmula I en la que R5 es un átomo de cloro pueden estar sustituidos adicionalmente por tratamiento con ácidos alquilborónicos o ésteres bajo condiciones de reacción de
Suzuki (ruta 1), con alcóxidos de sodio (ruta 2), o con cianuro de zinc (ruta 3) usando condiciones previamente descritas para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R5 es alquilo, O (alquilo) o CN y R7 es como se describe encima. La hidrogenación catalizada por paladio, como se muestra en la ruta 4, también podría proporcionar compuestos de Fórmula 1, en donde R5 es H.
Esquema 12
[0076] El Esquema 13 describe métodos conocidos por los expertos en la técnica que podrían conducir a compuestos de Fórmula I en la que R3 = OMe. Los compuestos de fórmulA1 se pueden tratar con una base, tal como NaH, y se pueden alquilar con MeI en DMF para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R3 es OMe.
Esquema 13
[0077] Rutas sintéticas que pueden conducir a compuestos de Fórmula I, en donde R3 es NH2, se ilustra en el Esquema 14. Las aldiminas XLI se pueden preparar por Ti(OEt)4 condensación mediada de los aldehídos comercialmente disponibles XXXII (o aquellos preparados como se descrito en el Esquema 7) con 2-metilpropano-2-sulfinamida en THF a reflujo. La adición de n-BuLi a la mezcla de reacción de las aldiminas XLI y 6-bromo o 6-yodoquinolinas IV a -78°C seguido de la escisión del grupo ferc-butanosulfinilo con HCl en MeOH libera aminas I, en donde R3 = NH2. Alternativamente, los compuestos de Fórmula I, en donde R3 es OH, se pueden tratar con hidruro de sodio seguido de la adición de anhídrido acético o cloruro de acetilo y se agitan a temperatura ambiente durante un período de 24 a 72 horas para proporcionar el acetato intermedio en donde R3 es OAc. El acetato se puede combinar luego con una solución de amoniaco en metanol y se calienta a temperaturas entre 60 y 85°C para proporcionar compuestos de Fórmula I, en donde R3 es NH2.
Esquema 14
[0078] Como se muestra en el Esquema 15, las quinolinas de Fórmula I en la que R7 es CN se puede hidrolizar como se describe en US20080188521 por tratamiento con carbonato de sodio e hidrógeno el peróxido para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es CONH2 (ruta 1) o puede tratarse con un ácido fuerte como HCl para convertir CN en un ácido carboxílico XLII (ruta 2). Una vez formado, el ácido se puede acoplar más a las aminas sustituidas usando reactivos de acoplamiento apropiados, como EDCI o HATU, en presencia de una base, como trietilamina o base de Hunig, para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es CONA1A2
Esquema 15
[0079] La síntesis de compuestos de Fórmula I, en donde R7 es un aminoalquilaminometileno o un aminoalcoximetileno, puede prepararse a partir de 2-metilquinolinas como se muestra en el Esquema 16. Bromación de 2-metilquinolinas de Fórmula I se puede lograr con N -bromosuccinimida en ácido acético a temperaturas elevadas como se describe en el documento WO2010151740, para proporcionar los intermedios de metilbromuro XLIII. El desplazamiento nucleofílico del bromuro en condiciones básicas usando procedimientos conocidos en la técnica podría proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es -CH2N(H)C(2-3)alquilinA1A2 o -CH2N(CH3)C(2-3)alquilNA1A2 (ruta 1 ) o CH2OC(2-3)alquilNA1A2 (ruta 2 ) y A 1 y A2 se han definido anteriormente.
squema
[0080] El Esquema 17 describe métodos sintéticos alternativos a los compuestos de Fórmula I en donde R6 es Ar en donde Ar se define como un anillo de fenilo, o un anillo de heteroarilo como se define en la descripción detallada de la invención, que podría ser utilizada por un experto en la técnica. La acilación de anilinas VII con cloruro de benciloxiacetilo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano produce amidas XLIV. Las amidas XLIV pueden sufrir una reacción de ciclación intramolecular con una base tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano para proporcionar 6-halo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-onas VIII, en donde R6 es OBn. La conversión a las 2,4-dicloroquinolinas IV se puede lograr en oxicloruro de fósforo como se describió anteriormente. El acoplamiento de 6-haloquinolinas IV y aldehídos de Fórmula XXXII seguido del desplazamiento de 2 o 4-Cloro utilizando procedimientos descritos previamente proporciona quinolinas de Fórmula XLV en donde R6 es OBn y R1, R2, R5 y R7 se definen encima. La hidrogenación catalizada por paladio de compuestos de Fórmula XLV que están sustituidos con un benciloxi en C-3 puede proporcionar un compuesto intermedio de quinolin-3-ols XLVI. La quinolina-3-ols XLVI se puede convertir en los correspondientes triflatos XLVII con ácido trifluorometanosulfónico en presencia de una base, tal como piridina, en un disolvente tal como diclorometano. Los triflatos XLVII pueden convertirse en compuestos de Fórmula I, en donde R6 es arilo o heteroarilo como se definió anteriormente, mediante un acoplamiento cruzado catalizado con paladio con reactivos de organoboro de fórmula R6B(OR)2 en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en una mezcla de disolventes tal como 1,4-dioxano/agua.
Esquema 17
compuestos de Fórmula I en la que R1 o R6 son piridilo se puede tratar con ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente clorado a temperatura ambiente a 40°C para formar los piridil-W-óxidos de fórmula I.
EJEMPLOS
[0082] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Intermedio 1: paso a
5-Bromo-2-(2-fenilacetamido)benzoato de metilo
[0083]
[0084] En una mezcla de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (9,00 g, 39,1 mmol) y ET3 N (7,6 mL, 54,8 mmol) en CH2CL2 (90 ml) se añadió cloruro de 2-fenilacetilo (7,26 g, 46,9 mmol) a 4°C gota a gota. Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 27 horas. La TLC mostró algo del material de partida 2-amino-5-bromobenzoato de metilo todavía quedaba. Se añadieron más cloruro de 2-fenilacetilo (1,88 g, 12,2 mmol) y Et3N (2,2 ml, 15,9 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió K2CO3 (acuoso), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. Se añadió CH3CN (100 ml) y el sólido precipitado se filtró, se lavó con Et2O, y se secó para proporcionar el compuesto del título. El filtrado se concentró a vacío, y el sólido se filtró, se lavó con Et2O, y se secó para proporcionar el compuesto del título adicional.
Intermedio 1: paso b
6-Bromo-4-hidroxi-3-femlqumoMn-2(1H)-ona
[0085]
[0086] En una solución de 5-Bromo-2-(2-fenilacetamido)benzoato de metilo (7,71 g, 22,1 mmol, Intermedio 1: paso a) en THF (50 ml) a -78°C. Se añadió 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en hexano (48,7 ml, 48,7 mmol) lentamente, y el color cambió de incoloro a rojo transparente. La mezcla se agitó a -78°C a temperatura ambiente durante 4 horas, tiempo durante el cual el color cambió a amarillo turbio. La reacción se inactivó con agua, y se acidificó con HCl al 37% hasta pH ~ 5. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y Et2O, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título. Se precipitó más sólido del filtrado después de dejarlo en reposo durante una noche. El sólido se recogió por filtración, lavado con agua y Et2O, y secado al aire para proporcionar el compuesto del título adicional.
Intermedio 1: paso c
6-Bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina
[0087]
[0088] Una solución de 6-bromo-4-hidroxi-3-fenilquinolin-2(1H)-ona (8,50 g, 26,9 mmol, Intermedio 1: paso b) en
tricloruro de fosforilo (51 ml, 547 mmol) se calentó a 107°C durante 3,5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación de POCh al vacío, se añadió gota a gota NH4OH (acuoso) concentrado a 4°C hasta pH 9. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título.
[0089] El compuesto del título también se preparó utilizando el procedimiento siguiente: Una mezcla de 4-Bromoanilina (10,0 g, 58,1 mmol), 2-fenilmalónico ácido (11,0 g, 61,0 mmol), y oxicloruro de fósforo (54,0 ml, 581 mmol) Se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CL2 en un gran vaso de precipitados (ca. 200 ml de volumen final). Se añadió hielo (aprox. 100 ml) y la mezcla se agitó mientras se controlaba la temperatura interna; Se usó un baño de hielo para enfriar la mezcla cuando la temperatura interna alcanzó los 35°C. Cuando la temperatura de la mezcla cayó, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con CH2Cl2, Los extractos orgánicos combinados se concentraron en gel de sílice y el compuesto del título se aisló mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, 20-55% de CH2Ch - heptano).
Intermedio 2: paso a
5-Bromo-2-(2-(2-clorofenil)acetamido)benzoato de metilo
[0090]
[0091] El compuesto del título era preparado usando cloruro de 2-clorofenilacetilo en lugar de cloruro de fenilacetilo usando el procedimiento descrito para el Intermedio 1: paso a.
Intermedio 2: paso b 6-Bromo-3-(2-clorofeml)-4-hidroxiqumoMn-2(1H)-ona
[0092]
[0093] El compuesto del título se preparó utilizando 5-Bromo-2-(2-(2-clorofenil)acetamido)benzoato de metilo (Intermedio 2 : paso a) en lugar de 5-Bromo-2-(2-fenilacetamido)benzoato usando el procedimiento descrito para el Intermedio 1: paso b.
Intermedio 2: paso c
6-Bromo-2,4-dicloro-3-(2-clorofenil)quinolina.
[0094]
[0095] El compuesto del título se preparó usando 6-bromo-3-(2-clorofenil)-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona (Intermedio 2: paso b) en lugar de 6-bromo-4-hidroxi-3-fenilquinolin-2(tH)-ona utilizando el procedimiento descrito para el Intermedio 1 : paso c.
Intermedio 3: paso a
6-Bromo-2,4-dicloro-8-metil-3-fenilquinolina
[0096]
[0097] Una mezcla de 2-fenilmalónico ácido (7,62 g, 42,3 mmol) y POCI3 (32,8 ml, 352 mmol) se agitó a reflujo (temperatura de bloque de aluminio 130°C) durante 10 minutos, y la solución amarilla homogénea resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 4-Bromo-2-metilanilina (6,56 g, 35,2 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución oscura se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (70 ml) y hielo (100 ml), y se agitó en condiciones ambientales durante ~ 5-10 minutos, en cuyo punto comenzó la hidrólisis exotérmica POCl3 (enfriamiento de baño de hielo), y luego se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La capa acuosa de color amarillo claro se extrajo con DCM (1 x 30 ml), y se secaron las capas orgánicas homogéneas oscuras combinadas (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron con gel de sílice. El residuo adsorbido de sílice se sometió a cromatografía instantánea de carga seca con un 20% de DCM/heptano a un 100% de DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 3: paso b
2,4-dicloro-8-metil-3-fenilquinolina-6-carbaldehído
[0098]
[0099] Una solución a -71°C de n-BuLi (6,14 ml, 1,59 M en hexano, 9,77 mmol) bajo argón se trató con una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-8-metil-3-fenilquinolina (3,26 g, 8,81 mmol, Intermedio 3: paso a) en THF (27 ml) como una corriente fina intermitente sobre 28 minutos. Después de unos minutos, se añadió gota a gota DMF (1,38 ml, 17,8 mmol) durante 2 minutos a la reacción de color marrón rojizo, y la mezcla resultante de color negro verdoso se agitó a -72°C durante 30 minutos. La reacción se retiró del baño frío y se dejó agitar en condiciones ambientales durante 10 minutos, y después se inactivó en una porción con 5 M NH4Cl acuoso (7 ml), se repartió con 4:1 EtOAc/heptano (50 ml) y 5:3 NaCl acuoSO4 M/NaBr acuoso 5 M (40 ml) y se filtra. La torta del filtro se disolvió en 9:1 de DCM/MeOH (15 ml), y esto se combinó con el filtrado transparente capa orgánica amarilla y se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash de carga seca con un 20% de DCM/heptano a 100% de DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 4: paso a
5-(4-( 1H -pirazol-1-il)bencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
[0100]
[0101] L-prolina (4,07 g, 35,0 mmol) se agregó a una mezcla semi-heterogénea de 4-(1H -pirazol-1-il)benzaldehído (30,0 g, 174 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4. 6-diona (25,6 g, 174 mmol) en etanol (996 mL) a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se añadió dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxilato (44,1 g, 174 mmol) en una porción, seguido de etanol (125 ml). Después de agitarse durante la noche, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Se añadió isopropanol (300 ml) y la mezcla heterogénea se trató con ultrasonidos durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con isopropanol. Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 4: paso b
2-(4-(1H-P¡razol-1-M)bencil)ác¡do malónico
[0102]
[0103] Una mezcla de 5-(4-(1H -pirazol-1-il)bencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (41,4 g, 137 mmol, Intermedio 4: paso a) y solución acuosa 3M de NaOH (300 ml, 900 mmol) se calentó durante 48 horas a 110°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (1 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó luego a pH 1 con HCl acuoso concentrado a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1,5 horas, se filtró y la torta del filtro se lavó con agua. Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 4: paso c
3-(4-(1 H -Pirazol-1-N)bencN)-6-bromo-2,4-dicloroqumolma
[0104]
[0105] Una mezcla de 2-(4-(1 H - pirazol-1-il)bencil) malónico (3,37 g, 19,6 mmol, Intermedio 4: el paso b) y 4-Bromoanilina (5,10 g, 19,6 mmol) en POCl3 (18 ml) se calentó a 105°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío para eliminar el exceso POCl3. El residuo se vertió en hielo H2O y se trató con NH acuosa 4 OH a pH 8-9 (la temperatura de la mezcla acuosa se mantuvo fría durante la adición). Los precipitados se recogieron, se aclararon con H2O y se secó bajo presión reducida. Después de secarse el producto bruto resultante sólido amarillo pálido se lavó varias veces con Et2O entonces acetonitrilo y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Intermedio 4: paso d
3-(4-(1H-Pirazol-1-M)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiqumolma
[0106]
[0107] Una mezcla heterogénea de 3-(4-(1 H -pirazol-1-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (13,0 g, 30,0 mmol, Intermedio 4: paso c), metóxido de sodio (9,73 g, 180 mmol) y tolueno (120 mL) se calentó a 110°C. Después de 5,5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite® enjuagando con diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido amarillo en bruto. El sólido bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 50% de diclorometano-hexanos inicialmente, clasificando a 100 % de diclorometano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 5: paso a
3-oxo-2-(4-(trifluorometil)bencil)pentanoato de etilo
[0108]
[0108] Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,75 g, 43,7 mmol) en porciones durante 1 minuto a una solución en agitación enfriada con hielo de 3-oxopentanoato de etilo (6,30 g, 43,7 mmol) en dimetoxietano seco (87 ml). Después de 5 minutos, se retiró el matraz del baño de enfriamiento y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (10,4 g, 43,7 mmol) en dimetoxietano seco (10 ml) durante 2 minutos. Después de 2,5 horas, se añadieron acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con hexanos inicialmente.clasificando a 50% de diclorometanohexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro.
Intermedio 5: paso b
6-Bromo-2-etilo-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-4-ol
[0110 ]
[0111] Un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean-Stark se cargó con 3-oxo-2-(4-(trifluorometil)bencil)pentanoato de etilo (8,84 g, 29,2 mmol, Intermedio 5: paso a), 4-bromoanilina (5,00 g, 29,2 mmol), ácido para-toluensulfónico (0,503 g, 2,9 mmol) y tolueno (146 ml). La mezcla se calentó a 125°C. Después de 18 horas, el matraz se enfrió a temperatura ambiente. El tolueno se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar un sólido de color ámbar. Una mezcla del sólido y el difenil éter (29,1 ml) se calentó a 220°C. Después de 70 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron éter (100 ml) y hexanos (50 ml). La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos, tiempo durante el cual un sólido blanco se desprendió de la solución. La suspensión se filtró a través de papel de filtro, aclarando con éter. Se recogieron los sólidos gomosos. Se añadió acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se sonicó durante 5 minutos. La suspensión se filtró a través de papel de filtro y los sólidos se enjuagaron con acetonitrilo. Los sólidos de color blanquecino se recogieron, se secaron y luego se utilizaron en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermedio 5: paso c
6-Bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina
[0112 ]
[0113] Un matraz de fondo redondo que contiene una mezcla de 6-bromo-2-etilo-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-4-ol (4,00 g, 8,29 mmol, Intermedio 5: paso b), oxicloruro de fósforo (3,50) mL, 37,3 mmol) y acetonitrilo (27 mL) se colocaron en un bloque de calentamiento metálico a 90°C. Después de 65 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El acetonitrilo y el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y la solución se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió hielo (50 ml). La solución acuosa concentrada de amoníaco se añadió gota a gota hasta que el pH fue de 8-9 en una prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y la solución seca se filtró.Se añadió gel de sílice (8 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, calificando a acetato-hexanos de etilo al 20 % proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 6 : paso a
5-Bromo-2-(3-fenilpropanamido)benzoato de metilo
[0114]
[0115] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (5,0 g, 21,73 mmol), trietilamina (4,39 g, 43,38 mmol) y cloruro de 3-fenilpropanoilo (3,67 g, 21,76 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo entonces mediante la adición de 50 mL de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2 :1 ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 6 : paso b
3-Bencil-6-Bromo-4-hidroxi-1,2-dihidroquinolin-2-ona
[0116]
[0117] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 5-Bromo-2-(3-fenilpropanamido)benzoato de metilo (2,8 g, 7,8 mmol, Intermedio 6 : paso a) y KHMDS (47 ml, 15% en tolueno) en tetrahidrofurano (50 mL). La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 2 ml de metanol y 10 ml de HCl acuoso (1 M). La solución resultante se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por recristalización en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 6 : paso c
3-Bencil-6-Bromo-2,4-dicloroquinolina
[0118]
[0119] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3-Bencil-6-Bromo-4-hidroxi-1,2-dihidroquinolin-2-ona (2,9 g, 8,78 mmol, Intermedio 6 : paso b) en POCl3 (20 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 110°C. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 50 pl de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con amoníaco acuoso. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2 :1 ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 7: paso a
5-(4-fluorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano4,6-diona
[0120 ]
[0121] Prolina (5,748 g, 49,42 mmol) se añadió a una solución de 4-fluorobenzaldehído (24,99 g, 197,3 mmol) y ácido de Meldrum (29,01 g, 197,3 mmol) en EtOH (900 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, luego se añadió dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato (50,99 g, 197,3 mmol) junto con 100 ml adicionales de EtOH. La mezcla se agitó durante la noche y el EtOH se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con i-PrOH y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 7: paso b
2-(4-fluorobencil)ácido malónico
[0122 ]
[0123] Una solución de 5-(4-fluorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (34,118 g, 135,26 mmol, Intermedio 7: paso a) y NaOH acuoso 6 M (136 ml) se calentó a 120°C bajo un condensador de reflujo y presión positiva de nitrógeno durante dos días. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, y se separaron las capas. La capa acuosa se acidificó a pH 0 con HCl acuoso 6 M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió diclorometano a la mezcla, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con un exceso de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 7: paso c
6-Bromo-2,4-dicloro-3-(4-fluorobencil)quinolina
[0124]
[0125] Una mezcla de 2-(4-fluorobencil)ácido malónico (25,75 g, 112,9 mmol, Intermedio 7: paso b) y 4-Bromoanilina (19,43 g, 112,9 mmol) en POCl3 (106 ml, 1,129 mmol) se calentó a 105°C durante 3 horas, luego 80°C durante la noche bajo un condensador de reflujo y presión positiva de nitrógeno. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió lentamente en porciones en un matraz de agua a temperatura ambiente que se colocó en un baño de agua. Se agregó hielo según sea necesario para regular la exotermia. La mezcla se basificó a pH 10 con solución concentrada acuosa de NH4OH. Se añadió diclorometano y, sin agitación, la capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material bruto se trituró con acetonitrilo, se filtró y se secó en un horno de alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 7: paso d
6-Bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencil)-2-metoxiquinolina
[0126]
[0127] Una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-fluorobencilo) La quinolina (1.000 g, 2,597 mmol, Intermedio 7: paso c) y el metóxido de sodio (0,732 g, 13,15 mmol) en tolueno (13 ml) se calentaron a 105°C bajo un condensador de reflujo y una presión positiva de nitrógeno durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 8: paso a
6-Bromo-4-hidroxiqumolm-2(1Hj-ona
[0128]
[0129] De acuerdo con el método general descrito en Synthetic Communications 2010, 40, 732, una mezcla de 4-Bromoanilina (30,0 g, 174 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (25,1 g, 174 mmol) se calentó a 80°C durante 1,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente para recibir 3-((4-Bromofenil)amino)-3-ácido oxopropanoico. El subproducto de acetona se eliminó al vacío para proporcionar el intermedio como un sólido seco. El reactivo de Eaton (100 ml) se agregó al sólido y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y el precipitado marrón se filtró y se aclaró con agua. El precipitado marrón se trituró con etanol, luego se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro.
Intermedio 8: paso b
6-Bromo-2,4-dicloroquinolina
[0130]
[0131] Una solución de 6-bromo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (18,0 g, 75,1 mmol, Intermedio 8: paso a) y POCl3 (84 ml) se calentó a 105°C durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, luego se vertió lentamente en porciones en un baño de agua, agregando hielo según fuera necesario para regular la exotermia. Se añadió hidróxido de amonio acuoso concentrado para basificar la mezcla a pH 9-10. Los sólidos que precipitaron se filtraron, se enjuagaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
Intermedio 8: paso c
4-((6-Bromo-2,4-dicloroquinolin-3-il)metil)benzonitrilo
[0132]
[0133] A una solución de diisopropilamina (1,40 ml, 9,96 mmol) en THF (12 ml) enfriada a 0°C se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexanos, 3,80 ml, 9,50 mmol) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se enfrió a -78°C, momento en el que se aplicó una solución separada de 6-bromo-2,4-dicloroquinolina (1,80 g, 6,51 mmol, Intermedio 8 : paso b) en t Hf . (29 ml) se añadió gota a gota a través de una jeringa. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, seguido de la adición de 4-(bromometil)benzonitrilo (1,52 g, 7,74 mmol) en THF (5 ml). Después de 10 minutos adicionales de agitación a -78°C, la reacción se transfirió a un baño de hielo y se calentó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se detuvo con agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 0-5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 8 : paso d
4-((6-Bromo-4-doro-2-metoxiqumoNn-3-M)metN)benzomtrNo
[0134]
[0135] Una mezcla heterogénea de 4-((6-Bromo-2,4-dicloroquinolin-3-il)metil)benzonitrilo (650 mg, 1,16 mmol, Intermedio 8 : paso c) y metóxido de sodio (314 mg, 5,81 mmol) en seco Se calentó tolueno (2,2 ml) a 105°C. Después de 9 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, enjuagando con DCM. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc al 0-5%-hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 9: paso a
6-Bromo-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)quinolina-2,4-diol
[0136]
[0137] 6-Bromo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona (3,2 g, 18,3 mmol, Intermedio 8 : paso a), 6-(trifluorometil)nicotinaldehído (4,0 g, 16,7 mmol) y dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato (4,2 g, 16,7 mmol), en piridina (34 mL) se calentaron a 105°C durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, dando como resultado la formación de un sólido. Se añadió isopropanol mínimo a la mezcla y la suspensión se agitó durante 1 hora, se trató
con ultrasonidos y se filtró. Los sólidos filtrados se enjuagaron con isopropanol y se secaron bajo un flujo de aire continuo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Se recristalizó producto adicional del filtrado, se filtró y se enjuagó con isopropanol.
Intermedio 9: paso b
6-Bromo-2,4-didoro-3-((6-(trifluorometM)piridm-3-M)metM)qumolma
[0138]
[0139] POCla (1,5 ml) se añadió a una mezcla de 6-bromo-3-(metil(6-(trifluorometil)piridin-3-il))quinolina-2, 4-diol (1,8 g, 4,6 mmol, Intermedio 9: paso a) en acetonitrilo (23 ml). La mezcla se calentó a 80°C y se calentó a reflujo durante la noche, formando una solución de color ámbar. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con agua, dando como resultado la formación de un precipitado. Se añadió hidróxido de amonio concentrado a la suspensión para alcanzar un pH de 9-10, luego la suspensión se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, luego se lavaron con acetonitrilo/agua 50:50, seguido de agua adicional, y se secaron en un horno de alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 9: paso c
6-Bromo-4-doro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometN)piridm-3-M)metM)qumoNna
[0140]
[0141] Una mezcla de 6-bromo-2, 4-dicloro-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)quinolina (1,0 g, 2,3 mmol, Intermedio 9: paso b) y metóxido de sodio (1,2 g, 22 mmol) en tolueno seco (12 mL) se calentó a 80°C bajo una presión positiva de nitrógeno durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc-hexano al 0-20 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 10: paso a
2,2-Dimetil-5-(4-(trifluorometil)bencil)-1,3-dioxano-4,6-diona
[0142]
[0143] Procedimientos similares a los mencionados en Tett. Letón. (2006), 651, D. Ramachary; Eur. J. Org. Chem. (2008), 975, D. Ramachary fueron empleados. A un matraz de 3 bocas de 5 litros equipado con un agitador mecánico elevado se añadió 4-(trifluorometil)benzaldehído (43,5 g, 250 mmol) seguido de la adición de EtOH anhidro (3.000 ml), ácido de Meldrum (37,5 g, 260 mmol), dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato (67,5 g, 266 mmol) y L-prolina (6,0 g, 51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de color amarillento se agitó a temperatura ambiente bajo N 2. Se retiró una alícuota después de 4 horas y se enjuagó con EtOH y luego Et2O, y se secó al aire. El 1H RMN de esta parte alícuota mostró que la reacción se había completado. La reacción completa se detuvo y el precipitado blanco de la reacción se recogió por filtración y se enjuagó con EtOH y luego con Et2O y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en el primer cultivo como un sólido blanco fino. Los licores madre amarillentos se concentraron y se dejaron cristalizar durante la noche a partir de EtOH y el material sólido se recogió como antes para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 10: paso b
2-(4-(Trifluorometil)bencil)ácido malónico
[0144]
[0145] A un matraz de 2 l que contenía 2,2-dimetil-5-(4-(trifluorometil)bencil)-1,3-dioxano-4,6-diona (65 g, 215 mmol, Intermedio 10: paso a) se añadió una solución de TFA/agua (v/v, 560 ml/280 ml) a temperatura ambiente y la suspensión blanca se calentó entre 70°C y 78°C en un baño de aceite grande. La suspensión no se disolvió hasta que se alcanzó una temperatura de 72°C. Después de aproximadamente 40 minutos, la suspensión se convirtió en una solución clara y homogénea. Después de 3 horas, la HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio y se destiló azeotrópicamente con tolueno (4 x 100 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco que se usó sin más purificación.
Intermedio 10: paso c
6-Bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina
[0146]
[0147] A una matraz de 500 ml de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo y tubo de secado Drierite®, se añadió POCl3 (190 ml), 2-(4-(trifluorometil)bencil)ácido malónico (28,5 g, 109 mmol, Intermedio 10: paso b) y 4-Bromoanilina (19 g, 110 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se calentó en un manto de aluminio a 100°C, lo que dio como resultado una solución homogénea de color ámbar claro después de aproximadamente 10 minutos. La reacción se agitó a 110°C durante 6,5 horas, después de lo cual la eliminación de una parte alícuota y
TLC (20% de hexano-DCM) mostró que la reacción se había completado. Los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 1 L único de cuello y el POCh se eliminó por evaporación. El material de color marrón oscuro resultante se vertió sobre cubitos de hielo (~ 500 g) en un matraz Erlenmeyer de 2 l preenfriado a 0°C. Se añadió DCM (~500 ml) y la solución se agitó a 0°C y se añadió cuidadosamente una solución de KOH acuoso 6 M (~500 ml). 5 N acuoso NH4OH (~100 ml) también se añadió para llevar el pH a 8-9. El proceso de neutralización se mantuvo a 0°C durante todo el proceso. Se añadió más DCM y se separó la fase orgánica. La porción acuosa se lavó con DCM (3 x 250 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido marrón. El sólido crudo se trituró con CH3. El CN proporciona el compuesto del título en forma de un sólido esponjoso blanco después de la filtración.
Intermedio 10: paso d
6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina
[0148]
[0149] A un matraz de 1 L que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (32,5 g, 74,7 mmol, Intermedio 10: paso c) se añadió tolueno (550 ml) seguido de metóxido de sodio sólido (40 g, 740 mmol, pureza del 97%) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a reflujo (~118°C) en un manto de aluminio. La TLC (50% de hexano-DCM) y HPLC después de 5,5 horas mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® mientras aún estaba caliente (~ 80°C) y se enjuagó con tolueno caliente (~ 70°C, 500 ml). El filtrado incoloro se concentró y luego se solidificó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 11: paso a
4-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butil
[0150]
[0151] A una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (275 mg, 0,64 mmol, Intermedio 10: paso d) en THF (8,75 ml) a -78°C se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 519 ml, 0,83 mmol). La solución resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos. Luego, esta mezcla se canuló durante 20 minutos en una solución de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (177 mg, 0,83 mmol) en THF (4 ml) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos y luego a 0°C durante 30 minutos. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-30%/heptano) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 11: paso b
(4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(piperidin-4-il)metanol
[0152]
[0153] A una solución de 4-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (110 mg, 0,19 mmol, Intermedio 11: paso a) en DCM (5 ml) se añadió TFA (75 ml, 0,97 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió TFA (75 ml, 0,97 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se diluyó con DCM, se enfrió a 0°C, y el pH se ajustó a ~pH 8 mediante la adición de 3 N NaOH acuoso gota a gota. Las capas se separaron y los orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 12: paso a
5-(4-Metilsulfonilbencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
[0154]
[0155] Se añadió prolina (0,126 g, 1,086 mmol) a una solución de 4-(metilsulfonil)benzaldehído (1,00 g, 5,428 mmol) y ácido de Meldrum (1,38 g, 5,428 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato (1,38 g, 5,428 mmol). Se continuó la agitación durante 3 horas y se eliminó el EtOH a presión reducida. El residuo se diluyó con /-PrOH y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 12: paso b
2-(4-metilsulfonilbencil)ácido malónico
[0156]
[0157] Una solución de 5-(4-metilsulfonilbencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,50 g, 4,802 mmol, Intermedio 12: paso a) y NaOH acuosO3 M (16 ml) se calentó en el microondas a 75 W durante 20 minutos a 120°C. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (1 x). La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl acuoso concentrado y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con H2O, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 13: paso a
W-metoxi-W,3-dimetil-4-mtrobenzamida
[0158]
[0159] Se añadió lentamente trietilamina (7,6 ml, 54,65 mmol) a una mezcla de ácido 3-metil-4-nitrobenzoico (5 g, 27,33 mmol), clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (2,99 g, 30,06 mmol) y EDCI (6,28 g, 32,79 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con NaHCO acuosa saturada de 3 y
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (50 ml) seguido de DCM adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, luego se filtró. El disolvente se eliminó y el aceite residual se cromatografió (DCM/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 13: el paso b
(1-metil-1H-imidazol-5-il) (3-metil-4-nitrofenil)metanona
[0160]
[0161] Una solución de EtMgBr (3,0 M en éter dietílico, 8,5 ml, 25,69 mmol) se añadió gota a gota, durante un período de 25 minutos a una solución de 5-Bromo-1-metil-1H-imidazol (4,1 g, 25,69 mmol) en DCM seco (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se enfrió en un baño de hielo-salmuera y W-metoxi-A/,3-dimet¡l-4-nitrobenzamida (4,8 g, 21,41 mmol, Intermedio 13: paso a) disuelta en 10 ml de DCM se añadió gota a gota. Se formó una masa sólida de color marrón oscuro. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua a la suspensión, seguido de HCl acuoso 6 M lentamente para neutralizar la mezcla (pH=6-7). Se añadió más DCM y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Et2O se añadió, la suspensión se sometió a ultrasonidos, y los precipitados se filtraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.
Intermedio 13: paso c
(4-Ammo-3-metMfeml)(1-metM-1H-imidazol-5-il)metanona
[0162]
[0163] Una mezcla de (1-metil-1H-imidazol-5-il) (3-metil-4-nitrofenil)metanona (3,3 g, 13,46 mmol, Intermedio 13: paso b) y cloruro de estaño (II) dihidrato (15,6 g, 67,28 mmol) en EtOH (80 ml) se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó al vacío para eliminar la mayor parte del EtOH. El residuo se vertió en una solución acuosa 3 M de NaOH/hielo enjuagando con EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto crudo. El compuesto del título sólido de color tostado se precipitó en Et2O, se recogió por filtración y se secó.
Intermedio 13: paso d
(2,4-dicloro-8-metil-3-(4-(metilsulfoml)bencil)qumolm-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0164]
[0165] Una mezcla heterogénea de (4-am¡no-3-met¡lfen¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (0,8 g, 3,717 mmol, Intermediario 13: el paso c), 2-(4-met¡lsulfon¡lbenc¡l) malón¡co (1,0 g, 3,717 mmol, Intermed¡ar¡o 12: paso b) y POCl3 (10 ml) se calentó a 105°C durante 4 horas después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró. Se añad¡ó agua helada al res¡duo y la mezcla se trató con NH acuosa 4 OH (se mantuvo añad¡endo h¡elo durante la ad¡c¡ón) a un pH bás¡co de 8 a 9. La mezcla se ag¡tó durante 2 horas y se f¡ltró para proporc¡onar un sól¡do de color canela en bruto. Los sól¡dos brutos se secaron completamente, se aclaró con Et2O y se secó bajo pres¡ón reduc¡da. Los sól¡dos se d¡luyeron con DCM y se f¡ltraron, aclarando var¡as veces. El f¡ltrado se evaporó a sequedad y el producto se prec¡p¡tó con MeOH, se f¡ltró y se secó para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color canela.
Intermedio 13: paso e
(4-Cloro-2-metoxi-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0166]
[0167] Una mezcla de (2,4-d¡cloro-8-met¡l-3-(4-(met¡lsulfon¡l)benc¡l)qu¡nol¡n-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (1,1 g, 2,15 mmol, Intermed¡o 13: paso d) y metóx¡do de sod¡o seco (0,58 g, 10,75 mmol) en tolueno (10 ml) se calentaron en un tubo sellado a 110°C durante 12 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se diluyó con DCM, se ag¡tó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente y la suspens¡ón resultante se f¡ltró a través de Cel¡te®, enjuagando var¡as veces con DCM. Los d¡solventes se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se cromatograf¡ó (DCM/10% MeOH en DCM, grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sólido blanco después de la recr¡stal¡zac¡ón de MeOH y secado a pres¡ón reduc¡da durante la noche.
Intermedio 14: paso a
(3-(4-(1Hj-PirazoM-M)bencN)-2,4-dicloro-8-metNqumolm-6-N)(1-metiMH-imidazol-5-N)metanona
[0168]
[0169] Una mezcla heterogénea de 2-(4-(1H -p¡razol-1-¡l)benc¡l)ác¡do malón¡co (2,42 g 9,29 mmol, Intermed¡o 4: paso b), (4-am¡no-3-met¡lfen¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol) 5-¡l)metanona (2 g, 9,29 mmol, Intermed¡o 13: paso c) y POCl3 (10 ml) se calentó a 105°C durante 4 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se concentró para el¡m¡nar el exceso POCl3 y se añad¡ó agua con h¡elo. La mezcla se trató con NH4OH (mantuvo la ad¡c¡ón de h¡elo durante la ad¡c¡ón) a un pH bás¡co 8-9 y después la acuosa se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se secaron (Na2SO). 4), se evaporó al vacío y se cromatograf¡ó (DCM/EtOAc, grad¡ente) para proporc¡onar el producto bruto. El producto puro se prec¡p¡tó con MeOH, se f¡ltró y se secó para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo.
Intermedio 14: paso b
(3-(4-(1H-pirazoM-N)bencN)-4-cloro-2-metoxi-8-metNqumolm-6-N)(1-metiMH-imidazol-5-N)metanona
[0170]
[0171] Una mezcla de (3-(4-(1H-p¡razol-1-¡l)benc¡l)-2,4-d¡cloro-8-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)(1- met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (1,05 g, 2,20 mmol, Intermed¡o 14: paso a) y metóx¡do de sod¡o seco (0,59 g, 11,02 mmol) en tolueno (10 ml) se calentaron en un tubo sellado a 110°C durante 12 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se diluyó con DCM, se ag¡tó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente y la suspens¡ón resultante se f¡ltró a través de Cel¡te®, enjuagando var¡as veces con DCM. Los d¡solventes se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se cromatograf¡ó (DCM/MeOH al 10% en DCM, grad¡ente) para proporc¡onar el producto bruto. La recr¡stal¡zac¡ón en MeOH, la f¡ltrac¡ón y el secado a pres¡ón reduc¡da durante la noche proporc¡onaron el compuesto del título.
Intermedio 15: paso a
2,2-Dimetil-5-(3-(trifluorometil)bencil)-1,3-dioxano4,6-diona
[0172]
[0173] Prol¡na (0,52 g, 4,507 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón de 3-tr¡fluoromet¡lbenzaldehído (3 ml, 22,54 mmol) y ác¡do de Meldrum (3,25 g, 22,54 mmol) en EtOH (50 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y luego se añad¡ó 1,4-d¡h¡dro-2,6-d¡met¡l-3,5-p¡r¡d¡nd¡carbox¡lato de d¡et¡lo (5,71 g, 22,54 mmol). La ag¡tac¡ón cont¡nuó durante la noche y luego se a¡sló el prec¡p¡tado por f¡ltrac¡ón, enjuagando con ¡-PrOH para proporc¡onar el compuesto del título.
Intermedio 15: paso b
2-(3-(Trifluorometil)bencil)ácido malónico
[0174]
[0175] Una soluc¡ón de 2,2-d¡met¡l-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-1,3-d¡oxano-4,6-d¡ona (4,0 g, 13,23 mmol, Intermed¡o 15: paso a) en NaOH acuoso al 40% (20 ml) se calentó en un baño de ace¡te a 93°C durante 48 horas. La mezcla se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có a pH 2 con HCl acuoso 6 N y luego se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos de EtOAc comb¡nados se lavaron con H2O segu¡do de salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se f¡ltró, el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y el producto bruto se pur¡f¡có por cromatografía (10% de MeOH/0,2% de mezcla de HOAc en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanquec¡no.
Intermedio 15: paso c
(2,4-D¡cloro-8-met¡l-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)qumolm-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona
[0176]
[0177] Una mezcla heterogénea de (4-am¡no-3-met¡lfen¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (1,3 g, 6,04 mmol, Intermedio 13: el paso c), 2-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)ác¡do malón¡co (2,06 g, 7,85 mmol, Intermed¡o 15: paso b) y POCl3 (10 ml) se calentó a 105°C durante 4 horas La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró para el¡m¡nar el exceso POCh. Después, se añad¡ó agua de h¡elo y la mezcla se trató con NH4OH acuosa (se mantuvo añad¡endo h¡elo durante la ad¡c¡ón) a un pH bás¡co de 8-9. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a vacío y se cromatograf¡aron (DCM/EtOAc, grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do de color blanquec¡no.
Intermed¡o 15: paso d
(4-Cloro-2-metox¡-8-met¡l-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)qu¡nol¡n-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona
[0178]
[0179] Una mezcla de (2,4-d¡cloro-8-met¡l-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)qu¡nol¡n-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (0,87 g, 1,83 mmol, Intermed¡o 15: paso c) y metóx¡do de sod¡o seco (0,58 g, 10,75 mmol) en tolueno se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 12 horas. El mater¡al de part¡da estaba todavía presente, por lo tanto NaOCH3 ad¡c¡onal (198 mg, 3,66 mmol) se añad¡ó y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a 110°C durante otras 24 horas. La mezcla se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con DCM, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y la suspens¡ón resultante se f¡ltró a través de Cel¡te®, enjuagando var¡as veces con DCM. Los d¡solventes se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el producto sólido blanco se prec¡p¡tó en MeOH, se f¡ltró y se secó para proporc¡onar el compuesto del título.
Intermed¡o 16: 2-(azet¡d¡n-1-¡l)-6-bromo-4-cloro-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)qu¡nol¡na
[0180]
[0181] 6-Bromo-2,4-d¡cloro-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]qu¡nol¡na (2,50 g, 5,75 mmol, Intermed¡o 10: paso c), azet¡d¡na (0,984 g, 17,2 mmol) y DMF (29 mL) se comb¡naron en un tubo de reacc¡ón, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuv¡eron a esa temperatura durante la noche. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se enfr¡ó luego y los conten¡dos se transf¡r¡eron a un embudo de decantac¡ón con d¡luc¡ón con EtOAc, luego se extrajeron una vez con una soluc¡ón
acuosa saturada de NH4CI y tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo al 0-20 %) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 17:
3-(4-(1H-pirazoM-M)bencN)-2-(azetidm-1-M)-6-bromo-4-doroqumoMna
[0182]
[0183] 3-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (2,50 g, 5,77 mmol, Intermedio 4: el paso c), azetidina (988 mg, 17,3 mmol), y DMF (30 ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente se enfrió luego y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución con EtOAc, luego se extrajeron tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo al 0-20 %) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 18:
1-metiMH-í,2,3-tnazol-5-carbaldehído
[0184]
[0185] El compuesto del título se preparó de acuerdo con la solicitud de patente WO2008/135826. A un matraz de 2 bocas de 50 mL que contiene 1-metil-1H-1,2,3-triazol (1,0 g, 12,0 mmol, preparado de acuerdo con Sol. Int. PCT, 2008098104) se añadió THF (45 ml) y la solución incolora se enfrió a -40°C. Entonces n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,8 ml, 12,0 mmol) se añadió gota a gota lo que produjo una solución viscosa de color marrón rojizo oscuro. La mezcla se agitó entre -30 y -20°C durante 45 minutos, luego se introdujo DMF puro (3 ml, 38,5 mmol) a -10°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos, seguido de vertido en agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La porción acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 50 ml) y se secó como anteriormente. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar un aceite marrón claro que era mucho más activo frente a los rayos UV que el material de partida. TLC en cualquiera de 25% CH3CN-DCM o el 25% de EtOAc-DCM mostraron que el producto tenía un Rf ligeramente más alto que el material de partida. La cromatografía en gel de sílice (100% de DCM aumentando a 25% de CH3CN-DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 1:(2,4-dicloro-3-fenilquinolin-6-il) (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metanol
[0186]
[0187] Se añadió THF (5 ml) a una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina (363 mg, 1,03 mmol, Intermedio 1: paso c) y 3,5-dimetilisoxazol-4-Carbaldehído (180 mg, 1,44 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución incolora resultante se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,77 ml, 1,23 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el
compuesto del título bruto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □□ppm 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,71, 8,80 Hz, 1H), 7,48-7,62 (m, 3H), 7,35-7,48 (m, 2H), 6,25 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); MS m/e 398,9 (M+H)+.
Ejemplo 2: (2,4-d¡cloro-3-femlqumolm-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanol
[0188]
[0189] n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,52 ml, 1,3 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina (353 mg, 1 mmol, Intermedio 1: paso c) en THF seco (10 ml) en 100 ml con tres cuellos matraz de fondo redondo a -78°C bajo N2. La agitación se continuó durante 30 minutos después una solución de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (110 mg, 1 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió a -78°C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición de H2O (10 ml) y después se extrajo con CH2CL2 (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró hasta sequedad y se purificó por HPLC prep-TLC (desarrollada por CH3OH/CH2O 21:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 384,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) □ ppm 8,45 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 42,2, 8,0 Hz, 2H), 7,73-7,24 (m, 6 H), 6,56 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 3: (2,4-d¡cloro-3-(2-clorofen¡l)qu¡nol¡n-6-¡l) (1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanol
[0190]
[0191] n-BuLi (2,5 M en hexanos, se agregaron gota a gota 0,52 ml, 1,3 mmol) a una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(2-clorofenil)quinolona (387,5 mg, 1 mmol, Intermedio 2: paso c) en THF seco (10 ml) en un 100 ml redondo de tres cuellos matraz de fondo a -78°C bajo N2. La agitación se continuó durante 30 minutos y luego una solución de 1-metil-1 H-imidazol-5-carbaldehído (110 mg, 1 mmol) se añadió en THF seco (10 ml) a -78°C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición de H2O (10 ml) y después se extrajo con CH2CL2 (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró hasta sequedad y se purificó por HPLC prep-TLC (desarrollada por CH3OH/CH2CL21:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESl): 418,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) □ ppm 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98-7,84 (m, 1H), 7,68-7,34 (m, 5H), 6,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 4: (2,4-d¡cloro-8-met¡l-3-femlqumolm-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanohTFA
[0192]
[0193] Una solución de 5-Bromo-1-metil-1H-imidazol (342 mg, 2,12 mmol) en DCM (2,2 ml) se agitó en un baño de hielo mientras /PrMgCl-LiCl (1,77 ml, 1,2 M en THF, 2,1 mmol) se añadió gota a gota durante 1-2 minutos bajo argón. Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió gota a gota la reacción ámbar homogénea durante 1-2 minutos a una suspensión de 2,4-dicloro-8-metil-3-fenilquinolina-6-carbaldehído (460 mg, 1,46 mmol, Intermedio 3): el paso b) en LaCl3-2 LiCl (7,60 ml, 0,56 M en THF, 1,46 mmol) en un baño de hielo. La reacción se retiró del baño de hielo inmediatamente después de la adición de Grignard y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se repartió la mezcla entre 9:1 DCM/MeOH (14 ml) y 5 M acuoso NH4Cl (0,72 ml). Esta mezcla se filtró sobre Celite® y la torta del filtro se lavó con DCM/MeOH 9:1 (1 x 5 ml). Las claras filtrados de color amarillo oscuro combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar una espuma de
color beige. Una porción se purificó por HPLC C18 (20 - 100% de CH3CN con 0,1% de TFA a lo largo) para proporcionar, después de la liofilización, el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ □ppm 8,90 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,46 -7,59 (m, 3H), 7,32 -7,38 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,78 (s, 3H); MS m/e 398,1 [M+H]+.
Ejemplo 5a: (3-(4-(VH-pirazoM-M)bencN)-4-doro-2-metoxiqumoMn-6-M)(1-metiMH;M,2,3-tNazol-5-N)metanol
[0194]
[0195] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexanos (1,6 M, 0,71 ml, 1,1 mmol) a una solución en agitación de 3-(4-(7H-pirazol-1-il)bencil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (490 mg, 1,1 mmol, Intermedio 4: paso d) en tetrahidrofurano (11 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbaldehído (140 mg, 1,1 mmol, Intermedio 18) se añadió gota a gota en tetrahidrofurano (1 ml). Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua helada. Después de 1 hora, se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (60 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada a la mitad de cloruro de sodio (50 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (4 g) al filtrado y la mezcla se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con 100% de hexanos inicialmente, clasificando a 100% de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca que era impura. La espuma se suspendió en metanol (20 ml) y la suspensión se trató con ultrasonidos durante 5 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración y se enjuagaron con metanol (5 ml). Los sólidos recogidos se secaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) □□ppm 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,53-6,49 (m, 1H), 6,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C24H2-iClN6O2, 460,1; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+.
[0196] (3-(4-(7H-pirazol-1-il)bencil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak IA, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 55% de CO2, 45% de metanol) para proporcionar dos enantiómeros. Cada enantiómero se purificó adicionalmente mediante cromatografía de líquidos preparativa (fase estacionaria: irregular 15-40 pm, 30 g Merck, fase móvil: 95% de diclorometano, 5% de metanol). El primer enantiómero que eluyó la columna quiral fue Ejemplo 5b: 1H RMN (400 MHz, CDQ3) □□ppm 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 3H), 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 6,46 -6,39 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,92 (br s, 1H); MS (ESI): masa calc. para C24H2-iClN6O2, 460,1; m/z encontrado, 460,9 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 5c: 1H Rm N (400 MHz, CDCl3) □□ppm 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 6,46 - 6,40 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,92 (br s, 1H); Ms (ESI): masa calc. para C24H21CN6O2, 460,1; m/z encontrado, 460,9 [M+H]+.
Ejemplo 6: (1 -Acetilpiperidin4-il) {4-Cloro-2-metoxi-3-[4-(trifluorometil)bencil]quinolin-6-il}metanol
[0197]
0°C. Luego se añadió gota a gota anhídrido acético (16 ml, 0,17 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA). Las fracciones ácidas se neutralizaron mediante la dilución con EtOAc y lavado con NaHCO3 acuoso saturado. Los extractos orgánicos se concentraron a sequedad, se disolvieron en acetonitrilo/agua 1 /1 y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □□ppm 8,02-7,99 (m, 1H), 7,84 -7,80 (m, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,83 -3,71 (m, 1H), 2,94 -2,84 (m, 1H), 2,40 -2,33 (m, 1H), 1,94 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,32 - 1,19 (m, 2H), 1,16 - 1,03 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C26H26C F 3N2O3, 506,2; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+.
Ejemplo 7: (3-(4-(1H-p¡razoM-¡l)benc¡l)-2,4-dicloroqumolm-6-¡l)(1-met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)metanol
[0199]
[0200] se añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,4 ml, 1 mmol) gota a gota mediante una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (0,500 g, 1,15 mmol, Intermedio 4: paso c) en THF seco (13,5 ml) en un baño de hielo seco y acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (141,6 mg, 1,286 mmol) se añadió gota a gota en THF seco (0,2 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos y se movió a un baño de hielo durante 1,5 horas antes de dejar que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% MeOH-DCM), seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Las fracciones del producto se basificaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajeron con DCM, antes de secarse (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □□ppm 8,43 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 3,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,30 (dd, J = 12,9, 6,5 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,48 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H); MS m/e 464,1 [M+H]+.
Ejemplo 8a: 4-Cloro-3-(4-fluorobencM)-2-metoxiqumolm-6-il)(1,2-dimetM-1H-imidazol-5-N)metanol
[0201]
[0202] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,52 ml, 1,3 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencil)-2-metoxiquinolina (0,5 g, 1,3 mmol, intermedio 7: paso d) en THF seco (13 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (147,1 mg, 1,185 mmol) en seco se añadió gota a gota THF (3 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 0-3% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS m/e 425,9 [M+H]+.
[0203] El Ejemplo 8a se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak EA-H, 65:35 CO2//PrOH 0,3% /PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 8b: 1H RMN (400 MHz, CDCh) □ ppm 8,22 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,29 -7,23 (m, 2H), 6,96 -6,90 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).; MS m/e 425,1 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 8c: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) □ ppm 8,22 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, J = 5,6 Hz, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).; MS m/e 425,1 [M]+.
Ejemplo 9: 4-((4-Cloro-3-(4-Cianobencil)-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo
[0204]
[0205] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos), 1,25 ml, 3,12 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución de 4-((6-Bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metil)benzonitrilo (1,211 g, 3,125 mmol, Intermedio 8 : paso d) en THF seco (15 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 4-formilbenzonitrilo (498,8 mg, 3,804 mmol) en THF seco (2 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos y luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 100% de EtOAc, seguido de 0-5% de MeOH-DCM), para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) □ 8,13 a 8,11 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 5H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (s, 3H); MS m/e 440,0 [M+H]+.
Ejemplo 10: 4-Cloro-2-metoxi-8-metN-3-(4-(metNsulfoml)bencN)qumolm-6-N)(1-metiMH-imidazol-5-il)metano^TFA
[0206]
[0207] Una mezcla de (4-Cloro-2-metoxi-8-metil-3-(4-(metilsulfonil)bencil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,12 g, 0,252 mmol, Intermedio 13: paso e) y el borohidruro de sodio (0,019 g, 0,504 mmol) en MeOH (3 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentraron para eliminar el MeOH. El residuo se diluyó con EtOAc, saturado acuoso se añadió NaHCO3, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentró hasta sequedad y se cromatografió (10% de MeOH en DCM). La purificación adicional por HPLC (H2O/acetonitrilo/TFA al 1%) proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco. 1H Rm N (400 Mh z , CD3OD) □ ppm 8,79-8,94 (m, 1H), 8,13 a 8,23 (m, 1H), 7,80 - 7,94 (m, 2H), 7,57 - 7,69 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 2H), 7,05 - 7,16 (m, 1H), 6,08-6,19 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,63 (s, 1H). MS (EI) 486 [M+H]+.
Ejemplo 11: (4-Cloro-2-metoxi-8-metil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0208]
[0209] Se añadió borohidruro de sodio (0,016 g, 0,422 mmol) en una porción a una suspensión de (4-cloro-2-metoxi-8-metil-3-(3-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,1 g, 0,211 mmol, Intermediario 15: paso d) en MeOH (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se filtró, aclarando los sólidos con MeOH y H2O. El producto sólido se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CDCls) □ ppm 8,08 (s, 1H), 7,57 - 7,69 (m, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 4H), 7,30 - 7,41 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,94 -6,15 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (m, 1H). MS (EI) 476 [M+H]+.
Ejemplo 12: (3-(4-(1H-pirazoM-N)bencN)-4-cloro-2-metoxi-8-metNqumoMna-6-N)(1-metN-1H-imidazol-5-M) metanol^TFA
[0210]
[0211] Una mezcla de (3-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,2 g, 0,424 mmol, Intermediario 14: b paso) y borohidruro de sodio (0,032 g, 0,848 mmol) en MeOH (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para eliminar MeOH. El residuo se diluyó con EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentró hasta sequedad y se cromatografió (10% de MeOH en DCM). La purificación adicional por HPLC (H2O/acetonitrilo/TFA al 1%) proporcionó la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CDCla) □ ppm 8,42-8,56 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 - 7,46 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,43 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,32 (s, 2H)), 4,11 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (EI) 474 [M+H]+.
Ejemplo 13: (2,4-dicloro-3-femlqumoMn-6-M)(1,2-dimetM-1H-imidazol-5-M)metanol
[0212]
[0213] A un matraz que contiene 6-bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina (4 g, 11,33 mmol, Intermedio 1: paso c) se añadió THF (200 ml) para obtener una solución transparente homogénea. La solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,25 ml, 10,63 mmol) que dio como resultado una mezcla inmediata de color marrón rojizo. Después de 2 minutos, se añadió una solución en THF de 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (1,75 g, 14,1 mmol en 10 ml de THF) y la mezcla de reacción se volvió de un color amarillo claro. El baño a -78°C se reemplazó con un baño de hielo a 0°C y, después de 40 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco apagado. 1H RMN (500 MHz, CDCh) □ ppm 8,39 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,7, 7,2 Hz, 3H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C21H-i7Cl2N3O, 397,1, m/z encontrado 398,0 [M+H]+.
Ejemplo 14a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol
[0214]
[0215] En un matraz que contiene 6-bromo-4-doro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1,85 g, 4,3 mmol, Intermedio 10: paso d) se añadió THF (45 ml) a temperatura ambiente, lo que dio como resultado una solución homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,75 ml, 4,38 mmol). Después de 2 minutos, se introdujo 2,6-dimetilnicotinaldehído (755 mg, 5,59 mmol, en 2 ml de THF) y el color de la mezcla pasó de un color marrón rojizo a verde. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C durante 40 minutos, momento en el que la reacción se detuvo con una solución acuosa de NH4CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (10% acetona-hexano aumentando a acetona al 30%) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCls) □ ppm 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,26 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H22C F 3N2O2, 486,1, m/z 487,1 [M+H]+. El Ejemplo 14a se purificó por SFC quiral (Chiralpak Cl, 5 pm 250 x 20 mm, Fase móvil: 65:35 CO2//PrOH) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 14b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 14C.
Ejemplo 15a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0216]
[0217] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (2,0 g, 4,64 mmol, Intermedio 10: paso d) se añadió THF (25 ml). La solución se enfrió a -70°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,8 ml, 4,5 mmol). Después de 2 minutos, se introdujo 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (720 mg, 5,8 mmol en 5 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C durante 60 minutos, momento en el que se detuvo con una solución acuosa de NH4CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc: THF (10: 1, 5 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El sólido se trituró con EtOAc: Et2O (1:1), se recogió por filtración, se aclaró con Et2O adicional y se secó para proporcionar el compuesto del título. Los licores madre se concentraron y se cromatografiaron en gel de sílice (3% de MeOH-DCM aumentando a 10% de MeOH) para proporcionar un compuesto del título adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 8,23 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H21C F 3N3O2, 475,1, m/z encontrado 476,1 [M+H]+. El Ejemplo 15a se purificó por s Fc quiral (Chiralpak AD (20 pm) diacel, fase móvil: heptano/2-propanol isopropilamina al 2% (90:10), columna (50 x 41 mm)). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 15b. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 15c.
Ejemplo 16: (2,6-Dimetilpiridin-3-il) (2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol
[0218]
[0219] U n m a tra z P a r r d e 250 m l q u e c o n t ie n e (4 -c lo ro -2 -m e to x i-3 - (4 - ( t r i f lu o ro m e t i l)b e n c i l)q u in o lin -6 - i l) (2 ,6
dimetilpiridin-3-il)metanol (155 mg, 0,32 mmol, Ejemplo 14a) se añadió EtOH (25 ml) y Et3N (1 ml) seguido de 5% de paladio sobre carbono (75 mg). El matraz se presurizó a 50 psi con gas H2 y se agitó durante 18 horas. El análisis por HPLC indicó que la conversión fue aproximadamente del 40%. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se ingresó en el aparato de hidrogenación del cubo H utilizando un cartucho de Pd/C al 10% a 50°C, 70 psi H2y 1,2 ml/minuto (todo con reciclaje de circuito cerrado). Una vez completado el ciclo, la solución se concentró a sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice (10% de EtOAc-DCM aumentando a 5% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCh) □ ppm 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58-7,47 (m, 3H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,30 a 7,20 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s superpuesto, 6 H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H23F3N2O2, 452,2, m/z 453,2 [M+H]+.
Ejemplo 17a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(tnfluorometN)bencN)qumolm-6-N)(1-metiMH-1,2,3-tnazol-5-N)metanol
[0220 ]
[0221] A un matraz que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1,45 g, 3,37 mmol, Intermedio 10: paso d) se agregó THF (25 mL) y la solución se enfrió a -75°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,3 ml, 3,25 mmol). Después de 2 minutos, se introdujo 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbaldehído (580 mg, 5,22 mmol, Intermedio 18) en 3 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C durante 45 minutos, momento en el que la reacción se detuvo con una solución acuosa de NH4CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 40 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (5% de CH3CN-DCM aumentando a 30% de CH3CN 2% de MeOH) proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino. 1H RMN (600 MHz, CDCh) □ 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8 ,6 , 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,14 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).MS (ESI): masa calculada para C22H18C F 3N4O2, 462,1, m/z encontrado 463,1 [M+H]+. Ejemplo 17a se purificó por SFC quiral (columna Chiracel EA-H (50 x 250 mm, 5 micras), fase móvil: 12% de EtOH-hexano con 0,2% de Et3N). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 17b. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 17c.
Ejemplo 18a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0222 ]
[0223] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (3,0 g, 6,97 mmol, Intermedio 10: paso d) se añadió THF (40 ml) y la solución se enfrió a - 70°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,8 ml, 7 mmol). Después de 2 minutos, se introdujo 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (1,2 g, 9 mmol, en 10 ml de THF). Después de 15 minutos, el baño de hielo seco se reemplazó con un baño a 0°C. Después de 35 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc: THF (10:2) 5 x 50 pl. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (30% de acetona-DCM aumentando a 5% de MeOH) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 8,21 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,55 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H-igClF3N3O2, 461,1, m/z 462,1 [M+H]+. Ejemplo 18a se purificó por SFC quiral (columna Chiracel EA-H (50 x 250 mm, 5 micras), fase móvil: 15% de EtOH-hexano con 0,2% de Et3N). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 18b. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 18c.
Ejemplo 19: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(2,4-dimetiloxazol-5-il)metanol
[0224]
[0225] A un matraz que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1,5 g, 3,48 mmol, Intermedio 10: paso d) se añadió THF (65 ml) y la solución se enfrió a - 70°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,62 ml, 4,04 mmol). Después de 2 minutos, se introdujo 2,4-dimetiloxazol-5-carbaldehído (520 mg, 4,16 mmol en 3 ml de THF). Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (10% CH3CN-DCM aumentando a 30% de CH3CN 1% MeOH) proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCh) □ ppm 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,44 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H20C F 3N2O3, 476,1, m/z 477,1 [M+H]+.
Ejemplo 20a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il) (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metanol
[0226]
[0227] A un matraz que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (2,0 g, 4,64 mmol, Intermedio 10: paso d) se añadió THF (65 ml) a temperatura ambiente, lo que dio como resultado una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C, que permaneció homogénea y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,1 ml, 5,25 mmol). El color de la solución se convirtió en un color marrón rojizo opaco oscuro. Después de 2 minutos, se introdujo 3,5-dimetilisoxazol-4-carbaldehído (705 mg, 5,63 mmol en 2 ml de THF). La mezcla de reacción se convirtió inmediatamente en una solución amarilla homogénea. Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. La FCC sobre gel de sílice (100% de DCM que aumenta a 20% de CH3CN-DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCh) □ ppm 8,17 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (br. S, 1H), 2,10 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H20C F 3N2O3, 476,1; m/z encontrado, 476,9 [M+H]+. El Ejemplo 20a se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD-H 5 |j t 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de mezcla de MeOH//-PrOH 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 20b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 20c.
Ejemplo 21a: {2-Azetidm-1-N-4-cloro-3-[4-(fH-pirazoM-N)bencNo]qumolm-6-N)(1,2-dimetiMH-imidazol-5-il)metanol
[0228]
[0229] 3-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2-(azetidin-1-il)-6-bromo-4-cloroquinolina (1,03 g, 2,27 mmol, Intermedio 17) y THF (15 mL) se combinaron en el recipiente de reacción bajo una atmósfera de N 2 y se enfriaron a -78°C en un hielo seco en baño de acetona. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,70 ml, 2,72 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente un minuto y se dejó agitar el contenido a -78°C durante 5 minutos adicionales. 1,2-dimetil
1H-imidazol-5-carbaldehído (0,31 g, 2,5 mmol) en THF (5 ml) y después se canuló en el recipiente de reacción y la reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos. El baño de hielo seco se retiró y se reemplazó por un baño de agua con hielo y la reacción continuó durante aproximadamente una hora a 0°C. La reacción se detuvo luego con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(l0% de un M NH 3 MeOH2en DCM)) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C 28 H 27 ClNaO, 498,2; m/z encontrado, 499,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) □ ppm 8,16 a 8.12 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,62 -7,54 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,19 -4,12(m , 4H), 3,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 2H).
[0230] {2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]quinolin-6-il}(7,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 55% de CO2 y un 45% de metanol (+ 0,3% de i -PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 21b: MS (ESI): masa calc. para C2sH27ClN6O, 498,2; m/z encontrado, 499,5 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCla) □ ppm 8.13 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,62 - 7,50 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,46 -6,41 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 -2,18 (m, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 21c: MS (ESI): masa calc. para C2sH27ClN6O, 498,2; m/z encontrado, 499,5 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCls) □ ppm 8,16 a 8,10 (m, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 -7,50 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,48-6,41 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,15 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 2H).
Ejemplo 22a: {2-azet¡dm-1-¡l-4-cloro-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]qumolm-6-¡l}(V,2-c/met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanol
[0231]
[0232] 2-(Azetidin-1-il)-6-bromo-4-cloro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1,00 g, 2,19 mmol, Intermedio 16) se disolvió en THF (20 ml) en un matraz de fondo redondo seco bajo una atmósfera de N2, luego se enfrió a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,74 ml, 2,79 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 5 minutos. El contenido se agitó a -78°C durante aproximadamente 10 minutos, luego una solución de 1,2-dimetil-1H-imidazol se añadió 5-carbaldehído (0,30 g, 2,4 mmol) en THF (20 ml) mediante una cánula y se agitó durante 10 minutos a -78°C. Luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y se agitó a 0°C durante aproximadamente una hora. La reacción se detuvo luego con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con una solución saturada, acuosa de NH4Cl y agua desionizada, después se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de un 2M NH3 MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título MS (ESI): Masa calculada para C26H24ClF3N4O, 500,2;. m/z encontrado, 501,4 [M+H]+ 1H RMN (600 MHz, CDCh) □ ppm 8,15 a 8,11 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,59 -7,55 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 2H).
[0233] {2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-[4-(trifluorometil)bencil]quinolin-6-il}(7,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 60% de CO2 y un 40% de isopropanol (+ 0,3% de i-PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 22b: MS (ESI): masa calculada para C26H24ClF3N4O, 500,2; m/z encontrado, 501,4 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCh) □ ppm 8,15-8,11 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 - 2,21 (m, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 22c: MS (ESI): masa calc. para C26H24ClF3N4O, 500,2; m/z encontrado, 501,4 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCh) □ ppm 8,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 -2,20 (m, 2H).
Ejemplo 23a: {2-azet¡d¡n-1-¡l-4-cloro-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]qu¡nol¡n-6-¡l}(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
[0234]
[0235] Se disolvió 2-(azetidin-1-il)-6-bromo-4-doro-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1,09 g, 2,40 mmol, Intermedio 16) en THF (20 ml) en un matraz seco de fondo redondo bajo una atmósfera de N2, luego se enfrió a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,74 ml, 2,79 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 5 minutos. Los contenidos se agitaron a -78°C durante aproximadamente 10 minutos, luego se añadió una solución de 2,6-dimetil-piridina-3-Carbaldehído (0,36 g, 2,6 mmol) en THF (20 ml) a través de una cánula y se agitó durante 10 minutos a -78°C. Luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y se agitó a 0°C durante aproximadamente una hora. La reacción luego se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4Cl y luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con una solución saturada, acuosa de NH4Cl y agua desionizada, después se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-100% de DCM / (10% de un 2 M NH3 MeOH en DCM)) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C28H25C F 3N3O, 511,2; m/z encontrado, 512,5 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCh) □ ppm 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7.24 - 7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,12 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,74 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,29 - 2,18 (m, 2H)).
[0236] {2-azetidin-1 -il-4-cloro-3-[4-(trifluorometil)bencil]quinolin-6-il}(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol fue purificado mediante SFC con una columna Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 60% de CO2 y un 40% de isopropanol (+ 0,3% de /-PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 23b: MS (ESI): masa calc. para C28H25C F 3N3O, 511,2; m/z encontrado, 512,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) □ ppm 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,7,2,0 Hz, 1H), 7,24 -7,19 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,18-4,06 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,23 (p, J = 7,5 Hz, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 23c: MS (ESl): masa calc. para C28H25C F 3N3O, 511,2; m/z encontrado, 512,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) □ ppm 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7.24 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,27 -2,18 (m, 2H).
Ejemplo 24: (3-Bencil-2,4-dicloroquinolin-6-il) (p¡ridm-4-¡l)metanoMFA
[0237]
[0238] Una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,34 ml, 0,54 mmol) se añadió a una solución de 3-Bencil-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (0,200 g, 0,545 mmol, Intermedio 6 : paso c) en THF (9,6 ml) a -78°C y se agitó durante 1 minuto. Luego, se añadió isonicotinaldehído (0,058 g, 0,545 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por medio de HPLC en fase inversa (H2O/acetonitrilo/TFA al 1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) □ ppm 8,70 (br. s., 2H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,56 Hz, 2H), 7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,48 (s, 2H); MS (ESI)395,1 (M+H)+.
Ejemplo 25: (2,4-d¡cloro-3-fen¡lqu¡nol¡n-6-¡l) (pmdm-4-il)metanoMFA
[0239]
[0240] Una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,177 ml, 0,283 mmol) se añadió a una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina (0,100 g, 0,283 mmol, Intermedio 1: paso c) en THF (5 ml) a -78°C y se agitó durante 1 minuto. Luego, se agregó isonicotinaldehído (0,030 g, 0,283 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó dos veces a través de HPLC de fase inversa (H2O/acetonitrilo/TFA al 1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) □ ppm 8,88 (br. s., 2H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,04 (br. s., 2H), 7,71 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,49 - 7,63 (m, 3H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 6,25 (s, 1H); MS (ESI) 381,0 (M+H)+.
Ejemplo 26: (4-Clorofenil) (2,4-didoro-3-(2-dorofenM)qumoMn-6-M)metanol
[0241]
[0242] n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,52 ml, 1,3 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(2-clorofenil)quinolona (387,5 mg, 1 mmol, Intermedio 2: paso c) en THF seco (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 ml a -78°C bajo N2. La agitación se continuó durante 30 minutos y luego se añadió una solución de 4-Clorobenzaldehído (140,5 mg, 1 mmol) en THF seco (10 ml) a -78°C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición de H2O (10 ml) y después se extrajo con CH2O 2 (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a sequedad y se purificó por HPLC prep-TLC (desarrollada por éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H-I3CUNO 447, m/z encontrado 447,9 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CD3OD) □ ppm 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,02 (s, 1H).
Ejemplo 27: (3-(4-(1H-pirazoM-N)bendl)-4-doro-2-metoxiqumolm-6-N)(1,2-dimetiMH-imidazol-5-N)metanol
[0243]
[0244] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexanos (1,6 M, 1,5 ml, 2,3 mmol) a una solución en agitación de 3-(4-(7H-p¡razol-1-¡l)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡na (1 g, 2,3 mmol, Intermedio 4: paso d) en tetrahidrofurano (18 ml) a -78°C. Después de 3 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (347 mg, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadió agua (10 ml) y la mezcla bifásica se dejó calentar a 23°C. La mezcla se repartió entre una solución de cloruro de sodio semisaturada (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (3 g) al filtrado y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para purificación. La elución con acetato de etilo inicialmente, calificando al 7% de metanol-acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN(500 MHz, CDCh) □ ppm 8,24 a 8,22 (m, 1H), 7,86 -7,84 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,44 - 6,41 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C26H24ClNsO2, 473,2; m/z encontrado, 474,0 [M+H]+.
Ejemplo 28: (4-Cloro-2-etMo-3-(4-(trifluorometil)bencil)qumolm-6-il)(1,2-dimetiMH-imidazol-5-il)metanol
[0245]
[0246] Una solución de n-butil-litio en hexanos (2,5 M, 0,37 mL, 0,92 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencil)quinolina (393 mg, 0,917 mmol, Intermedio 5: paso c) en tetrahidrofurano (7 mL) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de 1,2-dimetil-7H-imidazol-5-carbaldehído (125 mg, 1,01 mmol) se añadió gota a gota en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadió agua (5 ml) y la mezcla bifásica se dejó calentar a 23°C. La mezcla se repartió entre una solución de cloruro de sodio semisaturada (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para purificación. La elución con diclorometano inicialmente, clasificando al 7% de metanol-diclorometano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl)a) □ ppm 8,37-8,33 (m, 1H), 8,04 (d, J = Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,97 -2,89 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,34 - 1,28 (m, 3H); MS (ESI): masa calc. para C25H23C F 3N3O, 473,1; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+.
Ejemplo 29: (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0247]
[0248] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,9 ml, 2,25 mmol) con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometil)piridina-3-il)metil)quinolina (1,009 g, 2,338 mmol, Intermedio 9: paso c) en THF seco (12,5 mL) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (359,6 mg, 2,897 mmol) se añadió gota a gota en THF seco (5 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió agua y la capa acuosa separada se extrajo con EtOAc/THF 10:1. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se trituró con EtOAc/éter 1:1 y se filtró, aclarando con éter adicional. Los sólidos recogidos se purificaron por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-5%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCh) □ □ppm 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 - 8,22 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS m/e 477,0 [M+H]+.
Ejemplo 30: (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol
[0249]
[0250] se añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,6 ml, 4,0 mmol) gota a gota mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-doro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)quinolina (1,711 g, 3,964 mmol, Intermedio 9: paso c) en THF seco (20 ml) en un baño de hielo seco-acetona.
[0251] Después de 1-2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 2,6-dimetilnicotinaldehído (0,8 ml, 6,3 mmol) en THF seco (6 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-3%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCh) □ ppm 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7,2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); MS m/e 488,0 [M+H]+.
Ejemplo 31: (4-Cloro-3-(4-fluorobencil)-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3)-il)metanol
[0252]
[0253] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,84 ml, 2,1 mmol) con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencil)-2-metoxiquinolina (0,826 g, 2,17 mmol, Intermedio 7: paso d) en THF seco (11 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 2,6-dimetilnicotinaldehído (0,23 ml, 1,8 mmol) en THF seco (3 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-3%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6,2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 32: íerc-butil-3-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato
[0254]
[0255] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1,0 g, 2,32 mmol, Intermedio 10: paso d) se añadió THF (30 ml) dando como resultado una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,08 ml, 2,69 mmol). El color de la solución se convirtió en un color marrón rojizo opaco oscuro. Después de 2 minutos, se introdujo 3-formilazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (545 mg, 2,94 mmol) en 3 ml de THF. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo-agua y se dejó agitar durante 30 minutos en cuyo momento la mezcla se inactivó con solución acuosa de NH4CL Los contenidos se diluyeron adicionalmente con agua y se extrajeron con EtOAc (5 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma amarilla. El material bruto se cromatografió en gel de sílice (20% de AcOEt-hexanos que aumentaron hasta 50% de AcOEt) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H r Mn (500 MHz, CDCla) □□ppm 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 ,6 , 1,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J
= 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,99 (dd, J = 8,0, 3,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,05 (bs, 2H), 3,82 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI): masa calc. para C27H28CIF3N2O4: 536,2, m/z 537,2 [M+H]+.
Ejemplo 33: (2,4-Dicloro-3-fenilquinolin-6-il) (3-metilisoxazol-5-il)metanol
[0257] A una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina (363 mg, 1,03 mmol, Intermedio 1: paso c) y 3-metilisoxazol-5-carbaldehído (149 mg, 1,34 mmol) en THF (5 mL) a -78°C se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,707 ml, 1,13 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título bruto. MS (ESI): 385,0 [M+H]+.
Ejemplo 34a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trífluorometil)bencN)qumolm-6-N)(1,3,5-trímetiMH-pirazol-4-N)metanol
[0258]
[0259] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolina (1,37 g, 3,86 mmol, Intermedio 10: paso d) se añadió THF (45 ml) a temperatura ambiente que dio lugar a una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió a -78°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,8 ml, 4,5 mmol). El color de la solución se volvió un color marrón rojizo. Después de 4 minutos, se introdujo 1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (300 mg, 2,17 mmol, en 3 mL de THF) y el color de la mezcla cambió de color marrón rojizo a amarillo verdoso en 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a 0°C durante 45 minutos en cuyo momento la reacción se interrumpió con Solución acuosa de NH4CL La mezcla se diluyó adicionalmente con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma de color naranja claro. La FCC sobre gel de sílice (2% de MeOH-DCM aumentando a 8% de MeOH-DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 8,23 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H). MS (ESI): masa calc. para C25H23C F 3N3O2, 489,1; m/z encontrado, 490,1 [M+H]+. Ejemplo 34a se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD-H 5 pm 250 x 21 mm, fase móvil: 15% de EtoH 0,2% de t Ea , 85% de CO2). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 34b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 34c.
Ejemplo 35: (4-Clorofenil) (2,4-dicloro-3-fenilquinolin-6-il)metanol
[0260]
[0261] Se añadió n-butillitio (1,6 M en hexano, 0,292 ml, 0,467 mmol) a una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina (150 mg, 0,425 mmol, Intermedio 1: paso c) en THF (1,5 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 minutos antes de la adición de una solución de 4-Clorobenzaldehído (89,6 mg, 0,637 mmol) en THF (1,2 ml) a través de una cánula. La mezcla se agitó a -78°C durante 25 minutos, luego se inactivó mediante la adición del documento de solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (10% de AcOEt-heptanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDQ3)
□ □ppm 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,71, 8,80 Hz, 1H), 7,45 - 7,60 (m, 3H), 7,30 - 7,41 (m, 6 H), 6,05 (d, J = 3,18 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 3,42 Hz, 1H); MS m/e 414/415,8 [M+H]+.
DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO
Ensayo ThermoFluor®
[0262] ThermoFhtor® es un ensayo basado en fluorescencia que estima las afinidades de unión al ligando midiendo el efecto de un ligando sobre la estabilidad térmica de las proteínas (Pantoliano, MW, Petrella, EC, Kwasnoski, JD, Lobanov, VS, Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, BA, Lane, P. y Salemme, FR (2001) Ensayos de desplazamiento térmico miniaturizado de alta densidad como una estrategia general para el descubrimiento de fármacos. J Biomol Screen 6 , 429-40, y Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Estabilidad termodinámica de la anhidrasa carbónica: medidas de afinidad de unión y estequiometría utilizando ThermoFluor. BioChemistry 44, 5258-66). Este enfoque es aplicable a una amplia variedad de sistemas y es riguroso en la interpretación teórica a través de la cuantificación de las constantes de enlace de equilibrio (Kd).
[0263] En un experimento ThermoFluor® donde se controla la estabilidad de proteínas como la temperatura se aumenta de manera constante, un ligando de unión en equilibrio hace que el punto medio de una transición despliegue (Tm) para producir a una temperatura más alta. El cambio en el punto de fusión descrito como un OTm es proporcional a la concentración y afinidad del ligando. La potencia del compuesto se puede comparar como un orden de rango de cualquiera de los valores de ATm en una sola concentración de compuesto o en términos de valores de Kd, estimados a partir de curvas de respuesta de concentración.
Construcción de ensayo RORyt ThermoFluor®
[0264] Para la construcción de RORyt utilizada en el ensayo ThermoFluor®, la numeración para las secuencias de nucleótidos se basa en la secuencia de referencia para RORDt humano, variante de transcripción 2, adhesión NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el dominio de unión al ligando RORDt humano de tipo silvestre (RORDt LBD) se clonaron en el vector pHIS1, un vector de expresión pET de E. coli modificado (Accelagen, San Diego), que contiene una etiqueta His N-terminal en el marco y un sitio de escisión de proteasa TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) corriente arriba de la secuencia del inserto clonado. La secuencia de aminoácidos para la construcción RORDt utilizada en el ensayo Thermofluor® se muestra como SEQ ID NO: 4.
[0265] Los experimentos ThermoFluor® se llevaron a cabo utilizando instrumentos propiedad de Janssen Research and Discovery, LLC a través de su adquisición de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1,8-ANS (Invitrogen) se usó como un colorante fluorescente. Las soluciones de proteínas y compuestos se dispensan en microplacas negras de PCR de polipropileno de 384 pocillos (Abgene) y se cubren con aceite de silicona (1 pL, Fluka, tipo d C 200) para evitar la evaporación.
[0266] Las placas de ensayo con código de barras se cargan de forma robótica en un bloque térmico de tipo PCR controlado por termostato y luego se calientan a una velocidad de rampa típica de 1 °C/minuto para todos los experimentos. La fluorescencia se midió mediante iluminación continua con luz UV (Hamamatsu LC6 ) suministrada a través de fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso de banda (380-400 nm ;>6 OD de corte). La emisión de fluorescencia de toda la placa de 384 pocillos se detectó midiendo la intensidad de la luz utilizando una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm, lo que da como resultado lecturas simultáneas e independientes de los 384 pocillos. Las imágenes se recolectaron a cada temperatura y la suma de la intensidad de píxel en un área determinada de la placa de ensayo se registró frente a la temperatura. Los pocillos de referencia contenían RORyt sin compuestos, y las condiciones del ensayo fueron las siguientes:
0,065 mg/ml RORDt
60 pm 1,8-ANS
100 mM Hepes, pH 7,0
10 pM NaCl
2,5 pM GSH
0,002% Tween-20
[0267] Los compuestos del proyecto se organizaron en una placa madre predosificada (Greiner Bio-one) en donde los compuestos se diluyen en serie en DMSO al 100% en 1:2 desde una concentración alta de 10 mM en 12 columnas dentro de una serie (la columna 12 es un pocillo de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se dispensaron de forma robótica directamente en placas de ensayo (1x = 46 nL) utilizando un instrumento de manejo de líquido capilar de colibrí (Digilab). Después de dispensar el compuesto, se agregaron proteínas y colorantes en el tampón para lograr el volumen de ensayo final de 3 pl, seguido de 1 pl de aceite de silicona.
[0268] La afinidad de unión se estimó como se describió anteriormente (Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) utilizando los siguientes parámetros termodinámicos de despliegue de
proteínas:
Referencia RORDt Tm: 47,8°C
□ H (W = 115 kcal/mol
^Cp(im) = 3 kcal/mol
DATOS BIOLÓGICOS BASADOS EN CÉLULAS
[0269] Los compuestos se evaluaron para determinar la modulación funcional de RORgt utilizando el ensayo de reportero del ligando RORgt (LBD) o el ensayo de reportero de longitud completa (FL) de RORgt. Los datos de ninguno de los ensayos se pueden usar para demostrar la modulación funcional de la actividad RORgt por compuestos.
Ensayo de reportero RORDt (LBD)
[0270] Un ensayo de reportero se utilizó para ensayar la actividad funcional de compuestos moduladores RORDt sobre la activación transcripcional impulsada por el RORDt LBD. Las células utilizadas en el ensayo se cotransfectaron con dos construcciones. La primera construcción, pBIND-RORDt LBD, contenía RORDt LBD humano de tipo silvestre fusionado con el dominio de unión a ADN de la proteína GAL4. La segunda construcción, pGL4,31 (Promega Cat n° C935A), contenía múltiples elementos de ADN sensibles a GAL4 aguas arriba de luciferasa de luciérnaga. Para generar un control de fondo, las células se cotransfectaron de manera similar con dos construcciones, pero en la primera construcción, el motivo del aminoácido AF2 en el RORDt LBD se cambió de LYKELF (SEQ ID NO: 5) a LFKELF (SEQ ID NO: 6). La mutación AF2 se ha demostrado que previene la unión al RORDt LBD co-activador, evitando así la transcripción de la luciferasa de luciérnaga. La construcción mutante se llamó pBIND RORDt-AF2.
[0271] Para las construcciones de RORyt utilizadas en el ensayo indicador, la numeración de las secuencias de nucleótidos también se basó en la secuencia de referencia para RORDt humana, variante de transcripción 2, Adhesión a NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Para el constructo RORDt LBD humano de tipo silvestre, pBIND-RORDt LBD, los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el RORDt LBD humano de tipo silvestre se clonaron en los sitios EcoRI y NotI en el vector pBIND (Promega cat. N° E245A). El vector pBIND contiene el dominio de unión a ADN GAL4 (DBD GAL4) y el gen de luciferasa de renilla bajo el control de Promotor SV40. La expresión de luciferasa de Renilla sirve como control para la eficacia de la transfección y la viabilidad celular. Para la construcción de control de fondo, pBIND-RORDt-AF2, el dominio AF2 de RORDt LBD se mutó utilizando el sistema de mutagénesis dirigida al sitio Quik Change II (Stratagene Cat. N° 200519). La secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia RORDt LBD con el dominio AF2 mutado se muestra como SEQ ID NO: 7. Las secuencias de aminoácidos para el tipo silvestre RORDt LBD y RORDt LBD con el dominio AF2 mutado se muestran como SEQ ID NO: 8 y SEQ ID NO: 9, respectivamente.
[0272] El ensayo de reportero se realizó mediante transfección transitoria de células HEK293T con 5 |jg de pBIND-RORDt LBD o pBIND-RORDt LBD-AF2 y 5 jg de pGL4,31 (Promega Cat. N° C935A) usando Fugene 6 (Invitrogen Cat No. E2691) en una proporción de 1:6 de ADN: Fugene 6 en un matraz T-75 en el que las células eran al menos un 80% confluentes. Veinticuatro horas después de la transfección en masa, las células se colocaron en placas de 96 pocillos a 50.000 células/pocillo en DMEM sin rojo de fenol que contenía FCS reducido con lípidos al 5% y Pen/Strep. Seis horas después de la siembra, las células se trataron con compuestos durante 24 horas. Se retiraron los medios y las células se lisaron con 50 mL de tampón de lisis Glo 1x (Promega). Luego se añadió el reactivo de luciferasa de Glo doble (50 jl/pocillo) y se leyó la luminiscencia de luciferasa de luciérnaga en un Envision después de una incubación de diez minutos. Finalmente, el reactivo Stop and Glo (50 jL/pocillo) se añadió y se leyó la luminiscencia de luciferasa de renilla en un Envision después de una incubación de diez minutos. Para calcular el efecto de los compuestos sobre actividad RORDt, se determinó la relación de luciérnaga a luciferasa de Renilla y se representó frente a la concentración del compuesto. Los compuestos agonistas aumentan la expresión de luciferasa conducida por RORDt, y compuestos antagonistas o agonistas inversos disminuyen la expresión de luciferasa.
Ensayo de reportero de RORDt (humano de longitud completa).
[0273] Se usó un ensayo informador para ensayar la actividad funcional de los compuestos moduladores de RORDt en la activación transcripcional conducida por el RORDt humano de longitud. Las células utilizadas en este ensayo se cotransfectaron de forma transitoria con tres plásmidos diferentes, uno que expresa dominio de unión GAL4-ADN (DBD)-RORDt bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD: RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene N° 211342), y dos plásmidos informadores: el indicador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el indicador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega N° E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORDt humano, es decir, los nucleótidos 142 1635 de RORDt, variante de transcripción 2, Adhesión NCBI: NM_)01001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las células HEK293T se colocaron en placas a 35000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de MEM con FBS al 8,6%. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PEI con 170,5 ng de ADN/pocillo total (50 ng pCMV-BD-ROR más 20 ng de reportero pFR-Luc y 0,5 ng de reportero pRL-CMV más 100 ng de a Dn portador (Clontech N° 630440) para cada pozo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante una noche en el medio con una concentración final de FBS 1,1% y DMSO 0,1%. Después
de una noche de incubación (de 16 a 20 horas), se retiraron los medios y se lisaron las células con 20 ml de tampón de lisis pasivo 1x (Promega) durante 10-15 minutos. La luminiscencia se midió utilizando un lector de placas BMG LUMIstar OPTIMA, después de la adición de 75 pL/pocillo de tampón de luciferasa de luciérnaga, seguido de 75 pL/pocillo de tampón de luciferasa de Renilla. Para calcular el efecto de los compuestos sobre actividad de RORDt, luciérnaga valores se normalizaron con los valores de DMSO solamente y valores de compuesto de referencia en la concentración de saturación, a continuación, se normalizaron contra señales de Renilla. Los CI50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control con DMSO.
Ensayo de TH17 humano
[0274] El ensayo Thl7 humano ensaya el efecto de los compuestos moduladores de RORDt sobre la producción de IL-17 por las células T CD4 en condiciones que favorecen la diferenciación de TH17.
[0275] Células T totales CD4+ se aislaron de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos usando un kit II de aislamiento CD4+ de células T, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las células se resuspendieron en un medio de RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina, estreptomicina, glutamato y p-mercaptoetanol y se agregaron a placas de 96 pocillos a 1,5x105 por 100 pl por pocillo.
50 pL de compuesto a concentraciones tituladas en DMSO se añadieron a cada pocillo a una concentración final de DMSO al 0,2%. Las células se incubaron durante 1 hora, luego se agregaron 50 pl de medio de diferenciación de células TH17 a cada pocillo. Las concentraciones finales de anticuerpos y citoquinas (R&D Systems) en medio de diferenciación fueron: 3x106/mL de perlas anti-CD3/CD28 (preparadas con el kit de activación/expansión de células T humanas, Miltenyi Biotec), 10 pg/mL de anti-IL4. 10 pg/ml anti-IFNH, 10 ng/ml de IL-1H, 10 ng/mL de IL23, 50 ng/ml IL6 , 3 ng/ml TGFD y 20 U/ml de IL2. Las células se cultivaron a 37°C y 5% de CO2, durante 3 días. Los sobrenadantes se recogieron y la IL-17 acumulada en el cultivo se midió utilizando una placa de citoquinas MULTI-SPOT® siguiendo las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery). La placa se leyó utilizando Sector Imager 6000, y la concentración de IL-17 se extrapola a partir de la curva estándar. Los CI50 fueron determinados por GraphPad.
Tabla 1.
(continúa)
Claims (27)
1. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I en la que:
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, pirilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, piridil N-óxido, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo, y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(1-4)alquilo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1_4)alquilo, N(C(1-4)alquilo)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)alquilo, OH, CO2H, CO2C(i-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(1-2)alquilo, SCH3, OC(1-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, y C(1-2)alquilo; y dichos tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C(1-2)alquilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(Ca.2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)alquilo, CF3, F, Cl, y C(1-4)alquilo; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CH3, C(O)Nh 2, CO2C(CH3)3, SO2CH3, o C(O)CH3;
R2 es H;
R3 OH, OCH3, o NH2;
R4 es H o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo, O C ^a lqu ilo , OH, C(1-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alquilo), N(C(i-4)alquilo)2, 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 también es H;
R6 es piridilo, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente sustituidos del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, -CN, C(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, NH2, N H C ^alquilo , N(C(1-2)alquilo)2, SO2NH2, SONH2, SO2NHC(1-2) alquilo, SON(CH3)2, SO2N(C0.2)alquilo}2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH, y OCF3; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(i-3)alquilo)fenilo, -N(CO2C(CH3}3}fenilo, N(COCH3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(alquilo (C 1-3))piridilo, N(CO2C(CH3)3)piridilo, N(COCH3)piridilo, -O-pirimidinilo, -NHpirimidinilo, -N(C(1-3) alquilo)pirimidinilo, N(CO2C(CH3}3}pirimidinilo, N(COCH3)pirimidinilo, -O-piridazilo, -NHpyridazyl, -N(C(i-3)alquilo)piridazilo, N(CO2C(CH3}3}piridazilo, N(COCH3)piridazilo, -O-pirazinilo, -NHpirazinilo, -N(C(i-3) alquilo)pirazinilo, N(CO2C(CH3}3}pirazinilo, o N(COCH3)pirazinilo; en donde dichas porciones pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo de los mismos están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en donde dichas porciones de fenilo de los mismos o dichas porciones de piridilo de los mismos están opcionalmente sustituidas con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, OCHF2, SO2C(i-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(i-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo, OC(i-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(i-2)alquilo, COC(i-2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo, y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; o R6 es -CH2R6', en donde R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo; donde dichos pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo o están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4) alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en donde dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, SO2C(i-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(i-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo, O C ^a lqu ilo , N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(i-2)alquilo, COC(i-2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo, y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3;
R7 es H, Cl, -CN, C(i_4)alquilo, OC(i-4)alquilo CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(i-4)alquilo, CF3, SCH3, C(i-4)alquilinA1A2, CH2OC(2-3)alquilinA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)alquilinA1A2, CH2N(CH3)C(2
3)alquilinA1A2, NHC(2-3)alquilinA1A2, N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2, O C ^a lqu ilo , OCH2-(1 -metil)-imidazol-2 -ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo, o
en donde dicho fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, y indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3, y OCH3;
A1 es H o C-Malquilo;
A2 es H, C(i-4)alquilo, C(i_4)alquilOC(i_4)alquilo, C ^a lqu ilO H , C(O)C(i-4)alquilo, u OC(i-4)alquilo; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, OC(i-4)alquilo, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, o OH;
Rb es H, CO2C(cH3)3, C(i-4)alquilo, C(O)C(i-4)alquilo, SO2C(i-4)alquilo, CH2CH2 CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropil, fenilo, CH2-fenilo, o C(3-6)cicloalquilo;
R8 es H, C(i-3)alquilo , O C ^a lq u ilo , CF3, NH2, NHCH3, -CN o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde cualquier grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH, o hasta dos átomos de flúor;
siempre que el azetidin-3-N(4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometN)bencN)quinoNn-6-N)metanol, y el ferc-butil 4-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen de la reivindicación; y un portador farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que:
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, piridilo N-óxido, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)CH3, C(O)NH2, C(1-2)alquilo, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3 OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, SO2CH3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, CH3, y OCH3; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos CH3 grupos; y en el que dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3, SO2CH3, o C(O)CH3;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(i-3)alquilo, OH, C(i_4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-2)alquilo), N(C(i-2)alquilo)2, 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo;
R6 es piridilo o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Cl, F, CF3, SO2CH3, -CN, o OCF3; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(1-3)alquilo)fenilo, -N(CO2C(CH3)3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(C(1-3)alquilo)piridilo, o -N(CO2C(CH3)3)piridilo en el que dichas porciones de fenilo del mismo o dichas porciones de piridilo del mismo están opcionalmente sustituidas con OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, Imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-il, CH3, OCH3, Cl, F, o -CN; o R6 es - CH2R6”, en donde R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, o tiofenilo; en donde dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1 -ilo, CH3, OCH3, Cl, F o -CN;
R7 es H, Cl, -CN, C ^a lqu ilo , OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, O C ^a lqu ilo , OCH2-(1 -metil)-imidazol-2 -ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-5-ilo; tiofen-3-ilo, 1 -metil-indazol-5-ilo, 1 -metil-indazol-6-ilo, fenilo o
en el que dichos imidazolilo o pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un CH3 grupo;
A1 es H o C1-4alquilo;
A2 es H, C(1-4)alquilo, C ^a lq u ilO C ^a lq u ilo , C(1-4)alquilOH, C(O)C(1-2)alquilo, o OCH3; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, F, OCH3, o OH;
Rb es CH3, o fenilo;
R8 es H, CH3, OCH3, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la que:
R1 es azetidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, fenilo, isoxazolilo, u oxazolilo; en donde dichos piperidinilo, piridilo, imidazolilo, fenilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)CH3, C(O)NH2, C(1-2)alquilo, CF3, Cl, -CN, o OCH3; y opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos CH3 adicionales; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, e isoxazolilo, están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3;
R3 es OH;
R5 es H, -CN, CF3, CH3, Cl, OC(1-2)alquilo, OH, C(1-4)alquilo, NH(CH3), N(C(1-2)alquilo)2, o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo o piridilo; en donde dicho fenilo o dicho piridilo está opcionalmente sustituido con Cl, OCF3, F o -CN; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(1-3)alquilo fenilo, o -N(CO2C(CH3)3)fenilo; en el que dicha porción de fenilo del mismo está opcionalmente sustituida con Cl, F o -CN; o R6 es -CH2R6', en donde R6' es piridilo o fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con pirazol-1 -ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, OCH3, SO2CH3, Cl, F, CF3, o -CN; y en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con CF3;
R7 es Cl, NA1A2, -CN, C0.2)alquilo, OC0.2)alquilo, CONHCH3 o CF3;
A1 es C(1-2)alquilo;
A2 es C(1-4)alquilo, CH2CH2OCH3, C(1-4)alquilOH, C(O)C(1-2)alquilo, o OCH3; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es OCH3, o OH;
Rb es CH3, o fenilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que
R1 es W-Boc-azetidin-3-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, 1-metil-imidazol-5-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-5-ilo, 1 -metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-4-ilo, 2,6-dimetil-pirid-3-ilo, n-acetil-piperidin-4-ilo, fenilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, o 2,4-dimetil-oxazol-5-ilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con Cl, o CN;
R4 es H;
R5 es H o Cl;
R6 es fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con Cl; o R6 es -CH2R6’, en donde R6’ es piridilo, o fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con pirazol-1-ilo, SO2CH3, F, CF3, o -CN; y en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con CF3;
R7 es Cl, azetidin-1-ilo, CH2CH3, o OCH3;
R8 es H, o CH3;
Rg es H;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 hecha mezclando un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 a la reivindicación 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 1 a la reivindicación 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de Fórmula I en el que
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridil N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, fenilo, oxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, piridil N-óxido, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, indololilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolinilo, y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(1-4)alquilo, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)alquilo, N(C(1-4)alquilo)2, -(CH2)3 OCH3, SC(1-4)alquilo, OH, CO2H, CO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C(1-2)alquilo, SCH3, OC(1-2)alquilo, CF3, -CN y F; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, pirrolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl, y C(1-2)alquilo y dichos tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C(1-2)alquilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC(1-2)alquilo, C(O)N(C(1-2)alquilo)2, NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)alquilo, SO2N(C(1-2)alquilo)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OCp^alquilo, (CH2)(2-3)OCH3, SC0.
4)alquilo, CF3, F, Cl, y C(1-4)alquilo; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CH3, C(O)NH2, CO2C(CH3)3, SO2CH3 o C(O)CH3;
R2 es H;
R3 OH, OCH3, o NH2;
R4 es H o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)alquilo, OC(1-4)alquilo, OH, C(1-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)alquilo), N(C(1-4)alquilo)2, 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 también es H;
R6 es piridilo, pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, -CN, C(1-4)alquilo, o C(1
4)alquilo, C(O)C(i-4)alquilo, CO2H, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo, N(C(i-2)alquilo))2, SO2NH2, SONH2, SO2NHCa-2)alquilo, SON(CHa)2, SO2N(C(i-2)alquilo)2, SCH3, OCH2CF3, SO2CH3, CF3, Cl, F, OH y OCF3; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(i-3)alquilo)fenMo, -N(CO2C(CH3)3)fenilo, N(COCH3)fenilo, -O-piridilo, -NHpyridyl, -N(C(i-3)alquilo)piridilo, N(CO2C(CH3)3)piridilo, N(COCH3)piridilo, -O-pirimidinilo, -NHpirimidinilo, -N(C(1-3)alquilo)pirimidinilo, N(CO2)C(CH3)3)pirimidinilo, N(COCH3)pirimidinilo, -O-piridazilo, -NHpiridazilo, -N(C(i-3)alquilo)piridazilo, N(CO2C(CH3)3)piridazilo, N(COCH3)piridazilo, -O-pirazinilo, -NH pirazinilo, -N(C(i.
3) alquilo)pirazinilo, N(CO2C(CH3)3)pirazinilo, o N(COCH3)pirazinilo; en el que dichas porciones pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo del mismo están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en el que dichas porciones de fenilo del mismo o dichas porciones de piridilo del mismo están opcionalmente sustituidas con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, OCHF2, SO2C(i-4)alquilo, CF3, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(i-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo, OC(i-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, N HCO ^alquilo, COC0.
2) alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; o R6 es -CH2R6', en donde R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridazilo, o pirazinilo; donde dichos pirimidinilo, piridazilo, pirazinilo o están opcionalmente sustituidos con Cl, F, CH3, SCH3, OC(i-4)alquilo, -CN, CONH2, SO2NH2, o SO2CH3; y en donde dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OCF3, SO2C(i-4)alquilo, CHF2, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, C(i-4)alquilo, C(3-4)cicloalquilo, OC(i-4)alquilo, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Cl, F, -CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(i-2)alquilo, COC(i-2)alquilo, SCH3, CO2C(i-4)alquilo, NH2, NHC(i-2)alquilo, y OCH2CF3; y en donde dicho pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con CH3; R7 es H, Cl, -CN, C(i-4)alquilo, OC(i-4)alquilo CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(i-4)alquilo, CF3, SCH3, C(i-4) alquilinA1A2, CH2OC(2-3)alquilinA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2 NHC(2-3)alquilinA1A2, CH2N(CH3)C(2-3) alquilinA1A2, NHC(2-3)alquilinA1A2, N(CH3)C(2-4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2, O C ^a lqu ilo , OCH2-(1 -metil)-imidazol-2 -ilo, fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo, o
en donde dicho fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, e indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3, y OCH3;
Ai es H o C i-4alquilo;
A2 es H, C(i-4)alquilo, C(i-4)alquilOC(i-4)alquilo, C(i-4)alquilOH, C(O)C(i-4)alquilo, u OC(i-4)alquilo; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, OC(i-4)alquilo, CH2OH, NH(CHa), N(CHa)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3, o OH;
Rb es H, CO2C(cH3)3, C(i-4)alquilo, C(O)C(i-4)alquilo, SO2C(i-4)alquilo, CH2CH2 CF3, CH2CF3, CH2-ciclopropil, fenilo, CH2-fenilo, o C(3-6)CÍcloalquilo;
R8 es H, Ca-3)alquilo , O C ^a lq u ilo , CF3, NH2, NHCH3, -CN o F;
Rg es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde cualquier grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH, o hasta dos átomos de flúor; siempre que el azetidin-3-il(4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)metanol, y ferc-butil 4-((4-Cloro-2-metoxi)-3-(4-(trifluorometil)bencil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato se excluyen de la reivindicación.
9. El compuesto de la reivindicación 8 , en el que:
R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo, o quinolinilo; en el que dichos piperidinilo, piridilo, piridilo N-óxido, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo, y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)CH3, C(O)NH2, C ^a lqu ilo , CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3 OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(i-4)alquilo, SO2CH3, o 0 CH2OCH3; y opcionalmente sustituidowcon hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, CH3, y OCH3; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos CH3 grupos y en el que dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3, SO2CH3, o C(O)CH3;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(i-3)alquilo, OH, C(i-4)alquilo, N(CH3)OCH3, NH(C(i-2)alquilo), N(C(i-2)alquilo)2, 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-i-ilo o fur-2-ilo;
R6 es piridilo o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Cl, F, CF3, SO2CH3, -CN, o OCF3; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(C(i-3)alquilo)fenilo, -N(CO2C(CH3)3)fenilo, -O-piridilo, -NHpiridilo, -N(C(i-3)alquilo)piridilo, o -N(CO2C(CH3)3)piridilo en el que dichas porciones de fenilo del mismo o dichas porciones de piridilo del mismo están opcionalmente sustituidas con OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-i-ilo, pirazoli-ilo, i,2,4-triazol-i-il, CH3, OCH3, Cl, F, o -CN; o R6 is-CH2R6', en donde R6' es piridilo, fenilo, benzotiofenilo o tiofenilo; en el que dicho piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con OCF3, SO2CH3, CHF2, imidazol-i-ilo, pirazol-i-ilo, i,2,4-triazol-i-ilo, CH3,
OCH3, Cl, F o -CN;
R7 es H, Cl, -CN, C ^a lqu ilo , OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, NAiA2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NAiA2, OCH2CH2NAiA2, O C ^a lqu ilo , OCH2-(i-metil)imidazol-2 -ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-5-ilo; tiofen-3-ilo, i-metil-indazol-5-ilo, i-metil-indazol-6-ilo, fenilo, o
en el que dicho imidazolilo o pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo CH3;
Ai es H o C(i-4)alquilo;
A2 es H, C(i-4 alquilo, C(i-4)alquilOC(i-4)alquilo, C(i-4)alquilOH, C(O)C(i-2)alquilo, o OCH3; o Ai y A2 pueden ser tomadas
junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es H, F, OCH3 u OH;
Rb es CH3, o fenilo;
R8 es H, CH3, OCH3 o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que:
R1 es azetidinilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde dicho
piperidinilo, piridilo, fenilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)CH3, C(O)NH2, C(1-2)alquilo, CF3,
Cl, -CN, o OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales; y en donde dicho triazolilo,
y oxazolilo, están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3; y en el que dicho azetidinilo es opcionalmente
sustituido con CO2C(CH3)3;
R3 es OH;
R5 es H, -CN, CF3, CH3, Cl, OC(1-2)alquilo, OH, C(1-4)alquilo, NH (CH3), N(C(1-2)alquilo)2 o 4-hidroxi-piperidinilo; R6 es fenilo o piridilo; en el que dicho fenilo o dicho piridilo está opcionalmente sustituido con Cl, OCF3, F o -CN; o R6 es -O-fenilo, -NHfenilo, -N(alquil(1_3))fenilo, o -N(CO2C(CH3)3)fenilo; en donde dicha porción de fenilo del mismo está opcionalmente sustituida con Cl, F o -CN; o R6 es -CH2R6', en donde R6' es piridilo, o fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, OCH3, SO2 CH3, Cl, F o -CN; R7 es Cl, NA1A2, -CN, C0.2)alquilo, OC0.2)alquilo, CONHCH3 o CF3;
A1 es C(1-2)alquilo;
A2 es C(1-4)alquilo, CH2CH2OCH3, C(1-4)alquilOH, C(O)C(1-2)alquilo, o OCH3; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Ra es OCH3, o OH;
Rb es CH3, o fenilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que
R1 es N-Boc-azetidin-3-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-4-ilo, 2,6-dimetil-pirida-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, fenilo o 2,4-dimetil-oxazol-5-ilo; en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con Cl, o CN;
R4 es H;
R5 es H, o Cl;
R6 es fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con Cl; o R6 es -CH2R6', en donde R6' es piridilo, o
fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con pirazol-1-ilo, SO2 CH3, F o -CN;
R7 es Cl, azetidin-1-ilo, CH2CH3 u OCH3;
R8 es H, o CH3;
R9 es H;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de la reivindicación 8 , seleccionado del grupo que consiste en:
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 1 a la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome inflamatorio mediado por RORYt, trastorno o enfermedad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I como se define en la reivindicación 1 a la reivindicación 5.
15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple, y lupus eritematoso sistémico.
16. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es psoriasis.
17. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad es artritis reumatoide.
18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad intestinal es la colitis ulcerosa.
19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn.
20. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es esclerosis múltiple.
21. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es asma neutrofilica.
22. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es asma resistente a los esteroides.
23. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es artritis psoriásica.
24. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es espondilitis anquilosante.
25. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es lupus eritematoso sistémico.
26. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es trastorno pulmonar obstructivo crónico.
27. Un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 1 a la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula I como se define en la reivindicación 1 a la reivindicación 5 o su composición o medicamento en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es seleccionado del grupo que consiste en: artritis reumatoide, y psoriasis.
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