CN113135970A - 一种具有抗芽孢活性的化合物及其药用组合物 - Google Patents

一种具有抗芽孢活性的化合物及其药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有抗芽孢活性的化合物及其药用组合物，具体提供了式(I)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体。该化合物能够有效抑制艰难梭菌芽孢的萌发，具有显著的抑菌活性，在制备预防和/或治疗艰难梭菌感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发、或艰难梭菌感染性疾病并发症的药物中具有非常好的应用前景。

Description

一种具有抗芽孢活性的化合物及其药用组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗菌芽孢活性的胆甾烷衍生物及其药用组合物。
背景技术
艰难梭菌(Clostridium difficile)是梭菌属的一种专性厌氧菌，对氧十分敏感，很难分离培养，故得名，一般寄生在人的肠道内。通常艰难梭菌感染是由于过度服用某些抗生素，打破了肠内菌群的平衡，使得艰难梭菌的菌群生长速度加快，引发炎症。艰难梭菌会产生外毒素A和B，并在不同时期产生不同的作用。毒素A为肠毒素，在初期首先与黏膜细胞绑定，造成初级的破坏，可使肠壁出现炎症，细胞侵润，肠壁通透性增加，出血及坏死。毒素B为细胞毒素，损害细胞骨架，致细胞固缩坏死，直接损伤肠壁细胞导致腹泻。
艰难梭菌感染性疾病是由艰难梭菌菌体和/或艰难梭菌芽孢的感染引起的一种疾病。伪膜性肠炎是一种常见的艰难梭菌感染性疾病，临床表现为腹泻、腹痛、伴有全身中毒症状。症状突然开始，并伴随血压低，通常还伴有发烧，白细胞增多，之后可导致死亡，是很严重的一类疾病。此外，艰难梭菌菌体和/或艰难梭菌芽孢的感染还可能引起艰难梭菌感染性疾病并发症，常见的并发症包括肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和气性坏疽等。近年来，艰难梭菌已成为引起医院内感染性疾病的重要病原菌，日益被人们所重视。
对于艰难梭菌感染性疾病的治疗目前主要的手段是采用抑菌剂。甲硝唑和万古霉素是最常用的两种抑菌剂，但是，经过甲硝唑和万古霉素治疗后的艰难梭菌感染性疾病患者有较高的几率出现复发，考虑到通过阻断芽孢感染是预防和治疗艰难梭菌感染一个行之有效的途径，因此开发具有高活性的、抑制艰难梭芽孢的新抑菌剂是刻不容缓的。
胆酸类化合物是一类结构类似的，含有23-25个碳原子的四环稠环甾体化合物，属于类固醇酸化合物。胆酸类化合物多见用于肝胆疾病的治疗；公开文献The Journal ofInfectious Diseases 2013；207:1498-504及J.Med.Chem.2018,61,6759-6778等报道了胆酸类衍生物具有抑制艰难梭菌芽孢萌发的活性，但是其化合物抑制芽孢的活性有限。
因此，开发具有高活性的、抑制艰难梭菌芽孢的新抑菌剂具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有高活性的、能够抑制艰难梭菌芽孢萌发的新胆酸类化合物及其药用组合物。
本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体：
Figure BDA0002376124140000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；其中氨基酸酯基为氨基酸上的羧基去掉一个氢原子后剩余的基团；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-13的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
A、B独立的选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
Figure BDA0002376124140000023
为单键或双键。
进一步地，所述式(I)化合物具有如下式(IIA)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000022
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIA)化合物具有如下式(IIIA-1)或(IIIA-2)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000031
其中，R5、R6、R8独立的选自H、-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(IVA-1)所述的结构：
Figure BDA0002376124140000032
其中，R6选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VA-1)所述的结构：
Figure BDA0002376124140000041
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N((CH2)n2CH3)2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VIA-1)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000051
其中，R5选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VIIA-1)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000052
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N((CH2)n2CH3)2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VIIIA-1)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000061
其中，R5、R6选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(IXA-1)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000062
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(XA-1)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000071
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IVA-1)化合物具有如下式(XIA-1)或(XIA-2)所述的结构：
Figure BDA0002376124140000072
其中，R10选自H、C1-4的烷基、环丙基；
R6选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(VA-1)化合物具有如下式(XIIA-1)或(XIIA-2)所述的结构：
Figure BDA0002376124140000081
其中，R10选自H、C1-4的烷基、环丙基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIA)化合物具有如下式(IIIB)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000082
其中，R5、R6、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIA)化合物具有如下式(IIIC)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000091
其中，R5、R6、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIB)化合物具有如下式(IVB-1)、(IVB-2)或(IVB-3)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000092
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIB)化合物具有如下式(VB-1)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000101
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIC)化合物具有如下式(IVC-1)、(IVC-2)或(IVC-3)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000102
Figure BDA0002376124140000111
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、(CH2)n2COOH、N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIIC)化合物具有如下式(VC-1)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000112
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(I)化合物具有如下式(IID)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000121
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R14选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IID)化合物具有如下式(IIID)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000122
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R14选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IID)化合物具有如下式(IVD)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000131
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R14选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(I)化合物具有如下式(IIE)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000132
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R15选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIE)化合物具有如下式(IIIE)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000141
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R15选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述式(IIE)化合物具有如下式(IVE)所示的结构：
Figure BDA0002376124140000142
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R15选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
进一步地，所述化合物选自以下化合物：
Figure BDA0002376124140000151
Figure BDA0002376124140000161
Figure BDA0002376124140000171
Figure BDA0002376124140000181
Figure BDA0002376124140000191
Figure BDA0002376124140000201
Figure BDA0002376124140000211
Figure BDA0002376124140000221
Figure BDA0002376124140000231
Figure BDA0002376124140000241
Figure BDA0002376124140000251
Figure BDA0002376124140000261
Figure BDA0002376124140000271
Figure BDA0002376124140000281
Figure BDA0002376124140000291
本发明该公开了上述化合物、或其盐、或其立体异构体在制备抑菌剂中的用途。
进一步地，所述抑菌剂为抑制艰难梭菌芽孢萌发的药物。
进一步地，所述药物能够预防和/或治疗艰难梭菌感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发或艰难梭菌感染性疾病并发症。
进一步地，所述艰难梭菌感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发、或艰难梭菌感染性疾病并发症是由艰难梭菌芽孢的感染引起的；
所述艰难梭菌感染性疾病并发症是由艰难梭菌芽孢感染引起的消化道感染综合征。
进一步地，所述消化道感染综合征选自伪膜性肠炎、憩室炎、抗生素相关性腹泻。
本发明还提供了一种抑制艰难梭菌芽孢的药物，所述药物是以上述任一项所述化合物、或其盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或两种以上。
进一步地，所述制剂为口服制剂；
优选地，所述口服制剂选自颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂。
进一步地，所述药物单位制剂中包含的活性成分的用量为5-2500mg。
本发明所述单位制剂指1个制剂单位，比如1粒片剂、1颗胶囊剂、1袋颗粒剂、1袋丸剂、1颗装填丸剂的胶囊剂。
本发明“α-氨基酸酯基”指α-氨基酸上的羧基去掉一个氢原子后剩余的基团，比如-OCOCH2NH2。
实验证明，本发明提供的化合物能够有效抑制艰难梭菌芽孢的萌发，具有显著的抑制活性，在制备预防和/或治疗艰难梭菌芽孢引起的感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发、或艰难梭菌感染性疾病并发症的药物中具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
如无特别说明，本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
1、脱碳胆酸类中间体的合成：
本发明采用的脱碳(nor)胆酸类包括nor-CA(失碳胆酸)、nor-CDCA(失碳鹅去氧胆酸)、nor-UDCA(失碳熊去氧胆酸)、nor-HCA(失碳猪胆酸)、nor-LCA(失碳石胆酸)、nor-HDCA(失碳猪去氧胆酸)，合成方法均参照文献Journal of Lipid Research,1988,29:1387的方法进行。
Figure BDA0002376124140000301
Figure BDA0002376124140000311
以nor-UDCA(失碳熊去氧胆酸)为例，合成方法如下：
步骤1：20克UDCA与甲酸溶液、催化量高氯酸混合后搅拌过夜，减压浓缩，所得残余物用甲苯/石油醚(1:1)混合体系处理，得到白色固体。
步骤2：上述白色固体不经纯化与100毫升三氟乙酸/三氟乙酸酐混合溶解，室温下逐渐分批次加入5当量亚硝酸钠，搅拌下缓慢加热直至40-50度，30分钟后冷却至室温，加入冰水/甲苯淬灭反应，甲苯萃取水层，合并甲苯层，减压浓缩后得到油状物。
步骤3：上述油状物加入100ml乙醇/20％氢氧化钠混合溶液加热回流直至反应完全，冷却结晶得到失碳氰基中间体。
步骤4：上述中间体采用异丙醇/氢氧化钠体系搅拌回流24小时，直至氰基水解为羧基，减压浓缩溶剂后，调酸析出白色固体。进一步精制采用重结晶或柱层析，得到HPLC纯度>95％以上nor-UDCA(失碳熊去氧胆酸)，收率55-68％。
同样的，采用对应的CA(胆酸)、CDCA(鹅去氧胆酸)、HCA(猪胆酸)、LCA(石胆酸)、HDCA(猪去氧胆酸)为原料，按照上述步骤制备得到nor-CA(失碳胆酸)、nor-CDCA(失碳鹅去氧胆酸)、nor-HCA(失碳猪胆酸)、nor-LCA(失碳石胆酸)、nor-HDCA(失碳猪去氧胆酸)。
2、氧化型(脱氢)脱碳胆酸类中间体的合成：
以nor-CDCA(失碳鹅去氧胆酸)为原料制备如下所示氧化型失碳鹅去氧胆酸中间体：
Figure BDA0002376124140000312
Figure BDA0002376124140000321
(1)3-酮失碳鹅去氧胆酸(3-keto-nor-CDCA)的制备：
将10克nor-CDCA(失碳鹅去氧胆酸)原料溶解于50mL甲苯中，加入新鲜制备的1.5当量碳酸银/硅藻土，加热至80度反应直至反应原料消失，过滤后减压浓缩，硅胶柱层析或重结晶，得到HPLC纯度>95％的3-酮-失碳鹅去氧胆酸，收率75％。
进一步将所得3-酮-失碳鹅去氧胆酸用硼氢化钠还原，硅胶柱层析分离后得到两个产物，一个为失碳鹅去氧胆酸，一个为3β-失碳鹅去氧胆酸。
(2)7-酮失碳鹅去氧胆酸(7-keto-nor-CDCA)的制备：
将10克nor-CDCA(失碳鹅去氧胆酸)原料溶解于50mL醋酸水溶液中，加入1.2当量NBS，室温搅拌反应直至反应原料消失，硅胶柱层析或重结晶，得到HPLC纯度>95％的7-酮-失碳鹅去氧胆酸，收率88％。
(3)3，7-二酮失碳鹅去氧胆酸(3，7-diketo-nor-CDCA)的制备：
将10克nor-CDCA(失碳鹅去氧胆酸)原料溶解于50mL丙酮中，加入4当量CrO3，室温搅拌反应直至反应完全，过滤并浓缩后硅胶柱层析或重结晶，得到HPLC纯度>95％的3，7-二酮-失碳鹅去氧胆酸，收率71％。
(4)3,7-二酮-4-烯-失碳鹅去氧胆酸(3/7-diketo-4-ene-nor-CDCA)的制备：
将10克7-酮-失碳鹅去氧胆酸原料溶解于50mL甲苯中，加入1.0当量2-碘酰基苯甲酸(IBX)，室温搅拌反应直至反应原料消失，TLC检测产物点显示较强荧光，硅胶柱层析或重结晶，得到HPLC纯度>95％的3,7-二酮-4-烯-失碳鹅去氧胆酸，收率64％。
(5)3、7二酮-1、4二烯-失碳鹅去氧胆酸
(3/7-diketo-1/4-diene-nor-CDCA)的制备：
将所得3,7-二酮-4-烯-失碳鹅去氧胆酸再用上述方法与IBX反应，得到3、7二酮-1、4二烯-失碳鹅去氧胆酸。
(6)3-酮-4-烯-7-乙酰化失碳鹅去氧胆酸
(3-keto-4-ene-7-acetyl-nor-CDCA)的制备：
将10克3-酮-失碳鹅去氧胆酸原料与酯化剂(例如醋酐)反应，得到7-羟基乙酯化衍生物。此衍生物采用上述方法与IBX反应，得到3-酮-4烯-7-乙酰化失碳鹅去氧胆酸。
(7)3-酮-1、4二烯-7-乙酰化失碳鹅去氧胆酸
(3-keto-1/4-diene-7-acetyl-nor-CDCA)的制备：
将所得3-酮-4-烯-7乙酰化失碳鹅去氧胆酸衍生物再用上述方法与IBX反应，得到3-酮-1、4二烯-7乙酰化失碳鹅去氧胆酸。
参照上述制备氧化型失碳鹅去氧胆酸中间体的方法，分别制备得到如下氧化型失碳胆酸中间体：3-酮失碳熊去氧胆酸(3-keto-nor-UDCA)、3-酮失碳胆酸(3-keto-nor-CA)、7-酮失碳胆酸(7-keto-nor-CA)、3-酮失碳石胆酸(3-keto-nor-LCA)、3-酮-失碳猪胆酸(3-keto-nor-HCA)、3-酮失碳猪去氧胆酸(3-keto-nor-HDCA)、3，7二酮-失碳猪去氧胆酸(3,7-diketo-nor-HDCA)。
Figure BDA0002376124140000331
3、其他胆酸类中间体的合成：
以上述脱碳胆酸类中间体为原料制备如下所示结构的失碳胆酸中间体：
Figure BDA0002376124140000332
(1)3-β-羟基失碳鹅去氧胆酸(3-β-nor-CDCA)的制备：
将所得3-酮-失碳鹅去氧胆酸用硼氢化钠还原，硅胶柱层析分离后得到两个产物，一个为失碳鹅去氧胆酸(nor-CDCA)，一个为3-β-失碳鹅去氧胆酸(3-β-nor-CDCA)。
(2)3-甲氧-7酮-失碳鹅去氧胆酸(3-methoxy-7-keto-nor-CDCA)的制备：
将所得7酮-失碳鹅去氧胆酸用四氢呋喃溶剂，加入氰化钠、碘甲烷，至原料反应完全，加氯化铵终止反应。硅胶柱层析分离得到3-甲氧-7酮-失碳鹅去氧胆酸。
(3)3-甲氧-失碳鹅去氧胆酸(3-methoxy-nor-CDCA)的制备：
将所得3-甲氧-7酮-失碳鹅去氧胆酸用硼氢化钠还原，硅胶柱层析分离得到3-甲氧-失碳鹅去氧胆酸。
4、噻吩胺类中间体的合成：
按照以下合成路线，制备(R/S)-1-(噻吩-2)-丙胺(I-A-1)、(R)-1-(噻吩-2)-丙胺(I-A-1-R)以及(S)-1-(噻吩-2)-丙胺(I-A-1-S)：
Figure BDA0002376124140000341
步骤1：丙酸(4.42mmol)、三氟乙酸(2.5mL)、噻吩4.42mmol混合之后，在搅拌下，逐滴加入4.42mmol85％H3PO4，直至反应完全，倒入冰水中析出白色固体。
步骤2：将上述固体分散溶解于甲苯中，加入2当量醋酸铵、2当量硼氰化钠，加热反应直至反应完全，冷却后，酸水淬灭反应，分出酸水层，再用稀氢氧化钠水液调碱，甲基叔丁基醚萃取后，干燥后浓缩，残余物采用DL酒石酸/丙酮水体系结晶，可得到HPLC纯度>98％的消旋1-(噻吩-2)-丙胺酒石酸盐。将该盐采用乙酸乙酯/稀氢氧化钠水溶液进行萃取分配，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩至干，得到无色油状物，即为(R/S)-1-(噻吩-2)-丙胺(I-A-1)，总收率52％。
步骤3(手性拆分)：将上述14.1g消旋噻吩丙胺(100mmol，1.0eq)，无水乙醇70ml加入到250ml的三口瓶中，升温60℃，将酒石酸乙醇溶液(配制方法：将15.0g D型酒石酸溶解到70ml无水乙醇中，1.0eq)缓慢滴加到反应溶液中，保温60℃左右，搅拌0.5小时，搅拌下降至室温，析出白色固体，过滤，得固体28g(湿品)，固体用无水乙醇反复重结晶，60℃鼓风干燥烘干，最终得(R)-噻吩丙胺-D-酒石酸盐7.5g。
上述7.5g固体用5％氢氧化钠溶液和乙酸乙酯分配，乙酸乙酯层水洗1-2次，无水硫酸钠干燥后过滤除去硫酸钠，滤液60℃减压浓缩蒸干，得(R)-1-(噻吩-2)-丙胺(I-A-1-R)3.6g，HPLC测定ee>98％。
合并所有结晶母液，回收噻吩丙胺后，采用同样方法，用L-酒石酸结晶得(S)-1-(噻吩-2)-丙胺(I-A-1-S)2.8g，HPLC测定ee>98％。
参照上述I-A-1、I-A-1-R以及I-A-1-S的合成方法，通过换用不同的取代噻吩原料以及不同的酸，制备得到其余的噻吩胺类衍生物。例如：
(R/S)-1-(噻吩-2)-乙胺(I-A-2)、(R)-1-(噻吩-2)-乙胺(I-A-2-R)以及S-1-(噻吩-2)-乙胺(I-A-2-S)；
(R/S)-1-(5-氯-噻吩-2)-乙胺(I-A-3)、(R)-1-(5-氯-噻吩-2)-乙胺(I-A-3-R)以及S-1-(5-氯-噻吩-2)-乙胺(I-A-3-S)；
(R/S)-1-(5-溴-噻吩-2)-乙胺(I-A-4)、(R)-1-(5-溴-噻吩-2)-乙胺(I-A-4-R)以及S-1-(5-溴-噻吩-2)-乙胺(I-A-4-S)；
(R/S)-1-(噻吩-2)-环丙甲胺(I-A-5)、(R)-1-(噻吩-2)-环丙甲胺(I-A-5-R)以及(S)-1-(噻吩-2)-环丙甲胺(I-A-5-S)；
(R/S)-1-(5-氯-噻吩-2)-丙胺(I-A-6)、(R)-1-(5-氯-噻吩-2)-丙胺(I-A-6-R)以及(S)-1-(5-氯-噻吩-2)-丙胺(I-A-6-S)；
(R/S)-1-(5-溴-噻吩-2)-丙胺(I-A-7)、(R)-1-(5-溴-噻吩-2)-丙胺(I-A-7-R)以及(S)-1-(5-溴-噻吩-2)-丙胺(I-A-7-S)；
(R/S)-2-甲基-1-(噻吩-2)-1-丙胺(I-A-8)、(R)-2-甲基-1-(噻吩-2)-1-丙胺(I-A-8-R)以及(S)-2-甲基-1-(噻吩-2)-1-丙胺(I-A-8-S)；
(R/S)-2-甲基-1-(5-氯-噻吩-2)-1-丙胺(I-A-9)、(R)-2-甲基-1-(5-氯-噻吩-2)-1-丙胺(I-A-9-R)以及(S)-2-甲基-1-(5-氯-噻吩-2)-1-丙胺(I-A-9-S)；
(R/S)-2-甲基-1-(5-溴-噻吩-2)-1-丙胺(I-A-10)、(R)-2-甲基-1-(5-溴-噻吩-2)-1-丙胺(I-A-10-R)以及(S)-2-甲基-1-(5-溴-噻吩-2)-1-丙胺(I-A-10-S)；
(R/S)-1-(噻吩-2)-丁胺(I-A-11)、(R/S)-1-(噻吩-2)-戊胺(I-A-12)、(R/S)-1-(噻吩-2)-己胺(I-A-13)、(R/S)-1-(噻吩-2)-辛胺(I-A-14)、(R/S)-1-(噻吩-2)-十二烷胺(I-A-15)、(R/S)-1-(噻吩-2)-十四烷胺(I-A-16)、(R/S)-1-(噻吩-2)-环戊甲胺(I-A-17)、(R/S)-1-(噻吩-2)-环丁甲胺(I-A-18)、(R/S)-1-(噻吩-2)-环己甲胺(I-A-19)、(R/S)-2-二甲基-1-(噻吩-2)-丙胺(I-A-20)、(R/S)-1-(噻吩-2)-苯甲胺(I-A-21)、双-(噻吩-2)-甲胺(I-A-22)、(R/S)-1-(噻吩-2)-环丁甲胺(I-A-23)。
以下实施例中采用的原料均能参照上述方法制得或直接购买得到。
实施例1化合物I-1的合成
Figure BDA0002376124140000361
5.5克(14.5mmol)脱碳鹅去氧胆酸(nor-CDCA)溶解在110ml DMF中，加入环丙甲胺1.3克(18.3mmol)，N,N-二异丙基乙胺DIPEA 2.3克(17.8mmol)，搅拌溶解后，冰盐水浴降温至0-5摄氏度，分次向反应体系中加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸TBTU5.7克(17.8mmol)。TBTU完全加入后维持反应温度0-5摄氏度反应1小时后，升至室温搅拌过夜。
TLC监测胆酸原料反应完全，反应体系中加与DMF同体积的水(110ml)和乙酸乙酯(110ml)，静置分层。取乙酸乙酯层，用五分之一体积(22ml)的10％的碳酸钠溶液洗两次，五分之一体积(22ml)的5％盐酸洗两次，再用五分之一体积(22ml)的饱和盐水洗两次。后用10克无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤除去硫酸钠，浓缩乙酸乙酯至干，残余物硅胶柱层析纯化得到HPLC纯度>98％化合物I-1共计5.1g，收率81.7％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.88(s,1H),3.16(s,1H),2.55-2.40(m,1H),2.32-2.13(m,1H),2.05-1.97(m,4H),1.97-1.67(m,11H),1.58-1.36(m,6H),1.35-1.16(m,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.99-0.95(m,1H),0.93(s,3H),0.74(s,3H),0.53(d,J＝7.7Hz,2H),0.23(d,J＝5.0Hz,2H)；
ESI-MS m/z:430.31[M-1]-
实施例2化合物I-2的合成
Figure BDA0002376124140000362
以norCDCA、2-呋喃甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-2。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(s,1H),6.34(s,1H),6.24(d,J＝3.1Hz,1H),5.82(t,J＝5.6Hz,1H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),3.87(brs,1H),3.48(tt,J＝10.6,4.5Hz,1H),2.42(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),2.21(q,J＝12.5Hz,1H),2.05-1.93(m,3H),1.89-1.59(m,8H),1.57-1.23(m,7H),1.23-1.09(m,3H),1.07-1.02(m,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(s,3H),0.72(s,3H)；
ESI-MS m/z:456.22[M-1]-
实施例3化合物I-3的合成
Figure BDA0002376124140000371
以nor-CDCA、2-噻吩甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-3。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),5.82(brs,1H),4.64(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(d,J＝3.2Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.29-2.14(m,1H),2.07-1.95(m,3H),1.94-1.60(m,7H),1.57-1.47(m,3H),1.47-1.25(m,5H),1.23-1.11(m,3H),1.05-1.03(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(s,3H),0.73(s,3H)；
ESI-MS m/z:472.28[M-1]-
实施例4化合物I-4的合成
Figure BDA0002376124140000372
以nor-CDCA、苄胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-4。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40–7.26(m,5H),5.87(s,1H),4.54–4.40(m,2H),3.87(d,J＝3.3Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.33–2.14(m,1H),2.12–1.95(m,4H),1.94–1.81(m,4H),1.78–1.59(m,4H),1.57–1.46(m,3H),1.47–1.25(m,4H),1.28–1.09(m,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(s,3H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:466.30[M-1]-
实施例5化合物I-5的合成
Figure BDA0002376124140000373
以nor-CDCA、3-氨甲基吡啶为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-5。
ESI-MS m/z:467.32[M-1]-
实施例6化合物I-6的合成
Figure BDA0002376124140000381
以nor-CDCA、2-氨甲基吡啶为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-6。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.80-7.70(m,1H),7.40–7.33(m,1H),7.32-7.23(m,1H),6.85(s,1H),4.61(d,J＝5.0Hz,2H),3.87(q,J＝3.1Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.31-2.15(m,1H),2.09–1.95(m,4H),1.95-1.78(m,4H),1.57–1.46(m,3H),1.46–1.37(m,2H),1.41–1.31(m,2H),1.34–1.18(m,2H),1.22–1.09(m,2H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H),1.06-0.88(m,1H),0.92(s,3H),0.73(s,3H).ESI-MS m/z:467.32[M-1]-
实施例7化合物I-7的合成
Figure BDA0002376124140000382
以nor-CDCA、2-噻唑甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-7。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.76-7.70(m,1H),7.37–7.29(m,1H),4.82–4.75(m,2H),3.87(d,J＝3.6Hz,1H),3.54-3.41(m,1H),2.51-2.40(m,1H),2.29-2.15(m,1H),2.09–1.94(m,3H),1.92–1.79(m,5H),1.76–1.60(m,4H),1.56–1.12(m,10H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),1.05–0.87(m,1H),0.92(s,3H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:473.25[M-1]-
实施例8化合物I-8的合成
Figure BDA0002376124140000383
以nor-CDCA、I-A-2为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-8。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),5.73-5.65(m,1H),5.15-5.39(m,1H),3.87(q,J＝3.0Hz,1H),3.55–3.39(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.31–2.14(m,1H),2.09–1.95(m,4H),1.94–1.80(m,3H),1.79–1.68(m,2H),1.64–1.46(m,5H),1.54(s,3H),1.47–1.37(m,2H),1.39–1.27(m,1H),1.28(s,3H),1.21-1.12(m,2H),1.06-0.95(m,4H),0.92(s,3H),0.92–0.83(m,1H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:486.29[M-1]-
实施例9化合物I-9的合成
Figure BDA0002376124140000391
以nor-CDCA、α-苯乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-9。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40–7.24(m,5H),5.76(s,1H),5.17(m,1H),3.86(d,J＝3.3Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),2.47–2.30(m,1H),2.31-2.14(m,1H),2.12–1.93(m,4H),1.89–1.80(m,2H),1.80–1.68(m,4H),1.56–1.41(m,7H),1.44-1.28(m,5H),1.25-1.10(m,3H),1.06–0.93(m,4H),0.92(s,3H),0.71(d,J＝3.7Hz,3H).
ESI-MS m/z:480.30[M-1]-
实施例10化合物I-10的合成
Figure BDA0002376124140000392
以nor-UDCA、环丙甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-10。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.52(s,1H),3.68-3.55(m,2H),3.14(s,2H),2.48-2.33(m,1H),2.09–1.96(m,2H),1.89–1.54(m,10H),1.56-1.51(m,3H),1.51–1.37(m,5H),1.34-1.05(m,5H),1.07-0.89(m,1H),1.01(d,J＝6.1Hz,3H),0.97(s,3H),0.75(s,3H),0.52(d,J＝7.6Hz,2H),0.22(d,J＝4.8Hz,2H).
ESI-MS m/z:430.30[M-1]-
实施例11化合物I-11的合成
Figure BDA0002376124140000393
以nor-UDCA、2-呋喃甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-11。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.68–7.61(m,2H),7.28(s,1H),6.27–6.20(m,1H),6.12(d,J＝3.1Hz,1H),4.36–4.19(m,2H),3.44-3.33(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.86–1.63(m,4H),1.57–1.36(m,4H),1.39–1.19(m,4H),1.22–1.05(m,4H),1.08–0.88(m,3H),0.88-0.86(m,4H),0.85(s,3H),0.62(s,3H).
ESI-MS m/z:456.22[M-1]-
实施例12化合物I-12的合成
Figure BDA0002376124140000401
以nor-UDCA、2-噻吩甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-12。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ7.66–7.58(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.17–7.08(m,1H),6.91-6.81(m,2H),4.55–4.38(m,2H),3.46-3.50(m,2H),2.32–2.21(m,1H),1.97–1.86(m,1H),1.83-1.63(m,3H),1.56-1.44(m,5H),1.42-1.25(m,6H),1.25–1.10(m,7H),1.10–0.82(m,7H),0.63(s,3H).
ESI-MS m/z:472.28[M-1]-
实施例13化合物I-13的合成
Figure BDA0002376124140000402
以7-keto-nor-CDCA、2-呋喃甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-13。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(s,1H),6.37–6.31(m,1H),6.24(d,J＝3.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),3.68-3.56(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.48–2.36(m,2H),2.28-2.16(m,1H),2.03–1.85(m,3H),1.85–1.61(m,8H),1.58–1.43(m,3H),1.47–1.22(m,3H),1.21(s,3H),1.19–0.89(m,3H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:454.26[M-1]-
实施例14化合物I-14的合成
Figure BDA0002376124140000411
以7-keto-nor-CDCA、2-噻吩甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-14。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.31–7.20(m,1H),7.01–6.93(m,2H),6.17-5.81(m，1H,4.71–4.56(m,2H),3.67-3.55(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.50–2.36(m,2H),2.24-2.14(m,1H),2.10-1.80(m,5H),2.02–1.90(m,2H),1.74–1.65(m,2H),1.56-1.25(m,6H),1.21(s,3H),1.26–0.92(m,5H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:470.28[M-1]-
实施例15化合物I-15的合成
Figure BDA0002376124140000412
以7-keto-nor-CDCA、2-噻唑甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-15。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),6.47(s,1H),4.78(t,J＝5.8Hz,2H),3.68-3.55(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.52–2.36(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.06-2.96(m,3H),1.96–1.66(m,8H),1.58-1.39(m,3H),1.10-1.23(m,3H),1.21(s,3H),1.20–1.08(m,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(s,3H).
ESI-MS m/z:471.28[M-1]-
实施例16化合物I-16的合成
Figure BDA0002376124140000413
以7-keto-nor-CDCA、2-氨甲基吡啶为原料，合成方法类似于实施例1,得到化合物I-16。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(t,J＝6.8Hz,1H),7.37–7.20(m,2H),6.82(t,J＝5.0Hz,1H),4.62-4.55(m,2H),3.68-3.55(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.53–2.35(m,2H),2.27–2.14(m,1H),2.08–1.78(m,9H),1.76-1.66(m,2H),1.52–1.43(m,3H),1.42–1.22(m,4H),1.21(s,3H),1.21–1.08(m,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(s,3H).
ESI-MS m/z:465.30[M-1]-
实施例17化合物I-17的合成
Figure BDA0002376124140000421
以nor-CA、2-呋喃甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-17。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(s,1H),6.34(s,1H),6.25(d,J＝3.2Hz,1H),6.09(s,1H),4.50–4.43(m,2H),4.02(s,1H),3.87(s,1H),3.55-3.44(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.29–2.18(m,2H),2.19-1.89(m,5H),1.89-1.75(m,2H),1.71-1.66(m,1H),1.63–1.51(m,4H),1.47–1.25(m,5H),1.24-1.09(m,1H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),0.99–0.88(m,1H),0.91(s,3H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:472.29[M-1]-
实施例18化合物I-18的合成
Figure BDA0002376124140000422
以nor-CA、2-噻吩甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-18。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.21(d,J＝4.9Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.45(s,1H),4.80-4.67(m,2H),4.00(s,1H),3.84(s,1H),3.44(s,1H),2.44-2.35(m,1H),2.24-2.16(m,2H),1.99-1.62(m,12H),1.61-1.55(m,3H),1.43-1.38(m,3H),1.18–1.08(m,1H),1.05(,J＝6.3Hz,3H),0.90(s,3H),0.73(s,3H).
ESI-MS m/z:488.25[M-1]-
实施例19化合物I-19的合成
Figure BDA0002376124140000423
以nor-CA、α-苯乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-19。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36–7.22(m,5H),6.38-6.11(m,1H),5.22-5.08(m,1H),3.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,1H),3.49-3.38(m,1H),2.42–2.30(m,1H),2.28–2.15(m,2H),1.98–1.65(m,11H),1.61–1.35(m,8H),1.35–1.24(m,1H),1.16–0.95(m,5H),0.90(s,3H),0.72(d,J＝4.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:496.35[M-1]-
实施例20化合物I-20的合成
Figure BDA0002376124140000431
以7-keto-nor-CA、2-噻吩甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-20。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.55(s,1H),4.70-4.52(m,2H),4.03(s,1H),3.62–3.51(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.53–2.30(m,2H),2.31–2.16(m,2H),2.09–1.78(m,4H),1.77-1.65(m,3H),1.67–1.52(m,2H),1.40-1.18(m,5H),1.19(s,3H),1.18–1.09(m,1H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),1.05–0.83(m,2H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:486.26[M-1]-
实施例21化合物I-21的合成
Figure BDA0002376124140000432
以nor-HCA、2-噻吩甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-21。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25–7.18(m,1H),6.98-6.91(m,2H),6.36(s,1H),4.57(s,2H),3.86(s,2H),3.51-3.40(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.90-1.78(m,3H),1.74-1.69(m,5H),1.57-1.45(m,4H),1.43-1.28(m,2H),1.32–1.14(m,4H),1.11-1.03(m,1H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(s,3H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:488.27[M-1]-
实施例22化合物I-22的合成
Figure BDA0002376124140000441
以nor-HCA、I-A-2为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-22。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.23(d,J＝5.1Hz,1H),7.04–6.95(m,2H),5.47-5.40(m,1H),3.91-3.84(m,2H),3.51-3.39(m,1H),2.50(s,1H),2.30-1.39(m，17H)1.39–1.24(m,2H),1.22-1.16(m,4H),1.11–0.74(m,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(s,3H),0.72(d,J＝3.5Hz,3H).
ESI-MS m/z:502.29[M-1]-
实施例23化合物I-23的合成
Figure BDA0002376124140000442
以3、7-diketo-nor-CDCA、α-苯乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-23。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.41–7.24(m,5H),5.74(s,1H),5.24-5.11(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.37(m,2H),2.33–2.17(m,6H),2.12–1.96(m,3H),1.96-1.81(m,4H),1.80–1.42(m,8H),1.45–1.23(m,1H),1.32(s,3H),1.26-1.08(m,2H),1.04-0.93(m,3H),0.75(d,J＝2.8Hz,3H).
ESI-MS m/z:478.20[M+1]+
实施例24化合物I-24的合成
Figure BDA0002376124140000443
以3、7-diketo-nor-CDCA、(S)-α-苯乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-24。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39-7.31(m,4H),7.31–7.23(m,1H),5.82(s,1H),5.23-5.11(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.57–2.38(m,2H),2.32-2.14(m,5H),2.17–1.81(m,6H),1.81–1.66(m,1H),1.68–1.54(m,2H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H),1.55–1.34(m,3H),1.31(s,3H),1.32–1.10(m,3H),1.13–0.95(m,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:476.17[M-1]-
实施例25化合物I-25的合成
Figure BDA0002376124140000451
以3、7-diketo-nor-CDCA、(R)-α-苯乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-25。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.41–7.18(m,5H),5.52(s,1H),3.61-3.50(m,2H),2.95-2.79(m,3H),2.52(t,J＝11.3Hz,1H),2.41–2.25(m,4H),2.25-2.13(m,4H),2.13–2.02(m,2H),2.01-1.83(m,4H),1.75–1.44(m,5H),1.32(s,3H),1.31–0.93(m,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:478.33[M+1]+
实施例26化合物I-26的合成
Figure BDA0002376124140000452
以3、7-diketo-nor-CDCA、2-噻吩甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-26。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24(d,J＝4.8,1H),7.02-6.94(m,2H),4.73–4.56(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.58–2.40(m,2H),2.33–2.17(m,4H),2.16–1.85(m,4H),1.84–1.58(m,3H),1.58-1.45(m,2H),1.40-1.12(m,7H),1.33(s,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.94–0.83(m,2H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:468.29[M-1]-
实施例27化合物I-27的合成
Figure BDA0002376124140000453
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-2为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-27。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),5.52-5.40(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.34–2.17(m,6H),2.20–2.03(m,3H),2.05–1.81(m,3H),1.81–1.64(m,2H),1.64–1.45(m,6H),1.41–1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.26–1.10(m,2H),1.05-0.96(m,4H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:482.20[M-1]-
实施例28化合物I-28的合成
Figure BDA0002376124140000461
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-2-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-28。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),5.53-5.41(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.50-2.39(m,1H),2.34–2.17(m,6H),2.20–2.03(m,3H),2.05–1.81(m,2H),1.81–1.64(m,3H),1.64–1.45(m,6H),1.41–1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.26–1.10(m,2H),1.05-0.96(m,4H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:482.20[M-1]-
实施例29化合物I-29的合成
Figure BDA0002376124140000462
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-2-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-29。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),5.51-5.40(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.35–2.16(m,6H),2.20–2.03(m,3H),2.04–1.84(m,3H),1.80–1.65(m,2H),1.64–1.33(m,7H),1.32(s,3H),1.26–1.10(m,2H),1.05-0.96(m,4H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:482.20[M-1]-
实施例30化合物I-30的合成
Figure BDA0002376124140000471
以3、7-diketo-nor-CDCA、(R/S)-1-(5-甲基-噻吩-2)乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-30。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.75(d,J＝3.4Hz,1H),6.60(s,1H),5.72-5.66(m,1H),5.42-5.27(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.58-2.47(m,1H),2.46(s,3H),2.46–2.37(m,1H),2.33–2.15(m,5H),2.13-2.04(m,2H),2.01–1.84(m,2H),1.79–1.64(m,2H),1.64-1.45(m,7H),1.32(s,3H),1.40–0.95(m,5H),1.02-0.98(m,3H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:496.26[M-1]-
实施例31化合物I-31的合成
Figure BDA0002376124140000472
以3、7-diketo-nor-CDCA、(R/S)-1-(3-甲基-噻吩-2)乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-31。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.12(d,J＝5.2Hz,1H),6.83(d,J＝5.0Hz,1H),5.59(d,J＝7.9Hz,1H),5.46(q,J＝6.5Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.33–2.17(m,9H),2.15-1.85(m,6H),1.78-1.67(m,2H),1.60–1.45(m,4H),1.41–1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.22–1.08(m,3H),1.08–0.90(m,1H),1.03-0.94(m,3H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:496.26[M-1]-
实施例32化合物I-32的合成
Figure BDA0002376124140000473
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-3为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-32。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.77-6.71(m,2H),5.80(s,1H),5.38-5.25(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.35-2.15(m,5H),2.15-1.99(m,3H),2.01–1.80(m,3H),1.82–1.64(m,2H),1.60–1.44(m,6H),1.43–1.32(m,1H),1.32(s,3H),1.32–1.08(m,3H),1.06-0.92(m,1H),1.02-0.96(m,3H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:516.14[M-1]-
实施例33化合物I-33的合成
Figure BDA0002376124140000481
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-4为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-33。
ESI-MS m/z:560.06[M-1]-
实施例34化合物I-34的合成
Figure BDA0002376124140000482
取0.3克(0.62mmol)化合物I-27于100ml单口瓶中，加入50ml乙腈溶解，缓慢滴加0.11克(1.12mmol)浓硫酸，冰水浴降温至10摄氏度，向体系中缓慢滴加0.37克(1.76mmol)三氟乙酸酐，滴加完成后，油浴升温至50摄氏度，反应3小时。
TLC检测原料反应完全，加入100ml水及100ml乙酸乙酯，静置分层，水层再用100ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用50ml饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后浓缩乙酸乙酯，所得油状物用少量乙酸乙酯结晶，过滤得到化合物0.25gI-34。
ESI-MS m/z:562.22[M-1]-
I-34与各种有机或无机胺可制备各种相应盐。
实施例35化合物I-35的合成
Figure BDA0002376124140000483
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-1为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-35。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25–7.18(m,1H),7.00–6.94(m,2H),5.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.25(q,J＝7.6Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.38(m,2H),2.33–2.18(m,4H),2.22–2.01(m,4H),2.01–1.87(m,4H),1.84-1.45(m,6H),1.32(s,3H),1.43–1.21(m,2H),1.24–1.10(m,2H),1.10–0.85(m,1H),1.03–0.97(m,6H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:596.33[M-1]-
实施例36化合物I-36的合成
Figure BDA0002376124140000491
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-1-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-36。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25–7.18(m,1H),7.00–6.94(m,2H),5.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.25(q,J＝7.6Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.57–2.37(m,2H),2.33–2.18(m,4H),2.22–2.01(m,4H),2.01–1.87(m,4H),1.84-1.45(m,6H),1.32(s,3H),1.43–1.21(m,2H),1.24–1.10(m,2H),1.10–0.85(m,1H),1.03–0.97(m,6H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:596.33[M-1]-
实施例37化合物I-37的合成
Figure BDA0002376124140000492
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-1-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-37。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25–7.18(m,1H),7.00–6.94(m,2H),5.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.25(q,J＝7.6Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.58–2.38(m,2H),2.33–2.18(m,4H),2.22–2.01(m,4H),2.01–1.87(m,4H),1.84-1.45(m,6H),1.32(s,3H),1.43–1.21(m,2H),1.24–1.10(m,2H),1.10–0.85(m,1H),1.03–0.97(m,6H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:596.33[M-1]-
实施例38化合物I-38的合成
Figure BDA0002376124140000501
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-7为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-38。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.90(d,J＝3.7Hz,1H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),5.68-5.57(m,1H),5.14(q,J＝7.6Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.38(m,3H),2.34-2.15(m,7H),2.15–2.03(m,1H),2.01-1.72(m,6H),1.56–1.48(m,3H),1.38-1.27(m,1H),1.32(s,3H),1.26-1.11(m,2H),1.09–0.94(m,8H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:574.17[M-1]-
实施例39化合物I-39的合成
Figure BDA0002376124140000502
以I-35为原料，合成方法类似实施例34，得到化合物I-39。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.18(s,1H),6.93(s,2H),5.21–5.14(m,1H),2.94-2.15(m,10H),2.15-1.70(m,8H),1.70-0.70(m,21H)；2.94-2.15(m,10H),2.15-1.70(m,8H),1.70-0.70(m,21H)；
ESI-MS m/z:576.21[M-1]-
实施例40化合物I-40的合成
Figure BDA0002376124140000503
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-8为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-40。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28(s,1H),6.79–6.67(m,2H),5.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.06–4.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.58–2.40(m,2H),2.36–2.10(m,7H),2.10–1.97(m,3H),1.97-1.74(m,3H),1.74–1.45(m,6H),1.33(s,3H),1.42–1.10(m,3H),1.10–0.93(m,10H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:510.25[M-1]-
实施例41化合物I-41的合成
Figure BDA0002376124140000511
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-11为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-41。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.21(d,J＝4.8Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),5.67(s,1H),5.33(q,J＝7.7Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.37(m,3H),2.33–2.15(m,6H),2.14–1.79(m,8H),1.78–1.33(m,7H),1.32(s,3H),1.26–1.09(m,2H),1.06–0.93(m,7H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:510.22[M-1]-
实施例42化合物I-42的合成
Figure BDA0002376124140000512
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-12为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-42。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.21(d,J＝4.7Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),5.69(t,J＝8.9Hz,1H),5.36-5.26(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.57–2.34(m,3H),2.33–2.14(m,6H),2.15–1.96(m,4H),1.98–1.87(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.70–1.47(m,4H),1.32(s,3H),1.51–1.22(m,3H),1.23-1.09(m,2H),1.09–0.82(m,9H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:524.32[M-1]-
实施例43化合物I-43的合成
Figure BDA0002376124140000513
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-20为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-43。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.21-7.14(m,1H),6.98-6.91(m,2H),5.88-5.77(m,1H),5.24-5.15(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.36(m,2H),2.33–2.13(m,6H),2.14–1.74(m,7H),1.67–1.44(m,3H),1.32(s,3H),1.41–1.16(m,2H),1.19–1.08(m,2H),1.01(s,9H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H).
ESI-MS m/z:524.32[M-1]-
实施例44化合物I-44的合成
Figure BDA0002376124140000521
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-13为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-44。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.20(d,J＝4.7Hz,1H),6.99-6.93(m,2H),5.82-5.59(m,1H),5.31(q,J＝7.7Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.37(m,3H),2.34-2.12(m,8H),2.11-1.84(m,8H),1.84–1.64(m,2H),1.64-1.44(m,4H),1.32(s,3H),1.23-1.11(m,3H),1.09–0.84(m,9H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:538.22[M-1]-
实施例45化合物I-45的合成
Figure BDA0002376124140000522
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-14为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-45。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.21(d,J＝4.6Hz,1H),6.96(s,2H),5.80-5.57(m,1H),5.31(q,J＝7.7Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57-2.37(m,2H),2.33–2.18(m,2H),2.14–1.79(m,9H),1.70–1.42(m,4H),1.42–1.31(m,4H),1.32(s,3H),1.35–1.24(m,8H),1.26–1.09(m,2H),1.08–0.84(m,7H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:566.35[M-1]-
实施例46化合物I-46的合成
Figure BDA0002376124140000531
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-15为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-46。
ESI-MS m/z:623.41[M-1]-
实施例47化合物I-47的合成
Figure BDA0002376124140000532
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-16为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-47。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.21(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),6.97(s,2H),5.72-5.60(m,1H),5.31(q,J＝7.7Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.37(m,2H),2.33–2.15(m,6H),2.15–2.01(m,1H),2.01–1.79(m,5H),1.69–1.45(m,4H),1.45–1.23(m,27H),1.23–1.09(m,4H),1.07-0.85(m,7H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:650.45[M-1]-
实施例48化合物I-48的合成
Figure BDA0002376124140000533
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-5为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-48。
ESI-MS m/z:508.28[M-1]-
实施例49化合物I-49的合成
Figure BDA0002376124140000541
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-5-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-49。
ESI-MS m/z:508.28[M-1]-
实施例50化合物I-50的合成
Figure BDA0002376124140000542
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-5-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-50。
ESI-MS m/z:508.28[M-1]-
实施例51化合物I-51的合成
Figure BDA0002376124140000543
以3、7-diketo-nor-CDCA，(R/S)-1-(5-氯-噻吩-2)-环丙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-51。
ESI-MS m/z:542.20[M-1]-
实施例52化合物I-52的合成
Figure BDA0002376124140000544
以化合物I-48为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-52。
ESI-MS m/z:611.20[M+Na]+
实施例53化合物I-53的合成
Figure BDA0002376124140000551
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-17为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-53。
ESI-MS m/z:536.29[M-1]-
实施例54化合物I-54的合成
Figure BDA0002376124140000552
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-19为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-54。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.20(s,1H),6.96(s,2H),5.64(brs,1H),5.15(m,1H),2.89(m,1H),2.68-2.39(m,2H),2.38-1.42(m,20H),1.42-0.80(m,18H),0.75(s,3H)；
ESI-MS m/z:550.28[M-1]-
实施例55化合物I-55的合成
Figure BDA0002376124140000553
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-21为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-55。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.42-7.30(m,5H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(t,J＝4.4Hz,1H),6.81(s,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.11(d,J＝8.2Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57-2.44(m,2H),2.31–2.18(m,5H),2.15-2.05(m,3H),2.02–1.79(m,4H),1.70–1.58(m,3H),1.32(s,3H),1.30–1.12(m,4H),1.08-0.96(m,3H),0.75(d,J＝2.6Hz,3H).
ESI-MS m/z:544.30[M-1]-
实施例56化合物I-56的合成
Figure BDA0002376124140000561
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-22为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-56。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28(s,2H),7.03-6.95(m,4H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝8.3Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.43(m,2H),2.35–2.17(m,5H),2.15–2.03(m,3H),2.02-1.79(m,4H),1.63-1.51(m,4H),1.51–1.33(m,2H),1.32(s,2H),1.30-1.12(m,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),1.09–0.84(m,1H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:550.23[M-1]-
实施例57化合物I-57的合成
Figure BDA0002376124140000562
以3、7-diketo-nor-CDCA，I-A-23为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-57。
ESI-MS m/z:522.31[M-1]-
实施例58化合物I-58的合成
Figure BDA0002376124140000563
以3、7-diketo-nor-CDCA、(R/S)-1-苯基丙-1-胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-58。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39–7.23(m,5H),5.73(s,1H),4.92(q,J＝7.6Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.56-2.46(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.33-2.18(m,4H),2.14-1.97(m,4H),1.97-1.71(m,4H),1.70-1.43(m,6H),1.32(s,3H),1.22–1.09(m,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H),1.08-0.88(m,2H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:490.30[M-1]-
实施例59化合物I-59的合成
Figure BDA0002376124140000571
以3、7-diketo-nor-CDCA、(S)-1-苯基丙-1-胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-59。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39–7.23(m,5H),5.73(s,1H),4.92(q,J＝7.6Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.35-2.18(m,5H),2.15-1.95(m,3H),1.96-1.71(m,4H),1.71-1.44(m,6H),1.32(s,3H),1.23–1.09(m,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H),1.08-0.88(m,2H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:490.30[M-1]-
实施例60化合物I-60的合成
Figure BDA0002376124140000572
以3、7-diketo-nor-CDCA、(R)-1-苯基丙-1-胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-60。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39–7.23(m,5H),5.73(s,1H),4.92(q,J＝7.6Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.33-2.18(m,4H),2.14-1.96(m,4H),1.96-1.71(m,4H),1.71-1.44(m,6H),1.32(s,3H),1.22–1.09(m,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H),1.08-0.88(m,2H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:490.30[M-1]-
实施例61化合物I-61的合成
Figure BDA0002376124140000573
以3、7-diketo-nor-CDCA、二苯甲胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-61。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39–7.21(m,10H),6.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.12-6.00(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.57-2.45(m,2H),2.33–2.20(m,4H),2.20–2.05(m,4H),2.05–1.87(m,4H),1.72–1.43(m,4H),1.43–1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.30–1.11(m,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),1.10–0.91(m,1H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:538.30[M-1]-
实施例62化合物I-62的合成
Figure BDA0002376124140000581
以3、7-diketo-nor-CDCA、1，2-二苯基乙胺为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-62。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37–7.15(m,8H),7.10(t,J＝7.8Hz,2H),5.74(s,1H),5.39-5.25(m,1H),3.20-3.04(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.40–2.03(m,8H),2.01–1.87(m,2H),1.87–1.66(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.32(s,3H),1.34–0.92(m,6H),0.88-0.78(m,3H),0.71(s,3H).
ESI-MS m/z:552.34[M-1]-
实施例63化合物I-63的合成
Figure BDA0002376124140000582
以3、7-diketo-nor-CDCA、2-氨基-2苯基乙酸为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-63。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.43–7.33(m,5H),6.62(s,1H),5.60(d,J＝6.8Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.56–2.39(m,2H),2.34–2.16(m,5H),2.17–2.02(m,5H),2.01–1.81(m,5H),1.72-1.54(m,2H),1.32(s,3H),1.24–1.09(m,4H),1.05-0.94(m,4H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:506.46[M-1]-
实施例64化合物I-64的合成
Figure BDA0002376124140000591
以3、7-diketo-nor-CDCA、3-氨基-3苯基丙酸为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-64。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39–7.24(m,5H),6.77-6.50(m,1H),5.47(q,J＝6.8Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.05-2.83(m,3H),2.57–2.38(m,2H),2.34-2.15(m,6H),2.14-1.96(m,6H),1.96-1.77(m,2H),1.63–1.44(m,3H),1.32(s,3H),1.40–1.11(m,3H),1.09–0.88(m,4H),0.73(s,3H).
ESI-MS m/z:520.19[M-1]-
实施例65化合物I-65的合成
Figure BDA0002376124140000592
以3、7-diketo-nor-CDCA、2-氨甲基吡啶为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-65。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.77–7.67(m,1H),7.37-7.20(m,2H),6.83–6.76(m,1H),4.63-4.56(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.57–2.44(m,2H),2.30-2.20(m,5H),2.20–1.96(m,4H),1.98–1.84(m,4H),1.73–1.45(m,5H),1.45–1.31(m,1H),1.32(s,3H),1.27-1.12(m,2H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:463.18[M-1]-
实施例66化合物I-66的合成
Figure BDA0002376124140000593
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-8-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-66。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28(s,1H),6.79–6.67(m,2H),5.81-5.57(m,1H),5.06–4.97(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.58–2.40(m,2H),2.36–2.10(m,7H),2.10–1.97(m,3H),1.97-1.74(m,3H),1.74–1.45(m,6H),1.33(s,3H),1.42–1.10(m,3H),1.10–0.93(m,10H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:510.19[M-1]-
实施例67化合物I-67的合成
Figure BDA0002376124140000601
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-8-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-67。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28(s,1H),6.79–6.67(m,2H),5.81-5.57(m,1H),5.07–4.97(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.58–2.38(m,3H),2.38–2.10(m,6H),2.10–1.97(m,3H),1.97-1.74(m,3H),1.74–1.45(m,6H),1.33(s,3H),1.42–1.10(m,3H),1.10–0.93(m,10H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:510.19[M-1]-
实施例68化合物I-68的合成
Figure BDA0002376124140000602
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-6为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-68。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.78-6.70(m,2H),5.71(d,J＝8.8Hz,1H),5.10(q,J＝7.6Hz,1H),2.95–2.85(m,1H),2.57–2.36(m,3H),2.36–2.14(m,7H),2.14–2.01(m,4H),2.01–1.90(m,2H),1.90–1.68(m,3H),1.68–1.44(m,2H),1.32(s,3H),1.30–1.10(m,3H),1.09–0.87(m,7H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:530.23[M-1]-
实施例69化合物I-69的合成
Figure BDA0002376124140000603
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-6-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-69。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.78-6.70(m,2H),5.71(d,J＝8.8Hz,1H),5.10(q,J＝7.6Hz,1H),2.94–2.84(m,1H),2.58–2.38(m,3H),2.36–2.14(m,8H),2.14–2.01(m,3H),2.01–1.90(m,2H),1.90–1.68(m,3H),1.68–1.44(m,2H),1.32(s,3H),1.30–1.10(m,3H),1.09–0.87(m,7H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:554.22[M+Na]+
实施例70化合物I-70的合成
Figure BDA0002376124140000611
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-70。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.78-6.70(m,2H),5.71(d,J＝8.8Hz,1H),5.10(q,J＝7.6Hz,1H),2.95–2.85(m,1H),2.57–2.37(m,3H),2.36–2.14(m,8H),2.14–2.01(m,3H),2.01–1.90(m,2H),1.90–1.68(m,3H),1.68–1.44(m,2H),1.32(s,3H),1.30–1.10(m,3H),1.09–0.87(m,7H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:554.22[M+Na]+
实施例71化合物I-71的合成
Figure BDA0002376124140000612
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-7-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-71。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.91(d,J＝3.7Hz,1H),6.73(d,J＝3.8,1H),5.62(s,1H),5.14(q,J＝7.7Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.58–2.38(m,2H),2.36–2.16(m,6H),2.16–2.03(m,4H),2.03–1.70(m,5H),1.70-1.50(m,5H),1.33(s,3H),1.30–1.12(m,2H),1.15–0.94(m,7H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:598.10[M+Na]+
实施例72化合物I-72的合成
Figure BDA0002376124140000613
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-72。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.91(d,J＝3.7Hz,1H),6.73(d,J＝3.8,1H),5.62(s,1H),5.14(q,J＝7.7Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.58–2.38(m,2H),2.35–2.15(m,6H),2.15–2.03(m,4H),2.03–1.71(m,5H),1.70-1.50(m,5H),1.33(s,3H),1.30–1.12(m,2H),1.15–0.94(m,7H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:598.10[M+Na]+
实施例73化合物I-73的合成
Figure BDA0002376124140000621
以化合物I-36为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-73。
ESI-MS m/z:599.14[M+Na]+
实施例74化合物I-74的合成
Figure BDA0002376124140000622
以化合物I-37为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-74。
ESI-MS m/z:599.140[M+Na]+
实施例75化合物I-75的合成
Figure BDA0002376124140000623
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-9为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-75。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79–6.67(m,2H),5.71(s,1H),5.07-4.96(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.58–2.40(m,2H),2.36–2.20(m,5H),2.20–2.06(m,3H),2.06–1.74(m,4H),1.71–1.45(m,6H),1.32(s,3H),1.44–1.14(m,3H),1.14–0.85(m,10H),0.75(d,J＝4.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:568.22[M+Na]+
实施例76化合物I-76的合成
Figure BDA0002376124140000631
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-9-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-76。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79–6.67(m,2H),5.71(s,1H),5.07-4.96(m,1H),2.85-2.86(m,1H),2.58–2.40(m,2H),2.36–2.20(m,5H),2.20–2.06(m,3H),2.06–1.74(m,4H),1.71–1.45(m,6H),1.32(s,3H),1.44–1.14(m,3H),1.14–0.85(m,10H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:568.22[M+Na]+
实施例77化合物I-77的合成
Figure BDA0002376124140000632
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-77。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79–6.67(m,2H),5.71(s,1H),5.07-4.96(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.58–2.41(m,2H),2.36–2.20(m,6H),2.20–2.06(m,3H),2.06–1.74(m,4H),1.71–1.45(m,5H),1.32(s,3H),1.44–1.14(m,3H),1.14–0.85(m,10H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:568.22[M+Na]+
实施例78化合物I-78的合成
Figure BDA0002376124140000633
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-10为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-78。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.90(d,J＝3.7Hz,1H),6.73–6.66(m,1H),5.75(s,1H),5.09-4.99(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.58–2.40(m,2H),2.35-2.21(m,6H),2.21–1.74(m,9H),1.74–1.55(m,2H),1.56-1.25(m,2H),1.32(s,3H),1.26–1.11(m,2H),1.10–0.91(m,10H),0.75(d,J＝4.0Hz,3H).
ESI-MS m/z:612.14[M+Na]+
实施例79化合物I-79的合成
Figure BDA0002376124140000641
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-10-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-79。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.90(d,J＝3.7Hz,1H),6.73–6.66(m,1H),5.75(s,1H),5.09-4.99(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.58–2.40(m,2H),2.35-2.17(m,7H),2.17–1.74(m,8H),1.74–1.55(m,2H),1.56-1.25(m,2H),1.32(s,3H),1.26–1.11(m,2H),1.10–0.91(m,10H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:612.14[M+Na]+
实施例80化合物I-80的合成
Figure BDA0002376124140000642
以3、7-diketo-nor-CDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-80。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.90(d,J＝3.8Hz,1H),6.69(d,J＝3.8,1H),5.68(s,1H),5.09-5.00(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.33-2.17(m,6H),2.17–2.07(m,3H),2.07–1.90(m,3H),1.90–1.74(m,2H),1.74–1.59(m,1H),1.63–1.45(m,3H),1.33(s,3H),1.42–1.12(m,3H),1.15–0.93(m,10H),0.75(s,3H).
ESI-MS m/z:612.14[M+Na]+
实施例81化合物I-81的合成
Figure BDA0002376124140000643
以I-40为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-81。
ESI-MS m/z:613.14[M+Na]+
实施例82化合物I-82的合成
Figure BDA0002376124140000651
以I-67为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-82。
ESI-MS m/z:613.14[M+Na]+
实施例83化合物I-83的合成
Figure BDA0002376124140000652
以I-66为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-83。
ESI-MS m/z:613.14[M+Na]+
实施例84化合物I-84的合成
Figure BDA0002376124140000653
以3-keto-nor-CDCA、I-A-1为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-84。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25–7.19(m,1H),6.97(s,2H),5.64(brs,1H),5.25(q,J＝7.6Hz,1H),3.97–3.91(m,1H),3.46-3.34(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.26–1.74(m,10H),1.74-1.34(m,10H),1.27–1.12(m,4H),1.05–0.95(m,9H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:498.11[M-1]-
实施例85化合物I-85的合成
Figure BDA0002376124140000661
以3-keto-nor-CDCA、I-A-5为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-85。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.23(d,J＝5.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(t,J＝4.4Hz,1H),5.89-5.80(m,1H),4.75(t,J＝8.9Hz,1H),3.95(s,1H),3.46-3.34(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.26–2.12(m,2H),2.11-1.92(m,5H),1.85-1.74(m,2H),1.62-1.36(m,10H),1.33–1.16(m,5H),1.06(d,J＝6.4Hz,2H),1.03(s,3H),0.77(s,3H),0.79-0.67(m,2H),0.67–0.44(m,2H).
ESI-MS m/z:410.13[M-1]-
实施例86化合物I-86的合成
Figure BDA0002376124140000662
以3-keto-nor-CDCA、I-A-6为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-86。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),4.92-4.81(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.69(s,1H),3.47–3.35(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.34-2.14(m,1H),2.01-1.88(m,5H),1.88-1.74(m,5H),1.74–1.61(m,4H),1.53-1.38(m,4H),1.38–1.17(m,3H),1.17–0.98(m,2H),0.97–0.78(m,9H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:532.14[M-1]-
实施例87化合物I-87的合成
Figure BDA0002376124140000663
以3-keto-nor-CDCA、I-A-6-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-87。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.80(d,J＝3.8Hz,1H),4.93-4.80(m,1H),4.38(d,J＝3.6Hz,1H),3.69(s,1H),3.45–3.35(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.01-1.88(m,5H),1.88-1.74(m,5H),1.74–1.61(m,4H),1.53-1.38(m,4H),1.38–1.17(m,3H),1.17–0.98(m,2H),0.97–0.78(m,9H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:532.14[M-1]-
实施例88化合物I-88的合成
Figure BDA0002376124140000671
以3-keto-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-88。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.79(d,J＝3.8Hz,1H),4.92-4.81(m,1H),4.38(d,J＝3.6Hz,1H),3.69(s,1H),3.47–3.35(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.34-2.14(m,1H),2.01-1.88(m,5H),1.88-1.74(m,5H),1.74–1.61(m,4H),1.53-1.38(m,4H),1.38–1.17(m,3H),1.17–0.98(m,2H),0.97–0.78(m,9H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:532.14[M-1]-
实施例89化合物I-89的合成
Figure BDA0002376124140000672
以3-keto-nor-CDCA、I-A-7为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-89。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.94-6.88(m,1H),6.76-6.70(m,1H),5.14(q,J＝7.7Hz,1H),3.94(s,1H),3.46-3.33(m,1H),2.49-2.35(m,2H),2.27–2.11(m,2H),2.11–1.71(m,10H),1.70–1.12(m,11H),1.05–0.87(m,10H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:575.86[M-1]-
实施例90化合物I-90的合成
Figure BDA0002376124140000681
以3-keto-nor-CDCA、I-A-7-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-90。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.91(d,J＝3.8Hz,1H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),5.13(q,J＝7.7Hz,1H),3.94(s,1H),3.48-3.35(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.25–2.11(m,2H),2.12–1.71(m,9H),1.71–1.12(m,12H),1.05–0.87(m,10H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:575.86[M-1]-
实施例91化合物I-91的合成
Figure BDA0002376124140000682
以3-keto-nor-CDCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-91。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.91(d,J＝3.8Hz,1H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),5.14(q,J＝7.7Hz,1H),3.94(s,1H),3.47-3.34(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.26–2.11(m,2H),2.11–1.71(m,9H),1.71–1.12(m,12H),1.05–0.87(m,10H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:575.86[M-1]-
实施例92化合物I-92的合成
Figure BDA0002376124140000683
以化合物I-84为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-92。
ESI-MS m/z:601.14[M+Na]+
实施例93化合物I-93的合成
Figure BDA0002376124140000691
以化合物I-132为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-93。
ESI-MS m/z:601.14[M+Na]+
实施例94化合物I-94的合成
Figure BDA0002376124140000692
以化合物I-133为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-94。
ESI-MS m/z:601.14[M+Na]+
实施例95化合物I-95的合成
Figure BDA0002376124140000693
以3-keto-nor-CDCA、I-A-9为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-95。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.80–6.68(m,2H),5.69(s,1H),5.07–4.97(m,1H),3.94(q,J＝3.0Hz,1H),3.47-3.34(m,1H),2.48-2.36(m,2H),2.27–2.13(m,2H),2.13–1.92(m,7H),1.84–1.74(m,3H),1.71–1.32(m,7H),1.32–1.14(m,1H),1.21(s,3H),1.05–0.92(m,12H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:570.24[M+Na]+
实施例96化合物I-96的合成
Figure BDA0002376124140000694
以3-keto-nor-CDCA、I-A-9-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-96。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.78–6.68(m,2H),5.69(s,1H),5.06–4.96(m,1H),3.94(q,J＝3.0Hz,1H),3.47-3.34(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.27–2.13(m,2H),2.13–1.92(m,7H),1.83–1.73(m,3H),1.71–1.32(m,7H),1.32–1.14(m,1H),1.21(s,3H),1.05–0.92(m,12H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:570.24[M+Na]+
实施例97化合物I-97的合成
Figure BDA0002376124140000701
以3-keto-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-97。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79–6.68(m,2H),5.69(s,1H),5.06–4.97(m,1H),3.94(q,J＝3.0Hz,1H),3.47-3.34(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.27–2.13(m,2H),2.13–1.92(m,7H),1.84–1.73(m,3H),1.71–1.32(m,7H),1.32–1.14(m,1H),1.21(s,3H),1.05–0.92(m,12H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:570.24[M+Na]+
实施例98化合物I-98的合成
Figure BDA0002376124140000702
以3-keto-nor-CDCA、I-A-10为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-98。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：
ESI-MS m/z:613.13[M+Na]+
实施例99化合物I-99的合成
Figure BDA0002376124140000703
以3-keto-nor-CDCA、I-A-10-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-99。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：
ESI-MS m/z:613.13[M+Na]+
实施例100化合物I-100的合成
Figure BDA0002376124140000711
以3-keto-nor-CDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-100。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：
ESI-MS m/z:613.13[M+Na]+
实施例101化合物I-101的合成
Figure BDA0002376124140000712
以化合物I-134为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-101。
ESI-MS m/z:615.15[M+Na]+
实施例102化合物I-102的合成
Figure BDA0002376124140000713
以化合物I-135为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-102。
ESI-MS m/z:615.15[M+Na]+
实施例103化合物I-103的合成
Figure BDA0002376124140000714
以化合物I-136为原料，合成方法类似于实施例34，得到化合物I-103。
ESI-MS m/z:615.15[M+Na]+
实施例104化合物I-104的合成
Figure BDA0002376124140000721
将0.6克化合物I-86(1.12mmol)装入100ml单口瓶中，加入30ml吡啶，冰盐浴降温至-15摄氏度，搅拌下缓慢滴加0.45克氯磺酸(3.86mmol)，滴加完成后缓慢升至室温，并继续反应24小时。TLC检测完全反应后，加入100毫升饱和食盐水及20毫升30％稀盐酸，搅拌1分钟。再加入70毫升乙酸乙酯和30毫升甲醇，搅拌1分钟，静置分层。保留有机相，水相再用35毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇的混合液萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠并减压浓缩有机相，得泡状固体，即为化合物I-104。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.30-8.23(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.80(d,J＝3.8Hz,1H),4.87(q,J＝8.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.30-3.19(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.25–2.16(m,2H),2.03–1.88(m,7H),1.85-1.79(m,3H),1.76-1.65(m,3H),1.54–1.39(m,3H),1.37-1.15(m,6H),0.98–0.82(m,10H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:615.15[M-1]-
取0.1克化合物I-104，用10ml乙醇/水(2：1)的混合溶液溶解，加入氢氧化钠溶液，浓缩溶剂至干，用10ml乙醇复溶，加入10ml甲基叔丁基醚，析出白色固体，抽滤并烘干，得化合物I-104的钠盐I-104-1，结构如下：
Figure BDA0002376124140000722
实施例105化合物I-105的合成
Figure BDA0002376124140000723
以化合物I-87为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-105。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.78(d,J＝3.8Hz,1H),4.87(q,J＝8.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.29-3.19(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.25–2.15(m,2H),2.03–1.87(m,7H),1.84-1.79(m,3H),1.76-1.65(m,3H),1.54–1.39(m,3H),1.39-1.15(m,6H),0.98–0.82(m,10H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:615.15[M-1]-
取化合物I-105，按照实施例104所述方法制成钠盐I-105-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000731
实施例106化合物I-106的合成
Figure BDA0002376124140000732
以化合物I-88为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-106。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.79(d,J＝3.8Hz,1H),4.87(q,J＝8.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.30-3.18(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.25–2.16(m,2H),2.03–1.88(m,7H),1.84-1.79(m,3H),1.75-1.65(m,3H),1.54–1.39(m,3H),1.37-1.15(m,6H),0.98–0.82(m,10H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:615.15[M-1]-
取化合物I-106，按照实施例104所述方法制成钠盐I-106-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000733
实施例107化合物I-107的合成
Figure BDA0002376124140000734
以化合物I-89为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-107。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.30-8.23(m,1H),7.04(d,J＝3.8Hz,1H),6.80-6.74(m,1H),4.92-4.84(m,1H),4.17(s,1H),3.30–3.18(m,1H),2.27-2.17(m,2H),2.04-1.90(m,6H),1.86-1.76(m,4H),1.73-1.68(m,3H),1.49-1.43(m,3H),1.38–1.16(m,4H),0.96(s,3H),0.92-0.84(m,9H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:656.06[M-1]-
取化合物I-107，按照实施例104所述方法制成钠盐I-107-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000741
实施例108化合物I-108的合成
Figure BDA0002376124140000742
以化合物I-90为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-108。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.77(s,1H),4.92-4.84(m,1H),4.17(s,1H),3.31–3.19(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.04-1.90(m,6H),1.87-1.75(m,4H),1.75-1.67(m,3H),1.48-1.43(m,3H),1.37–1.17(m,4H),0.96(s,3H),0.92-0.84(m,9H),0.66(s,3H).
ESI-MS m/z:656.06[M-1]-
取化合物I-108，按照实施例104所述方法制成钠盐I-108-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000743
实施例109化合物I-109的合成
Figure BDA0002376124140000744
以化合物I-91为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-109。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.77(s,1H),4.92-4.84(m,1H),4.17(s,1H),3.30–3.18(m,1H),2.25-2.17(m,2H),2.04-1.90(m,6H),1.87-1.76(m,4H),1.73-1.68(m,3H),1.48-1.43(m,3H),1.37–1.16(m,4H),0.96(s,3H),0.92-0.84(m,9H),0.67(s,3H).
ESI-MS m/z:656.06[M-1]-
取化合物I-109，按照实施例104所述方法制成钠盐I-109-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000751
实施例110化合物I-110的合成
Figure BDA0002376124140000752
以化合物I-95为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-110。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.26-8.18(m,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),4.82-4.73(m,1H),4.17(s,1H),3.31–3.18(m,1H),2.40-2.67(m,1H),2.25-2.16(m,2H),2.11–1.88(m,7H),1.91-1.65(m,6H),1.65–1.15(m,7H),1.14-1.02(m,1H),0.96(s,3H),0.93–0.85(m,7H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H),0.66(s,3H).
ESI-MS m/z:626.14[M-1]-
取化合物I-110，按照实施例104所述方法制成钠盐I-110-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000753
实施例111化合物I-111的合成
Figure BDA0002376124140000754
以化合物I-96为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-111。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.79(d,J＝3.8Hz,1H),4.81-4.71(m,1H),4.17(s,1H),3.31–3.18(m,1H),2.40-2.67(m,1H),2.25-2.16(m,2H),2.11–1.88(m,7H),1.91-1.78(m,3H),1.78-1.65(m,3H),1.65–1.38(m,3H),1.38–1.02(m,5H),0.96(s,3H),0.93–0.85(m,7H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H),0.66(s,3H).
ESI-MS m/z:626.14[M-1]-
取化合物I-111，按照实施例104所述方法制成钠盐I-111-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000761
实施例112化合物I-112的合成
Figure BDA0002376124140000762
以化合物I-97为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-112。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H),6.79(d,J＝3.8Hz,1H),4.78(t,J＝8.2Hz,1H),4.17(s,1H),3.31–3.18(m,1H),2.40-2.67(m,1H),2.25-2.16(m,2H),2.11–1.88(m,7H),1.91-1.79(m,3H),1.77-1.65(m,3H),1.65–1.38(m,3H),1.38–1.15(m,4H),1.14-1.02(m,1H),0.96(s,3H),0.93–0.85(m,7H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H),0.66(s,3H).
ESI-MS m/z:626.14[M-1]-
取化合物I-112，按照实施例104所述方法制成钠盐I-112-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000763
实施例113化合物I-113的合成
Figure BDA0002376124140000764
以化合物I-98为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-113。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ6.98-6.92(m,1H),6.79-6.73(m,1H),4.87-4.80(m,1H),4.54–4.43(m,1H),3.63-3.55(m,1H),3.47-3.35(m,1H),2.42–2.22(m,3H),2.20-2.01(m,8H),2.01–1.57(m,7H),1.57–1.15(m,6H),1.08(s,3H),1.05–0.89(m,10H),0.77(s,3H).
ESI-MS m/z:670.15[M-1]-
取化合物I-113，按照实施例104所述方法制成钠盐I-113-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000771
实施例114化合物I-114的合成
Figure BDA0002376124140000772
以化合物I-99为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-114。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ6.95(d,J＝3.8Hz,1H),6.75(d,J＝3.8Hz,1H),4.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),3.58(t,J＝6.5Hz,1H),3.47-3.35(m,1H),2.42–2.21(m,3H),2.21-2.01(m,8H),2.01–1.77(m,4H),1.77–1.56(m,3H),1.56–1.15(m,6H),1.08(s,3H),1.05–0.89(m,10H),0.77(s,3H).
ESI-MS m/z:670.15[M-1]-
取化合物I-114，按照实施例104所述方法制成钠盐I-114-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000773
实施例115化合物I-115的合成
Figure BDA0002376124140000774
以化合物I-100为原料，合成方法类似于实施例104，得到化合物I-115。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ6.95(d,J＝3.8Hz,1H),6.76(d,J＝3.8Hz,1H),4.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.54–4.43(m,1H),3.59(t,J＝6.5Hz,1H),3.47-3.35(m,1H),2.42–2.22(m,3H),2.20-2.01(m,8H),2.01–1.77(m,4H),1.77–1.56(m,3H),1.57–1.15(m,6H),1.08(s,3H),1.05–0.89(m,10H),0.77(s,3H).
ESI-MS m/z:670.15[M-1]-
取化合物I-115，按照实施例104所述方法制成钠盐I-115-1，其结构如下：
Figure BDA0002376124140000781
实施例116化合物I-116的合成
Figure BDA0002376124140000782
以nor-HCA、I-A-1为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-116。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.26–7.19(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.74(S,1H),5.28-5.19(m,1H)3.86(s,2H),2.39-2.20(m,4H),2.10-1.80(m,5H),1.74-1.69(m,6H),1.57-1.45(m,4H),1.43-1.28(m,2H),1.32–1.14(m,4H),1.12-0.94(m,7H),0.92(s,3H),0.66(s,3H).
ESI-MS m/z:516.18[M-1]-
实施例117化合物I-117的合成
Figure BDA0002376124140000783
以nor-HCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-117。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.80–6.71(m,2H),5.74(s,1H),5.14-5.03(m,1H),3.91-3.84(m,2H),3.52–3.37(m,1H),2.38-2.24(m,4H),2.18–2.04(m,5H),2.02-1.79(m,3H),1.75–1.64(m,5H),1.54-1.47(m,3H),1.43–1.12(m,4H),1.12–0.94(m,7H),0.93(s,3H),0.66(s,3H).
ESI-MS m/z:550.22[M-1]-
实施例118化合物I-118的合成
Figure BDA0002376124140000791
以nor-HCA、I-A-7为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-118。
ESI-MS m/z:594.10[M-1]-
实施例119化合物I-119的合成
Figure BDA0002376124140000792
以nor-HCA、I-A-8为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-119。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24-7.16(m,1H),6.99–6.91(m,2H),5.89(s,1H),5.18-5.01(m,1H),3.90-3.84(m,2H),3.52-3.41(m,1H),2.47–2.06(m,2H),2.09–1.87(m,4H),1.89–1.79(m,2H),1.78–1.63(m,5H),1.53-1.46(m,3H),1.40–1.21(m,3H),1.24–1.12(m,4H),1.13–0.89(m,10H),0.92(s,3H),0.65(d,J＝2.5Hz,3H).
ESI-MS m/z:530.22[M-1]-
实施例120化合物I-120的合成
Figure BDA0002376124140000793
以nor-HCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-120。
ESI-MS m/z:564.16[M-1]-
实施例121化合物I-121的合成
Figure BDA0002376124140000794
以nor-HCA、I-A-10-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-121。
ESI-MS m/z:608.21[M-1]-
实施例122化合物I-122的合成
Figure BDA0002376124140000801
以3-keto-nor-HCA、I-A-1-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-122。
ESI-MS m/z:514.23[M-1]-
实施例123化合物I-123的合成
Figure BDA0002376124140000802
以3-keto-nor-HCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-123。
ESI-MS m/z:548.23[M-1]-
实施例124化合物I-124的合成
Figure BDA0002376124140000803
以3-keto-nor-HCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-124。
ESI-MS m/z:592.16[M-1]-
实施例125化合物I-125的合成
Figure BDA0002376124140000811
以nor-HDCA、I-A-1为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-125。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25-7.18(m,1H),7.01–6.94(m,2H),5.67(s,1H),5.30-5.20(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.70-3.58(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.04-1.87(m,5H),1.84-1.76(m,6H),1.75-1.57(m,3H),1.50–1.22(m,6H),1.26–1.08(m,6H),1.08–0.94(m,7H),0.93(s,3H),0.70(d,J＝3.1Hz,3H).
ESI-MS m/z:500.17[M-1]-
实施例126化合物I-126的合成
Figure BDA0002376124140000812
以nor-HDCA、I-A-6为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-126。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79-6.71(m,2H),5.66(s,1H),5.16-5.05(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.71-3.58(m,1H),2.46–2.32(m,1H),2.03–1.95(m,4H),1.95-1.59(m,9H),1.52-1.36(m,4H),1.29–1.15(m,2H),1.15-1.08(m,5H),1.08–0.74(m,7H),0.93(s,3H),0.70(d,J＝2.9Hz,3H).
ESI-MS m/z:534.19[M-1]-
实施例127化合物I-127的合成
Figure BDA0002376124140000813
以nor-HDCA、I-A-8为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-127。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24–7.17(m,1H),7.00-6.92(m,2H),5.69(s,1H),5.21-5.10(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.71-3.58(m,1H),2.44–2.22(m,2H),2.04–1.87(m,6H),1.84-1.60(m,9H),1.47–1.05(m,9H),1.05–0.88(m,12H),0.73-0.67(m,3H).
ESI-MS m/z:514.26[M-1]-
实施例128化合物I-128的合成
Figure BDA0002376124140000821
以nor-HDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-128。
ESI-MS m/z:592.11[M-1]-
实施例129化合物I-129的合成
Figure BDA0002376124140000822
以3-keto-nor-HDCA、I-A-6-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-129。
ESI-MS m/z:531.07[M-1]-
实施例130化合物I-130的合成
Figure BDA0002376124140000823
以3-keto-nor-HDCA、I-A-10为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-130。
ESI-MS m/z:590.20[M-1]-
实施例131化合物I-131的合成
Figure BDA0002376124140000824
以3、6-diketo-nor-HDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-131。
ESI-MS m/z:544.19[M-1]-
实施例132化合物I-132的合成
Figure BDA0002376124140000831
以3-keto-nor-CDCA、I-A-1-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-132。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25–7.19(m,1H),9.00-6.94(m,2H),5.64(brs,1H),5.25(q,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,1H),3.45-3.34(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.26–1.74(m,10H),1.74-1.34(m,10H),1.27–1.12(m,4H),1.05–0.95(m,9H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:498.11[M-1]-
实施例133化合物I-133的合成
Figure BDA0002376124140000832
以3-keto-nor-CDCA、I-A-1-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-133。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25–7.19(m,1H),6.96(s,2H),5.64(brs,1H),5.25(q,J＝7.6Hz,1H),3.97–3.91(m,1H),3.46-3.35(m,1H),2.48-2.36(m,2H),2.27–1.74(m,10H),1.74-1.33(m,10H),1.27–1.12(m,4H),1.05–0.95(m,9H),0.76(s,3H).
ESI-MS m/z:498.11[M-1]-
实施例134化合物I-134的合成
Figure BDA0002376124140000833
以3-keto-nor-CDCA、I-A-8为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-134。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24-7.17(m,1H),7.00–6.91(m,2H),5.70(s,1H),5.17(t,J＝8.1Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.47-3.34(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.27–2.16(m,2H),2.16–1.92(m,7H),1.91–1.73(m,2H),1.62–1.51(m,2H),1.51-1.36(m,4H),1.38–1.15(m,4H),1.06–0.91(m,13H),0.75(d,J＝4.9Hz,3H).
ESI-MS m/z:512.13[M-1]-
实施例135化合物I-135的合成
Figure BDA0002376124140000841
以3-keto-nor-CDCA、I-A-8-S为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-135。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.24-7.16(m,1H),7.00–6.90(m,2H),5.70(s,1H),5.21-5.12(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.47-3.34(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.26–2.16(m,2H),2.16–1.91(m,7H),1.91–1.73(m,2H),1.62–1.38(m,6H),1.38–1.15(m,4H),1.06–0.91(m,13H),0.75(d,J＝4.9Hz,3H).
ESI-MS m/z:512.13[M-1]-
实施例136化合物I-136的合成
Figure BDA0002376124140000842
以3-keto-nor-CDCA、I-A-8-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-136。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25-7.18(m,1H),7.01–6.91(m,2H),5.71(s,1H),5.17(t,J＝8.1Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.47-3.34(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.26–2.16(m,2H),2.16–1.92(m,7H),1.93–1.73(m,2H),1.62–1.52(m,2H),1.51-1.36(m,4H),1.36–1.15(m,4H),1.06–0.91(m,13H),0.75(d,J＝4.9Hz,3H).
ESI-MS m/z:512.13[M-1]-
实施例137化合物I-137的合成
Figure BDA0002376124140000843
以nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-137。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79–6.70(m,2H),5.73(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(q,J＝7.6Hz,1H),3.90-3.83(m,1H),3.55-3.42(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.31–2.14(m,1H),2.12-1.96(m,4H),1.96–1.61(m,7H),1.57–1.45(m,3H),1.45–1.08(m,10H),1.06-0.94(m,7H),0.92(s,3H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:535.11[M-1]-
实施例138化合物I-138的合成
Figure BDA0002376124140000851
以nor-CDCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-138。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.89(d,J＝3.8Hz,1H),6.75–6.69(d,J＝3.7Hz,1H),5.85-5.78(m,1H),5.12(q,J＝7.7Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.54-3.42(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.29-2.14(m,1H),2.09–1.92(m,5H),1.92–1.62(m,6H),1.57-1.45(m,4H),1.45–1.09(m,8H),1.06-0.94(m,7H),0.92(s,3H),0.71(s,3H).
ESI-MS m/z:578.20[M-1]-
实施例139化合物I-139的合成
Figure BDA0002376124140000852
以nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-139。
ESI-MS m/z:548.10[M-1]-
实施例140化合物I-140的合成
Figure BDA0002376124140000853
以nor-CDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-140。
ESI-MS m/z:592.03[M-1]-
实施例141化合物I-141的合成
Figure BDA0002376124140000861
以nor-UDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-141。
ESI-MS m/z:535.11[M-1]-
实施例142化合物I-142的合成
Figure BDA0002376124140000862
以nor-UDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-142。
ESI-MS m/z:592.03[M-1]-
实施例143化合物I-143的合成
Figure BDA0002376124140000863
以3-β-nor-CDCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-143。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.90(d,J＝3.7Hz,1H),6.69(d,J＝3.7,1H),5.65-5.57(m,1H),5.10–5.00(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.92-3.85(m,1H),2.53–2.38(m,2H),2.12–1.96(m,4H),1.87–1.60(m,6H),1.59–1.41(m,5H),1.45–1.28(m,2H),1.32–1.17(m,4H),1.21–1.08(m,2H),1.06–0.94(m,7H),0.97(s,3H),0.73(s,3H).
ESI-MS m/z:578.20[M-1]-
实施例144化合物I-144的合成
Figure BDA0002376124140000871
以3-β-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-144。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79–6.67(m,2H),5.64-5.57(m,1H),5.07-4.98(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.92-3.85(m,1H),2.53–2.39(m,2H),2.11-1.96(m,4H),1.87–1.71(m,6H),1.71–1.34(m,7H),1.34–1.18(m,7H),1.05–0.86(m,12H),0.73(s,3H).
ESI-MS m/z:548.10[M-1]-
实施例145化合物I-145的合成
Figure BDA0002376124140000872
以nor-CA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-145。
ESI-MS m/z:550.18[M-1]-
实施例146化合物I-146的合成
Figure BDA0002376124140000873
以nor-CA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-146。
ESI-MS m/z:564.22[M-1]-
实施例147化合物I-147的合成
Figure BDA0002376124140000874
以nor-LCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-147。
ESI-MS m/z:562.12[M-1]-
实施例148化合物I-148的合成
Figure BDA0002376124140000881
以nor-LCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-148。
ESI-MS m/z:577.12[M-1]-
实施例149化合物I-149的合成
Figure BDA0002376124140000882
以7-keto-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-149。
ESI-MS m/z:532.05[M-1]-
实施例150化合物I-150的合成
Figure BDA0002376124140000883
以7-keto-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-150。
ESI-MS m/z:546.03[M-1]-
实施例151化合物I-151的合成
Figure BDA0002376124140000884
以3、7-diketo-4-ene-nor-CDCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-151。
ESI-MS m/z:572.00[M-1]-
实施例152化合物I-152的合成
Figure BDA0002376124140000891
以3、7-diketo-4-ene-nor-CDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-152。
ESI-MS m/z:586.11[M-1]-
实施例153化合物I-153的合成
Figure BDA0002376124140000892
以3、7-diketo-1、4-diene-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-153。
ESI-MS m/z:526.07[M-1]-
实施例154化合物I-154的合成
Figure BDA0002376124140000893
以3、7-diketo-1、4-diene-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-154。
ESI-MS m/z:540.06[M-1]-
实施例155化合物I-155的合成
Figure BDA0002376124140000894
以3-keto-4-ene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-155-1，I-155-2，其中，化合物I-155-1结构如上反应式所示，
ESI-MS m/z:616.22[M-1]-
化合物I-155-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000901
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.80–6.71(m,2H),5.74(s,1H),5.09(q,J＝7.7Hz,1H),3.91-3.85(m,2H),3.52–3.42(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.18–2.04(m,4H),2.02-1.79(m,6H),1.75–1.64(m,4H),1.54-1.47(m,3H),1.43–1.12(m,4H),1.12–0.94(m,7H),0.93(s,3H),0.66(s,3H).
ESI-MS m/z:576.46[M-1]-
实施例156化合物I-156的合成
Figure BDA0002376124140000902
以3-keto-4-ene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-156-1，I-156-2，其中，化合物I-156-1结构如上反应式所示，
ESI-MS m/z:530.22[M-1]-
化合物I-156-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000903
ESI-MS m/z:576.46[M-1]-
实施例157化合物I-157的合成
Figure BDA0002376124140000911
以3-keto-4-ene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-157-1，I-157-2，其中，化合物I-157-1结构如上反应式所示，
ESI-MS m/z:572.11[M-1]-
化合物I-157-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000912
ESI-MS m/z:530.08[M-1]-
实施例158化合物I-158的合成
Figure BDA0002376124140000913
以3-keto-4-ene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-158-1，I-158-2，其中，化合物I-158-1结构如上反应式所示，
ESI-MS m/z:586.06[M-1]-
化合物I-158-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000914
ESI-MS m/z:544.09[M-1]-
实施例159化合物I-159的合成
Figure BDA0002376124140000921
以3-keto-1、4-diene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-159-1，I-159-2，其中，化合物I-159-1结构如上反应式所示，
ESI-MS m/z:614.20[M-1]-
化合物I-159-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000922
ESI-MS m/z:572.15[M-1]-
实施例160化合物I-160的合成
Figure BDA0002376124140000923
以3-keto-1、4-diene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-160-1，I-160-2，其中，化合物I-160-1结构如上反应式所示，
ESI-MS m/z:628.20[M-1]-
化合物I-160-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000924
ESI-MS m/z:586.08[M-1]-
实施例161化合物I-161的合成
Figure BDA0002376124140000931
以3-keto-1、4-diene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-161-1，I-161-2，其中，化合物I-161-1结构如上反应式所示，
ESI-MS m/z:570.11[M-1]-
化合物I-161-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000932
ESI-MS m/z:528.06[M-1]-
实施例162化合物I-162的合成
Figure BDA0002376124140000933
以3-keto-1、4-diene-7-acetyl-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物I-162-1，I-162-2，其中，化合物I-162-1结构如上反应式所示，
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.13-7.05(m,1H),6.80–6.71(m,2H),6.32-6.24(m,1H),6.03(s,1H),5.62-5.55(m,1H),5.16–5.03(m,2H),2.68–2.62(m,2H),2.42-2.30(m,3H),2.02(s,3H),1.98–1.67(m,6H),1.67–1.53(m,4H),1.53–1.21(m,3H),1.27(s,3H),1.25–1.11(m,2H),1.06–0.92(m,6H),0.80(s,3H).
ESI-MS m/z:584.13[M-1]-
化合物I-161-2结构如下所示：
Figure BDA0002376124140000934
ESI-MS m/z:542.08[M-1]-
实施例163化合物I-163的合成
Figure BDA0002376124140000941
以3-keto-nor-UDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-163。
ESI-MS m/z:532.15[M-1]-
实施例164化合物I-164的合成
Figure BDA0002376124140000942
以3-keto-nor-UDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-164。
ESI-MS m/z:546.23[M-1]-
实施例165化合物I-165的合成
Figure BDA0002376124140000943
以3-keto-nor-CA、I-A-7-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-165。
ESI-MS m/z:592.00[M-1]-
实施例166化合物I-166的合成
Figure BDA0002376124140000944
以3-keto-nor-CA、I-A-10-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-166。
ESI-MS m/z:606.13[M-1]-
实施例167化合物I-167的合成
Figure BDA0002376124140000951
以3-methoxy-7-keto-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-167。
ESI-MS m/z:546.03[M-1]-
实施例168化合物I-168的合成
Figure BDA0002376124140000952
以3-methoxy-7-keto-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-168。
ESI-MS m/z:560.10[M-1]-
实施例169化合物I-169的合成
Figure BDA0002376124140000953
以3-methoxy-nor-CDCA、I-A-6-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-169。
ESI-MS m/z:548.12[M-1]-
实施例170化合物I-170的合成
Figure BDA0002376124140000954
以3-methoxy-nor-CDCA、I-A-9-R为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合物I-170。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.78–6.67(m,2H),5.82-5.62(m,1H),5.05-4.96(m,1H),3.85(s,1H),3.36(s,3H),3.10-2.97(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.22–1.93(m,4H),1.90–1.71(m,6H),1.71–1.58(m,2H),1.58-1.45(m,3H),1.45-1.11(m,9H),1.03–0.87(m,9H),0.92(s,3H),0.71(d,J＝1.6Hz,3H).
ESI-MS m/z:462.20[M-1]-
实施例171化合物I-171的合成
Figure BDA0002376124140000961
取0.5克化合物I-149溶于10毫升甲醇中，加入1.5克醋酸铵以及0.75克氰基硼氢化钠，油浴加热回流反应16小时，至原料完全消失，反应体系中加入50毫升3％碳酸钾水溶液、50毫升乙酸乙酯，充分搅拌后静置分层，水相分别用15毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，并用20毫升水洗涤两次，有机层用5克无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干，得淡黄色固体，即化合物I-171。
ESI-MS m/z:533.06[M-1]-
实施例172化合物I-172的合成
Figure BDA0002376124140000962
取0.2克化合物I-171溶于5毫升二氯甲烷中，另取0.16克PCC溶于5毫升二氯甲烷，室温下将PCC的二氯甲烷溶液滴加入化合物I-171的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌反应3小时，至原料完全消失，浓缩后柱层析分离，得到化合物I-172。
ESI-MS m/z:531.19[M-1]-
实施例173化合物I-173的合成
Figure BDA0002376124140000963
以化合物I-150为原料，合成方法类似于实施例171，得到化合物I-173。
ESI-MS m/z:547.16[M-1]-
实施例174化合物I-174的合成
Figure BDA0002376124140000971
以化合物I-173为原料，合成方法类似于实施例172，得到化合物I-174。
ESI-MS m/z:545.10[M-1]-
实施例175化合物I-175的合成
Figure BDA0002376124140000972
取0.5克化合物I-88溶于5毫升二氯甲烷中，加入0.3克三乙胺，0.1克DMAP，冰浴降温至0-4摄氏度，滴加加入0.2克乙酸酐，滴加完成后撤去冰浴，继续反应3小时，至原料点消失。向体系中加入40毫升二氯甲烷和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10毫升0.1M盐酸洗两次，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得产品硅胶柱层析精致，得化合物I-175。
ESI-MS m/z:574.10[M-1]-
实施例176化合物I-176的合成
Figure BDA0002376124140000973
以化合物I-91为原料，合成方法类似实施例175，得到化合物I-176。
ESI-MS m/z:618.12[M-1]-
实施例177化合物I-177的合成
Figure BDA0002376124140000974
以化合物I-97为原料，合成方法类似实施例175，得到化合物I-177。
ESI-MS m/z:588.24[M-1]-
实施例178化合物I-178的合成
Figure BDA0002376124140000981
以化合物I-100为原料，合成方法类似实施例175，得到化合物I-178。
ESI-MS m/z:632.06[M-1]-
实施例179化合物I-179的合成
Figure BDA0002376124140000982
取0.5克化合物I-88溶于5毫升二氯甲烷中，加入0.25克吡啶，0.1克DMAP，0.2克丁二酸酐，40摄氏度回流反应10个小时，至原料反应完全。向体系中加入40毫升二氯甲烷和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10毫升0.1M盐酸洗两次，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得产品硅胶柱层析精致，得化合物I-179。
ESI-MS m/z:632.11[M-1]-
实施例180化合物I-180的合成
Figure BDA0002376124140000983
以化合物I-91位原料，合成方法类似实施例179，得到化合物I-180
ESI-MS m/z:676.08[M-1]-
实施例181化合物I-181的合成
Figure BDA0002376124140000984
以化合物I-97位原料，合成方法类似实施例179，得到化合物I-181
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79–6.68(m,2H),6.27(s,1H),5.08–4.97(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.80–2.50(m,3H),2.50–2.35(m,4H),2.26-2.18(m,3H),2.16–1.78(m,9H),1.73–1.40(m,4H),1.40–1.13(m,5H),1.05(s,3H),1.13–0.86(m,10H),0.72(s,3H).
ESI-MS m/z:646.12[M-1]-
实施例182化合物I-182的合成
Figure BDA0002376124140000991
以化合物I-100位原料，合成方法类似实施例179，得到化合物I-182。
ESI-MS m/z:690.11[M-1]-
实施例183化合物I-183的合成
Figure BDA0002376124140000992
取0.5克化合物I-88,溶于5毫升二氯甲烷中，加入0.5克吡啶，冰水浴降温至5摄氏度；将0.25克辛酰氯溶于3毫升二氯甲烷中，缓慢滴加入反应体系，滴加完毕后撤去冰水浴自然升至温室，40摄氏度加热回流反应16小时，至原料反应完全。向体系中加入40毫升二氯甲烷和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10毫升0.1M盐酸洗两次，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得产品硅胶柱层析精致，得化合物I-183。
ESI-MS m/z:658.18[M-1]-
实施例184化合物I-184的合成
Figure BDA0002376124140000993
以化合物I-91为原料，合成方法类似实施例183，得到化合物I-184。
ESI-MS m/z:702.13[M-1]-
实施例185化合物I-185的合成
Figure BDA0002376124140001001
以化合物I-97为原料，合成方法类似实施例183，得到化合物I-185。
ESI-MS m/z:672.19[M-1]-
实施例186化合物I-186的合成
Figure BDA0002376124140001002
以化合物I-100为原料，合成方法类似实施例183，得到化合物I-186。
ESI-MS m/z:716.24[M-1]-
实施例187化合物I-187的合成
Figure BDA0002376124140001003
取0.3克辛二酸单甲酯溶于5毫升四氢呋喃，加入0.2克吡啶，室温下滴加0.2克二氯亚砜，滴加完成后继续反应半个小时，浓缩至干，所得油状物用5毫升二氯甲烷复溶，得辛二酸单甲酯酰氯的二氯甲烷溶液。取0.5克化合物I-88，溶于5毫升二氯甲烷，加入0.2克三乙胺，冰水浴降温至5摄氏度，将前一步骤所得辛二酸单甲酯酰氯二氯甲烷溶液缓慢滴加进入反应体系，滴加完成后撤去冰水浴升至室温，后40摄氏度加热回流反应16小时，至原料点完全消失。向体系中加入40毫升二氯甲烷和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10毫升0.1M盐酸洗两次，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，浓缩至干。所得化合物用10毫升甲醇溶解，取0.1克氢氧化锂溶于2毫升水中，加入反应体系，反应6小时，至原料点消失。浓缩蒸去甲醇，水层用10毫升乙酸乙酯萃取1次，再用1M的盐酸调节pH值至6，用30毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用水反洗一次，5克无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得粗品硅胶柱层析精制，得化合物I-187。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.79-6.72(m,2H),5.90-5.80(m,1H),5.17-5.05(m,1H),5.03-4.97(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.49–2.19(m,6H),2.16–1.78(m,5H),1.70-1.56(m,10H),1.55–1.41(m,1H),1.40-1.34(m,7H),1.34–1.08(m,8H),1.08–0.94(m,7H),1.05(s,3H),0.74(s,3H).
ESI-MS m/z:688.15[M-1]-
实施例188化合物I-188的合成
Figure BDA0002376124140001011
以化合物I-91为原料，合成方法类似实施例187，得到化合物I-188。
ESI-MS m/z:732.10[M-1]-
实施例189化合物I-189的合成
Figure BDA0002376124140001012
以化合物I-97为原料，合成方法类似实施例187，得到化合物I-189。
ESI-MS m/z:702.17[M-1]-
实施例190化合物I-190的合成
Figure BDA0002376124140001013
以化合物I-100为原料，合成方法类似实施例187，得到化合物I-190。
ESI-MS m/z:746.12[M-1]-
实施例191化合物I-191的合成
Figure BDA0002376124140001014
将0.5克化合物I-88溶于10毫升无水吡啶中，冰水浴降温至5摄氏度，搅拌下逐滴加入三氯氧磷，搅拌2小时后，逐滴加入冰水并搅拌过夜，乙酸乙酯萃取并浓缩后，析出淡黄色固体，经硅胶柱层析精制，得到化合物I-191。
ESI-MS m/z:635.03[M+Na]+
将化合物I-191用2个当量的1N氢氧化钠溶液溶解，搅拌30分钟，用丙酮处理后析出类白色固体，得到化合物I-191的钠盐I-191-1，结构如下：
Figure BDA0002376124140001021
实施例192化合物I-192的合成
Figure BDA0002376124140001022
以化合物I-91为原料，合成方法类似实施例191，得到化合物I-192。
ESI-MS m/z:679.18[M+Na]+
用类似实施例191的方法，得到化合物I-192的钠盐I-192-1，结构如下：
Figure BDA0002376124140001023
实施例193化合物I-193的合成
Figure BDA0002376124140001024
以化合物I-97为原料，合成方法类似实施例191，得到化合物I-193。
ESI-MS m/z:649.05[M+Na]+
用类似实施例191的方法，得到化合物I-193的钠盐I-193-1，结构如下：
Figure BDA0002376124140001025
实施例194化合物I-194的合成
Figure BDA0002376124140001031
以化合物I-100为原料，合成方法类似实施例191，得到化合物I-194。
ESI-MS m/z:692.99[M+Na]+
用类似实施例191的方法，得到化合物I-194的钠盐I-194-1，结构如下：
Figure BDA0002376124140001032
实施例195化合物I-195的合成
Figure BDA0002376124140001033
将0.5克化合物I-88溶于5毫升DMF中，加入0.15克BOC-甘氨酸，冰浴降温至0摄氏度，缓慢加入0.3克DCC，全部加入后继续反应4小时，至原料点全部消失。向体系中加入60毫升乙酸乙酯和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得浓缩物用盐酸气脱去BOC保护，得到化合物I-195。
ESI-MS m/z:625.07[M-1]-
实施例196化合物I-196的合成
Figure BDA0002376124140001034
以化合物I-91为原料，合成方法类似实施例195，得到化合物I-196。
ESI-MS m/z:669.00[M-1]-
实施例197化合物I-197的合成
Figure BDA0002376124140001041
以化合物I-97为原料，合成方法类似实施例195，得到化合物I-197。
ESI-MS m/z:603.11[M-1]-
实施例198化合物I-198的合成
Figure BDA0002376124140001042
以化合物I-100为原料，合成方法类似实施例195，得到化合物I-198。
ESI-MS m/z:647.06[M-1]-
实施例199化合物I-199的合成
Figure BDA0002376124140001043
取0.5克化合物I-37，溶于10毫升四氢呋喃中，加入0.2克DMF，冰浴降温至0摄氏度，缓慢逐滴加入三氯氧磷，滴加完成后继续反应4个小时，至原料反应完全。向体系中加入60毫升乙酸乙酯和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得粗品经硅胶柱层析精制，得到化合物I-199。
ESI-MS m/z:524.09[M-1]-
实施例200化合物I-200的合成
Figure BDA0002376124140001044
以化合物I-66为原料，合成方法类似实施例199，得到化合物I-200。
ESI-MS m/z:538.11[M-1]-
实施例201化合物I-201的合成
Figure BDA0002376124140001051
取0.5克化合物I-37，溶于10毫升二氯甲烷中，加入0.3克氯化铝，冰浴降温至0摄氏度，缓慢逐滴加入乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完成后继续反应4小时，至原料完全消失。向体系中加入40毫升二氯甲烷和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得粗品经硅胶柱层析精制，得到化合物I-201。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.56(d,J＝3.9Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),5.89(s,1H),5.28-5.17(m,1H),2.90(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.57–2.39(m,3H),2.30–2.14(m,5H),2.15-1.76(m,7H),1.72–1.44(m,4H),1.32(s,3H),1.30–1.09(m,4H),1.09–0.90(m,8H),0.74(d,J＝3.8Hz,3H).
ESI-MS m/z:538.11[M-1]-
实施例202化合物I-202的合成
Figure BDA0002376124140001052
以化合物I-66为原料，合成方法类似实施例201，得到化合物I-202。
ESI-MS m/z:552.22[M-1]-
实施例203化合物I-203的合成
Figure BDA0002376124140001053
取0.5克化合物I-72，溶于10毫升乙醇，加入40％二甲胺的水溶液，加热回流过夜，至原料反应完全。向体系中加入60毫升乙酸乙酯，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得粗品经硅胶柱层析精制，得到化合物I-203。
ESI-MS m/z:539.14[M-1]-
实施例204化合物I-204的合成
Figure BDA0002376124140001061
以化合物I-80为原料，合成方法类似实施例203，得到化合物I-204。
ESI-MS m/z:553.15[M-1]-
实施例205化合物I-205的合成
Figure BDA0002376124140001062
取0.5克化合物I-37，溶于10毫升乙腈中，加入0.2克辛二酸，0.5克三氟乙酸酐，0.15克80％磷酸水溶液，50摄氏度加热反应3-4小时，至原料完全消失。向体系中加入60毫升乙酸乙酯和30毫升水，充分搅拌后静置分层，水层分别用15毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，再用水洗一次，有机层用5克无水硫酸钠干燥20分钟，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干。所得粗品经硅胶柱层析精制，得到化合物I-205。
ESI-MS m/z:562.18[M-1]-
实施例206化合物I-206的合成
Figure BDA0002376124140001063
以化合物I-66为原料，合成方法类似实施例205，得到化合物I-206。
ESI-MS m/z:666.19[M-1]-
实施例207制备本发明化合物的药用片剂组合物
化合物I-70的药用片剂组合物，包含化合物I-70为1重量份，乳糖0.1-0.3重量份，淀粉0.4-0.2重量份，羧甲基淀粉钠0.008-0.014重量份，聚维酮K30适量，硬脂酸镁0.01-0.05重量份，40％乙醇0.5重量份；按照上述比例制备成片剂，即得本发明化合物I-70药用片剂，每片含化合物1-70为50-1500毫克。
采用上述相同的方法，分别制得化合物I-72、I-74、I-77、I-80、I-88、I-91、I-97、I-100、I-106、I-109、I-112、I-115的药用片剂组合物。
实施例208制备本发明化合物药用胶囊剂组合物
化合物I-115的药用胶囊剂组合物，含有300克化合物I-115、193克微晶纤维素、7克微粉硅胶，共计500克及2号空心胶囊；或者含有1200克化合物I-115、279克微晶纤维素、21克微粉硅胶、共计1500克及00号空心胶囊。
制备方法为：
a，将化合物I-115，微晶纤维素和微粉硅胶混合，得混合粉末；
b，将混合粉末过120目筛后装填入胶囊并封口，共制1000粒。
每粒胶囊含有化合物I-115的量为300毫克或者1200毫克。
采用上述相同的方法，分别制得化合物1-70、I-72、I-74、I-77、I-80、I-88、I-91、I-97、I-100、I-106、I-109、I-112的药用胶囊剂组合物。
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1本发明化合物抑制艰难梭菌芽孢萌发实验
(1)实验方法
依据文献The Journal of Infectious Diseases 2013；207:1498-504公开的方法培养纯化得到ATCC BBA1870、ATCC 43255、ATCC 630菌株的芽孢，4摄氏度保存。
芽孢准备工作：将4摄氏度保存的艰难梭菌芽孢在65℃下热活化30分钟，9400g离心2分钟，然后再洗涤三次以除去任何自动萌发的芽孢。加入BHIS培养基重悬，使用酶标仪检测580nm吸光度值，调整芽孢密度，使96孔微孔板中100μl芽孢的OD值在1.0左右。
对照药物：采用三种胆酸类衍生物化合物CamSA、化合物20β(采用文献Journal ofMedicinal Chemistry2017,60(8):3451-3471方法制备)、化合物12a(采用文章Journal ofMedicinal Chemistry2018,61,6759-6778方法制备)为对照药物。
化合物准备：将本发明化合物及阳性药物CamSA、20β、12a用DMSO溶解，配置浓度为10mM的母液，现配现用。使用时对化合物进行适当的稀释，使化合物检测浓度范围为0.125-256μM，共11个两倍稀释的浓度梯度。
实验在96孔细胞培养板中检测，检测过程中恒定温度37摄氏度，96孔板每孔终体积为200μl，缓冲液使用BHIS培养基，预先在孔内加入150μl芽孢和药物，再加入50μl的4mg/ml的牛磺胆酸钠，立即使用酶标仪每隔1min检测一次OD580，连续检测60min。设置萌发剂对照组和不萌发组，检测完毕后，将每孔的最终OD值与初始值进行比较，并与萌发剂组比较，计算萌发率和抑制率。萌发率计算公式为：
Figure BDA0002376124140001071
抑制率计算公式为：
抑制率＝100％－萌发率。
完全抑制芽孢萌发的最小浓度为化合物MIC值，结果记录如下表1。
(2)实验结果
表1本发明化合物抑制艰难梭菌芽孢萌发结果
Figure BDA0002376124140001081
Figure BDA0002376124140001091
Figure BDA0002376124140001101
从表1可以看出，本发明的化合物能够有效抑制艰难梭菌芽孢的萌发，其中，大部分化合物对艰难梭菌芽孢萌发的抑制效果均优于对照化合物CamSA。特别是I-32、I-35、I-37、I-41、I-48、I-50、I-51等众多化合物，对多种艰难梭菌芽孢萌发的MIC值均低至1μM以下，表现出特别显著的抑制芽孢萌发活性。
综上，本发明提供了式(I)所示的化合物，该化合物能够有效抑制艰难梭菌芽孢的萌发，具有显著的抑菌活性，在制备预防和/或治疗艰难梭菌感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发、或艰难梭菌感染性疾病并发症的药物中具有非常好的应用前景。

Claims (34)

1.一种如下式(I)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体：
Figure FDA0002376124130000011
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；其中氨基酸酯基为氨基酸上的羧基去掉一个氢原子后剩余的基团；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-13的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
A、B独立的选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
Figure FDA0002376124130000013
为单键或双键。
2.如权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(I)化合物具有如下式(IIA)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000012
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIA)化合物具有如下式(IIIA-1)或(IIIA-2)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000021
其中，R5、R6、R8独立的选自H、-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
4.如权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(IVA-1)所述的结构：
Figure FDA0002376124130000031
其中，R6选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
5.如权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VA-1)所述的结构：
Figure FDA0002376124130000032
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N((CH2)n2CH3)2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
6.如权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VIA-1)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000041
其中，R5选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
7.如权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VIIA-1)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000042
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N((CH2)n2CH3)2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
8.如权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(VIIIA-1)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000051
其中，R5、R6选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
9.如权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(IXA-1)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000061
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
10.如权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIA-1)化合物具有如下式(XA-1)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000062
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
11.如权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IVA-1)化合物具有如下式(XIA-1)或(XIA-2)所述的结构：
Figure FDA0002376124130000071
其中，R6选自-OH、-NH2、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3,所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的烷基、环丙基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
12.如权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(VA-1)化合物具有如下式(XIIA-1)或(XIIA-2)所述的结构：
Figure FDA0002376124130000072
其中，R10选自H、C1-4的烷基、环丙基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
13.如权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIA)化合物具有如下式(IIIB)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000073
其中，R5、R6、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
14.如权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于所述式(IIA)化合物具有如下式(IIIC)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000081
其中，R5、R6、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11、R12、R13独立的选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
15.如权利要求13所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIB)化合物具有如下式(IVB-1)、(IVB-2)或(IVB-3)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000091
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
16.如权利要求13所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIB)化合物具有如下式(VB-1)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000092
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
17.如权利要求14所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIC)化合物具有如下式(IVC-1)、(IVC-2)或(IVC-3)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000101
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、(CH2)n2COOH、N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
18.如权利要求14所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIIC)化合物具有如下式(VC-1)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000102
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R11选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
19.如权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(I)化合物具有如下式(IID)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000111
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R14选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
20.如权利要求19所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IID)化合物具有如下式(IIID)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000121
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R14选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
21.如权利要求19所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IID)化合物具有如下式(IVD)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000122
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R14选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
22.如权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(I)化合物具有如下式(IIE)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000131
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的选自H、-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；其中m＝0-9的整数；
或者，R1与R2、R5与R6、和/或R7与R8连接形成双键；
R9选自H，或者R9与R4或R5连接形成双键；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R15选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
23.如权利要求22所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIE)化合物具有如下式(IIIE)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000132
其中，R6选自-OH、C1-5的烷氧基、-NH2、＝O、＝S、＝NOH、-NHSO3H或其盐、-OSO3H或其盐、-OPO(OH)2或其盐、-OCO(CH2)mCOOH或其盐、氨基酸酯基或其盐、-OCO(CH2)mCH3；所述氨基酸酯基为α-氨基酸酯基，其中m＝0-9的整数；
R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)n(CHNH2)COOH、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R15选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
24.如权利要求22所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述式(IIE)化合物具有如下式(IVE)所示的结构：
Figure FDA0002376124130000141
其中，R10选自H、C1-4的直链或支链烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2)n+1NH2、-(CH2)n-B；其中n＝0-4的整数；
B选自取代或非取代苯环、噻吩、吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、环烷基；B上的取代基选自卤素、甲基、甲氧基；
其中环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R15选自H、-OH、-NH2、C1-3的直链或支链烷基、C3-6的N杂环、-NO2、-CHO、磺酸基、F、Cl、Br、I、-O(CH2)n2CH3、-(CH2)n2COOH、-N[(CH2)n2CH3]2、-COCH3、-CO(CH2)n3COOH；其中n2＝0-3的整数，n3＝1-6的整数。
25.如权利要求1-24任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物选自以下化合物：
Figure FDA0002376124130000142
Figure FDA0002376124130000151
Figure FDA0002376124130000161
Figure FDA0002376124130000171
Figure FDA0002376124130000181
Figure FDA0002376124130000191
Figure FDA0002376124130000201
Figure FDA0002376124130000211
Figure FDA0002376124130000221
Figure FDA0002376124130000231
Figure FDA0002376124130000241
Figure FDA0002376124130000251
Figure FDA0002376124130000261
Figure FDA0002376124130000271
Figure FDA0002376124130000281
Figure FDA0002376124130000291
26.权利要求1-25任一项所述化合物、或其盐、或其立体异构体在制备抑菌剂中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其特征在于：所述抑菌剂为抑制艰难梭菌芽孢萌发的药物。
28.根据权利要求27所述的用途，其特征在于：所述药物能够预防和/或治疗艰难梭菌感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发或艰难梭菌感染性疾病并发症。
29.根据权利要求28所述的用途，其特征在于：所述艰难梭菌感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发、或艰难梭菌感染性疾病并发症是由艰难梭菌芽孢的感染引起的；
所述艰难梭菌感染性疾病并发症是由艰难梭菌芽孢感染引起的消化道感染综合征。
30.根据权利要求29所述的用途，其特征在于：所述消化道感染综合征选自伪膜性肠炎、憩室炎、抗生素相关性腹泻。
31.一种抑制艰难梭菌芽孢的药物，其特征在于：所述药物是以权利要求1-25任一项所述化合物、或其盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
32.根据权利要求31所述的药物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或两种以上。
33.根据权利要求31或32所述的药物，其特征在于：所述制剂为口服制剂；
优选地，所述口服制剂选自颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂。
34.根据权利要求31-33任一项所述的药物，其特征在于：所述药物单位制剂中包含的活性成分的用量为5-2500mg。
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