PT1591446E - Compostos de tienopirimidina e sua utilização - Google Patents

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PT1591446E
PT1591446E PT47059506T PT04705950T PT1591446E PT 1591446 E PT1591446 E PT 1591446E PT 47059506 T PT47059506 T PT 47059506T PT 04705950 T PT04705950 T PT 04705950T PT 1591446 E PT1591446 E PT 1591446E
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phenyl
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PT47059506T
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Nobuo Cho
Takashi Imada
Takenori Hitaka
Kazuhiro Miwa
Masami Kusaka
Nobuhiro Suzuki
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Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE TIENOPIRIMIDINA E SUA UTILIZAÇÃO"
Campo técnico A presente invenção refere-se a compostos de tieno[2,3-d]pirimidina que apresentam actividade antagonista da hormona libertadora de gonadotrofina (GnRH), sua produção e utilização. Técnica anterior A secreção de hormonas da hipófise anterior sofre controlo de retroalimentação por hormonas periféricas segregadas a partir de órgãos alvo das respectivas hormonas e por hormonas reguladoras da secreção do hipotálamo, o qual é o órgão central superior do lóbulo anterior da hipófise (daqui em diante, estas hormonas são colectivamente denominadas "hormonas hipotalâmicas" nesta descrição). Presentemente, como hormonas hipotalâmicas, foi confirmada a existência de nove tipos de hormonas incluindo, por exemplo, a hormona libertadora de tirotrofina (TRH) e a hormona libertadora de gonadotrofina [GnRH, por vezes denominada como LH-RH (hormona libertadora de hormona luteinizante)]. Pensa-se que estas hormonas hipotalâmicas mostram as suas acções através de receptores que se considera existirem no lóbulo anterior da hipófise e foram feitos esforços para encontrar a expressão génica dos receptores destas hormonas, incluindo casos humanos. Desta forma, antagonistas ou agonistas actuando 1 especificamente e selectivamente nestes receptores deverão controlar a acção da hormona hipotalâmica e a secreção da hormona da hipófise anterior. Como resultado, é esperado que tais antagonistas ou agonistas previnam ou tratam doenças dependentes da hormona da hipófise anterior.
Os compostos conhecidos possuindo actividade antagonista de GnRH incluem péptidos lineares derivados de GnRH (documentos USP 5140009 e USP 5171835), um derivado cíclico de hexapéptido (documento JP-A-61-191698), um derivado de péptido bicíclico (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 36, pp. 3265-3273 (1993)), e assim por diante. Os compostos não peptídicos que possuem actividade antagonista de GnRH incluem compostos descritos nos documentos JP-A-8-295693 (documento WO 95/28405), JP-A-9-169768 (documento WO 96/24597), JP-A-9-169735 (documento WO 97/14682), JP-A-9-169767 (documento WO 97/14697), JP-A-11-315079 (documento WO 99/33831), JP-A-2000-219691 (documento WO 00/00493), JP-A-2 0 01-278884 (documento WO 00/56739) e JP-A-2002-30087. Sasaki et al. , em J. Med. Chem., 2003, 46 (1), 113-124, reporta actividade antagonista de GnRH para 5-(N-Benzil-N-metilaminometil)-1-(2,6-difluorobenzil)-6-[4-(3-metoxiureido)-fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona.
Os compostos peptídicos colocam um grande número de problemas a serem resolvidos relativamente à capacidade de absorção oral, forma de dosagem, volume de dose, estabilidade farmacológica, acção sustida, estabilidade metabólica, etc. Existe uma forte procura de um antagonista de GnRH oral, especialmente um baseado num composto não peptídico que tenha excelente efeito terapêutico em cancros dependentes de hormona, e. g., cancro da próstata, endometriose, puberdade precoce, etc., que não mostra acção hipofisária-gonadotrófica transiente (acção aguda) e tendo excelente absorção oral. 2
Divulgação da Invenção A presente requerente conduziu várias investigações e, como resultado, sintetizou o seguinte novo composto representado pela fórmula [daqui em diante por vezes referido brevemente como composto (I)]:
em que R1 é um alquilo-Ci-4; R2 é um grupo heterociclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') um halogéneo, (2') um grupo hidroxilo, (3') um alquilo-Cb-4 e (4') um alcoxilo-Ci_4, R3 é um alquilo-Ci_4; R4 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um alcoxilo-Ci-4, (3) um arilo-C6-i0f (4) um N-alquil-Ci_4-N-alquil-Ci-4-sulf onilamino, (5) um grupo hidroxilo ou (6) um grupo heterociclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') oxo, (2') um alquilo-Ci-4, (3') um hidroxi-alquilo-Ci_4, (4') um alcoxi-Ci_4-carbonilo, (5') um mono-alquil-Ci-4-carbamoílo (6') um alquil-Ci_4-sulfonilo; n é um número inteiro de 1 a 4; ou um seu sal; que é caracterizado por ter 3 alcoxi-Ci-4-ureído na posição para do seu grupo fenilo na posição seis do esqueleto de tieno[2,3-d]pirimidina. E a requerente também verificou que o composto (I) tem uma inesperada e excelente actividade antagonista de GnRH, especialmente uma forte actividade antagonista, com base na estrutura química específica acima, e uma toxicidade extremamente baixa e é, deste modo, satisfatório como um 3 medicamento tendo actividade antagonista de GnRH, e desenvolveu a presente invenção com base nestas observações. 0 âmbito da presente invenção é definido pelas reivindicações. Desta forma, a presente invenção refere-se a: [1] Um composto da fórmula: (ÇHAiR4
em que R1 é um alquilo-Ci-4; R2 3 4 5 6 é um grupo heterociclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') um halogéneo, (2') um grupo hidroxilo, (3') um alquilo-Ci-4 e (4') um alcoxilo-Ci-4,
4 1 um átomo de hidrogénio, 2 um alcoxilo-Ci-4, 3 um arilo-C6_io, 4 um N-alquil-Ci-4-N-alquil-Ci-4-sulfonilamino, 5 um grupo hidroxilo, ou 6 um grupo heterociclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') oxo, (2') um alquilo-Ci-4, (3') um hidroxi-alquilo-Ci-4, (4') um alcoxi-Ci-4-carbonilo, (5') um mono-alquil-Ci-4-carbamoilo e (6') um alquilsulfonilo-Ci_4; n é um número inteiro de 1 a 4; [2] Um composto como definido em [1] acima, em que R2 é um grupo heterociclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') um halogéneo, (2') um grupo hidroxilo, (3') um alquilo-Ci_4 e (4') um alcoxilo-Ci-4, R4 é (1) um alcoxilo-Ci-4, (2) um arilo-C6-io/· (3) um N-alquil-Ci-4-N-alquil-Ci-4-sulfonilamino ou (4) um grupo heterociclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') oxo, (2') um hidroxi-alquilo-Ci_4, (3') um alcoxi-Ci_4-carbonilo, (4') um mono-alquil-Ci_4-carbamoí lo e (5') um alquilsulf onilo-Ci_4,· [3] Um composto como definido em [1] acima, em que R1 é metilo; [4] Um composto como definido em [1] acima, em que R3 é metilo; [5] Um composto como definido em [1] acima, em que R4 é um alcoxilo-Ci_4; [6] Um composto como definido em [1] acima, em que n é 2; [7] Um composto como definido em [1] acima, em que R3 é metilo, R4 é um átomo de hidrogénio e n é 1; [8] N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)-amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno- 5 [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia, N-(4-(1-(2,6- difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia, N-(4-(1-(2,β-difluorobenzil)-5- ((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo- 1.2.3.4- tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'- metoxiureia ou N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5- ((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo- 1.2.3.4- tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia, ou um seu sal; [9] Um produto farmacêutico que compreende o composto como definido em [1] acima [10] Um produto farmacêutico como definido em [9] acima, o qual é um antagonista da hormona libertadora de gonadotrofina; [11] Um produto farmacêutico como definido em [9] acima, o qual é para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hormona sexual; [12] Um produto farmacêutico como definido em [9] acima, o qual é para utilização na prevenção ou tratamento de cancro dependente de hormona sexual, metástase óssea de cancro dependente de hormona sexual, hipertrofia da próstata, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorreia, sindrome pré-menstrual, dismenorreia, síndrome do ovário multilocular, sindrome do ovário policistico, acne, alopecia, doença de Alzheimer, infertilidade, sindrome do intestino irritável, tumor benigno ou maligno que é independente de hormona e sensível a LH-RH ou afrontamentos; para utilização como regulador de reprodução; para utilização como agente contraceptivo; para utilização como indutor de ovulação; ou para 6 utilização na prevenção da recorrência pós-operatória de cancro dependente de hormona sexual; [13] Utilização do composto como definido em [1] acima para o fabrico de uma composição farmacêutica para antagonizar a hormona libertadora de gonadotrofina; A definição de cada termo é descrita nos seguintes parágrafos.
Os exemplos do "alquilo-Ci-4" (e. g., metilo, etilo, propilo ramificado (e. g., isopropilo, terc-butilo. incluem um alquilo-Ci-4 linear e butilo) , um alquilo-C3_4 isobutilo, sec-butilo e
Os exemplos do "alquilo-Ci-6" incluem um alquilo-Ci_6 linear (e. g.r metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo), um alquilo-C3-6 ramificado (e. g., isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e isopentilo.
Os exemplos do "alcoxilo-Ci-4" incluem um alcoxilo-Ci-4 linear (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo e butoxilo) , um alcoxilo-C3-4 ramificado (e. g., isopropoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo.
Os exemplos metoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo e do "alcoxi-Ci_4-carbonilo" incluem etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo.
Os exemplos do "di-alquil-Ci_4-carbamoílo" incluem dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, diisopropilcarbamoilo e N-etil-N-metilcarbamoílo. 7
Os exemplos do "grupo heterocíclico contendo azoto com 5 a 7 membros" incluem pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isotiazolidin-2-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, 1.2.5- triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridadin-4-ilo e semelhantes. Entre estes, os exemplos preferidos são pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, 1.2.5- triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, piridin-2-ilo e piridin-4-ilo.
Os exemplos do "alquil-Ci-4-carbonilo" incluem metil-carbonilo, etil-carbonilo, propil-carbonilo, isopropil- carbonilo, butil-carbonilo, isobutil-carbonilo, sec-butil-carbonilo e terc-butil-carbonilo. 0 "halogéneo " inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Os exemplos do "mono-alquil-Ci-4-carbonilamino" incluem metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonil-amino, sec-butilcarbonilamino e terc-butilcarbonilamino. 8
Os exemplos do "cicloalquilo-C3-8" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. 0 "alcoxi-Ci^4-alquilo-C-i-4" inclui metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3- metoxipropilo, 1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4- metoxibutilo, 1-metoxi-l-metiletilo, 2-metoxi-l-metiletilo, 1- metoxi-l-metilpropilo, 2-metoxi-l-metilpropilo, 3-metoxi-l-metilpropilo, 1-(metoximetil)propilo, l-metoxi-2-metilpropilo, 2- metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-2-metilpropilo, 2-metoxi-l,1-dimetiletilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo e etoxibutilo.
Os exemplos do //mono-alquil-Ci-4-carbamoil-alquilo-Ci-4" incluem metilaminocarbonilmetilo, etilaminocarbonilmetilo, 2-metilaminocarboniletilo e 2-etilaminocarboniletilo.
Os exemplos do "mono-alquil-Ci-4-carbamoil-alcoxilo-Ci^4" incluem metilaminocarbonilmetoxilo, etilaminocarbonilmetoxilo, 2-metilaminocarboniletoxilo e 2-etilaminocarboniletoxilo.
Os exemplos do "arilo-C6-io" incluem fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo. -Ci_4-sulf oni lamino" N-etil-N-metil-e N-etil-N-etil-
Os exemplos do "N-alquil-Ci^-N-alquil incluem N-metil-N-metilsulfonilamino, sulfonilamino, N-etilsulfonil-N-metilamino sulfonilamino.
Os exemplos do "hidroxi-alquilo-Ci-4" incluem hidroximetilo, 1- hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2- hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 9 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 2-hidroxi-l-metiletilo, 1-hidroxi-l-metilpropilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 3-hidroxi-l-metilpropilo, 1-(hidroximetil)propilo, l-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo e 2-hidroxi-l,1- dimetiletilo.
Os exemplos do "mono-alquil-Ci-4-carbamoilo" incluem metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoílo, isopropil-carbamoílo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, sec-butilcarbamoilo e terc-butilcarbamoilo.
Os exemplos do "alquilsulfonilo-Ci-4" incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo e terc-butilsulfonilo.
Como R1, são preferidos metilo e etilo e é especialmente preferido metilo.
Como R2, é preferido o grupo heterocíclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1) um halogéneo, (2) um grupo hidroxilo, (3) um alquilo-Ci_4 e (4) um alcoxilo-Ci_4. Entre estes, é mais preferido piridilo (piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo) , que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1) um halogéneo, (2) um grupo hidroxilo, (3) um alquilo-Ci-4 e (4) um alcoxilo-Ci_4. É especialmente preferido piridin-2-ilo não substituído.
Como R3, são preferidos metilo e etilo. É especialmente preferido metilo. 10
Como R4, é preferido um alcoxilo-Ci-4. Sao especialmente preferidos metoxilo e etoxilo.
Como n, é preferido 1 ou 2. É especialmente preferido 2.
Os exemplos preferidos da combinação de R3, R4 e n, incluem o caso em que R3 é meti lo, R4 é um átomo de hidrogénio e n é 1.
Os exemplos preferidos de composto (I) incluem N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia, N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-( ( (2- etoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia, N-(4-(1-(2,β-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia ou N-(4-(1-(2,6- difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia.
Os sais de composto (I) são, de um modo preferido, sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Tais sais incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos (e. g., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.) e sais com ácidos orgânicos (e. g., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc.). Quando o composto (I) tem um grupo acídico, pode ser formado num sal fisiologicamente aceitável com uma base inorgânica (e. g., metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como sódio, 11 potássio, cálcio, magnésio, etc.; e amónia) ou uma base orgânica (e. g., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina e N,N'-dibenziletilenodiamina).
Por exemplo, o Composto (I) pode ser produzido de acordo com os seguintes métodos de produção. Os compostos ilustrados nos seguintes esquemas reaccionais incluem os seus sais. Os exemplos dos sais incluem os mesmos sais que os sais do Composto (I), etc. Os compostos (I)-(IV) ilustrados nos seguintes esquemas reaccionais podem ser formados nos sais aceitáveis dependendo das condições de reacção. (Método de Produção 1)
Na fórmula acima, L é um grupo abandonante e os outros símbolos são como definidos acima.
Os exemplos de "grupo abandonante" representado por L são um átomo de halogéneo, alquilsulfoniloxilo-Ci^4 o qual pode ter um átomo de halogéneo e semelhantes. Os exemplos de "alquilsulfoniloxilo-Ci_4 que pode ter um átomo de halogéneo" são metanossulfoniloxilo, etanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo e semelhantes. 12 0 Composto (II) pode ser produzido por qualquer modo per se conhecido, por exemplo, de acordo com os métodos divulgados nos documentos JP-A-2001-278884, WO 00/56739 ou métodos análogos a esses.
Por exemplo, o Composto (I) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (II) e um composto representado pela fórmula: R4- (CH2) n-L · Esta reacção é, de um modo preferido, realizada na presença de uma base.
Os exemplos de "base" são bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de tálio e semelhantes; e bases orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e semelhantes. A quantidade do composto representado pela fórmula: R4-(CH2) n-L na reacção do composto (II) e o composto representado pela fórmula: R4-(CH2)n_L é cerca de 1 a cerca de 3 moles por 1 mole de composto (II). A quantidade de uma base é cerca de 1 a cerca de 3 moles por 1 mole de Composto (II).
Esta reacção é geralmente realizada num solvente inerte à reacção. Os exemplos de "solvente" são um éter (e. g., éter dietilico, dioxano, dimetoxietano, tetra-hidrofurano e semelhantes), um hidrocarboneto aromático (e. g., benzeno, tolueno e semelhantes), uma amida (e. g., dimetilformamida, dimetilacetamida e semelhantes), um hidrocarboneto halogenado (e. g., clorofórmio, diclorometano e semelhantes), e semelhantes. 13 A temperatura de reacção é geralmente cerca de 0 a cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 50 a cerca de 80 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 1 a cerca de 24 horas. (Método de Produção 2)
Na fórmula acima, R' é um átomo de hidrogénio ou um alquilo-Ci-4; R" é um alquilo-Ci-4; e os outros símbolos são como definidos acima.
Os exemplos do alquilo-C4_4 representado por R' e R" são um alquilo C4_4 linear (e. g., metilo, etilo, propilo, butilo e semelhantes), um alquilo C3-4 ramificado (e. g. , isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e semelhantes), e semelhantes. 14 0 Composto (III) pode ser produzido por qualquer modo per se conhecido, por exemplo, fazendo reagir p-nitrofenilacetona com um composto de éster cianoacético e enxofre [e. g., Chem. Ber, 99, 94-100 (1966)], seguido por submetendo o 2-amino-4-metil-5- (4-nitrofenil)tiofeno obtido aos métodos divulgados nos documentos JP-A-9-169768, WO 96/24597 ou métodos análogos a esses. 1) Quando R' for átomo de hidrogénio, o Composto (I) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (III) com um composto representado pela fórmula: R2-NH2 ou um seu sal, na presença de um agente condensação, para obter o Composto (IV), seguido por submetendo a ciclização.
Os exemplos de "agente de condensação" são WSC (cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclo-hexilcarbodiimida), cianofosfato de dietilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfónio: PyBOP), e semelhantes. A quantidade de "agente de condensação" é cerca de 1 a cerca de 3 moles por 1 mole do Composto (III) .
Esta reacção é vantajosamente realizada num solvente inerte à reacção.
Os exemplos do solvente são um álcool (e. g., etanol, metanol e semelhantes), um hidrocarboneto aromático (e. g., benzeno, tolueno e semelhantes), uma amida (e. g., dimetilformamida, dimetilacetamida e semelhantes), um hidrocarboneto halogenado (e. g., clorofórmio, diclorometano e semelhantes), e semelhantes. 15 A temperatura de reacção é geralmente cerca de 0 a cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 0 a 25 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 1 a cerca de 36 horas. O produto como produzido no modo mencionado acima pode ser aplicado à reacção seguinte enquanto está ainda em bruto na mistura reaccional, ou pode ser isolado a partir da mistura reaccional de qualquer modo comum. 0 Composto (IV) é submetido a ciclização na presença de uma base.
Os exemplos de "base" são bases inorgânicas, tais como metóxido de sódio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de tálio e bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina e semelhantes; e semelhantes. A quantidade de "base" é cerca de 2 a cerca de 20 moles, de um modo preferido, cerca de 5 a cerca de 12 moles por 1 mole de
Composto (IV).
Esta reacção é geralmente realizada num solvente inerte à reacção.
Os exemplos do solvente são um álcool (e. g., etanol, metanol e semelhantes), um hidrocarboneto aromático (e. g., benzeno, tolueno e semelhantes), uma amida (e. g., dimetilformamida, dimetilacetamida e semelhantes), um hidrocarboneto halogenado (e. g., clorofórmio, diclorometano e semelhantes), e semelhantes. 16 A temperatura de reacção é geralmente cerca de 0 a 150 °C, de um modo preferido, temperatura ambiente (cerca de 15 a 25 °C). O tempo de reacção é geralmente cerca de 1 a 36 horas. 2) quando R' for um grupo alquilo, o Composto (I) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (III) com um R2-NH2 activado. O R2-NH2 activado pode ser produzido por qualquer modo per se conhecido, por exemplo, fazendo reagir um reagente organo-alumínio com R2-NH2 num solvente inerte à reacção.
Os exemplos do "reagente organo-alumínio" são trimetilalumínio, cloreto de dimetilalumínio e semelhantes; e uma solução incluindo os mesmos e semelhantes. A quantidade do "reagente organo-alumínio" é cerca de 1 a cerca de 5 moles, de um modo preferido, cerca de 1 mole por 1 mole de R2-NH2.
Os exemplos do solvente são um hidrocarboneto halogenado (e. g., clorofórmio, diclorometano e semelhantes). A temperatura de reacção é geralmente cerca de 0 a cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 0 a 25 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 1 a cerca de 6 horas. A ciclização pode ser realizada por reacção do Composto (III) com um R2-NH2 activado para obter o Composto (I) . A quantidade do "Composto (III)" é cerca de 1/5 do volume de uma mistura de R2-NH2 e reagente organo-alumínio. 17
Esta reacçao é geralmente realizada num solvente inerte à reacção.
Tal solvente é o mesmo que aqueles utilizados na reacção para obter um R2-NH2 activado. A temperatura de reacção é geralmente cerca de 0 a cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 0 a 25 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 1 a cerca de 48 horas. O Composto (I) pode também ser produzido através de uma reacção de hidrólise, uma reacção de desprotecção, uma reacção de acilação, uma reacção de alquilação, uma reacção de oxidação, uma reacção de ciclização, uma reacção de expansão da ligação de carbono, uma reacção de permuta de substituinte conhecida ou uma sua combinação. O Composto (I) pode ser isolado e purificado por meios per se conhecidos de separação, tais como recristalização, destilação e cromatografia, e semelhantes.
Quando o Composto (I) for obtido na forma livre, este pode ser convertido num sal por métodos per se conhecidos ou métodos análogos a esses. Quando o Composto (I) for obtido na forma de sal, este pode ser convertido na forma livre ou noutro sal por métodos per se conhecidos ou métodos análogos a esses. O Composto (I) pode ser um hidrato ou um não hidrato. O hidrato é exemplificado por mono-hidrato, sesqui-hidrato e di-hidrato.
Quando o Composto (I) for obtido como uma mistura de configurações opticamente activas, este pode ser resolvido nas 18 formas (R) e (S) pelas técnicas de resolução óptica convencionais. 0 Composto (I) pode ser marcado com um isótopo (e. g., 3H, 14C, 35S) , e semelhantes.
Na reacção descrita acima, um composto inicial tendo um grupo amino, um grupo carboxilo ou um grupo hidroxilo como seu substituinte pode estar presente como um composto em que um grupo protector utilizado habitualmente numa química peptídica foi introduzido em tal substituinte e um composto pretendido pode ser obtido por desprotecção, se necessário após a reacção.
Um grupo protector para um grupo amino pode, por exemplo, ser um alquil-Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído (e. g., acetilo, propionilo e semelhantes), formilo, fenilcarbonilo, um alquiloxi-Ci-6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e semelhantes), feniloxicarbonilo, um aralquiloxi-C7_i4-carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo e semelhantes), tritilo, ftaloílo e semelhantes. 0 seu substituinte pode ser, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), um alquil-Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo e semelhantes), nitro e semelhantes e o número de substituintes pode ser 1 a 3.
Um grupo protector para um carboxilo pode, por exemplo, ser um alquilo-Ci_6 opcionalmente substituído (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo e semelhantes), fenilo, tritilo, sililo e semelhantes. 0 seu substituinte pode, por exemplo, ser um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), um alquil-Cx-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo e semelhantes), formilo, nitro e o número de substituintes pode ser 1 a 3. 19
Um grupo protector para um grupo hidroxilo pode, por exemplo, ser um alquilo-Ci-6 opcionalmente substituído (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo e semelhantes), fenilo, um aralquilo-C7-io (e. g., benzilo e semelhantes), um alquil-Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo e semelhantes) , formilo, feniloxicarbonilo, um aralquiloxi-C7_io-carbonilo (e. g., o benziloxicarbonilo e semelhantes), tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, sililo e semelhantes. 0 seu substituinte pode, por exemplo, ser um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), um alquilo-Ci-6, fenilo, um aralquilo-C7-n, nitro e semelhantes e o número de substituintes pode ser 1 a 4. 0 método para introduzir e remover o grupo protector é demonstrado de acordo com um método conhecido ou um seu método análogo (e. g., o método descrito em Protective Groups in
Organic Chemistry (J.F.W. McOmie et al., Plenum Press). Um método de desprotecção pode ser um tratamento com um ácido, base, redução, UV, hidrazina, fenil-hidrazina, N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamónio, acetato de paládio e semelhantes. 0 Composto (I) da presente invenção ou um seu sal (daqui em diante também referido como "o composto da presente invenção") possui excelente actividade antagonista de GnRH e baixa toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crónica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interacção farmacológica, carcinogenicidade). Além disso, é excelente em capacidade de absorção oral, sustentabilidade de acção, estabilidade e farmacocinética. Além disso, é raramente influenciado por ingredientes plasmáticos. 0 composto da presente invenção pode, deste modo, ser utilizado com segurança num mamífero (e. g., humano, macaco, bovino, cavalo, cão, gato, 20 coelho, rato, murganho, etc.) para prevenção e/ou tratamento de doenças que dependem de hormonas masculinas ou femininas, doenças devido ao excesso destas hormonas, etc., por supressão da secreção de gonadotrofina com a sua acção de antagonista do receptor de GnRH para controlar as concentrações de hormonas sexuais plasmáticas.
Por exemplo, o composto da presente invenção é útil para prevenir e/ou tratar cancros dependentes de hormona sexual (e. g., cancro da próstata, cancro uterino, cancro da mama, tumor da hipófise, etc.), metástases ósseas de cancro dependente de hormona sexual, hipertrofia da próstata, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorreia, sindrome pré-menstrual, dismenorreia, síndrome do ovário multilocular, sindrome do ovário policistico, acne, alopecia, doença de Alzheimer (doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer e um seu tipo misto), e semelhantes. 0 composto da presente invenção é também útil para a regulação da reprodução em indivíduos do sexo masculino ou feminino (e. g., reguladores de gravidez, reguladores do ciclo menstrual, etc.). 0 composto da presente invenção pode ser utilizado também como um contraceptivo masculino ou feminino ou como um indutor de ovulação feminina. Com base no seu efeito de exacerbação após retirada, o composto da presente invenção pode ser utilizado para tratar a infertilidade. E o composto desta invenção pode ser utilizado como um agente para prevenir e/ou tratar tumores benignos ou malignos que sejam independentes de hormona e sensíveis a LH-RH. E o composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente para prevenção e/ou tratamento da síndrome do intestino irritável e para prevenir a recorrência pós-operatória de cancro dependente de hormona sexual (um agente para prevenir a recorrência pós-operatória de cancro da próstata; um agente para prevenir a recorrência pós-operatória 21 de cancro da mama ou cancro do ovário no estado antes ou após a menopausa; especialmente, um agente para prevenir a recorrência pós-operatória de cancro da mama ou cancro do ovário no estado antes da menopausa).
Além disso, o composto da presente invenção é útil para regulação do estro animal, melhoria da qualidade da carne e promoção do crescimento animal no campo da pecuária. 0 composto da presente invenção também é útil como um promotor da desova de peixes. 0 composto da presente invenção pode ser também utilizado para suprimir o aumento transiente na concentração de testosterona plasmática (fenómeno de exacerbação) observado na administração de um super-agonista de GnRH, tal como acetato de leuprorelina. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com um super-agonista de GnRH, tais como acetato de leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterelina, lecirelina e semelhantes. Entre outros, é preferido o acetato de leuprorelina. É também benéfico utilizar o composto da presente invenção em conjunto com, pelo menos, um membro seleccionado do agente antiandrogénico esteróide ou não esteróide ou do agente antiestrogénio, agente quimioterapêutico, péptido antagonista de GnRH, inibidor de α-redutase, inibidor de α-receptor, inibidor de aromatase, inibidor da 1Ιβ-ΗίάΓοχίθεΡεΓόίάο desidrogenase, inibidor da produção de androgénio adrenal, inibidor de cinase, fármaco para terapia hormonal, fármaco que inibe factor de crescimento celular ou o seu receptor, entre outros. 22 0 "agente quimioterapêutico" mencionado acima inclui ifosfamida, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, etc. 0 "péptido antagonista de GnRH" mencionado acima inclui péptidos antagonisticos de GnRH não orais, tais como cetrorelix, ganirelix, abarelix, etc. 0 "inibidor da produção de androgénio adrenal" mencionado acima inclui inibidores de liase (liase-Ci7,20) , etc. 0 "inibidor de cinase" mencionado acima inclui inibidor da tirosina cinase, etc.
Os "fármacos para terapia hormonal" incluem antiestrogénios, progesteronas (e. g., MPA, etc.), androgénios, estrogénios e antagonistas de androgénio, entre outros. 0 "factor de crescimento celular" pode ser qualquer substância que promova a proliferação de células e inclui geralmente péptidos com pesos moleculares não superiores a 20000 que expressam a acção a baixas concentrações através de ligação a receptores. Especificamente, podem ser mencionados (1) EGF (factor de crescimento epidérmico) ou substâncias tendo substancialmente a mesma actividade (e. g., EGF, heregulina (ligando de HER2), etc.), (2) insulina ou substâncias tendo substancialmente a mesma actividade (e. g., insulina, IGF (factor de crescimento de tipo insulina, IGF-2, etc.), (3) FGF (factor de crescimento do fibroblasto) ou substâncias tendo substancialmente a mesma actividade (aFGF, bFGF, KGF (factor de crescimento de queratinócito), HGF (factor de crescimento de hepatócito), FGF-10, etc.) e (4) outros factores de crescimento 23 (e. g., CSF (factor estimulador de colónia), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (factor de crescimento nervoso), PDGF (factor de crescimento derivado de plaquetas) e TGFp (factor de crescimento β de transformação), etc.), entre outros. 0 "receptor do factor de crescimento celular" pode ser qualquer receptor capaz de se ligar ao referido factor de crescimento celular, incluindo receptor de EGF, receptor de heregulina (HER2), receptor-1 de insulina, receptor-2 de insulina, receptor de IGF, receptor-1 de FGF, receptor-2 de FGF, etc. 0 fármaco que inibe o factor de crescimento celular mencionado acima inclui herceptina (anticorpo anti-receptor de HER2), entre outros. 0 fármaco que inibe o factor de crescimento mencionado acima ou o seu receptor inclui herbimicina, PD153035 [e. g., Science, 265 (5175) pl093, (1994)], etc.
Como uma classe adicional de fármacos que inibem o factor de crescimento celular ou o seu receptor inclui-se os inibidores de HER2. 0 inibidor de HER2 pode ser qualquer substância que iniba a actividade de HER2 (e. g., actividade de fosforilação) , incluindo assim um anticorpo, um composto de baixo peso molecular (produto sintético ou natural), um anti-sentido, um ligando de HER2, heregulina e qualquer um destes parcialmente modificados ou mutados na estrutura. Além disso, pode ser uma substância que inibe a actividade de HER2 por inibição do receptor de HER2 (e. g., anticorpo para o receptor de HER2) . 0 composto de baixo peso molecular tendo actividade inibidora de HER2 inclui, por exemplo, os compostos descritos no documento WO 98/03505, nomeadamente 1-[3-[4-[2-((E)-2-feniletenil)-4-oxazolilmetoxi]fenil]propil]-1,2,4-triazole e semelhantes.
Para a hipertrofia da próstata, os exemplos de tal combinação incluem o composto da presente invenção em combinação com o super-agonista de GnRH, antagonista de androgénio, antiestrogénio, péptido antagonistico de GnRH, inibidor de a-redutase, inibidor de α-receptor, inibidor de aromatase, inibidor da desidrogenase 17β-hidroxiesteróide, inibidor da produção de androgénio adrenal, inibidor de cinase ou semelhantes.
Para o cancro da próstata, os exemplos de tal combinação incluem o composto da presente invenção em combinação com o super-agonista de GnRH, antagonista de androgénio, antiestrogénio, agente quimioterapêutico (e. g., ifosfamida, UFT, adriamicina, peplomicina, cisplatina, etc.), péptido antagonista de GnRH, inibidor de aromatase, inibidor da desidrogenase 17β-ϊιίάηοχίβ3όθηόίάθ, inibidor da produção de androgénio adrenal, inibidor de cinase, fármaco para terapia hormonal, tais como estrogénios (e. g., DSB, EMP, etc.), antagonista de androgénio (e. g., CMA. etc.), fármaco antagonista do factor de crescimento ou seu receptor, e assim por diante.
Para o cancro da mama, os exemplos de tal combinação incluem o composto da presente invenção em combinação com o super-agonista de GnRH, antiestrogénio, agente quimioterapêutico (e. g., ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), péptido antagonista de GnRH, inibidor de aromatase, inibidor da produção de androgénio adrenal, inibidor de cinase, fármaco para terapia hormonal, tais como antiestrogénio (e. g., tamoxifeno, etc.), progesteronas 25 (e. g., MPA, etc.), androgénios, estrogénios, etc., fármaco antagonista de factor de crescimento ou seu receptor, ou semelhantes. 0 modo de administração do composto da presente invenção e um medicamento concomitante não estão particularmente limitados, desde que o composto da presente invenção e o medicamento concomitante sejam combinados após administração. Tal modo de administração pode, por exemplo, ser (1) uma administração de uma única formulação obtida por formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante simultaneamente, (2) uma administração simultânea através de uma via idêntica de duas formulações obtidas por formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente, (3) uma administração sequencial e intermitente através de uma via idêntica de duas formulações obtidas por formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente, (4) uma administração simultânea através de vias diferentes de duas formulações obtidas por formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente, (5) uma administração sequencial e intermitente através de vias diferentes de duas formulações obtidas por formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente (por exemplo, o composto da presente invenção seguido pelo medicamento concomitante ou ordem inversa), e semelhantes.
Quando o composto da presente invenção for utilizado como um agente para prevenção e/ou tratamento das doenças mencionadas acima ou utilizado no campo da pecuária ou indústria pesqueira, este pode ser administrado oralmente ou não oralmente, como formulado com um veiculo farmaceuticamente aceitável, normalmente na forma de preparações sólidas, tais como 26 comprimidos, cápsulas, granulados e pós para administração oral ou na forma de injecções intravenosas, subcutâneas, intramusculares ou outras, supositórios ou comprimidos sublinguais para administração não oral. Pode também ser administrado sublingualmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou então administrado na forma de preparações de libertação sustida de comprimidos sublinguais, microcápsulas, etc. Dependendo da gravidade do sintoma; idade, sexo, peso e sensibilidade do indivíduo; duração e intervalos de administração; propriedades, aviamento e tipo de preparação farmacêutica; tipo de ingrediente activo, etc., a dose diária não está sujeita a limitação. Para utilização no tratamento de cancros dependentes de hormona sexual descritos cima (e. g., cancro da próstata, cancro uterino, cancro da mama, tumor da hipófise, etc.), hipertrofia da próstata, histeromioma, endometriose, puberdade precoce etc., a dose diária é normalmente cerca de 0,01 a 30 mg, de um modo preferido, cerca de 0,02 a 10 mg e, de um modo mais preferido, 0,1 a 10 mg, de um modo especialmente preferido, 0,1 a 5 mg por kg de peso do mamífero, normalmente em 1 a 4 dosagens divididas.
As doses acima do ingrediente activo (o composto da presente invenção) para administração oral são aplicáveis à utilização do composto da presente invenção no campo da pecuária ou indústria pesqueira. A dose diária é cerca de 0,01 a 30 mg, de um modo preferido, cerca de 0,1 a 10 mg, por kg de peso do organismo em causa, normalmente em 1 a 3 dosagens divididas.
Na composição farmacêutica da presente invenção, a quantidade do Composto (I) é 0,01 a 100% em peso, do peso total da composição. 27
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis acima são várias substâncias veículo, orgânicas ou inorgânicas, em utilização comum como materiais farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração para preparações sólidas; solventes, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, tampões e agentes calmantes para preparações líquidas; e semelhantes. Outros aditivos farmacêuticos, tais como conservantes, antioxidantes, agentes corantes e agentes edulcorantes, podem ser utilizados como necessário.
Os exemplos preferidos de excipientes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico leve e semelhantes. Os exemplos preferidos de lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes. Os exemplos preferidos aglutinantes incluem, por exemplo, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e semelhantes. Os exemplos preferidos de agentes de desintegração incluem, por exemplo, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carmelose sódica reticulada, carboximetil-amido de sódio e semelhantes. Os exemplos preferidos de solventes incluem, por exemplo, água para injecção, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho e semelhantes. Os exemplos preferidos de auxiliares de dissolução incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes. Os exemplos preferidos de agentes de suspensão incluem tensioactivos, tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto 28 de benzetónio, glicerol monoesteárico e semelhantes; e polímeros hidrofílicos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes. Os exemplos preferidos de agentes isotonizantes incluem, por exemplo, cloreto de sódio, glicerol, D-manitol e semelhantes. Os exemplos preferidos de tampões incluem soluções tampão de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e semelhantes. Os exemplos preferidos de agentes calmantes incluem álcool benzílico e semelhantes. Os exemplos preferidos de conservantes incluem ésteres de ácido paraoxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes. Os exemplos preferidos de antioxidantes incluem sulfitos, ácido ascórbico e semelhantes.
Ao adicionar agentes de suspensão, auxiliares de dissolução, estabilizadores, agentes isotonizantes, conservantes e semelhantes, o composto da presente invenção pode ser preparado como uma injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular através de um método vulgarmente conhecido. Nesses casos, o composto da presente invenção pode ser liofilizado como necessário, através de um método vulgarmente conhecido. Na administração a humanos, por exemplo, o composto da presente invenção pode ser administrado oralmente ou não oralmente com segurança, como tal ou como uma composição farmacêutica preparada por mistura com um veículo, excipiente e diluente farmacologicamente aceitável seleccionado como apropriado.
Tais composições farmacêuticas incluem preparações orais (e. g., pós, granulados, cápsulas, comprimidos), preparações parentéricas [e. g., injecção, infusões por gotejamento, preparações externas (e. g., preparações nasais, preparações 29 transdérmicas e semelhantes), supositórios (e. g., supositórios rectais, supositórios vaginais e semelhantes), e semelhantes].
Estas preparações podem ser produzidas por métodos vulgarmente conhecidos em utilização comum em processos de produção de produtos farmacêuticos.
Uma injecção pode ser produzida através, por exemplo, de preparação do composto da presente invenção como uma injecção aquosa, em conjunto, com um agente de dispersão (e. g., tween 80 (produzido por Powder Atlas Company, EUA), HCO 60 (produzido por Nikko Chemicals Co., Ltd.), polietilenoglicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio e semelhantes), um conservante (e. g., metilparabeno, propilparabeno, álcool benzilico e semelhantes), um agente isotonizante (e. g., cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glucose e semelhantes), e semelhantes ou como uma injecção oleosa em solução, suspensão ou emulsão num óleo vegetal, tais como azeite, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão ou óleo de milho; propilenoglicol e semelhantes.
Uma preparação oral pode ser produzida por formulação do composto da presente invenção por compressão em molde após adição de um excipiente (e. g., lactose, sacarose, amido e semelhantes), um agente de desintegração (e. g., amido, carbonato de cálcio e semelhantes), um aglutinante (e. g., amido, goma-arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose e semelhantes), um lubrificante (e. g., talco, estearato de magnésio, polietilenoglicol 6000 e semelhantes) e outros aditivos e, sempre que necessário, revestindo o produto formulado com o objectivo de mascarar o sabor, dissolução entérica ou libertação sustida através de um método vulgarmente conhecido. Os agentes de revestimento para 30 este objectivo incluem, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polioxietilenoglicol, tween 80, Prulonic F68, acetoftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroximetilcelulose, Eudragit (produzido por Rohm Company, Alemanha; copolimero de ácido metacrílico/ácido acrílico), corantes (e. g., óxido de ferro, dióxido de titânio), e semelhantes. Para uma preparação entérica, pode ser proporcionada uma fase intermédia entre a fase entérica e a fase contendo fármaco com o objectivo de separação das duas fases, através de um método vulgarmente conhecido.
Uma preparação externa pode ser produzida por conversão do composto da presente invenção como uma composição sólida, semi-sólida ou líquida através de um método vulgarmente conhecido. Tal composição sólida é produzida através, por exemplo, de pulverização do composto da presente invenção como tal ou em mistura com um excipiente (e. g., glicol, manitol, amido, celulose microcristalina e semelhantes), um agente espessante (e. g., borracha natural, derivado de celulose, polímero de ácido acrílico e semelhantes) e outros aditivos. Uma tal composição líquida é produzida por preparação do composto da presente invenção como uma suspensão oleosa ou aquosa quase do mesmo modo que a injecção. A composição semi-sólida é, de um modo preferido, um gel aquoso ou oleoso ou um unguento. Todas estas composições podem conter reguladores de pH (e. g., ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e semelhantes), conservantes (e. g., ésteres de ácido paraoxibenzóico, clorobutanol, cloreto de benzalcónio e semelhantes) e outros aditivos.
Um supositório é produzido por preparação do composto da presente invenção como uma composição sólida oleosa ou aquosa, 31 semi-sólida ou líquida através de um método vulgarmente conhecido. As bases oleosas úteis para tais composições incluem glicéridos de ácidos gordos longos (e. g., gordura de cacau, witepsols (produzidos por Dynamite Nobel Company, Alemanha), e semelhantes; ácidos gordos médios (e. g., MIGLIOL, produzido por Dynamite Nobel Company, Alemanha); e óleos vegetais (e. g., óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de semente de algodão e semelhantes). As bases aquosas incluem, por exemplo, polietilenoglicóis e propilenoglicol. As bases para géis aquosos incluem, por exemplo, borrachas naturais, derivados de celulose, polímeros de vinilo e polímeros de ácido acrílico.
Um composto da fórmula:
>13 R14 é em que R11 e R1J são, cada, um alquilo-Ci_4, hidrogénio ou um alcoxilo-Ci_4 e m é um número inteiro de 1 a 4 (daqui em diante brevemente referidos como Composto (V) ) ou um seu sal, também tem uma excelente actividade antagonista de GnRH, especialmente uma forte actividade antagonista embora o composto esteja fora do âmbito do Composto (I). um átomo de 32
Os exemplos do "alquilo-Ci-4" representado por R11 ou R13 incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Os exemplos do "alcoxilo-Ci-4" representado por R14 incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, etc.
Como R11, é preferido metilo.
Como R13, é preferido metilo.
Como R14, são preferidos um átomo de hidrogénio e um metoxilo.
Os exemplos preferidos de m são 1 e 2.
Os exemplos preferidos do Composto (V) são N—(4—(5—(((2— metoxietil)metilamino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2, 4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia ou N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5- ((dimetilamino)metil)-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia e um seu sal. ácido maleico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido
Os sais do Composto (V) são, de um modo preferido, sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Tais sais incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos (e. g., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico), sais com ácidos orgânicos (e. g., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, 33 benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc.), e semelhantes. Quando o Composto (V) tiver um grupo acidico, este pode formar um sal fisiologicamente aceitável com uma base inorgânica (e. g., metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, amónia e semelhantes) ou uma base orgânica (e. g., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes). 0 Composto (V) pode ser produzido através de métodos descritos nos documentos JP-A-9-169768 (documento WO 96/24597) e JP-A-2001-278884 (documento WO 00/56739) e seus métodos análogos. 0 Composto (V) pode ser um hidrato ou um não hidrato. O hidrato é exemplificado por mono-hidrato, sesqui-hidrato e di-hidrato. 0 Composto (V) pode ser utilizado como um profármaco. 0 profármaco significa um composto que é convertido no Composto (V) através de uma reacção devido a uma enzima, um ácido gástrico ou semelhantes sob condições fisiológicas no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido no Composto (V) com oxidação, redução, hidrólise ou semelhantes, de acordo com uma enzima, ou um composto que é convertido no Composto (V) com ácido gástrico, etc. O profármaco para o Composto (V) pode, por exemplo, ser um composto obtido ao submeter um grupo amino no Composto (V) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (e. g., um composto obtido ao submeter um grupo amino no Composto (V) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e 34 terc-butilação, etc.). Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto da presente invenção. 0 profármaco do Composto (V) pode também ser um que é convertido no Composto (V) sob uma condição fisiológica, tal como aqueles descritos em "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990). O Composto (V) pode ser marcado com um isótopo (e. g., 3H, 14C, 35S) , e semelhantes. E o composto representado pela fórmula:
em que Ra é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (i i) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulf inilo e (xi) um alquilsulfonilo, (3) um grupo cicloalquilo que pode ter um substituinte ou (4) um grupo heterociclico que pode ter um substituinte; Rb é um grupo heterociclico contendo azoto que pode ter um substituinte: Rc é um grupo amino que pode ter um substituinte; Rd é um grupo arilo que pode ter um substituinte; p é um número inteiro de 0 a 3; e q é um número inteiro de 0 a 3 (daqui em diante abreviado como Composto (A)) ou um seu sal, que 35 contém uma parte do Composto (I) da presente invenção, embora fora do âmbito do Composto (I), tem uma excelente actividade antagonista de GnRH, actividade antagonista especialmente forte semelhante ao Composto (I).
As definições dos substituintes do Composto (A) são mostradas abaixo.
Os exemplos de "arilo" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterif içado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são arilo-C6-i4, tais como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo e semelhantes.
Os exemplos de "halogéneo" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são flúor, cloro, bromo e iodo.
Os exemplos de "grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são carboxilo, alcoxi-Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, 36 etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), um cicloalquiloxi-C3_6-carbonilo (e. g., ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxi-carbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo e semelhantes), um ariloxi-C6-i4-carbonilo (e. g., fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, antriloxicarbonilo, fenantriloxicarbonilo, acenaftileniloxicarbonilo e semelhantes), um aralquiloxi-C7-io-carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo e semelhantes), carbamoílo, um N-mono-alquil-Ci-6-carbamoílo (e. g., metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butilcarbamoílo, isobutilcarbamoílo, sec-butilcarbamoílo, terc-butilcarbamoílo, pentilcarbamoílo, hexilcarbamoílo e semelhantes), um N-mono-cicloalquil-C3^6-carbamoílo (e. g., ciclopropilcarbamoílo, ciclobutilcarbamoílo, ciclopentilcarbamoílo, ciclo-hexilcarbamoílo e semelhantes), um N-mono-arilo-C6-i4-carbamoílo (e. g., fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo, antrilcarbamoílo, fenantriloxicarbamoílo, acenaftileniloxicarbamoílo e semelhantes), N-mono-aralquil-C7_io-carbamoí lo (e. g., benzilcarbamoílo e semelhantes), e semelhantes.
Os exemplos de "alquilenodioxilo" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são um alquileno-Ci_6-dioxilo (e. g., -0CH20-, -0(CH2)20-, -0(CH2)30-, -0(CH2)40-, -0(CH2)sO-, -0 (CH2) 60-) . 37
Os exemplos de "alquilo" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterif içado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são um alquilo-Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), e semelhantes.
Os exemplos de "alcoxilo" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterif içado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são um alcoxilo-Ci_6 (e. Çf · r metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes), e semelhantes. Os exemplos de "alquiltio" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo , (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são um alquiltio-Ci-6 (e. g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio e semelhantes), e semelhantes. 38
Os exemplos de "alquilsulfinilo" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são um alquilsulfinilo-Ci-6 (e. g., metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo e semelhantes), e semelhantes.
Os exemplos de "alquilsulfonilo" do "grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um grupo carboxilo que pode ser esterificado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo" representado por Ra são um alquilsulfonilo-Ci-6 (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo e semelhantes), e semelhantes.
Os exemplos de "grupo cicloalquilo" do "grupo cicloalquilo que pode ter um substituinte" representado por Ra são um cicloalquilo-C3_6 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes), e semelhantes.
Os exemplos de "grupo heterocíclico" do "grupo heterociclico que pode ter um substituinte" representado por Ra são (1) um grupo cíclico com 5 membros que contém 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um 39 átomo de azoto e semelhantes, além de um átomo de carbono (e. g.r 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5- pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-(1,2,4-oxadiazolilo), 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 3-(1,2,4-tiadiazolilo), 1.3.4- tiadiazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo) , 1.2.4- triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 5-(1,2,4-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo e semelhantes), (2) um grupo ciclico com 6 membros que contém 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além de um átomo de carbono (e. g. , 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-oxido-2-piridilo, N-oxido-3-piridilo, N-oxido-4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, N-oxido-2-pirimidinilo, N-oxido-4-pirimidinilo, N-oxido-5-pirimidinilo, 2- tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 2-morfolinilo, 3- morfolinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1, 4-oxazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 2-piperazinilo, 3- piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 3-piridazinilo, 4- piridazinilo, pirazinilo, N-oxido-3-piridazinilo, N-oxido-4- piridazinilo e semelhantes) e (3) um grupo ciclico condensado, biciclico ou triciclico que contém 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além de um átomo de carbono (e. g., benzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tetrazolo[l,5-b]piridazinilo, triazolo[4,5-b]piridazinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, 40 quinolizinilo, 1,8-naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, benzoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo e semelhantes).
Os exemplos de "substituinte" do "grupo cicloalquilo que pode ter um substituinte" e "grupo heterocíclico que pode ter um substituinte" representado por Ra são (i) um alquilo-Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), (ii) um alcenilo-C2-6 (e. g., vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo e semelhantes), (iii) um alcinilo-C2-6 (e. g., etinilo, propargilo, 2-butinilo, 5-hexinilo e semelhantes), (iv) um cicloalquilo-C3_6 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes), (v) um arilo-C6_i4 (e. g., fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e semelhantes), (vi) um aralquilo-C7_i4 (e. g., benzilo, fenetilo e semelhantes), (vii) um nitro, (viii) um hidroxilo, (ix) um mercapto, (x) um ciano, (xi) um carbamoílo, (xii) um carboxilo, (xiii) metoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e um alcoxi-Ci_6-carbonilo (e. g., etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, semelhantes), (xiv) um sulfo, (xv) um halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), (xvi) um alcoxilo-Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes), que pode ter um alcoxilo-Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes), (xvii) um ariloxilo-C6-io (e. g., fenoxilo, 1-naftiloxilo, 2-naftiloxilo e semelhantes), (xviii) um alquiltio-Ci-6 (e. g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, 41 (xix) um terc-butiltio, pentiltio, hexiltio e semelhantes), ariltio-C6-io (e. g., feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio e semelhantes), (xx) um alquilsulfinilo-Ci^6 (e. g., metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo e semelhantes), (xxi) um arilsulf ίηϋο-Οε-ιο (e. g., fenilsulf inilo, 1- naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo e semelhantes), (xxii) um alquilsulfonilo-Ci_6 (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo e semelhantes), (xxiii) um arilsulf inilo-C6_io (e. g., fenilsulf onilo, 1-naftilsulf onilo, 2- naftilsulfonilo e semelhantes), (xxiv) um amino, (xxv) um acilamino-Ci-6, (e. g., formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino e semelhantes), (xxvi) um mono-alquilamino-Ci-6 (e. g., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino e semelhantes), (xxvii) um di-alquilamino-Ci-6 (e. g., dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino e semelhantes), (xxviii) um cicloalquilo-C3_6-amino (e. g., ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino e semelhantes), (xxix) um aril-C6_io-amino (e. g., anilino, 1-naftilamino, 2-naftilamino e semelhantes), (xxx) um acilo-Ci_6 (e. g., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo e semelhantes), (xxxi) um arilcarbonilo-C6-io (e. g., benzoilo, 1-naftilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo e semelhantes), (xxxii) um alquilenodioxilo-Ci-4 (e. g., -OCH2O-, -0(0¾) 2O-, —0(CH2) 3O— e -0(CH2)40-), (xxxiii) um grupo heterociclico com 5 ou 6 membros que contém 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além de um átomo de carbono (e. g., 2-tienilo, 42 3-furilo 3- tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5- isotiazolilo, 3-(1,2,4-oxadiazolilo), 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 1.3.4- oxadiazolilo, 3-(1,2,4-tiadiazolilo), 5-(l,2,4-tiadiazolilo), 1,3,4-tiadiazolilo, 4-(l,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 1.2.5- tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-morfolinilo, tiopiranilo, 2- piperazinilo, 3- piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2- tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 3- morfolinilo, piperidinilo, piranilo, 1,4-oxazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 3- piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 4- piridazinilo, pirazinilo e semelhantes), (xxxiv) oxo, (xxxv) tioxo e semelhantes. 0 número de substituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível.
Os exemplos de "qrupo heterocíclico contendo azoto" do "qrupo heterocíclico contendo azoto que pode ter um substituinte" representado por Rb são um grupo heterocíclico contendo azoto com 5 a 7 membros (e. g., pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isotiazolidin-2-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, 1,2,5-triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, 43 tetrazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1,2,3-triazin-4-ilo, 1,2,3-triazin-5-ilo, 1,2, 4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2, 4-triazin-6-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrazin-5-ilo, 1,2,3, 5-tetrazin-4-ilo, azepan-l-ilo, azepan-2-ilo, 1,2-diazepan-3-ilo, 1.2- diazepan-4-ilo, 1,2-diazepan-5-ilo, 1,3-diazepan-2-ilo, 1.3- diazepan-4-ilo, 1,3-diazepan-5-ilo, 1,4-diazepan-2-ilo, 1.4- diazepan-3-ilo, 1,4-diazepan-5-ilo, 1,2,3-triazepan-4-ilo, 1,2,3-triazepan-5-ilo, 1,2,4-triazepan-3-ilo, 1,2,4-triazepan-5-ilo e semelhantes), e semelhantes.
Os exemplos de "substituinte" do "grupo heterocíclico contendo azoto que pode ter um substituinte" representado por Rb são o mesmo número e o mesmo tipo que o "substituinte" do "grupo cicloalquilo que pode ter um substituinte" e do "grupo heterocíclico que pode ter um substituinte" representado por Ra. 0 exemplo de "grupo amino que pode ter um substituinte" representado por Rc é um grupo da fórmula: -NReRf em que Re é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um alquilo-Ci-6 que pode ter um substituinte, (3) um cicloalquilo-C3_6 que pode ter um substituinte, (4) um arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte, (5) um aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte, (6) um carbamoílo que pode ter um substituinte ou (7) um grupo heterocíclico; e Rf é um átomo de hidrogénio ou um alquilo-Ci_6 que pode ter um substituinte. 44
Os exemplos de "alquilo-Ci-6" do "alquilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" representado por Re e Rf são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.
Os exemplos do substituinte de "alquilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" representado por Re e Rf são (1) um alquilo-Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), (2) um alcenilo-C2-6 (e. g., vinilo, 1-metilvinilo, 1-propenilo, alilo e semelhantes), (3) um alcinilo-C2-6 (e. g., etinilo, 1-propinilo, propargilo e semelhantes), (4) um cicloalquilo-C3-6 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes) , (5) um cicloalcenilo-C5-7 (e. g., ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e semelhantes), (6) um aralquilo-C7-n (e. g., benzilo, α-metilbenzilo, fenetilo e semelhantes) , (7) um arilo-C6_i4 (e. g., fenilo, naftilo e semelhantes) , (8) um alcoxilo-Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo e semelhantes), (9) um ariloxilo-C6-i4 (e. g., fenoxilo, 1-naftoxilo, 2-naftoxilo e semelhantes), (10) um alcanoílo-Ci-6 (e. g., formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo e semelhantes), (11) um aril-C6-i4-carbonilo (e. g., benzoílo, 1- naftilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo e semelhantes), (12) um alcanoiloxilo-Ci_6 (e. g., formiloxilo, acetoxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, isobutiriloxilo e semelhantes), (13) um aril-C6-i4~ carboniloxilo (e. g., benzoiloxilo, 1-naftilcarboniloxilo, 2- naftilcarboniloxilo e semelhantes), (14) um carboxilo, (15) um alcoxi-Ci-6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e semelhantes), (16) um carbamoílo, (17) um N-mono-alquil-Ci-4-carbamoílo (e. g., 45 N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo e semelhantes), (18) um N,N-di-alquil-Ci-4-carbamoílo (e. g., N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-dibutilcarbamoílo e semelhantes), (19) um aminocarbonilo cíclico (e. g., 1-aziridinilcarbonilo, 1-azetidinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, N-metilpiperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo e semelhantes), (20) um halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (21) um alquilo-Ci-4 substituído com 1 a 3 halogéneo (s) (e. g., clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo e semelhantes), (22) um oxo, (23) um amidino, (24) um imino, (25) um amino, (26) um mono- ou di-alquil-Ci-4-amino (e. g., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e semelhantes), (27) um amino cíclico com 3 a 6 membros que pode conter 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além do átomo de carbono (e. g., aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidino, morfolino, di-hidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo e semelhantes), (28) um alcanoil-Ci-6-amino (e. g., formilamino, acetilamino, trifluoroacetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino e semelhantes), (29) um benzamido, (30) carbamoilamino, (31) um (N-alquil-Ci-4-carbamoil)amino (e. g., (N-metilcarbamoil)amino, (N-etilcarbamoil)amino, (N-propilcarbamoil)amino, (N-isopropilcarbamoil)amino, (N-butilcarbamoil)amino e semelhantes), (32) um (N,N-dialquil-Ci-4-carbamoil)amino (e. g., (N,N-dimetilcarbamoil)amino, (N,N-dietilcarbamoil)amino, (N,N-dipropilcarbamoil)amino, (N,N-dibutilcarbamoil)amino e semelhantes), (33) um 46 alquilenodioxilo-Ci-6 (e. g., -0CH20-, -0(CH2)20-, -0(CH2)30-, -0(CH2)40-, -0(CH2)50-, -0(0Η2)β0-), (34) um di-hidroborilo, (35) um hidroxilo, (36) um epoxilo, (37) um nitro, (38) um ciano, (39) um mercapto, (40) um sulfo, (41) um sulfino, (42) um fosfono, (43) um sulfamoílo, (44) um N-alquil-Ci-6-sulfamoílo (e. g., N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-isopropilsulfamoílo, N-butilsulfamoílo e semelhantes), (45) um N,N-di-alquil-Ci_6-sulfamoílo (e. g., N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N,N-dipropilsulfamoílo, N,N-dibutilsulfamoílo e semelhantes), (46) um alquiltio-Ci_6 (e. g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e semelhantes), (47) um feniltio, (48) um alquilsulfinilo-Ci-6 (e. g., metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo e semelhantes) , (49) um fenilsulfinilo, (50) um alquilsulf onilo-Ci_6 (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo e semelhantes), (51) um fenilsulfonilo e semelhantes. O número de substituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível.
Os exemplos de "cicloalquilo-C3_6" do "cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte" representado por Re são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes.
Os exemplos de substituinte do "cicloalquilo-C3_6 que pode ter um substituinte" representado por Re são os mesmos que o substituinte de "alquilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" representado por Re e Rf acima. O número de substituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível.
Os exemplos de arilo-C6-i4 de "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte" representado por Re são fenilo, naftilo, antracenilo e semelhantes.
Os exemplos do substituinte de "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte" são os mesmos que o substituinte de "alquilo-Ci_6 pode ter um substituinte" representado por Re e Rf acima, à excepção de oxo e epoxilo. 0 número de substituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível.
Os exemplos de aralquilo-C7^2o de "aralquilo-C7_2o que pode ter um substituinte" representado por Re são benzilo, fenetilo, fenilpropilo, benzidorilo, tritilo e semelhantes.
Os exemplos do substituinte de "aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte" são os mesmos que o substituinte de "alquilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" representado por Re e Rf acima. 0 número de subst ituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível.
Os exemplos do substituinte de "carbamoílo que que pode ter um substituinte" representado por Re são (1) um alquilo-Ci^6 que pode ter um substituinte, (2) um cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte, (3) um arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte, (4) um aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte, (5) um hidroxilo, (6) um alcoxilo-Ci-6 que pode ter um substituinte, (7) um alcoxi-Ci-6-carbonilo que pode ter um substituinte e semelhantes. 0 número de substituintes pode ser 1 ou 2. 48
Os exemplos de "alquilo-Ci-e que que pode ter um substituinte" como um substituinte de "carbamoílo que que pode ter um substituinte" representado por Re são os mesmos que "alquilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" representado por Re e Rf acima.
Os exemplos de "cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte", "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte" e "aralquilo-C7-2o que que pode ter um substituinte" como um substituinte de "carbamoílo que que pode ter um substituinte" representado por Re são os mesmos que "cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte", "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte" e "aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte" representado por Re acima.
Os exemplos de alcoxilo-Ci_6 de "alcoxilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" como um substituinte de "carbamoílo que pode ter um substituinte" representado por Re são metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes. Os exemplos do substituinte de "alcoxilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" são os mesmos que o substituinte de "alquilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" representado por Re acima. 0 número de subst ituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível. 0 exemplo de "alcoxi-Ci_6-carbonilo que pode ter um substituinte" como um substituinte de "carbamoílo que pode ter um substituinte" representado por Re é um grupo compreendendo combinar "alcoxilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" como um substituinte de "carbamoílo que pode ter um substituinte" representado por Re acima com carbonilo. 49
Os exemplos de "grupo heterocíclico" representado por Re são (1) um grupo cíclico com 5 membros contendo 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além do átomo de carbono (e. g., 2- tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5- pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-(1,2,4-oxadiazolilo), 5- (l,2,4-oxadiazolilo), 1,3,4-oxadiazolilo, 3- (1,2,4-tiadiazolilo), 5-(1,2,4-tiadiazolilo), 1,3,4- tiadiazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo e semelhantes), (2) um grupo cíclico com 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além do átomo de carbono (e. g., 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, N-oxido-2-piridilo, N-oxido-3-piridilo, N-oxido-4- piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, N-oxido-2-pirimidinilo, N-oxido-4-pirimidinilo, N-oxido-5- pirimidinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 2-piperazinilo, 3- piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 3-piridazinilo, 4- piridazinilo, pirazinilo, N-oxido-3-piridazinilo, N-oxido-4- piridazinilo e semelhantes) e (3) um grupo cíclico condensado, bicíclico ou tricíclico, que contém 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além de um átomo de carbono (e. g., benzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, triazolo[4,5-b]piridazinilo, 50 benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1,8-naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, chromanilo, benzoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo e semelhantes).
Os exemplos do arilo de "arilo que pode ter um substituinte" representado por Rd são fenilo, naftilo, antracenilo e semelhantes.
Os exemplos do substituinte de "arilo que pode ter um substituinte" representado por Rd são (1) um arilo-C6_i4 (e. g., fenilo, naftilo e semelhantes) que pode ter 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um hidroxilo, (ii) um amino, (iii) um mono- ou di-alquil-Ci_6-amino (e. g., metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino e semelhantes), (iv) um alcoxilo-Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes) e (v) um halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), (2) um hidroxilo, (3) um carboxilo, (4) um nitro, (5) um alcoxilo-Ci^6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes), (6) um alquil-Ci-6-carboniloxilo (e. g., acetoxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, isobutiriloxilo, valeriloxilo, isovaleriloxilo, pivaloiloxilo, pentilcarboniloxilo, hexilcarboniloxilo e semelhantes), (7) um alquiltio-Ci_6 (e. g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio e semelhantes), (8) um alquilsulfinilo-Ci-6 (e. g., metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo e semelhantes), (9) um alquilsulfonilo-Ci-6 (e. g., 51 metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo e semelhantes), (10) um halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), (11) um grupo da fórmula: -NRgRh em que Rg é (a) um átomo de hidrogénio, (b) um alquilo-Ci_6 que pode ter um substituinte, (c) um cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte, (d) um arilo-C6_i4 que pode ter um substituinte, (e) um aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte, (f) um carbamoilo que pode ter 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte, (ii) um arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte, (iii) um aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte, (iv) hidroxilo, (v) um alcoxilo-Ci-6 que pode ter um substituinte e (vi) um alcoxi-Ci-6-carbonilo que pode ter um substituinte, (g) um grupo heterociclico; e Rh é um átomo de hidrogénio ou um alquilo-Ci-6 pode ter um substituinte, (12) um grupo cíclico com 5 membros contendo 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além do átomo de carbono (e. g., 2-tienilo, 3- tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5- isotiazolilo, 3-(1,2,4-oxadiazolilo), 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 1.3.4- oxadiazolilo, 3-(1,2,4-tiadiazolilo), 5-(1,2, 4-tiadiazolilo) , 1,3,4-tiadiazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 1.2.5- tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo e semelhantes), (13) um grupo cíclico com 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um 52 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além do átomo de carbono (e. g., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-oxido-2-piridilo, N-oxido-3-piridilo, N-oxido-4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, N-oxido-2-pirimidinilo, N-oxido-4-pirimidinilo, N-oxido-5-pirimidinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 2- piperazinilo, 3-piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 3- piridazinilo, 4-piridazinilo, pirazinilo, N-oxido-3-piridazinilo, N-oxido-4-piridazinilo e semelhantes), (14) um grupo cíclico condensado, bicíclico ou tricíclico, que contém 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e semelhantes, além de um átomo de carbono (e. g., benzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, triazolo[4,5-b]piridazinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1, 8-naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, benzoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo e semelhantes), (15) um alcoxi-Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), (16) um carbamoílo, (17) um N-mono-alquil-Ci_6-carbamoílo (e. g., N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo e semelhantes), (18) um N,N-di-alquil-Ci-6-carbamoílo (e. g., N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropil-carbamoílo e semelhantes), e semelhantes. 0 número de subst ituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a 53 posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível.
As definições de Rg e Rf utilizadas no grupo da fórmula: -NRgRh em que Rg e Rh têm os mesmos significados definidos acima que um substituinte "arilo que pode ter um substituinte" representado por Rd são mostrados abaixo.
Os exemplos de "alquilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" representado por Rg e Rh são os mesmos que "alquilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" representado por Re e Rf descritos acima.
Os exemplos de "cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte", "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte", "aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte" e "grupo heterocíclico" representados por Rg são os mesmos que "cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte", "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte", "aralquilo-C7_2o gue pode ter um substituinte" e "grupo heterocíclico" representados por Re descritos acima.
Os exemplos de "cicloalquilo-C3_6 que pode ter um substituinte", "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte" e "aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte" do "carbamoílo que pode ter 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um cicloalquilo-C3_6 que pode ter um substituinte, (ii) um arilo-C6-i4 pode ter um substituinte, (iii) um aralquilo-C7_2o que pode ter um substituinte, (iv) um hidroxilo, (v) um alcoxilo-Ci-6 pode ter um substituinte e (vi) um alcoxi-Ci-6-carbonilo que pode ter um substituinte" representado por Rg são os mesmos que "cicloalquilo-C3_6 que pode ter um substituinte", "arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte" e "aralquilo-C7_2o que pode ter um substituinte" representados por Re descritos acima. 54
Os exemplos de "alcoxilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" do "carbamoílo que podem ter 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um cicloalquilo-C3_6 que pode ter um substituinte, (ii) um arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte, (iii) um aralquilo-C7_2o que pode ter um substituinte, (iv) um hidroxilo, (v) um alcoxilo-Ci-s que pode ter um substituinte e (vi) um alcoxi-carbonilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" representado por Rg são metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes. Os exemplos do substituinte do referido "alcoxilo-Ci_6 que pode ter um substituinte" são os mesmos que o substituinte de "alquilo-Ci-e que pode ter um substituinte" representado por Re descrito acima. 0 número de subst ituintes é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3 e a posição de substituição pode ser qualquer local em que a substituição seja possível. 0 exemplo de "alcoxi-carbonilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" do "carbamoílo que pode ter 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um cicloalquilo-C3-6 que pode ter um substituinte, (ii) um arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte, (iii) um aralquilo-C7-2o que pode ter um substituinte, (iv) um hidroxilo, (v) um alcoxilo-Ci-6 que pode ter um substituinte e (vi) um alcoxi-Ci-6-carbonilo que pode ter um substituinte" representado por Rg é um grupo compreendendo combinar "alcoxilo-Ci-6 que pode ter um substituinte" como um substituinte de "carbamoílo que pode ter um substituinte" representado por Rg acima com carbonilo.
Os exemplos preferidos de Ra são um grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um halogéneo, (ii) um nitro, (iii) um ciano, (iv) um amino, (v) um 55 grupo carboxilo que pode ser esterif içado ou amidado, (vi) um alquilenodioxilo, (vii) um alquilo, (viii) um alcoxilo, (ix) um alquiltio, (x) um alquilsulfinilo e (xi) um alquilsulfonilo. Entre estes, é preferido um fenilo é mono- ou dissubstituido com um halogéneo, especialmente 2,6-difluorofenilo.
Os exemplos preferidos de Rb são pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, 1,2,3-triazol- 1- ilo, 1,2,5-triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo. Entre estes, é preferido piridin- 2- ilo. 0 exemplo preferido de Rc é um grupo representado pela fórmula: -NRe'Rf em que Re' é (1) um alquilo Ci_6 que pode ter um substituinte ou (2) um aralquilo-C7-2o; Rf é um alquilo-Ci-6. Entre estes, é preferido um grupo da fórmula: -N(Me)Re em que Re é um alquilo Ci-6 que é substituído com um alcoxilo-Ci_6; ou benzilo. 0 exemplo preferido de Rd é fenilo o qual pode ter um substituinte. Entre estes, é preferido o grupo fenilo que é substituído na sua posição 4 com um grupo representado pela fórmula -NRgRh: em que cada Rg e Rh tem o significado definido acima e, especialmente, grupo fenilo que é substituído na sua posição 4 com um grupo representado pela fórmula -NHRg em que Rg é carbamoílo que pode ter 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (i) um cicloalquilo-C3_6 que pode ter um substituinte, (ii) um arilo-C6-i4 que pode ter um substituinte, (iii) um aralquilo-C7_2o que pode ter um substituinte, (iv) hidroxilo, (v) um alcoxilo-Ci-6 que pode ter um substituinte e (vi) um alcoxi-Ci-6_carbonilamino. Especialmente, é mais preferido um grupo fenilo substituído na sua posição 4 com um alcoxiamino-Ci-6-carbonilamino (e. g., 56 4-metoxiaminocarbonilaminofenilo, 4-etoxiaminocarbonilamino- fenilo e semelhantes). p é, de um modo preferido, 1. E q é, de um modo preferido, 1.
Os sais do Composto (A) são sais, de um modo preferido, de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Tais sais incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos (e. g., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico), sais com ácidos orgânicos (e. g., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc.), e semelhantes. Quando o Composto (A) tiver um grupo acídico, este pode formar um sal fisiologicamente aceitável com uma base inorgânica (e. g., metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, amónia e semelhantes) ou uma base orgânica (e. g., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes). 0 Composto (A) pode ser produzido através do método descrito nos documentos JP-A-9-169768 (documento WO 96/24597) e JP-A-2001-278884 (documento WO 00/56739) e os seus métodos análogos. O Composto (A) pode ser um hidrato ou um não hidrato. O hidrato é exemplificado por mono-hidrato, sesqui-hidrato e di-hidrato. 57
Quando o Composto (A) for obtido como uma mistura de configurações opticamente activas, este pode ser resolvido nas formas (R) e (S) através das técnicas de resolução óptica convencionais. 0 Composto (A) pode ser utilizado como um profármaco. 0 profármaco do Composto (A) ou um seu sal significa um composto que é convertido no Composto (A) da presente invenção sob condições fisiológicas ou com uma reacção devido a uma enzima, um ácido gástrico e semelhantes no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido no Composto (A) da presente invenção com oxidação, redução, hidrólise e semelhantes com uma enzima; um composto que é convertido no composto (A) da presente invenção com ácido gástrico, etc. 0 profármaco para o Composto (A) pode, por exemplo, ser um composto obtido ao submeter um grupo amino no Composto (A) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (e. g., um composto obtido ao submeter um grupo amino no Composto (A) ou a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e terc-butilação, etc.); um composto obtido ao submeter um grupo hidroxilo no Composto (A) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (e. g., um composto obtido ao submeter um hidroxilo no Composto (A) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometilcarbonilação, etc.); um composto obtido ao submeter um grupo carboxilo no Composto (A) a uma esterificação ou amidação (e. g., um composto obtido ao submeter um grupo carboxilo no Composto (A) a uma etilesterificação, fenilesterificação, carboximetilesterificação, dimetilaminometilesterificação, pivaloiloximetilesterif icação, etoxicarboniloxietilesterificação, ftalidilesterificação, 58 (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificação, ciclo-hexiloxicarboniletilesterificação e metilamidação, etc.), e semelhantes. Quaisquer destes compostos podem ser produzidos a partir do composto da presente invenção através de um método per se conhecido.
Um profármaco do Composto (A) pode também ser um que é convertido no Composto (A) sob uma condição fisiológica, tal como aqueles descritos em "IYAKUHIN no KAIHATSU (development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, publicado poe HIROKAWA SHOTEN (1990) . 0 Composto (A) pode ser marcado com um isótopo (e. g., 3H, 14C, 35S) , e semelhantes. A presente invenção é daqui em diante descrita mais detalhadamente por meio de, mas não limitada, aos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplos Experimentais.
Os espectros de RMN de 3H são determinados com tetrametilsilano como o padrão interno, utilizando o espectrómetro Varian GEMINI 200 (200 MHz), o espectrómetro JEOL LAMBDA 300 (300 MHz) ou o espectrómetro Bruker AM500 (500 MHz); todos os valores de δ são mostrados em ppm. Salvo indicação especifica em contrário, "%" é em peso. 0 rendimento indica % mol/mol. Os outros símbolos aqui utilizados têm as seguintes definições: s: singuleto d: dupleto t: tripleto dt: tripleto duplo 59 m: multipleto br: largo AIBN: 2,2-azobisisobutironitrilo DMF: N,N-dimetilformamida NBS : N-bromosuccinimida TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano Me: metilo Et: et ilo Ph: fenilo TBS : terc-butildimetilsililo Ms : metanossulfonilo A expressão "temperatura ambiente" indica a gama desde cerca de 15 a 25 °C, mas não é para ser interpretada como estritamente limitativa. Cada de lactose, amido de milho, D-manitol, hidroxipropilcelulose pouco substituída, talco, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose 2910, óxido de titânio e anidrido de ácido silícico leve utilizado na seguinte Preparação está de acordo com a Farmacopeia Europeia, décima quarta edição. 60
Exemplos
Exemplo 1 de Referência
Produção de 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)amino]-5-(4-{[(metoxiamino)carbonil]amino}fenil)-4-[(metilamino)metil]-tiofeno-3-carboxilato de etilo
A uma solução de 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofeno-3-carboxilato de etilo (3,64 g, 5,47 mmol) em etanol (100 mL) foram adicionados ácido clorídrico 1 N (8 mL) e 10% de paládio-carbono (50% húmido, 1,82 g) . A mistura foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio durante 6 horas. O catalisador foi removido e o filtrado foi neutralizado com solução de hidróxido de sódio 1 N. O solvente foi removido por destilação e o resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia em NH-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) para produzir o composto do título (2,43 g, 77%) como pó amarelo. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,18 (3H, t, J II > o N > 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s) , 3,65 (2H, S) , 3,82 (5H, s) , 4,16 (2H, II tf 7,0 Hz), 4 ,24 (2H, q, J = 7 ,2 Hz), 4,96 (2H, s), 6,84 61 (2Η, t, J = 7,8 Hz), 7,1-7,35 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,63 (1H, s).
Exemplo 2 de Referência
Produção de 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)amino]-5-(4 —{[(metoxiamino)carbonil]aminojfenil)-4-{[metil(piridin-2-ilmetil)amino]metil}tiofeno-3-carboxilato de etilo
0 composto obtido no Exemplo 1 de Referência (2,43 g, 4,21 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) e N,N-diisopropiletilamina (2,93 mL, 16,84 mmol) e foi ai adicionado cloridrato de 2-clorometilpiridina (1,04 g, 6,32 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, combinada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo) para produzir o composto do título (2,34 g, 83%) como pó amarelo. 62
Exemplo 3 de Referência
Produção de ácido 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)-amino]-5-(4-{[(metoxiamino)carbonil]aminolfenil)-4-{[metil-(piridin-2-ilmetil)amino]metil}tiofeno-3-carboxílico
A uma solução do composto obtido no Exemplo 2 de Referência (2,34 g, 3,5 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 2 N (8,75 mL) e a mistura foi agitada a 50-60 °C durante 14 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada com ácido clorídrico 1 N. O solvente foi removido por destilação e o resíduo obtido foi distribuído entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,06 g, 92%) como pó amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 1,1-1,3 (3H, m) , 2,28 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, brm), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,7-6,85 (2H, m), 7,15-7,8 (10H, m), 8,5-8,6 (1H, m). 63
Exemplo 4 de Referência
Produção de 6-(bromometil)nicotinato de metilo C02Me
Br 6-Metilnicotinato de metilo (1,05 g, 10 iranol) foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e NBS (3,56 g, 20 mmol) e foi ai adicionado AIBN (329 mg, 2 mmol) . A mistura reaccional foi agitada a 80 °C durante 3 horas, combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo/hexano = 1/4) para produzir o composto do título (682 mg, 28%) como um composto amorfo alaranjado. RMN de XH (CDC13) δ: 3,96 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7. 53 (1H, d, J = 8,2 Hz; ), 8,30 (2H, dd, J = 1, 8, 8,2 Hz) , 9,17 (1H, d, J = 1,8 Hz; ) . 64
Exemplo 5 de Referência
Produção de 2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-4-[N-(2-metoxietil)-N-metilaminometil]-5-(4-aminofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo
Uma solução de cloridrato 2Nem éter dietílico (21 mL) e 10% de paládio-carbono (50% húmido, 3,73 g) foram adicionados a uma solução de 2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-4-[N-(2-metoxietil)-N-metilaminometil]-5-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (12,43 g) (documentos JP-A-2001-278884, WO 00/56739) em etanol (315 mL). A mistura foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio durante 1 hora. 0 catalisador foi removido e o filtrado foi neutralizado com solução de hidrogenocarbonato de sódio. O solvente foi removido por destilação e o residuo foi distribuído entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia em NH-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) para produzir o composto do título (11,44 g) como um óleo. RMN de 2H (CDCls) õ: 1,12-1,30 (3H, br), 2,05 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,3 Hz ) , 3, 27 (3H, s), 3,32 (3H, t , J = = 6,3 Hz ) , 3,59 (2H, s), 3,78 (2H, s) , 4,20 (2H, q, J = 7, 1 Hz) , 4,10-4, 23 (2H, br) , 5,00 (2H, s) r 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,84 (2H # t, 65
J 8,2 Hz) 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,30 (1H, m) IV(KBr): 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm-1.
Exemplo 6 de Referência
Produção de 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)amino]-5-(4-{[(metoxiamino)carbonil]amino}fenil)-4-{[(2-metoxietil)-(metil)amino]metil}-3-tiofenocarboxilato de etilo
N-Etildiisopropilamina (3,06 mL) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo 5 de Referência (4,89 g) em diclorometano (113 mL) sob arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada. N,N'-carbonildiimidazole (2,82 g) foi adicionado à mistura sob arrefecimento em gelo. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 67 horas. A mistura reaccional foi arrefecida sob gelo e foram ai adicionados cloridrato de O-metil-hidroxiamina (7,26 g) e N-etildiisopropilamina (15,6 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura reaccional foi distribuída entre clorofórmio e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. O extracto combinado foi lavado com solução salina e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em 66 coluna de sílica gel para produzir o composto do título (4,89 g) como um produto caramelizado amarelo pálido. RMN de TH : (cdci 3) δ : 1,19 (3H, brs ) , 1, 30 (3H, t, J = = 6, 9 Hz) , 2, 04 (3H, s), 2 ,40 ( 2H, t , J = 6,0 Hz) , 3,27 (3H, s) , 3,33 (2H, t, J = 6, 0 Hz) r 3,60 (2H, s) , 3, 81 (3H, s) , 4, 13- 4, 24 (4H, m) , 5, 00 (2H, s) , 6 ,84 ( 2H, t , J = : 7,8 Hz) , 7, 19- 7, 29 (2H, m) , 7, 36 (2H, d, J = 8, 7 Hz) , 7, 50 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7 ,60 (1H, s) . IV(KBr): 1717, 1590, 1528, 1472 , 140 8, 1304 cm -1
Exemplo 7 de Referência
Produção de ácido 2-[(2,6-difluorobenzil)(etoxicarbonil)-amino]-5-(4-([(metoxiamino)carbonil]amino}fenil)-4-{[ (2-metoxietil)(metil)amino]metil}-3-tiofenocarboxílico s
Uma solução aguosa de hidróxido de sódio 2 N (18,9 mL) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo 6 de Referência (4,81 g) em etanol (114 mL) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 5 horas. A mistura reaccional foi aguecida até à temperatura ambiente e combinada com ácido clorídrico 1 N (37,8 mL). O solvente foi removido por destilação. O resíduo foi dissolvido em etanol e tolueno e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi combinado com etanol anidro (30 mL) e os produtos inorgânicos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo obtido foi 67 dissolvido em éter anidro, recolhido por filtração e seco para produzir o composto do título (4, 43 g). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,17 (3H, brs) , 2,45 (3H, s) , 2,81 (2H, brs) , 3, 28 (3H, s) , 3, 55 (2H, t, J = 4, 8 Hz) , 3,82 (3H, s) , 3,92 (2H, s) r 4, 10 -4,35 (2H, m) r 5, 06 (2H, s) , 6, 82 (2H, t, J = 7,8 Hz) , 7, 16 (2H, . d, J = -- 8 ,4 Hz) , 7, 22- -7, 35 (1H, m) , 7, 60 (2H, d, J = : 8,4 Hz), 8 ,00-8,50 (2H, br) IV(KBr): 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm-1.
Exemplo 8 de Referência
Produção de 4-(1-hidroxi-l-metiletil)anilina (1) e 4-(1-metoxi-l-metiletil)anilina (2)
(D (2) A uma solução de 2-metil-2-(4-nitrofenil)-2-propanol (2,0 g) em metanol (55 mL) foi adicionado 5% de platina-carbono (0,3 g) e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de aminopropilsilica gel (Fuji
Silysia Chemical) (120 g; eluente hexano/acetato de etilo 9/1 a 1/4) para produzir 4-(1-hidroxi-l-metiletil)anilina (1) (1,0 g) e 4-(1-metoxi-l-metiletil)anilina (2) (0,35 g). 4- (1-hidroxi-l-metiletil)anilina (1) RMN de (CDC13) δ: 1,45 (1H, s), 1,55 (6H, s), 3,64 (2H, brs), 6,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz). IV(KBr): 3335, 2975, 1613, 1516, 1256 cm-1. 68 4-(1-metoxi-l-metiletil)anilina (2) RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,49 (6H, s) , 3,03 (3H, s), 3,64 (2H, brs), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz). IV(KBr): 2978, 1630, 1613, 1518, 1358, 1264 cm-1.
Exemplo 9 de Referência
Produção de 3-metoxi-6-metil-2-nitropiridina
MeO OsN
Me
Carbonato de potássio (4,15 g) e iodeto de metilo (2,80 mL) foram adicionados a uma solução de 6-metil-2-nitro-3-hidroxipiridina (4,63 g) em DMF (120 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi distribuída entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para produzir o composto do título (3,94 g) como cristais de agulha. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 3,95 (3H, s) , 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz). IV(KBr): 1541, 1489, 1381, 1308, 1289 cm-1. 69
Exemplo 10 de Referência
Produção de 2-amino-3-metoxi-6-metilpiridina
MeO
Me A uma solução de 3-metoxi-6-metil-2-nitropiridina (3,85 g) em etanol (91,6 mL) foi adicionado 10% de paládio-carbono (50% húmido, 0,96 g) e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para produzir o composto do título (2,89 g). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,32 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,61 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz). IV(KBr): 1624, 1576, 1480, 1439, 1258 cm-1.
Exemplo 11 de Referência
Produção de 2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 10 de Referência utilizando 6-metil-2-nitro-3-hidroxipiridina (4,63 g) produziu o composto do título (2,81 g) como pó cristalino. 70 RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,14 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,09 (1H, s).
Exemplo 12 de Referência
Produção de 3-metoxi-2-nitropiridina
MeO
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 9 de Referência utilizando 2-nitro-3-hidroxipiridina (7,0 g) , carbonato de potássio (6,91 g) e iodeto de metilo (4,67 mL) produziu o composto do titulo (7,5 g) como pó cristalino. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 3,99 (3H, s), 7,54-7,56 (2H, m) , 8,09-8,12 (1H, m) . IV(KBr) : 1601, 1537, 1530, 1422, 1364, 1275 cm-1.
Exemplo 13 de Referência
Produção de 2-amino-3-metoxipiridina
MeO
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 10 de Referência utilizando 3-metoxi-2-nitropiridina (7,5 g) produziu o composto do titulo (5,42 g) como pó cristalino. RMN de 2Η (CDC13) δ: 3,84 (3H, s), 4,65 (2H, brs), 6,62 (1H, d, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 7,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 5,0 Hz). 71 IV(KBr): 3443, 3142, 1634, 1601, 1570, 1483, 1460, 1441 cm-1.
Exemplo 1
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2, 6- difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Etildiisopropilamina (1,05 mL, 6,02 mmol) e cianofosfato de dietilo (0,86 mL, 5,64 mmol) foram adicionados a uma solução (2,40 g, 3,76 mmol) de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxi-ureido)fenil]tiofeno-3-carboxílico e 2-aminopiridina (1,06 g, 11,28 mmol) em DMF (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi combinada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo) para produzir um composto de amida. O composto de amida obtido foi dissolvido em metanol (40 mL) e foi aí adicionado metóxido de sódio (2,03 mg, 72 37,6 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, concentrada, neutralizada com ácido clorídrico 1 Ne extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etilo) para produzir o composto do título (1,59 g, 63%) como um composto amorfo amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2 , 05 (3H, s) , 3,56 (2H, s) , 3,82 (3H, s), 3, 89 (2H, s), 5,34 (2H, r br: s) , 6,91 (2H, t , J = 8, 0 Hz) , 7,1-7,45 (9H, m) , 7,56 (2H , d, J = 8,8 Hz) , 7, 65 (1H, s) , 7, 75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, dt, J = 2, 0, 7, 7 Hz ), 8, 7-8, 75 (1H , m) .
Análise elemental para C35H3oF2N604S2 Calcd.: C, 62,86; H, 4,52; N, 12,57. Encontrado: C, 62,72; H, 4,31; N, 12,40. p.f. 179-182 °C 73
Exemplo 14 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metilamino)-metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A uma solução do composto obtido no Exemplo 1 (1,59 g, 2.38 mmol) em etanol (40 mL) foram adicionados ácido clorídrico 1 N (7 mL) e 10% de paládio-carbono (50% húmido, 0,63 g) e a mistura foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio durante 20 horas. 0 catalisador foi removido e o filtrado foi neutralizado com solução de hidróxido de sódio 1 N. O solvente foi removido por destilação. 0 residuo foi distribuído entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido por destilação e o pó obtido foi lavado com éter dietílico para produzir o composto do título (980 mg, 71%) como pó amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,34 (3H, s), 3,78 (2H, s), 3,82 (2H, s), 5.38 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,2-7,8 (9H, m), 7,92 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,8 Hz). 74
Exemplo 2
Produção de N-{2-[{ [ 1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-{ [(metoxi-amino)carbonil]amino}fenil)-2, 4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}(metil)amino] etil}-N-metilsulfonamida
2-(Metilamino)etanol (0,14 g, 1,903 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e trietilamina (0,58 mL, 4,15 mmol) e foi ai adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,27 mL, 3,46 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada de água foi removida e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir um mesilato. Uma solução do mesilato obtido, composto obtido no Exemplo 14 de Referência (200 mg, 0,346 mmol), N,N—diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,692 mmol) e iodeto de potássio (230 mg, mmol 1,38) em DMF (8 mL) foi agitada a 50-60 °C durante 16 horas. A mistura reaccional foi combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 75 salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo/metanol = 80/1) e recristalizado a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir o composto do título (115 mg, 47%) como cristais amarelos pálidos. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2, 11 (3H, s), 2,45-2,6 (2H, m) , 2,70 (3H s) , 2,75 (3H, s) , 3, 1-3,25 (2H, m) , 3,80 (2H, s) , 3,83 (3H, s) 5,36 (2H, brs), 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, s), 7,2-7,6 (7H, m), 7,65 (1H, s), 7, 85-7, 95 (1H, m) , 8,65-8, 75 (1H, m) . IV(KBr): 1715, 1669, 1530, 1462, 1333, 1146, 1032, 781 cm-1.
Análise elemental para C32H33F2N7O6S20,3H20 Calcd.: C, 53,44; H, 4,71; N, 13,63.
Encontrado: C, 53,76; H, 4,75; N, 13,21. p.f. 185-187 °C
Exemplo 3
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2-oxo-l-pirrolidinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N-metoxiureia
76 A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 14 de Referência (200 mg, 0, 346 mmol) e 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona (0,25 g, 1, 903 mmol) produziu o composto do título (97 mg, 41%) como cris tais incolores. RMN de 1 H (CDCI3) õ: 1,7-1, 85 (2H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,15-2,3 (2H, m) , 2,5-2,6 (2H, m) , 3, 15 (2H, t, J = 7,0 Hz) , 3,2- -3,4 (2H, m) , 3,76 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,36 (2H, brs), 6,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 7,2-7,7 (8H, m) , 7, 85-7, 95 (1H, m) , 8,65-8,75 (1H, m). IV(KBr): 1715, 1672, 1526, 1464, 1329, 1032, 783 cm-1.
Análise elemental para C34H33F2N7O5SO, 5H20 Calcd.: C, 58,44; H, 4,90; N, 14,03.
Encontrado: C, 58,75; H, 4,98; N, 13,71. p.f. 199-201 °C.
Exemplo 4
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2- piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
(150 mg, mL) e O composto obtido no Exemplo 14 de Referência 0,259 mmol) foi dissolvido em DMF (4 77 1,14 mmol) e foi aí N, N-diisopropiletilamina (0,20 mL, adicionado cloridrato de 2-clorometilpiridina (85 mg, O, 518 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo/metanol = 40/1) e recristalizado a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir o composto do título (70 mg, 40%) como cristais amarelos pálidos. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,10 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,96 (3 H, s), 5,34 (2H, brs), 6,85-7,7 (14H, m) , 7, 85-7,95 (1H, m) , 8,4-8,5 (1H, m) , 8,65-8, 75 (1H, m) . IV(KBr): 1717, 1672, 1526, 1464, 1331, 1236, 1036, 772 cm-1.
Análise elemental para C34H29F2N7O4SO, 3H20.
Calcd.: C, 62,36; H, 4,58; N, 12,47.
Encontrado: C; 62,22; H, 4,32; N, 12,57.
Exemplo 5 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Etildiisopropilamina (0,56 mL, 3,2 mmol) e dietilcianofosfato (0,46 mL, 3 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6- difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofeno-3-carboxílico (1,28 g, 2 mmol) e 2-aminoetanol (183 mg, 3 mmol) em DMF (12 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etilo/metanol = 80/1) para produzir uma amida. A amida obtida foi dissolvida em metanol (20 mL) e foi aí adicionado metóxido de sódio (589 mg, 10,9 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 50-60 °C durante 3 horas, concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo) e recristalizado a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir o composto do título (511 mg, 74%) como cristais incolores. RMN de 1H (CDC13) δ: 2, 04 (3H, s) , 2,5- -2, 65 (1H, m) , 3 , 58 (2H, s) , 3,83 (3H, s), 3,91 (2H, s) , 3 ,9-4, 0 (2H, m) , 4, 37 (2H , t, J = 5,0 Hz ), 5,34 (2H, s) , 6, 92 (2 H, t, J = 8,2 Hz ) , 7,1 -7,4 (7H, m) , 7,54 (2H r d r J = 8,6 Hz) , 7, 66 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,6-7,7(1H, m). IV(KBr): 1711, 1649, 1535, 1470, 1323, 1236, 1028, 785 cm-1. Análise elemental para C32H31F2N5O5S0,5H20 Calcd.: C, 59,62; H, 5,00; N, 10,86.
Encontrado: C, 59,75; H, 4,81; N, 10,93. 79
Exemplo 6 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6 difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (1)
Produção de N-(4-(5((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6 difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)etil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]piridin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia (2)
80 A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 5 (450 mg, 0,708 mmol) produziu um mesilato. Uma solução do mesilato obtido, 1,2,3-triazole (148 mg, 2,12 mmol) e carbonato de potássio (294 mg, 2,12 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e a 50-60 °C durante 3 horas. A mistura reaccional foi combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo) para produzir a forma 2-ilo do composto do título (243 mg, 50%) como um composto amorfo branco. Por outro lado, o resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir a forma 1-ilo do composto do título (177 mg, 36%) como cristais incolores. forma 2-ilo (1) RMN de (CDCI3) δ : 2, 04 (3H, s) , 3, 51 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3, 86 (2H, s) , 4,57 (2H, t, J = 6,2Hz), 4, 81 (2H, t , J = 6,2 Hz), 5,28 (2H, s) , 6,91 (2H, t, J = 8, 4 Hz ) , 7, 15-7,35 (6H, m) , 7,46 (2H, s) , 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7, , 62 (1H, s), 7, 70 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, s). IV(KBr): 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1034, 786 cm'1. forma 1-ilo (2)
RMN de XH (CDCI3) δ: 2 ,02 (3H, s), 3, 52 (2H, s), 3,82 (3H, s) 3, 85 ( 2H, s) , 4,58 (2H, t, J = 6 ,4 Hz), 4, 78 (2H, t J = 6,4 Hz) 1, 5,30 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz) , 7,12 (1H s) , 7,1 5-7 ,4 (7H, m) , 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55- 7,65 (2H m) , 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IV(KBr): 1709, 1659, 1526, 1472, 1319, 1028, 799 cm'1. Análise elemental para C34H23F2N8O4S · 0, 8H2O 81
Calcd.: C, 58,24; H, 4,83; N, 15,98.
Encontrado: C, 58,48; H, 4,89; N, 15,65.
Exemplo 7 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-(2H-tetrazol-2-il)etil)-l,2,3,4-tetrazolotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia (1)
MeO
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(2-(lH-tetrazol-l-il)etil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenpil)-Ν'-metoxiureia (2)
MeC utilizando 1 mmo1) e A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 6 o composto obtido no Exemplo 5 de Referência (636 mg, 82 tetrazole (210 mg, 3 mmol) produziu a forma 2-ilo do composto do título (234 mg, 34%) como um composto branco amorfo. Por outro lado, resíduo foi pulverizado com éter dietílico para produzir através a forma 1-ilo do composto do título (34 mg, 5%) como cristais amarelos pálidos. forma 2-ilo (1) RMN de XH (CDC13) δ: 2,02 (3H, s), 3,51 (2H, s) , 3,83 (5H, s) , 4,6-4,7 (2H, m) , 5,0-5,1 (2H, m) , 5,28 (2H, s) , 6, 92 (2H , t, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7, 2-7 ,75 (11H, m) , 8 ,38 (1H, S) . IV(KBr): 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1236, 1032, 777 cirT1. forma 1-ilo (2) RMN de 1H (CDCI3) δ: 2,01 (3H, s), 3,51 (2H, s) , 3, 83 (3H, s) , 3,8-4,0 (2H, m) , 4,6-4,7 (2H, m) , 4,8-4,9 (2H, m) , 5,30 (2H, s) , 6,65-6,75 (1H, m) , 6,85-7, 0 (2H, m), 7,1-7,7 (11H, m) , 8,68 (1H, s) .
Exemplo 8 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
O s
83 A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofen-3-carboxilico (1,21 g, 2 inmol) e 2-aminoetanol (0,18 mL, 3 mmol) para produzir o composto do titulo (302 mg, 25%) como um composto amarelo pálido amorfo. RMN de XH (CDC13) δ: 2,11 (3H, s) , 2,65 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,30 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,82 (5H, s) , 3,9-4,0 (2H, m), 4,35 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,34 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, s), 7,2-7. 35 (1H, m), 7,5-7,65 (5H, m) .
Exemplo 9 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-(2H-tetrazol-2-il)etil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (1)
84
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-(ΙΗ-tetrazol-l-il)etil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (2)
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 6 utilizando o composto obtido no Exemplo 8 (250 mg, 0,414 inmol) e tetrazole (145 mg, 2,07 mmol) produziu a forma 2-ilo (66 mg, 24%) e a forma 1-ilo (27 mg, 10%) do composto do titulo como composto branco amorfo. forma 2-ilo (1) RMN de XH (CDCls) δ: 2 ,10 (3H, brs), 2, 55- 2,65 (2 H, m) , 3 ,31 (3H S) , 3, 4-3,5 (2H, m) , 3,76 (2H , s) , 3 , 82 (3 H, , s) , 4, 62 (2H , t J = 5, 8 Hz) , 5,02 (2H , t, J = 5,8 Hz) , 5 ,27 (2H, s) , 6, 92 (2H t, J = = 8,2 Hz), 7,13 (1H, S), 7,25-7 ,4 (1H, m) , 7,5-7, 65 (5H m) , 8, 43 (1H, s) . forma 1-ilo (2) RMN de 1H (CDC13) δ: 2,07 (3H, s), 2,55· -2,65 (2H, m) , 3,30 (3H s) , 3,4-3, . 5 (2H, m) , 3, 74 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,55-4,65 (2H m) , 4, 8-4 ,9 (2 H, m) , 5,30 (2 H, s ) , 6, 93 (2H, t , J = 7,8 Hz) 7, 10 (1H, s) , 7,2- -7,4 (1H, m) , 7,5- 7,65 (5H, m), 8, 69 (1H, s) 1 . 85
Exemplo 10 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-diffuorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-2, 4-dioxo-3-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etil) -1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando o composto obtido no Exemplo 6 (forma 1- ilo) (200 mg, 0,291 mmol) produziu a forma benzilo (0,11 g, 63%) como pó incolor. A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando a forma benzilo (0,11 g, 0,184 mmol) e éter 2- (clorometil)metílico (0,10 mL, 1,104 mmol) produziu o composto do título (35 mg, 29%) como cristais incolores. RMN de XH (CDC13) δ: 2,11 (3H, s) , 2,62 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,31 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,78 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,55 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,79 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,27 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,51 (2H, s), 7,45-7 65 (4H, m).
Análise elemental para C3oH32F2Ng05S Calcd.: C, 55,04; H, 4,93; N, 17,12.
Encontrado: C, 55,02; H, 4,85; N, 16,83. 86
Exemplo 15 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metilamino)-me til)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando 5-(N-benzil-N-metilaminometil)-1-(2,6-difluorobenzil)-6-[4-(3-metoxiureido)fenil]-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (6,68 g, 10 mmol) produziu o composto do título (5,52 g, 96%) como pó branco. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,35 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,82 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,25-7,7 (12H, m). 87
Exemplo 11 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia (1)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(1H-l,2,3-triazol-l-il)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia (2)
N
Carbonato de potássio (1,33 g, 10 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,2,3-triazole (0,46 g, 6,67 mmol) e l-bromo-2-cloroetano (0,83 mL, 10 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura foi 88 agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a 50-60 °C durante 3 horas. A mistura reaccional foi combinada com solução salina saturada e extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para produzir um halogeneto. O composto obtido no Exemplo 15 de Referência (700 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em DMF (12 mL) e N,N-diisopropiletilamina (1,16 mL, 6,67 mmol) e foi aí adicionado o halogeneto obtido acima. A mistura foi agitada a 50-60 °C durante 16 horas, combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (eluente: acetato de etilo) e recristalizado a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir a forma 2-ilo (140 mg, 17%) e a forma 1-ilo (332 mg, 41%) do composto do título como cristais incolores. forma 2-ilo (1) RMN de 2Η (CDC1 3) δ : : 2,23 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz) , 3,78 (2H, s) , 3,82 (3H, s) , 4, 45 (2H, t, J = 6, 3 Hz), 5,37 (2H, s), 6,92 (; 2H, t, J = 8,2 Hz) , 6,85- 6,95 (1H, m) , 7, 11 (1H, s), 7, 2-7,6 (12H, m ) · IV(KBr) : 1715, 1671 , 1530, 1470, 1331, 1236, 1032, 822, 735 cm-1.
Análise elemental para C33H30F2N8O4SO, 3H2O Calcd.: C, 58,45; H, 4,55; N, 16,52. Encontrado: C, 58,75; H, 4,27; N, 16,20. p.f. 166-168 °C. 89 forma 1-ilo (2) RMN de (CDC1 3) δ : 2,: L4 (3H, s), 2, 82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,80 (2H, s ) , 3,82 (3H, s) , 4,39 (2H, t, J = 6, 0 Hz) , 5, 37 (2H, s), 6, 92 (2H t t, J = 8,2 Hz), 6,85- 6,95 (1H, m) , 7, 14 (1H, S), 7,2-7, 55 (11H, m) , 7, 63 (1H, s) . IV(KBr ) : 1719, 1672 , 1526, 1470, 1236, 1231, 1028, 824, 733 cm-1.
Análise elemental para C33H30F2N8O4SO, 4H2O Calcd.: C, 58,30; H, 4,57; N, 16,48. Encontrado: C, 58,53; H, 4,50; N, 16,29. p.f. 194-196 °C.
Exemplo 12 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2- piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (350 mg, 0,606 mmol) e 2-(2-hidroxietil)piridina (0,45 g, 3,64 mmol) produziu o composto do titulo (233 mg, 56%) como cristais incolores. 90 RMN de ΤΗ (CDC13) δ : 2,20 (3H, s) , 2, 85 (4H, s) , 3,82 (5H, s), 5,37 (2H, s) , 6, 93 (2H, t, J = = 8,2 Hz ), 6,95-7,1 (2H, m), 7,14 (1H, s) , 7,2-7, 55 (11H, m) , 7, 60 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 4,0 Hz) . IV(KBr): 1717, 1667, 1530, 1470, 1331, 1236, 1030, 735 cm-1.
Análise elemental para C36H32F2N604S Calccl. : C, 63,33; H, 4,72; N, 12,31.
Encontrado: C, 63,17; H, 4,56; N, 12,31. p.f. 159-160 °C.
Exemplo 13 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(4- piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (350 mg, 0,606 mmol) e cloridrato de 4-(2-hidroxietil)piridina (0,58 g, 3,64 mmol) produziu o composto do titulo (166 mg, 40%) como cristais incolores. 91 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,18 (3H, s) , 2,68 (4H, s), 3,83 (5H, s) , 5,37 (2H, s), 6,85-7,0 (5H, m) , 7,1 6 (1H, s), 7,2-7,65 (10H, m) , 8,35-8,4 (2H, m) . IV(KBr) : 1715, 1667, 1532, 1470, 735 cm-1.
Análise elemental para C36H32F2N6O4SO, IH2O Calcd.: C, 63,16; H, 4,74; N, 12,28.
Encontrado: C, 62,91; H, 4,68; N, 12,26. p.f. 194-196 °C.
Exemplo 14 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2- piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia N Ί
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (350 mg, 0,606 mmol) e cloridrato de 2-clorometilpiridina (149 mg, 0, 908 mmol) produziu o composto do titulo (297 mg, 73%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 2,10 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,1 92 (1Η, m), 7,15 (1H, s), 7,2-7,35 (4H, m), 7,4-7,65 (9H, m), 8,4-8,5 (1H, m) . IV(KBr) : 1715, 1667, 1532, 1472, 735 cm-1.
Análise elemental para C35H3oF2N604SO, 5H20 Calcd.: C, 62,03; H, 4,61; N, 12,40.
Encontrado: C, 62,13; H, 4,59; N, 12,47. p.f. 181-182 °C.
Exemplo 16 de Referência
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-3-(4-fluorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluoro-benzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofeno-3-carboxílico (2,87 g, 4,49 mmol) e 4-fluoroanilina (0,64 mL, 6,735 mmol) produziu o composto do título (2,71 g, 88%) como pó amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,05 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,1-7,35 (11H, m) , 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Análise elemental para C36H30F3N5O4SO, 5H20 93
Calcd.: C, 62,24; H, 4,50; N, 10,08. Encontrado: C, 62,43; H, 4,21; N, 9,84.
Exemplo 17 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacçao semelhante aquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando o composto obtido no Exemplo 16 de
Referência (2,50 g, 3,65 mmol) (1,85 g, 85%) como pó branco. RMN de XH (CDC13) δ: 2,37 (3H, 5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, 7, 15-7,35 (6H, m), 7, 42 (2H J = 8, 4 Hz) ), 7,63 (1H, s) . produziu o composto do titulo ;), 3,76 (2H, s), 3,82 (3H, s), = 8,2 Hz), 6,85-7,0 (1H, brs), d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, 94
Exemplo 15 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto obtido no Exemplo 17 de Referência (150 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de 2-clorometilpiridina (85 mg, 0,52 mmol) produziu o composto do titulo (105 mg, 61%) como cristais incolores. RMN de 2H (CDC13) δ: 2,10 (3H, s), 3,71 (2H, s) , 3,83 (3H, s) , 3,97 (2H, s), 5,35 (2H, s) , 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 8,4-8,5 (1H, m). IV(KBr): 1723, 1665, 1532, 1510, 1474, 1236, 1032, 761 cm-1.
Análise elemental para C35H29F3N6O4S0, 7H20 Calcd.: C, 60,11; H, 4,38; N, 12,02. Encontrado: C, 59,76; H, 4,03; N, 11,71. p.f. 183-185 °C. 95
Exemplo 16 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5-((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 17 de Referência (150 mg, 0,25 mmol) e 2-(2-hidroxietil)piridina (0,19 g, 1,512 mmol) produziu o composto do titulo (100 mg, 57%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,19 (3H, s), 2,85 (4H, s), 3,82 (5H, s), 5,36 (2H, s), 6,9-7,55 (13H, m), 7,60 (1H, s), 8,4-8,45 (1H, m). IV(KBr): 1723, 1665, 1534, 1510, 1474, 1464, 1238, 1034, 762 cm-1.
Análise elemental para C36H31F3N6O4S0,5H20 Calcd.: C, 60,92; H, 4,54; N, 11,84.
Encontrado: C, 61,12; H, 4,63; N, 11,78. p.f. 185-187 °C. 96
Exemplo 17
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidn-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 14 de Referência (150 mg, 0,259 mmol) e 2-(2-hidroxietil)piridina (0,18 g, 1,425 mmol) produziu o composto do titulo (83 mg, 47%) como cristais amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,21 (3H, s), 2,8-2,9 (4H, m), 3,82 (5H, s), 5,34 (2H, brs), 6,85-7,75 (13H, m), 7,60 (1H, s), 7,85-7,95 (1H, m) , 8,4-8,5 (1H, m) , 8,65-8, 75 (1H, m) . IV(KBr): 1715, 1671, 1530, 1458, 1329, 1032, 781 cm-1, p.f. 194-196 °C. 97
Exemplo 18 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(3-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (150 mg, 0,26 mmol) e cloridrato de 3-clorometilpiridina (85 mg, 0,52 mmol) produziu o composto do titulo (117 mg, 67%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDCI3) δ : 2,04 (3H, s) , 3,58 (2H, s) , 3,83 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,37 (2H, s ) t 6, 92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,05-7,7 (14H, m), 8,35-8,45 (2H, m) • IV(KBr) : 1713, 1669, 1532, 1464, 1329, 1238, 1032, 78 7 cm-1.
Análise elemental para C35H30F2N6O4SO, 3H2O Calcd.: C, 62,36; H, 4,58; N, 12,47. Encontrado: C, 62,22; H, 4,32; N, 12,57. p.f. 184-185 °C. 98
Exemplo 19 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((((6- (hidroximetil)-2-piridinil)metil)(metil)amino)metil)-2, 4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (150 mg, 0,26 mmol) e 6-bromometil-2-piridinametanol (105 mg, 0,52 mmol) produziu o composto do título (115 mg, 63%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 2,13 (3H, s) , 3 ,72 (2H, s) , 3, 83 (3H, s) 3,97 (2H, s), 4,05-4 ,1 (1H, r m) , 4, 65- 4, 75 (2H, m) , 5, .37 (2H, s) 6, 93 (2H, t, J = 8, 2 Hz) , 6,9- -7, 05 (1H, m) , 7,1- _7, , 2 (2H, m) 7,2- 7,7 (12H, m) . IV(KBr): 1713, 1669, 1534, 1472, 1032, 789 , 735 cirf1
Análise elemental para C36H32F2N605S1,1H20 Calcd.: C, 60,17; H, 4,80; N, 11,70. Encontrado: C, 60,02; H, 4,70; N, 11,53. 99
Exemplo 20 (comparativo)
Produção de 6-((((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi-amino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-5-il)metil) (metil)amino)metil)-nicotinato de metilo
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (280 mg, 0,485 mmol) e 6-(bromometil)nicotinato de metilo (0,19 g, 0,825 mmol) produziu o composto do titulo (267 mg, 76%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 2,09 (3H, s) , 3, 76 (2H , s) , 3,83 (3 H, s) 3, 93 1 :3h, s) , 3 ,99 (2H, s) , 5, 35 ( 2H, s) , 6,92 (2H, t J = 8,2 2 Hz ), 7,26 (1H, s) , 7, r- 1 CM 6 d \—1 m) , 7,64 (1H, s) 8, 00 1 LO O 15 e \—1 hO O 1 > O CJI (1H, s) . IV ' (KBr) : 1 732, 171 5, 1669, 1526, 147 0, 12 96, 1032, 789, 73 5 cirT1.
Análise elemental para C37H32F2N606S Calcd.: C, 61,15; H, 4,44; N, 11,56. Encontrado: C, 60,96; H, 4,47; N, 11,52. 100
Exemplo 21 (comparativo)
Produção de 6-((((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi-amino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)metil)-N-metilnicotinamida
Etildiisopropilamina (0,48 mL, 2,76 mmol) e uma solução de cloreto de dimetilaluminio em hexano (0,98 M, 1,69 mL, 1,656 mmol) foram adicionados, gota a gota, a uma solução de metilamina (2 M em THF) (1,38 mL, 2,76 mmol) em diclorometano (4 mL) sob arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução do composto obtido no Exemplo 20 (200 mg, 0,275 mmol) em diclorometano (14 mL) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reaccional foi combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etilo/metanol = 40/1) e recristalizado a partir de 101 diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir o composto do título (68 mg, 34%) como cristais incolores. RMN de 1H (CDC13) δ: 2,21(3H, s) , 3,00 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,74 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,5-6,65 (1H, m) , 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,15-7,6 (12H, m) , 7,71 (1H, s) , 7,9-8,0 (1H, m) , 8,80-8,85 (1H, m) . IV(KBr): 1713, 1665, 1534, 1470, 1327, 1032, 735 cm-1.
Análise elemental para C37H33F2N7O5SI, 6H20 Calcd.: C, 58,89; H, 4,84; N, 12,99.
Encontrado: C, 59,12; H, 5,06; N, 12,66.
Exemplo 22 (comparativo)
Produção de 6-((((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi-amino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)metil)-2-piridinacarboxilato de etilo
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (578 mg, 1 mmol) e 6-hidroximetil-2-piridinacarboxilato de etilo (797 mg, 4,4 mmol) produziu o composto do título (590 mg, 80%) como cristais incolores. 102 RMN de XH (CDC1 3) δ: 1, 40 (3H , t, J = 7,2 Hz) , 2, 10 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3, 83 (3H, s) , 4 ,01 (2H, s) , 4,43 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5, 35 (2H, s) , 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7, 15 (1H, s) , 7,2-7,7 (13H , m) , 7, 88 (1H, d, J = = 7, 4 Hz; ) · IV(KBr): 1717, 1667, 1530, 1464, 1310, 1236, 1032, 747 cm-1.
Análise elemental para C38H34F2N606S Calcd.: C, 61,61; H, 4,63; N, 11,34.
Encontrado: C, 61,39; H, 4,65; N, 11,17.
Exemplo 23 (comparativo)
Produção de 6-((((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi-amino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)metil)-N-metil-2-piridinacarboxamida
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 21 utilizando o composto obtido no Exemplo 22 (300 mg, 0,413 mmol) e uma solução de metilamina em THF (2 m, 2,07 mL, 4,13 mmol) produziu o composto do titulo (158 mg, 53%) como cristais incolores. 103 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,13 (3H, s) , 2,95 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,74 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,36 (2H, s) , 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,15-7,7 (13H, m) , 7,9-8,1 (3H, m) . IV(KBr): 1719, 1663, 1534, 1472, 1331, 1032, 737 cm-1.
Análise elemental para C37H33F2N7O5SI, 0H2O Calcd.: C, 59,75; H, 4,74; N, 13,18.
Encontrado: C, 59,60; H, 4,77; N, 13,12.
Exemplo 24 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-(1H- imidazol-l-il)etil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
O composto obtido no Exemplo 15 de Referência (289 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em DMF (30 mL) e foram ai adicionados etildiisopropilamina (0,44 mL, 2,5 mmol) e l-bromo-2-cloroetano (0,17 mL, 2,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 50-60 °C durante 1 hora, combinada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e 104 concentrada sob pressão reduzida para produzir um halogeneto. Uma solução do halogeneto obtido, imidazole (177 mg, 2,6 mmol) e carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e a 50-60 °C durante 1 hora, combinada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) (eluente: acetato de etilo/metanol = 80/1 a 20/1) e recristalizado a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir o composto do título (40 mg, 23%) como cristais incolores. (CDC13 ) δ: 2,17 (3H, s), 2,6-2,8 (2H, m) , 3,80 (2H, s), 3H, s) , 3,9- 4,0 (2H, m), 5,38 (2H, s), 6,78 (1H, s), , 0 (3H, m) , 7, 2-7,6 (12H, m) , 7,71 (1H, s).
Exemplo 25 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-(2-(2-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il)etil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia «r N Ή
S
105 A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 24 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (289 mg, 0,5 mmol) e 2-(2-hidroxietil) imidazole (292 mg, 2,6 mmol) produziu o composto do título (19 mg, 10%) como cristais incolores. RMN de XH (CDC13) õ: 1,9-2,1 (2H, m) , 2,16 (3H, s), 2,6-2,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,83 (2H, s) , 3,9-4,0 (2H, m) , 5,38 (2H, s) , 6,70 (1H, s), 6,80 (1H, s) , 6,94 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,2-7,6 (11H, m) , 7, 73 (1H, s) .
Exemplo 26 (comparativo)
Produção de 2-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi- amino)carbonil)amino)fenil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)-metil)-2,4-dioxo-1,4-di-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-3(2H)-il)fenoxi)-N-metilacetamida
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto obtido no Exemplo 3 de Referência (320 mg, 0,5 mmol) e 4-aminofenoxi-N-metilacetamida (135 mg, 0,75 mmol) produziu o composto do título (192 mg, 51%) como cristais incolores. 106 RMN de XH (CDC13) δ: 2,09 (3H, s), 2,93 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,72 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,55 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6, 55-6,65 (1H, m) , 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,0-7,65 (14H, m) , 8, 44 (1H, d, J = 6,0 Hz) . IV(KBr): 1721, 1669, 1532, 1472, 1236, 1032, 764 cm-1.
Análise elemental para C38H35F2N7O6SO, 5H20 Calcd.: C, 59,68; H, 4,74; N, 12,82.
Encontrado: C, 59,51; H, 4,66; N, 12,68.
Exemplo 27 (comparativo)
Produção de 2-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi- amino)carbonil)amino)fenil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)-metil)-2,4-dioxo-1,4-di-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-3(2H)-il)fenil-N-etilacetamida
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto obtido no Exemplo 3 de Referência (320 mg, 0,5 mmol) e 4-aminofenil-N-etilacetamida (134 mg, 0,75 mmol) produziu o composto do titulo (145 mg, 38%) como cristais amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,10 (3H, s), 3,2-3,4 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,45-5,55 (1H, m), 6,93 (2H, t, 107 J = 8,0 Hz), 7,0-7,1 (1H, m) , 7,16 (1H, s), 7,25-7,7 (12H, m) , 8,44 (1H, d, J = 4,0 Hz) . IV(KBr): 1721, 1672, 1534, 1470, 1032, 762 cm-1. Análise elemental para C39H37F2N7O5SO, 5H20 Calcd.: C, 61,41; H, 5,02; N, 12,85.
Encontrado: C, 61,44; H, 4,90; N, 12,75.
Exemplo 28 (comparativo)
Produção de 3-(1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi- amino)carbonil)amino)fenil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)-metil)-2,4-dioxo-1,4-di-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-3(2H)-il)propanato de metilo
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto obtido Exemplo 3 de Referência (320 mg, 0,5 mmol) e éster metilico de β-alanina (115 mg, 0,75 mmol) produziu o composto do titulo (255 mg, 75%) como um composto amarelo pálido amorfo. RMN de XH (CDCI3 ) δ: 2,10 (3H, s) , 2, 65-2,8 (2H, m), 3,68 (3H, S) , 3, 72 (2H, s) , 3, 83 (3H , s) , 3,98 (2H, s) , 4,3-4,5 (2H, m) , 5,31 (2H, s) , 6,91 (2H, t, J = 7, ,6 Hz), 7,0-7,4 (5H, m) , 7,45 -7,65 (5H, m) , 8, 4-8,5 (1H, m) . 108
Exemplo 29 (comparativo)
Produção de 3-(1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxi-amino)carbonil)amino)fenil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)-me til)-2,4-dioxo-l,4-di-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-3(2H)-il)-N,N-dimetilpropanamida
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 21 utilizando o composto obtido no Exemplo 28 (300 mg, 0,413 mmol) e uma solução de dimetilamina em THF (2 M) (1,63 mL, 3,26 mmol) produziu o composto do título (73 mg, 33%) como pó amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,09 (3H, s) , 2, 75 (3H , d, J 7,8 Hz) , 2,94 (3H, s ), 3,02 (3H, s ), 3, 73 (2H, s) , 3,83 (3H, s), 4,07 (2H, s) , 4, 40 (2H, t, J = 7,8 Hz) , 5 , 33 (2H, s) , 6 ,91 (2H, t, J = 8, 2 Hz), 7,0- 7, 35 (. 5H, m), 7,5- -7,65 (5H, m) , 8,45 (1H r d r J = 4, 0 Hz) . IV(KBr ): 1703, 1659, 1530 , 1472, 1321 , 1034 , 7 7 9 cm" -1
Análise elemental para C34H35F2N7O5SI, OH2O Calcd.: C, 57,54; H, 5,25; N, 13,81. Encontrado: C, 57,56; H, 5,05; N, 13,59. 109
Exemplo 30 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto obtido no Exemplo 28 (320 mg, 0,5 mmol) e 4-amino-hexanol (86 mg, 0,75 mmol) produziu o composto do titulo (154 mg, 45%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,4-1,8 (4H, m) , 2,0-2,1 (2H, m) , 2,12 (3H, s), 2,55-2,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,7-3,8 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,9-5,1 (1H, brm), 5,29 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,4 (7H, m) , 7, 45-7,6 5 (5H, m) , 8,45 (1H, d, J = 4,8 Hz) . IV(KBr) : 1705, 1659, 1530, 1470, 1312, 1236, 1069, 1034, 7 83 cm-1.
Análise elemental para C35H36F2N605S1,5H2O Calcd.: C, 58,57; H, 5,48; N, 11,71.
Encontrado: C, 58,65; H, 5,35; N, 11,64. 110
Exemplo 31 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2H-tetrazol-2-il)etil)aminometil))-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (1)
N N N'N
rm
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(1H-tetrazol-l-il)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (2)
N'N> £ .N N s
Carbonato de potássio (2,075 g, 15 iranol) foi adicionado a uma solução de tetrazole (0,70 g, 10 iranol) e l-bromo-2-cloroetano (1,25 mL, 15 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura foi 111 agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi combinada com solução salina saturada e extraída duas vezes com acetato de etilo. 0 extracto combinado foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir um halogeneto (4,23 g incluindo DMF) . N,N-diisopropiletilamina (1,16 mL, 6,67 mmol) e o halogeneto obtido acima foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo 15 de Referência (578 mg, 1 mmol) em DMF (10 mL) e a mistura foi agitada a 60-70 °C durante 16 horas. A mistura reaccional foi combinada com uma solução aguosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo/hexano = 9/1) e recristalizado a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para produzir a forma 2-ilo (80 mg, 12%) e a forma 1-ilo (38 mg, 57%) do composto do título como cristais incolores. forma 2-ilo (1) RMN de 1H (CDCI3) δ: 2,25 (3H, r S), 3, 04 (2H, t, J = 6,2 Hz) , 3, 78 (2H, s) , 3,83 (3H, s) , 4, , 66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5, 38 (2H, s) , 6, 94 (2H, t, J = 8, 0 Hz) , 7, 16 (1H, s) , 7,2-7,6 (10H, m) , 7, 64 (1H, s), 8,30 (1H, s). IV(KBr) : 1713, 1669, 1530, 1470, 1325, 1032, 735 cnT1. Análise elemental para C32H29F2N9O4SO, 5H2O Calcd.: C, 56,30; H, 4,43; N, 18,46.
Encontrado: C, 56,18; H, 4,42; N, 18,19. 112 forma 1-ilo (2) RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,02 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m) , 3,78 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,4-4,5 (2H, m) , 5,38 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,17 (1H, s), 7,25-7,65 (10H, m), 7,66 (1H, s). IV(KBr): 1713, 1669, 1530, 1470, 1327, 1236, 1032, 735 cm-1. Análise elemental para C32H29F2N9O4SO, 5H20 Calcd.: C, 56,30; H, 4,43; N, 18,46.
Encontrado: C, 56,54; H, 4,30; N, 18,27.
Exemplo 32 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxietil)-5-((metil(2-piridinilmetil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto obtido no Exemplo 3 de Referência (410 mg, 0,64 mmol) e 2-aminoetanol (0,06 mL, 0,96 mmol) produziu o composto do título (76 mg, 19%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDCI3) δ: 2,22 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, br), 3,78 (2H s), 3,83 (3H, s), 3,9-4,05 (2H, m) , 3,99 (2H, s) , 4,35-4,4 (2H m), 5,27 (2H, s), 6,91 (2H, t , J = 8 0 Hz), 6 ,9-7,1 (1H, m) 7, 15 (1H, s), 7,2-7,65 (8H, m), 8,35-8,4 (1H, m). 113 IV(KBr): 1709, 1649, 1470, 1323, 1030, 787 cm-1. Análise elemental para C3iH3oF2N605SO, 5H2O Calcd.: C, 57,67; H, 4,84; N, 13,02.
Encontrado: C, 57,77; H, 4,90; N, 12,82.
Exemplo 33 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(3-(2-oxo-l-pirrolidinil)propil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (404 mg, 0,7 mmol) e 1-(3-hidroxipropil)-2-pirrolidona (0,55 g, 3,85 mmol) produziu o composto do título (322 mg, 66%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,5-1,7 (2H, m) , 1,8-2,0 (2H, m) , 2,05 (3H, s), 2,25-2,45 (4H, m) , 3,15 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,76 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m) , 7,67 (1H, s) . IV(KBr): 1715, 1671, 1532, 1470, 1327, 1032, 735 cm-1.
Análise elemental para C36H36F2N605S1,0H2O 114
Calcd.: C, 59,99; H, 5,31; N, 11,66. Encontrado: C, 60,21; H, 5,18; N, 11,74. p.f. 128-129 °C
Exemplo 34 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l, 2,3, 4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia s
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (404 mg, 0,7 mmol) e 1-(3-hidroxietil)-2-pirrolidona (0,50 g, 3,85 mmol) produziu o composto do titulo (290 mg, 60%) como cristais incolores. RMN de XH (CDC13) õ: 1,7-1,85 (2H, m) , 2,14 (3H, s), 2,21 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,77 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, s), 7,25-7,7 (11H, m). IV(KBr): 1715, 1672, 1530, 1470, 1323, 1238, 1032, 735 cm-1. Análise elemental para C35H34F2N6O5SO, 5H2O Calcd.: C, 60,25; H, 5,06; N, 12,04. 115
Encontrado: C, 60,29; H, 5,04; N, 12,13. p.f. 134-136 °C
Exemplo 35 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5-((metil-(2-(2-oxo-l-pirrolidinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 17 de Referência (350 mg, 0,588 mmol) e 1-(3-hidroxietil)-2-pirrolidona (0,50 g, 3,85 mmol) produziu o composto do titulo (283 mg, 68%) como cristais amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCI3) δ: 1,7-1, 9 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,15- -2,3 (2H, m) , 2,52 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,8 Hz) , 3,29 (2H, t, J = 6,2 Hz) , 3, 77 (2H, s), 3,83 (3H, s), 5,37 (2H, s) , 6, 93 (2H, t, J = 8, 2 Hz) , 7,1-7,35 (6H, m) , 7,5-7,65 (4H, m) , 7,64 (1H, s) . IV(KBr): 1723, 1667, 1532, 1472, 1236, 1034, 837, 762 cm-1. Análise elemental para C35H33F3N6O5SO, 5H20 Calcd.: C, 58,73; H, 4,79; N, 11,74.
Encontrado: C, 58,99; H, 4,98; N, 11,92. 116
p.f. 198-200 °C
Exemplo 36 (comparativo)
Produção de N-(2-(((1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-(4-(((metoxiamino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)(metil)-amino)etil)-N-metilmetanossulfonamida
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 17 de Referência (350 mg, 0,588 mmol) e 2-metilaminoetanol (0,29 g, 3,85 mmol) produziu o composto do titulo (263 mg, 61%) como cristais amarelo pálido. RMN de (CDC13) õ: 2,13 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,70 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 6, 4 Hz) , 3,81 3, 83 (3H, s), 5,37 ( 2H, s ) , 6,93 (2H, t, J = 8,2 Hz) (11H, m) . IV(KBr): 1725, 1663, 1534, 1474, 1331, 1236, 1142, 1034, 793 cm-1.
Análise elemental para C33H33F3N606S2 Calcd.: C, 54,24; H, 4,55; N, 11,50.
Encontrado: C, 54,10: H, 4,45; N, 11,36. 117
p.f. 218-220 °C
Exemplo 37 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(((2S)-1-(metilsulfonil)-2-pirrolidinil)metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (404 mg, 0,7 mmol) e (L)-2-hidroximetilpirrolidina (0,39 g, 3,85 mmol) produziu o composto do titulo (262 mg, 51%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1, 7-1,85 (4H, r m) , 2,0 8 (3H, s) , 2,2-2,4 (1H, m) , 2,5-2,65 ( 1H, m) , 2, 72 (3H, s) , 3,15-3, 3 (2H, m) , 3,7- -3,9 (3H, m), 3, 83 (3H, S), 5,37 (2H, s) , 6, 92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H , s ), 7,2- -7, 7 (11H, m) . IV(KBr): 1713, 1667, 1528, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 cm-1. Análise elemental para C35H36F2N6O6S2 Calcd.: C, 56,90; H, 4,91; N, 11,37.
Encontrado: C, 56,55; H, 4,87; N, 11,23. p.f. 195-197 °C 118
Exemplo 38 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-fluorofenil)-5-((metil(((2 S)-1-(metilsulfonil)-2-pirrolidinil)metil)amino)-metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
MeO O
F
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 17 de Referência (400 mg, 0,672 mmol) e (L)-2-hidroximetilpirrolidina (0,39 g, 3,85 mmol) produziu o composto do título (222 mg, 44%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 1,7-1,85 (4H, m) , 2,09 (3H, s), 2,25-2,35 (1H, m) , 2,55-2,65 (1H, m) , 2,71 (3H, s), 3,15-3,3 (2H, m) , 3,65-3,7 (2H, m) , 3,74 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,87 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 6, 85-6,95 (1H, m) , 7,1-7,35 (5H, m) , 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, s). IV(KBr) : 1715, 1667, 1530, 1470, 1333, 1236, 1152, 1032, 795 cirT1.
Análise elemental para C35H35F3N606S2 Calcd.: C, 55,55; H, 4,66; N, 11,10.
Encontrado: C, 55,42; H, 4,45; N, 11,01. p.f. 202-204 °C 119
Exemplo 39 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(((2R)-1-(metilsulfonil)-2-pirrolidinil)metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-fenil-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto obtido no Exemplo 15 de Referência (188 mg, 0,325 mmol) e (R)-2-hidroximetilpirrolidina (0,14 g, 1,38 mmol) produziu o composto do título (136 mg, 57%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDC13) δ : 1,7-1,85 (4H, m) , 2, 08 (3H, s) , 2,2- -2,4 (1H, m) , 2,5-2,65 (1H, m) , 2,72 (3H, s) , 3, 15-3,3 (2H, m) , 3,7-3,9 (3H, m) , 3,83 (3H, s) , 5,37 (2H, s) , 6, , 92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, s), 7,2-7,7 (11H, m) . IV(KBr): 1713, 1665, 1530, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 cm-1. Análise elemental para C35H36F2N6O6S2.0,5H20 Calcd.: C, 56,21; H, 4,99; N, 11,24.
Encontrado: C, 56,29; H, 4,79; N, 11,11. p.f. 208-210 °C 120
Exemplo 40
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Cianofosfato de dietilo (245 mg) e N-etildiisopropilamina (284 pL) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo 7 de Referência (607 mg) e 2-aminopiridina (142 mg) em DMF (10 mL) sob arrefecimento em gelo e a mistura reaccional foi aquecida gradualmente até à temperatura ambiente e agitada durante 13 horas. A mistura reaccional foi distribuída entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado de modo grosseiro por cromatografia em coluna de aminopropil-sílica gel (Fuji Silysia Chemical). A amida em bruto obtida (350 mg no) foi dissolvida em etanol (25,5 mL) e foi aí adicionada uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (196 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N (1 mL) e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo 121 obtido foi purificado por cromatografia em coluna de aminopropil-silica gel (45 g, eluente: acetato de etilo/hexano 7/3 para acetato de etilo) e recristalizado a partir de THF-etanol para produzir o composto do titulo (210 mg) como cristais incolores.
Análise elemental para C3iH3oN605SF2 Calcd.: C, 58,48; H, 4,75; N, 13,20. Encontrado: C, 58,46; H, 4,68; N, 12,93. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2 ,15 (3H, s) , 2,62 (2H, t, J = 5, 9 Hz) , 3,2 (3H, s) , 3,41 (2H / t, J = 5,9 Hz) , 3,80 (3H , s) , 3,81 (2H, brs) 5, 34 (2H, brs) , 6, 91 (2H, t , J = 8,1 Hz) , 7, 24-7,40 (4H , m) 7, 53 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 62 (2H, d, r J = 8, 4 Hz), 7,65 (1H s) r 7, 88 (1H, dt, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz) , 8 ,67- 8,69 (1H, m ) . IV(KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm1.
Exemplo 41
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil)-(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)feni)-Ν'-metoxiureia
Et^Q
s A uma solução do composto obtido no Exemplo 14 de Referência (251 mg) em DMF (4,3 mL) foram adicionados cloreto de 2-etoxietilo (141 mg), N-etildiisopropilamina (245 pL) e iodeto 122 de potássio (107 mg) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 24 horas. A mistura reaccional foi distribuída entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de aminopropil-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) (45 g, eluente: acetato de etilo/hexano = 3/2 a 4/1) e recristalizado a partir de acetato de etilo para produzir o composto do título (62 mg) como cristais incolores.
Análise elemental para C32H32N6O5SF20, lAcOEt Calcd.: C, 59,01; H, 5,01; N, 12,74.
Encontrado: C, 59,11; H, 5,13; N, 12,55. RMN de (CDC13) δ: 1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,39 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,80 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 5,34 (2H, brs), 6,91 (2 H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,35-7,41 (2H, m) , 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, s) , 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, dt, J = 1,2 Hz, 7,5 Hz), 8,68 (1H, dt, J = 0,9 Hz, 4, 8 Hz) . IV(KBr) : 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm-1. 123
Exemplo 42
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(5-fluoro-2- piridinil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Através de um modo semelhante ao Exemplo 40, uma amida em bruto (270 mg) foi obtida a partir do composto obtido no Exemplo 7 de Referência (304 mg) , cianofosfato de dietilo (153 pL), 2-amino-5-fluoropiridina (113 mg) e N-etildiisopropilamina (190 pL) e o composto do título (113 mg) foi obtido a partir da amida em bruto utilizando metanol (19 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (146 mg). Análise elemental para C31H29N6O6SF3
Calcd.: C, 56, 87; H r 4, 46 ; n, 12, 84. Encontrado : C, 56, 6 9; : H, 4,57 ; N, 12, 83 . RMN de ΤΗ (CDCI3) δ 2,13 (3H, s) , 2, 62 (2H, t, J = 5, 9 Hz), 3,26 (3H, s), 3 , 41 (2H r t , J = = 5,9 hz; ), 3 , 80 (2H, brs) , 3, 82 (3H, s), 5,33 (2H, brs) , 6 ,92 (2H, t, r J = 8,3 Hz), 7, 19 (1H, s), 7,28-7,38 (2H, m) , 7, . 52-7 , 63 (6H, m) , 8, 51 (1H, d, . J = = 3,0 Hz) . IV(KBr) : 1715, 1674, 1586, 1530, 1462 cm-1. 124
Exemplo 43
Produção de N-(4-(3-(5-bromo-2-piridinil)-1-(2,6-difluoro-benzil)-5-(((2-metoxietil) (metilamino)metil)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (304 mg), cianofosfato de dietilo (153 pL) , 2-amino-5- bromopiridina (173 mg) e N-etildiisopropilamina (190 pL) produziu uma amida em bruto (228 mg) . Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (14,5 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (112 mg) produziu o composto do titulo (113 mg).
Análise elemental para C31H29N6O5 SBrF20,5H2O Calcd.: C, 51,39; H, 4,17; N, 11,60. Encontrado: C, 51,68; H, 4,25; N, 11,53. RMN de LH (1 CDCI3) δ : 2,13 (3H, s) , 2,62 (2H, t, J = 5,9 Hz) , 3,26 (3H, s) , , 3, 41 (2H, t, J = 5,9 Hz) , 3, 78 (2H, brs) , 3, 80 (3 H, s) , 5, 32 ( 2H, brs) , 6, 92 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,27- 7, 33 (1H, m) , 7,37 (1H, s), 7, 54 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 7,60 (2H, d, J = = 9,0 Hz) , 7,64 (1H, S) , 7, 98 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,4 : Hz) , 8, 72 (1H, d, J = 2,7 Hz) . IV(KBr) : 2938, 1717, 1674, 1590, 1456 cm-1. 125
Exemplo 44
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(5-metil-2-piridinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (304 mg), cianofosfato de dietilo (153 pL) , 2-amino-5- metilpiridina (109 mg) e N-etildiisopropilamina (190 pL) produziu uma amida em bruto (188 mg). Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (13,5 mL) , uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (103 mg) produziu o composto do titulo (122 mg).
Análise elemental para C32H32N6O5SF20,5H20 Calcd.: C, 58,26; H, 5,04; N, 12,74.
Encontrado: C, 58,55; H, 5,14; N, 12,67. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,14 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,26 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,77 (2H, brs), 3,80 (3H, s), 5,26 (1H, brs), 5,38 (1H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,23-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s), 7,66-7,69 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz). IV(KBr): 2938, 1717, 1675, 1586, 1530, 1462 cm-1. 126
Exemplo 45
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(6-metil-2-piridinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)feni)-N'-metoxiureia -~-o
S A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (423 mg), cianofosfato de dietilo (212 pL), 2-amino-6-metilpiridina (151 mg) e N-etildiisopropilamina (265 pL)
Além disso, a reacção uma solução a 28% de produziu uma amida em bruto (242 mg) semelhante utilizando metanol (17 mL) metóxido de sódio em metanol (131 mg) produziu o composto do título (145 mg).
Análise elemental para C32H32N6O5SF20,5H20 Calcd.: C, 58,26; H, 5,04; N, 12,74. t, ), 2,60 (3H, s) , 2, 62 (2H, t, (2H, t, J = 5, 8 Hz) , 3, ,66-3, , 94 d, J = 15, 3 Hz) , 5, . 48 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7 ,16 C 1H, d, 3 Hz), 7 , 25 (1H, s) , 7, , 26-7, , 35 ), 7,63 (1H, s) , 7, 53 (2H, d, hz:
Encontr ado: c, 58, 39; H, 4 RMN de (CDCI3) δ: 2,15 J = 5, 8 Hz) , 3 ,27 (3H , s) (2H, m) , 3, ,81 (3H , s) , 5, J = 15, 3 Hz ) , 6, 91 (2H# J = 7,8 Hz) , 7 ,21 (1H, , d, (1H, m) , 7 , 53 (2H :, d, . J = J = 8, 7 Hz) , 7, 6 4 (2H, d, , IV(KBr) : 2936, 1715, 1672, 127
Exemplo 46
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(3-metoxi-6-metil-2-piridinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (227 pL) , 2-amino-3-metoxi-6-metilpiridina (208 mg) e N-etildiisopropilamina (310 pL) produziu uma amida em bruto (130 mg). Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (8,5 mL) , uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (666 mg) produziu o composto do titulo (107 mg).
Análise elemental para C33H34N6O6SF20,5H20 Calcd.: C, 57,47; H, 5,11; N, 12,18.
Encontrado: C, 57,54; H, 5,03; N, 12,26. RMN de XH (CDC13) δ: 2,13 (3H, s) , 2,51 (3H, s) , 2,62 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,34 (1H, m) , 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 128 (2Η, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s) . IV(KBr) : 2938, 1715, 1674, 1589, 1532, 1470 cm-1.
Exemplo 47
Produção de N-(4-(1-2,6-difluorobenzil)-3-(3-hidroxi-6- metil-2-piridinil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Uma amida em bruto (163 mg) foi produzido fazendo reagir o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg) com cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (306 mg), 1-hidroxibenzotriazole (288 mg), 2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina (187 mg) e N-etildiisopropilamina (pL 517) . Além disso, o composto do titulo (127 mg) foi obtido a partir da amida em bruto utilizando metanol (11 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (85 mg).
Análise elemental para C33H34N606SF2H20 Calcd.: C, 56,13; H, 5,01; N, 12,27.
Encontrado: C, 56,03; H, 5,21; N, 12,05. RMN de XH (CDC13) δ: 2,11 (3H, s) , 2,48 (3H, s), 2,51-2,59 (2H, m) , 3,20 (3H, s) , 3,30-3, 46 (4H, m), 3,60 (1H, d, J = 12,3 Hz), 129 3, 79 (3H, s) , 4, 05 (1H, d, J = = 12,3 Hz) , 5, 21 (1H, d J = 15 ,6 Hz), 5, 31 (1H, d, J = 15,6 : Hz) , 6, 88 (2H, t J = 8, 1 Hz) , 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7, 21- -7, 31 (2H, m) 7, 43-7 ,51 (4H, m) , 7 ,69 (1H, s) . IV ’ (KBr ): 2936, 1715, 1669, 1591, 1530, 1472 cirf1.
Exemplo 48
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(3-metoxi-2-piridinil)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
"O
A reacçao semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (285 pL) , 2-amino-3- metoxipiridina (233 mg) e N-etildiisopropilamina (388 pL) produziu uma amida em bruto (226 mg) . Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (15,5 mL) , uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (120 mg) produziu o composto do titulo (115 mg).
Análise elemental para C32H32N6O6SF2.0,5H20 Calcd.: C, 56,88; H, 4,92; N, 12,44.
Encontrado: C, 56,88; H, 4,96; N, 12,31. 130 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2, 20 (3H, s) , 2, 63 (2H, t, J = = 6 ,2 Hz) , 3,28 (3H, s) , 3,41 (2H, t, J = 6, 2 Hz) , 3,78 (1H, d, J = 12,3 Hz) , 3, 82 (3H, s) , 3, 84 (3H , s) 1 , 3, ,88 (1H , d, J = 12 ,3 Hz; ) , 5,35 (2H, s) r 6,92 (2H, t, J 8,1 Hz) , 7,17 (1H, S), 7, , 23 -7, 39 (3H, m) , 7, 54 (2H , d , J = = 8 ,8 Hz), 7, 57 (1H, s), 7,6 9 (2H, d, J = 8, 8 Hz :), 8 ,23-8, 27 (1H , m) e IV(KBr): 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cm1.
Exemplo 49 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacçao semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (1,22 g), cianofosfato de dietilo (456 pL) , 4-(1-hidroxi-l- metiletil)anilina (454 mg) e N-etildiisopropilamina (569 pL) produziu uma amida em bruto (1,12 g). Além disso, a reacção semelhante utilizando etanol (60 mL) , uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (579 mg) produziu o composto do título (849 mg).
Análise elemental para C35H37N5O6SF2.0,5H20 Calcd.: C, 59,82; H, 5,45; N, 9,97. 131
Encontr ado : C, 60,09; H, 5, 40; N 7 10, 06. RMN de (CDCI3) δ: 1,60 (6H, s) , 1, 79 ( :iH, s), 2,14 (3H, s) 2,63 (2H, t, J = 5, 9 H; 7-) , 3,27 (3H, s), 3,41 (2H, t Oh LO II •o Hz ), 3, 81 (3H , s) , 3,82 (2H, s), 5 ,36 (2H, s), 6,92 (2H t, j = 8,3 Hz) , 7,20 -7,34 (4H, m) , 7,53 (2H, d, J = = 8,7 Hz) r- 1 0 kO r- 63 (5H, m) . IV(KBr) : 1 713, 166 9, 1590, 1532, 1470 cm-1.
Exemplo 50 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6- difluorobenzil)-3-(4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'- metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluoro-benzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4—(3— metoxiureido)fenil]-tiofeno-3-carboxílico (470 mg), cianofosfato de dietilo (167 pL) , 4-(1-hidroxi-l-metiletil)anilina (166 mg) e N-etildiisopropilamina (209 pL) produziu uma amida em bruto (422 mg). Além disso, a reacção semelhante utilizando etanol (25,5 mL) e etóxido de sódio (70 mg) produziu o composto do titulo (113 mg).
Análise elemental para C39H37N5O5SF2 132
Calcd.: C, 64,54; H, 5,1 • 4; N, 9,65. Encontrado: C, 64 ,46; H, 5 ,05; N, 9, 70 . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 62 (6H , s) , 1,77 (1H, s) , 2,05 (3H, s) , 3,56 (2H, s) , 3, 82 (3H r s) , 3,90 (2 H, s), 5,36 (2H, s) , 6,91 (2H, t, J = 8, 1 Hz) , 7, 14- -7,38 (9H, m) 1, 7,55 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 7,62 (1H, S) , 7, 64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7, 72 (2H, 00 II >~o Ί3 Hz) . IV(KBr): 1713, 1669, 1590, 1530, 1470 cm-1.
Exemplo 51 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(4-(1-metoxi-l-metiletil)fenil)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (364 mg), cianofosfato de dietilo (136 pL) , 4-(1-metoxi-l- metiletil) anilina (149 mg) e N-etildiisopropilamina (171 pL) produziu uma amida em bruto (292 mg) . Além disso, a reacção semelhante utilizando etanol (19 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (146 mg) produziu o composto do titulo (146 mg).
Análise elemental para C36H39N506SF2 133
Calcd.: c, i—1 kD 09; H, 5,55; N, 9, co Encontr ado: c, 6 0, 97; H, 5, 54; N , 9,92. RMN de XH (CDCls) õ: 1,55 (6H, s), 2,15 (3H, s) , 2,6 4 (2H , t CT> LD II •d Hz) r 3,11 (3H, s) , 3,27 (3H, s) r 3,41 (2 H, t J = 5, 9 Hz) , 3 ,82 (3H, s), 3,83 (2H, s), 5,36 (2H , s) , 6 ,92 (2H t, J = 8,3 Hz) , 7,16 (1H, s) , 7 ,24-7,36 (4H, m) , 7,51- -7 , 63 (6H m) . IV(KBr) : 17 15, 1674, 1590, 1532, 1464, 1327 ctT 1
Exemplo 52
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia -~o
S A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (228 pL) , cloridrato de 2-amino-l-metil-lH-imidazole (214 mg) e N-etildiisopropilamina (586 pL) produziu uma amida em bruto (48 mg) . Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (3,3 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (25 mg) produziu o composto do titulo (17 mg). 134 RMN de XH (CDCI3) δ: 2,15 (3H, s ) , 2, 61 (2H ί dt , J = 1,8 Hz, 6, 90 Hz) , 3,27 (3H, s) , 3, 40 (2H, dt , J 1,8 Hz 6, 0 Hz) , 3,53 (3H, s) , 3, 75 (1H, d, J = 12,3 Hz) r 3, 8 ! 0 (3H, s ), 3, 8 1 (1H , d, J = 12,3 Hz) , 5, 12 (1H, d, J = 15, . 9 Hz) , 5, 57 (1H, d, J = 15, 9 Hz) , 6, 91 (2H, t, J = 8, 1 Hz) , 6, 99 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 7 ,14 (1H, d, J = 1 ,5 Hz ) , 7, 28 ( 1H r s) , 7,25- 7,34 (1H, m) , . 7,53 (2H, d , J = 9,0 Hz; ) , 7, 60 (2H r d, J = = 9,0 Hz) , 7, 70 (1H , s) . IV(KBr): 1725, 1682, 1590, 1530, 14 70 cm" -1
Exemplo 53 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(3-metilbutil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
'"O
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (228 pL), isoamilamina (139 mg) e N-etildiisopropilamina (310 pL) produziu uma amida em bruto (102 mg). Além disso, a agitação com metanol (7 mL) , uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (55 mg) a 55 °C durante 20 horas e um tratamento semelhante produziu o composto do titulo (80 mg).
Análise elemental para C31H37N5O5SF2 135
Calcd.: C, 59,13; H, 5,92; N, 11,12. Encontrado: C, 58,97; H, 5,99; N, 10,90. RMN de XH (CDC1 3) δ: 0,98 (6H, d, J : = 6 ,3 Hz ) , 1,52-1, 58 (2H, m) , 1—1 -1, 71 (1H, m) , 2,14 (3H, s), 2, 66 (2H, t, J = 5, 9 Hz) , 3,30 (3H, s) t 3,45 (2H, t, J = 5,9 Hz ), 3, 81 (3H, s) , 3, 85 (2H, s) , 4, 04 -4, 09 (2H, m) , 5,33 (2H, s), 6, 90 (2H, t, J = 8, 3 Hz) , 7,17 (1H, s) r 7,24-' 7,35 (1H, m) , 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz) f 7,57 (2H, d, J = 8, 7 Hz) , 7,60 (1H, s) . IV(KBr) : 2959, 1705, . 1659 , 1590, 153 1, 1472 cm~ -1
Exemplo 54 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-metoxietil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia --0
S A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (228 pL) , 2-metoxietilamina (120 mg) e N-etildiisopropilamina (310 pL) produziu uma amida em bruto (266 mg). Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (19,6 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (152 mg) produziu o composto do titulo (140 mg).
Análise elemental para C29H33N5O6SF2 136
Calcd.: C, 56,39; H, 5,39; N, 11,34. Encontrado: C, 56,40; H, 5,35; N, 11,15. RMN de ΤΗ (CDC1 3) δ : 2,14 (3H, s) , 2,65 (2H, t, , J (3H, s) , 3,36 (3H, s) , 3 ,45 (2H, t, J = 5i r 9 Hz) J = 5,9 Hz), 3,81 (3H, s) , 3, 84 (2H, s ) , J = 5,9 Hz), 5, 33 (2H, s) , 6, . 90 (2H, t, J = 8,3 s) , 7,2 14-7,34 (1H, m) , 7 ,51 (2H, d, J = 9, . 0 Hz) J = 9,0 Hz), 7, 60 ( 1H, m). = 5,9 Hz), 3,30 , 3,66 (2H, t, 4,30 (2H, t,
Hz), 7,15 (1H, , 7,56 (2H, d, IV(KBr): 2936, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm-1.
Exemplo 55 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-etoxietil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia "Ό
s A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (228 pL) , 2-etoxietilamina (143 mg) e N-etildiisopropilamina (310 pL) produziu uma amida em bruto (259 mg). Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (18,7 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (144 mg) produziu o composto do titulo (193 mg).
Análise elemental para C3oH35N506SF2 Calcd.: C, 57,04; H, 5,58; N, 11,09. 137
Encontrado: C, 57,01; H, 5,66; N, 10,93. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,15 (3H, t , J = = 6, 9 Hz ) , 2, 14 (3H, - s) , 2,66 (2H, t, J = 6,0 Hz) , 3,30 (3H, s) , 3, 45 (2H, t, J = = 6,0 Hz) , 3,54 (2H, q, J = 6, 9 Hz) , 3,69 (2H t t, J = 6,0 H z) , 3,81 (3H, s) , 3,84 (2H, s), 4 ,29 (2H, t, J = 6, 0 Hz) r 5, 32 (2H, s) , 6,89 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, s) , 7, 23- -7,34 (1H, m) , 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7, 60 (1H, m) . IV(KBr): 2975, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm-1.
Exemplo 56 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-isopropil-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (228 pL), isopropilamina (95 mg) e N-etildiisopropilamina (310 pL) produziu uma amida em bruto (306 mg). Além disso, agitação com metanol (23,2 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (179 mg) a 60 °C durante 17 horas e um tratamento semelhante produziu o composto do titulo (192 mg).
Análise elemental para C29H35N5O5SF2 Calcd.: C, 57,89; H, 5,53; N, 11,64. 138
Encontrado : C, 57, 98; ; H, 5 ,49;N, 11, . 72 . RMN de ΧΗ (CDC1 3) δ: 1,52 (6H, d, J = 6,9 H: z), 2,13 (3H, s) , 2 , 66 (2H, t, J = 5, 9 Hz) , 3,3 1 (3H, s) , 3,46 (2H, t, J = = 5,9 H z) , 3, 82 (3 H, s) , 3,84 (2H, s) , 5, 31 (2H, s) , 5,34 (1H, m) , 6 , 90 (2H, t, J = 8,: L Hz) , 7, 16 (1H, : 3) , 7,24- 7, 35 (1H, m) , 7,52 ( 2H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7 ,60 (1H, m) . IV(KBr): 2 973, 1703, 1659, 1590, 1534, 14 72 cm-1.
Exemplo 57
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-n'- metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (455 mg), cianofosfato de dietilo (285 pL) , 3-amino-6- cloropiridina (243 mg) e N-etildiisopropilamina (388 pL) produziu uma amida em bruto (207 mg) . Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (14,2 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (109 mg) produziu o composto do titulo (132 mg). 139 RMN de TH (CDC13) δ: 2,13 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 5, 1 Hz) , 3,26 (3H, s) , 3 ,41 (2H , t, J = 5,7 Hz), 3,74 (2H, brs), 3,82 (3H, s) , OD \—1 (3H, s) , 5, 32 (2H, brs), 6, 92 (2H, t, J = 8,3 Hz) , 7, 12 Ή \—1 d, J = 9,3 H z), 7,24 (1H, s), 7,29-7,35 (1H, m) , 7,41 (2 H, d, J = 9, 3 Hz) , 7,54 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 7 ,59 (2H, d, J = 8, 7 Hz ), 7,66 (1H, s), IV(KBr): 2936, 1717, 1674, 1591, 1530, 1460 cm1.
Exemplo 58
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(3-piridazinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (364 mg), cianofosfato de dietilo (182 pL), cloridrato de 3-aminopiridazina (158 mg) e N-etildiisopropilamina (414 pL) produziu uma amida em bruto (55 mg). Além disso, a reacção semelhante utilizando metanol (4 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (30 mg) produziu o composto do titulo (15 mg). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,12 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,26 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,78 (2H, brs), 3,82 (3H, s), 140 5,34 (2Η, brs), 6,93 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, s) , 7,29-7,37 (1H, m) , 7,53-7,61 (5H, m) , 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 8,4 Hz), 9,28 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 4,8 Hz). IV(KBr): 2936, 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cm-1.
Exemplo 59 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-metoxi-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia "Ό
S A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (607 mg), cianofosfato de dietilo (304 pL), cloridrato de o-metil-hidroxilamina (334 mg) e N-etildiisopropilamina (1,04 mL) produziu um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de aminopropil-sílica gel (Fuji Silysia Chemical) para produzir o composto do título (283 mg). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,14 (3H, : 3), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,06 (3H, s) , 5,35 (2H, s) , 6, 92 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,20 (1H, s), 7,29- 7,35 (1H, m ), 7, 55 (4H , s) , 7,63 (1H, s) . IV(KBr): 1725, 1684, 1590 , 1530 , 1472 cm-1 141
Exemplo 60 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-3-meti1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno-[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
O
S
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 40 utilizando o composto obtido no Exemplo 7 de Referência (607 mg), cianofosfato de dietilo (304 pL) , cloridrato de metilamina (270 mg) e N-etildiisopropilamina (1,04 mL) produziu uma amida em bruto (133 mg) . Além disso, a agitação com metanol (9,1 mL) e uma solução a 28% de metóxido de sódio em metanol (70 mg) a 60 °C durante 17 horas e um tratamento semelhante produziu o composto do título (83 mg) . RMN de (CDC13) õ: 2,13 (3H, s), , 2,66 (2H, t , J = = 5,9 Hz), 3,31 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,48 (2H, r t, J = 5,9 Hz) , 3, 82 (3H, s), 3,84 (2H, s) , 5,33 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,3 Hz) , 7,17 (1H, s), 7,25- 7,35 (1H, m), 7,55 (4H, s), 7,62 (1H, s) . IV(KBr): 1705, 1661, 1590, 1532, 14 72 cm-1 142
Exemplo 18 de Referência
Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A uma solução de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-diffuorobenzil]-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-i])fenil)-N'-metoxiureia (7,7 g, 11,53 mmol) em THF (200 mL) que foi arrefecida com um banho de gelo seco-acetona foi adicionado cloroformato de a-clorooetilo (1,7 mL, 11,64 mmol). A temperatura da mistura foi elevada até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de bicabonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (eluente; acetato de etilo/clorofórmio; desde 1/4 a 1/3) e recristalizado a partir de clorofórmio/éter dietílico, pelo que o composto do título (5,66 g, 84%) foi obtido como cristais brancos. 143 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 3,83 (3H, s
5,37 (2H, s), 6,92 (2H, t, J 7,41-7,66 (8H, m). 4,84 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,8 Hz), 7,23-7,35 (4H, m) ,
Exemplo 19 de Referência
Produção de N-(4-(5-clorometil-1-(2,6-difluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-(N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil)amino-5-(4-(3-metoxiureido)-fenil)tiofeno-3-carboxílico (5,0 g, 7,83 mmol) e p-anisidina (1,93 g, 15,65 mmol) produziu N-(4-(5-((benzil(metil)-amino)metil)-1- (2,6-difluorobenzil)-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (3,39 g, 62%) como um sólido branco. A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 18 de Referência utilizando o composto (80 mg, 0,11 mmol) produziu o composto do titulo (50 mg, 74%) como cristais brancos. 144 RMN de XH (CDC13) δ: 3, 81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,83 (2H, s) 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 7,00 (2H, d J = 10, 2 Hz), 7,18 -7,35 (3H, m) , 7,48-7,65 (5H, m) .
Exemplo 20 de Referência
Produção de N-(4-(5-clorometil-1-(2,6-difluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(4-hidroxiciclo-hexil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-(N-(2,β-difluoro-benzil)-N-etoxicarbonil)amino-5-(4-(3-metoxiureido)-fenil)tiofeno-3-carboxílico (10,0 g, 15,65 mmol) e 4-aminociclo-hexanol (3,61 g, 31,30 mmol) produziu N-(4-(5-((benzil-(metil)amino)metil)-1- (2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (5,20 g, 48%) como cristais brancos. A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 18 de Referência utilizando o composto (500 mg, 0,72 mmol) produziu o composto do titulo (180 mg, 41%) como cristais brancos. 145 RMN de XH (CDC13) δ: 1,41- 1,55 (2H, m) , 1,71 (2H, d J = 11,7 Hz), 2,07 (2H, d, J = 12,4 Hz) , 2,63 (2H, q i—1 1-1 \—1 II •"D Hz), 3,70-3 ,82 (4H, m) i, 4,84 (2H, s), 4, 90- 5,06 (1H m) , 5,29 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7, 13 (1H, S) 7,25-7,33 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7, 58 (2H, d J = 9, 0 Hz) , 7, 63 (1H, s) .
Exemplo 21 de Referência
Produção de N-(4-(5-clorometil-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxotieno[2,3— d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante como descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-(N-(2,β-difluorobenzil)- N-etoxicarbonil)amino-5-(4-(3-metoxiureido)fenil)tiofeno-3-carboxílico (10,0 g, 15,65 mmol) e 2-amino-5-fluoropiridina (3,51 g, 31,30 mmol) produziu N-(4-(5-((benzil- (metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (3,39 g, 32%) como um sólido branco. A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 18 de Referência 146 utilizando o composto (1,0 g, 1,46 mmol) produziu o composto do titulo (560 mg, 64%) como um sólido branco. XH (CDC1 3 ) δ: 3, 83 (1H, s) , 4, 79 (2H, br) , 5,34 (2H, br), (2H, t, J = 8,0 Hz), 7, 14 (1H, s) , 7,29- 7, 40 (2H, m), , 65 (5H, m) , 8,51 (1H, d, J = 3,0 Hz) .
Exemplo 22 de Referência
Produção de N-(4-(5-clorometil-l-(2,6-difluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)tieno [2,3 — d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 18 de Referência utilizando o composto (500 mg, 0,75 mmol) obtido no Exemplo 1 produziu o composto do título (270 mg, 62%) como um sólido branco. RMN de (DMDO-de) δ: 3,63 (3H, s) , 4,85 (2H, s), 5,10-5,24 (2H, br) , 7,13 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,41-7,54 (4H, m) , 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 8,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8 ,30 (1H, s), 8,59-8,61 (1H, m), 9,14 (1H, s) , 9,66 (1H, s) 147
Exemplo 23 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-(metilamino)metil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia (5,20 g, 48%) obtida no Exemplo 20 de Referência produziu o composto do titulo (5,20 g, 48%) como cristais brancos. RMN de 1h (DMDO- -d6) δ: 3,63 (3H, s), 4,85 (2H, s), 5,10-5,24 (2H, br) , 7, 13 (2H, t, J = 8,3 Hz) , 7,41-7,54 (4H, m) , . 7,78 (2H r d r J = 8,4 Hz ) , 8, 01 (1H, t, J = 8 0 Hz) , 8,30 (1H, s), 8,59- 8,61 (1H, m) , 9 ,14 ( 1H, s) , 9,66 (1H, s) 148
Exemplo 24 de Referência
Produção de N-(2-metoxi-l-metiletil)-N-metilamina
Uma mistura de uma solução de metoxiacetona (2,92 g, 33,14 mmol) e metilamina em THF 2,0 M (100 mL, 200,0 mmol) e uma solução de ácido acético (0,5 mL) em THF (100 mL) foi agitada sob arrefecimento em gelo durante 30 minutos. À mistura foi adicionado triacetoxilo de boro-hidreto de sódio (14,05 g, 66,28 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), acetato de etilo (100 mL) e cloreto de benziloxicarbonilo (8,48 g, 49,71 mmol), sucessivamente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi distribuída entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo/hexano; desde 6/1 a 4/1) para obter um líquido incolor (4,24 g, 54%). Uma solução misturada do líquido incolor (0,94 g, 3,96 mmol) e 10% de paládio-carbono (94 mg) em etanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas e submetida a filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (220 mg, 54%) como um líquido amarelo pálido. RMN de 1R (CDC13) õ: 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2, 90-2, 99 (1H, m) , 3,29-3,44 (5H, m) . 149
Exemplo 25 de Referência
Produção de cloridrato de N-(4-(5-metilaminometil-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N-metoxiureia
Uma solução misturada de N-(4-(5-((benzil(metil)- amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (2,0 g, 2,87 mmol) sintetizada no Exemplo 19 de Referência, 10% de paládio-carbono (200 mg), ácido clorídrico 1 N (3 mL) em etanol (40 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi submetida a filtração e o filtrado foi concentrado até à secura para produzir o composto do título (1,77 g, 96%) como um pó branco. RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 2,73 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s) 4,00-4,18 (2H, br) i , 5,35 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6, 90-7, 08 (4H m) , 7,20-7 ,38 (5H, m) , 7,61 (4H, s), 7,77 (1H, s), 7,95 (1H, s) . 150
Exemplo 26 de Referência
Produção de N-(4-(5-(((IR)-1-feniletil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno-[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Me
F
Uma solução do composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 18 de Referência, (R)-(+)-N-a-dimetilbenzilamina (28 mg, 0,21 mmol) e N-etildiisopropilamina (29 mg, 0,22 mmol) em DMF (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de bicabonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: desde acetato de etilo/clorofórmio (2/3) a clorofórmio/metanol (20/1)) e recristalizado a partir de clorofórmio/éter dietílico para produzir o composto do título (58 mg, 50%) como cristais brancos. 151 RMN de XH (CDCls) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz) , 1, 89 (3H, s) , 3,8 (3H, s) , 3,82-3, 87 (1H, m) , 3 ,91 (2H, d, J = : 4, 5 Hz ) , 5,35 (2H s) , 6,91 (2H, t, . J = 8,3 Hz), 7, 14-7,30 (9H, m) , 7,43- 7,61 (8H m) . p.f. 192- 193 °C.
Exemplo 27 de Referência
Produção de N-(4-(5-((metil((IS)-1-feniletil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno-[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 18 de Referência e (S) - (-)-N-cx-dimetilbenzilamina (28 mg, 0,21 mmol) produziu o composto do titulo (61 mg, 53%) como cristais brancos. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,89 (3H, s) , 3,82 (3H, s), 3,82-3,90 (1H, m), 3,91 (2H, d, J = 4,5 Hz), 5,35 (2H, 152
s), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,19-7,30 (9H, m), 7,43-7,61 (8H m) . p.f. 191-192 °C.
Exemplo 28 de Referência
Produção de N-(4-(5-(((IR)-1-feniletilamino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3— d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
MeO /
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 18 de Referência e (R)-(+)-1-feniletilamina (25 mg, 0,21 mmol) produziu o composto do titulo (56 mg, 49%) como cristais brancos. RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 1,32 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,59 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,65-3,82 (5H, m) , 5,25-5, 46 (2H, AB) , 6,90 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,11-7,59 (13H, m). Análise elemental C36H31F2N5O4S0,2H20 Calcd.: C, 64,41; H, 4,71; N, 10,43 153
Encontrado: C, 64,29; H, 4,64; N, 10,46. p.f. 180-182 0 c.
Exemplo 29 de Referência
Produção de N-(4-(5-(((IS)-1-feniletilamino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3— d]pirimidin-6-il)feni])-Ν'-metoxiureia
A reacçao semelhante aquela descrita no Exemplo 26 de
Referência utilizando o composto Exemplo 18 de Referência e ( 0,21 mmol) produziu o composto cristais brancos. RMN de (CDCI3) õ: 1, 31 (3H J = 12, 3 Hz ), 72-3 , 82 3 (5H, m) t, J = 8,1 Hz) , 7, 12 (1H, • s) , 7 (100 mg, 0,17 mmol) obtido no S)-(- )-i- -f en ilet i lamina (25 mg, do titulo (56 mg, 4 9 %) como d, J = 6,6 Hz) , 3,58 (1H, d, 5,2 4-5, 46 (2H, AB), 6, 90 (2H, 16-7, 37 (8H, m) , 7,43-7, . 56 (4H, m) .
Análise elemental C36H31F2N5O4S 154
Calcei. : C, 64, 76; H, 4,68; N, 10,49.
Encontrado: C, 64,46; H, 4,57; N, 10,60. p.f. 182-185 °C.
Exemplo 30 de Referência
Produção de N-(4-(5-((metil(1-fenilpropil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno-[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Sob arrefecimento em gelo, a uma solução de 1-fenil-l-propanol (1,0 g, 7,34 mmol) e N-etildiisopropilamina (1,42 g, 11,01 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (690 pL, 8,18 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução salina saturada, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de 155 etilo/hexano:5/1) para produzir 1-cloro-l-fenilpropano (610 mg, 54%) como um liquido amarelo pálido. A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 15 de Referência e 1-cloro-l-fenilpropano (32 mg, 0,21 mmol) obtida acima, produziu o composto do titulo (45 mg, 38%) como cristais brancos. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,67 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,63-1,91 (5H, m) , 3,52-3,57 (1H, m) , 3, 73-3,93 (5H, m) , 3,91 (2H, d, J = 4,5 Hz), 5,35 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,08-7,34 (8H, m), 7,41-7,55 (8H, m), 7,64 (1H, s). p.f. 171-172 °C.
Exemplo 31 de Referência
Produção de ácido metil-(((1-(2,6-difluorobenzil)-6-(4-(((metoxiamino)carbonil)amino)fenil)-2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)metil)(metil)amino)-(fenil)acético
A reacçao semelhante àquela descrita no Exemplo 20 utilizando o composto (150 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 15 156 de Referência e α-bromofenilmacetato de etilo (71 mg, 0,31 mmol) produziu 0 composto do titulo (73 mg, 39%) como cristais brancos • RMN de (CDCI3) δ: 2,08 (3H, s), 3,54 (32H, s), 3,79 (3H, s), 3,89-4, 20 (2H, AB), 4,67 (1H, s), 5,35 (2H, brs), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz ), 7,22-7,37 (6H, m) , 7, 44-7,56 (7H, m) 7,71 (2H, d, O 00 II >"0 Hz ) · Análise elemental C38H33F2N5 o6s Calcd.: c, 62,89; H, 4,58; N, 9,65. Encontrado : C, 62, 70; H, 4 ,61; N, 9,78. p.f. 147-149 °C.
Exemplo 32 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((2-metoxi-l- feniletil(metil)amino)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
Uma solução de metilfenetiléter (1,0 g, 7,34 mmol), NBS (1,96 g, 11,01 mmol) e AIBN (240 mg, 1,47 mmol) em tetracloreto de carbono (30 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. 157
Após arrefecer, a mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com solução salina saturada, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para produzir um 2-metoxi-l-fenilbromoetano em bruto (1,33 g, 84%) como um líquido castanho. A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 utilizando o composto (200 mg, 0,34 mmol) obtido no Exemplo 15 de Referência e o brometo em bruto (50 mg) obtido acima, produziu o composto do título (42 mg, 18%) como cristais brancos. RMN de (CDC13) δ: 1,97 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,55-3,61 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 3,86-3,96 (3H, m), 4,67 (1H, s), 5,36 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,14-7,31 (8H, m) , 7,33-7, 56 (8H, m) , 7,63 (1H, s) .
Análise elemental C38H35F2N5O5SO, 2H2O Calcd.: C, 63,80; H, 4,99; N, 9,79.
Encontrado: C, 63,64; H, 4,95; N, 9,89. p.f. 169-172 °C. 158
Exemplo 33 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((metil(1-piridin-2-iletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
Uma solução de 2-etilpiridina (10,0 g, 93,34 mmol), N-bromossuccinimida (17,44 g, 98,00 mmol) e azobisisobutironitrilo (1,53 g, 9,33 mmol) em tetracloreto de carbono (300 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi submetida a filtração. O filtrado foi lavado com solução aguosa saturada de bicabonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir um brometo (15,68 g, 90%) como um líquido amarelo pálido. 159 A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 utilizando o composto (160 mg, 0,26 mmol) obtido no Exemplo 15 de Referência e o brometo acima (62 mg, 0,33 mmol) obtido acima produziu o composto do titulo (133 mg, 75%) como cristais brancos. RMN de ΧΗ (CDC13) δ : 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz) , 1, 92 (3H, s) , 3,80 (3 H, s) , 4,00 (2H, s), 4,04 (1H, q, J = 6,6 Hz ) , 5, 35 (2H, s), \—1 Oh (2H, t, J = 8 ,0 Hz), 7,02-7,06 (1H, m) , 7, 24- -7, 30 (4H, m), 7, 40 -7,54 (8H, m), 7,65 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = = 5 ,7 Hz) • p.f. 146- 148 °C. O composto do titulo (40 mg) foi resolvido opticamente através de uma HPLC preparativa utilizando CHIRALPAK AD (50 mm I.D.x500 mmL), em que a fase móvel é hexano/2-propanol (=3/2), para obter 19 mg de um isómero óptico tendo um tempo de retenção de 25 minutos (99,9% ee) e 19 mg de outro isómero tendo um tempo da retenção de 29 minutos (99,0% ee) numa análise utilizando CHIRALPAK AD (4,6 mm I.D.x250 mmL), ambos os quais são pós brancos. 160
Exemplo 34 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxi-l-metiletil)metilamino)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2, 4-dioxo-3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 18 de Referência e o composto (21 mg, 0,21 mmol) obtido no Exemplo 24 de Referência produziu o composto do titulo (24 mg, 21%) como cristais brancos. RMN de (CDCI3) δ: 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 2,04 (3H, s), 3, 06- -3, 16 (2H, m) , 3,26 (3H , s) , 3, ,40-3,46 (1H, m) , 3,51-3,98 (4H, m) r 5,35 (2H, s), 6,90 (2H, t, J = 8, 4 Hz) , 7, 09 (1H, s), 7, 25- -7, 32 (5H, m) , 7,39-7,60 (6H, m) .
Análise elemental C33H33F2N5O5SO, 3 ·Η20 Calcd.: C, 60,50; H, 5,17; N, 10,69.
Encontrado: C, 60,28; H, 5,21; N, 10,53. p.f. 154-155 °C. O composto do titulo (48 mg) foi opticamente resolvido por HPLC preparativa utilizando CHIRALPAK AD (50 mm I.D.x500 mmL) , 161 em que a fase móvel é hexano/2-propanol (65/35), para obter 22 mg de um isómero óptico tendo um tempo de retenção de 49 minutos (99,0% ee) e 21 mg de outro isómero tendo um tempo da retenção de 54 minutos (99,0% ee) numa análise utilizando CHIRALPAK OD (4,6 mm I.D.x250 mmL), ambos os quais são pós brancos.
Exemplo 35 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,β-difluorobenzil)-5-((metil(1- piridin-2-iletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 3 de Referência utilizando o composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 14 de Referência produziu o composto do título (31 mg, 27%) como cristais brancos. RMN de (CDC13) δ: 1,30 (3H, II 6,9 Hz ), 1,92 (3H, s) , 3, 80 (3H, s ), 3,98-4,10 (3H, m) , 5,33 (2H, brs) , 6, 90 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,01-7,06 (1H, m) , 7, 23-7,42 (5H, m) , 7, 49-7, 56 162 d,
(4Η, m) 7,65 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,44 (1H J = 3,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,7 Hz), p.f. 143-144 °C. O composto do título (20 mg) foi opticamente resolvido através de uma HPLC preparativa utilizando CHIRALPAK AD (50 mm I.D.x500 mmL), em que a fase móvel é hexano/2-propanol (1/1), para obter 10 mg de um isómero óptico tendo um tempo de retenção de 23 minutos (99,9% ee) e 11 mg de outro isómero tendo um tempo da retenção de 28 minutos (99,2% ee) numa análise utilizando CHIRALPAK AD (4,6 mmLD.x250 mmL), cada um dos quais é uma substância oleosa incolor.
Exemplo 36 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-((metil(l-piridin-2-iletil)amino)metil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
F A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 3 de Referência utilizando o composto (100 mg, 0,17 mmol) obtido no 163
Exemplo 23 de Referência produziu o composto do titulo (17 mg, 14%) como cristais brancos. RMN de XH (CDC13) δ: 1,35 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1 ,43- 1,54 (2H, m) , 1, 91 (3H, s), 2, 09 ( 2H, d, J = 12,3 Hz), 2, , 65 (2H, q, J = 12, 8 Hz), 3,73-3 ,81 ( 4H, m ), 3, 98-4,13 (3H, m) , 4, 60 (1H , t, J = 12, 0 Hz), 5,28 (2H, , br s) , 6,88 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 6, 89 -7, 08 (1H, m), 7, 22- -7,31 (3H, m), 7,40-7, 54 (4H, m) 7,62 (1H, s) t 8,45 (1H, d , J = 4, 89 Hz) . p.f. 144-145 °C.
Exemplo 37 de Referência
Produção de N-(4-(5-(((IR)-1-feniletilamino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil) - N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (180 mg, 0,30 mmol) obtido no Exemplo 20 de Referência produziu o composto do titulo (77 mg, 37%) como cristais brancos. 164 RMN de (CDC1 3) δ: : 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,43-1,57 (2H, m) , 1, 71 ( 2H, r d, J = 9,9 Hz), 1 , 88 (3H, s), 2,04-2,15 (2H, m) , 2,62 -2, . 71 (2H, m) , 3,70-3,93 (7H, m) , 4,9 0- 5,10 (1H, m) , 5,28 (2H, s; ) , 6,89 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 7,11-7,30 (8H, m) , 7,51 (3 H, s) , 7,60 (1H, s) .
Análise elemental C37H39F2N5O5SI, 5H20 Calcd.: C, 60,81; H, 5,79; N, 9,58. Encontrado: C, 60,77; H, 5,72; N, 9,41. p.f. 137-138 °C.
Exemplo 38 de Referência
Produção de N-(4-(5-((metil((IR)-1-feniletil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-piridin-2-iltieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (270 mg, 0,46 mmol) obtido no Exemplo 22 de Referência produziu o composto do título (178 mg, 57%) como cristais brancos. 165 RMN de XH (CDC13 ) δ: 1, 27 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1—1 Oh 1-1 (3H, s) , 2, 04 -2, 15 (2H, m ) , 2, 62- -2, 71 (2H , m) , 3,75-4,00 (4H, m) , 5,30 (2H, brs) , 6, 91 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 7,13-7,42 (10H, m) , 7,54 (2 H, d, r J = 8,6 Hz) , 7, 61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7, 91 (1H, r t, J = 7, 7 Hz) , 8,70 (1H, d, J = 4,8 Hz) .
Análise elemental C36H32F2N6O4S0,5H20 Calcd.: C, 62,51; H, 4,81; N, 12,15. Encontrado: C, 62,34; H, 4,71; N, 12,12. p.f. 168-170 °C.
Exemplo 39 de Referência
Produção de N-(4-(5-((metil((IR)-1-feniletil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(5-fluoro-piridin-2-il)tieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacçao semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (280 mg, 0,46 mmol) obtido no
Exemplo 21 de Referência produziu o composto do título (187 mg, 58%) como cristais brancos. RMN de XH (CDC13) δ: 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,90 (3H, s), 3, 78-3,99 (5H, m) , 5,33 (2H, brs), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,12-7,38 (9H, m) , 7,51-7,63 (5H, m) , 8,52 (1H, d, J = 3,0 Hz). Análise elemental C36H31F3N6O4SO, 2H2O Calcd.: C, 61,39; H, 4,49; N, 11,93.
Encontrado: C, 61,22; H, 4,56; N, 11,96. p.f. 128-130 °C.
Exemplo 40 de Referência
Produção de N-(4-(5-(((2-metoxietil)metilamino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto (800 mg, 1,24 mmol) obtido no Exemplo 25 de Referência e 2-bromoetiletiléter (207 mg, 1,49 mmol) produziu o composto do título (407 mg, 58%) como um sólido branco. RMN de XH (CDCI3) δ: 2,13 (3H, s) , 2,64 (2H, t, J = 5,7 Hz) 3,2 7 (3H, s) , 3,41 (2H, t, J = 5 ,6 Hz) , 3,82 (3H, s), 3,84 (3H s) , 5,36 (2H, s) , 6, , 92 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,01 (2H, d 167 J = 8,7 Hz), 7,11 81H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,26-7,33
(3H, m) , 7,53-7, 70 (5H, m) . p.f. 181-184 °C
Exemplo 41 de Referência
Produção de l-amino-2-metil-2-propanol
H2N
OH A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (2,85 g, 75 mmol) em éter dietílico (120 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de cianidrina acetona (4,73 g, 50 mmol) em éter dietílico (30 mL) sob arrefecimento em gelo. O líquido de reacção foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. Ao líquido de reacção foi adicionada, gota a gota, água (2,85 mL) , hidróxido de sódio 1 N (2,85 mL) e água (8,55 mL) , sucessivamente. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (1,32 g, 30%) como uma substância oleosa incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,17 (6H, s), 2,60 (2H, s). 168
Exemplo 42 de Referência
Produção de terc-butil(3-etoxi-2,2-dimetilpropoxi)- dimetilsilano
A uma solução de 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropan-1-ol (Registo N° 117932-70-4) (2,18 g, 10 mmol) em THF (30 mL) foram adicionados trietilamina (1,67 mL, 12 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,85 mL, 11 mmol) sob arrefecimento em gelo. 0 liquido de reacção foi agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos e ao liquido de reacção foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,98 g, quant.) como uma substância oleosa incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,04 (6H, s), 0,89 (9H, s) , 0,93 (6H, s) , 2,98 (3H, s), 3,34 (9H, s), 4,00 (2H, s). 169
Exemplo 43 de Referência
Produção de 2-(3-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2, 2-dimetilpropil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona
A uma solução do composto (2,96 g, 10 mmol) obtido no Exemplo 42 de Referência em DMF (10 mL) foi adicionada ftalimida de potássio (1,85 g, 10 mmol). 0 liquido de reacção foi agitado a 140 °C durante 30 horas e foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; acetato de etilo/hexano=l/10) para produzir o composto do título (2,79 g, 80%) como uma substância oleosa amarela pálida. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,01 (6H, s), 0,87 (9H, s), 0,93 (6H, s), 3,39 (2H, s), 3,61 (2H, s), 7,65-7, 75 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m) .
Exemplo 44 de Referência
Produção de cloridrato de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol
Uma mistura do composto (1,395 g, 4,0 mmol) obtido no Exemplo 43de Referência, ácido clorídrico concentrado (10 mL) , 170 ácido acético (7 mL) e água (10 mL) foi submetida a refluxo durante 24 horas. O liquido de reacção foi concentrado e foi adicionada água. O ácido ftálico precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para produzir o composto do titulo (257,2 mg, 46%) como cristais roxo pálido. RMN de XH (CDC13 + CD3OD) δ: 2,91 (2H, brs), 3,38 (6H, brs), 3,52 (2H, brs) .
Exemplo 45 de Referência
Produção de [1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil-ciclopropil]metanol
A uma solução de hidreto de alumínio e lítio (9,34 g, 246) mmol em THF (150 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução (25,95 g, 164,1 mmol) de dimetilciclopropano-1,1-dicarboxilato em THF (150 mL) sob arrefecimento em gelo. A solução foi agitada a 0 °C durante 2 horas e à solução foi adicionada lentamente água (9,5 mL) , solução aquosa a 15% de NaOH (9,5 mL) e água (30 mL), sucessivamente. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir ciclopropano-1,1-dimetilmetanol como uma substância oleosa incolor. A uma solução da substância oleosa acima em 1,2-dimetoxietano (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio (óleo a 60%, 6,56 g, 164 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao líquido de reacção foi adicionada, 171 gota a gota, uma solução de terc-butilclorodimetilsilano (24,7 g, 164 mmol) em 1,2-dimetoxietano (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O liquido de reacção foi vertido em água e extraído duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; acetato de etilo/hexano= 1/15-1/9) para produzir o composto do título (28,19 g, 79%) como uma substância oleosa incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,07 (6H, s) , 0,45-0,54 (4H, m) , 0,91 (9H, s), 2,35 (1H, brs), 3,56 (2H, s), 3,61 (2H, s). IV(puro) 3361, 2953, 2856, 1466, 1254, 1088, 1030, 837, 777cm _1.
Exemplo 46 de Referência
Produção de terc-butil{[1-(etoximetil)ciclopropil]metoxi}-dimetilsilano OMs TBS0 A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 42 de Referência utilizando o composto (4,33 g, 20 mmol) obtido no Exemplo 45 de Referência produziu o composto do título (5,71 g, 97%) como uma substância oleosa incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,05 (6H, s), 0,55-0,65 (4H, m) , 0,89 (9H, s), 3,01 (3H, s), 3,52 (2H, s), 4,17 (2H, s). 172
Exemplo 47 de Referência
Produção de 2-{[1-({(terc-butil(dimetil)silil]oxiJmetil) ciclopropil]metil}-lH-isoindol-1,3(2H)-diona
TBSO
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 43 de Referência utilizando o composto (5,71 g, 19,39 mmol) obtido no Exemplo 46 de Referência produziu o composto do título (5,02 g, 75%) como substância oleosa incolor. RMN de 1E (CDCls) δ: -0,07 (6H, s), 0,45-0,55 (2H, m) , 0,65-0,75 (2H, m) , 0,79 (9H, s), 3, 53 (2H, s), 3,74 (2H, s), 7,65-7,75 (2H, m) , 7,80-7,90 (2H, m).
Exemplo 48 de Referência
Produção de 1-[1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil] ciclopropil]metanamina NH,
TBSO A uma solução do composto (2,0 g, 5,79 mmol) obtido no Exemplo 47 de Referência em etanol (20 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (0,42 mL, 8,68 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e uma solução 173 aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para produzir o composto do título (1,15 g, 92%) como uma substância oleosa amarela pálida. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,0-0,1 (6H, m) , 0,3-0,4 (4H, m) , 0,85 (9H, s) , 2,61 (2H, s), 3,49 (2H, s) .
Exemplo 49 de Referência
Produção de N-(4-(5-clorometil-1-(2,6-difluorobenzil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 18 de Referência utilizando N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia (49,3 mg, 0,074 mmol) produziu o composto do título (44,1 mg, quant.) como um pó branco. RMN de TH (CDC13) δ: 3,83 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, s), 7,25-7,35 (1H, m) , 7,5-7,6 (3H, m) , 7,52 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1H, s) , 8,1-8,15 (1H, m) . 174
Exemplo 50 de Referência
Produção de N-(4-(5-clorometil-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(6-metoxi-3-piridazinil)tieno-[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 18 de Referência utilizando N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2- metoxietil) (metil)amino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia (1,34 g, 2 mmol) produziu o composto do título (888,5 mg, 71%) como um pó amarelo pálido. RMN de XH (CDC13) δ: 3,83 (3H, s ) , 4 ,19 (3H, s), 4, 7-4,9 (2H, brm) , 5,3- -5, 45 (2H, m) , 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz) , 7, 14 (1H, d, J = 9, 0 Hz ) , 7 ,16 (1H, s), 7,2- -7,4 (1H, m), 7 * 42(1H, d, J = 9, 0 Hz ), 7, 52 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 69 (1H, s) . 175
Exemplo 51 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno-[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando o composto (1,75 g, 2,54 mmol) obtido no Exemplo 69 descrito posteriormente produziu o composto do titulo (1,60 g, quant.) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1, r 4- Ί, 9 (3H, m) 1 0 CN 2,2 (2H, m), 2,40 (3H s) , 2,5-2, 75 (2H, m) , 3, 77 (2H, s) , 3, 7-3 ,85 (1H, m), 3,82 (3H s) , 4,9-5, 1 (1H, m) , 5, 30 (2H, s) , , 6,90 (2H, t, J = = 8,0 Hz) 7,2- -7,35 (2H , m) , 7 j ,38 (2 H, d, J = 8, , 4 Hz), 7,54 (2H, d J = 8,4 Hz ) , 7,61 (1H, s) φ 176
Exemplo 52 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi- propil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando o composto (360 mg, 0,554 mmol) obtido no Exemplo 72 descrito posteriormente produziu o composto do título (281 mg, 91%) como um pó branco. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,29 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,39 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,1-4,25 (3H, m), 5,34 (2H, s), 91 6 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,25-7,35 (2H, m) , 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, s). 177
Exemplo 53 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando o composto (310 mg, 0,467 mmol) obtido no Exemplo 73 descrito posteriormente produziu o composto do título (241 mg, 90%) como um pó branco. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,28 (6H, s), 2,38 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3, 82 (3H, s), 3,88 (1H, brs), 4,26 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,1 Hz) , 7,25-7,35 (2H, m), 7 ,40 (2H, d, J = 8,6 Hz ), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz ), 7,63 (1H, s) φ 178
Exemplo 54 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-5-((metilamino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando o composto (320 mg, 0,457 mmol) obtido no Exemplo 77 descrito posteriormente produziu o composto do título (138 mg, 50%) como um pó branco. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2, 34 (3H, s) ), 3,77 (2H, s) , 3,82 (3H, s) , 4, 19 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8, 0 Hz) , 7, 14 (1H, t, J (1H, = 9,2Hz), 7,25-7,5 s) . (5H, m) , 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,64 179
Exemplo 55 de Referência
Produção de N-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-[(dimetilamino)-metil]-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (130 mg, 0,192 mmol) obtido no Exemplo 19 de Referência descrito posteriormente e uma solução de dimetilamina em THF (0,96 mL, 1,92 mmol) produziu o composto do título (43,4 mg, 36%) como cristais incolores. RMN de 1H (CDC1 3) δ : 2,14 (6H, s) , 3, 70 (2H, s) , 3,82 (3H, s) , 3, 83 (3H, s), 5 ,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 7, 8 Hz) , 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7, 1- -7,35 (4H, m) , 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,56 (2H, d, J = = 8,7 Hz) , 7,63 (1H, s). 180
Exemplo 56 de Referência
Produção de N-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metoxi- piridazin-3-il)-2, 4-dioxo-5-(pirrolidin-l-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (110 mg, 0,175 mmol) obtido no Exemplo 50 de Referência e pirrolidina (124 mg, 1,75 mmol) produziu o composto do titulo (68,1 mg, 60%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,5-1,7 (4H, m) , 2,35-2,5 (4H, m) , 3,82 (3H, S) , 3,89 (2H, Br s), 4,18 (3H, s) f 5,34 (2H, brs! i, 6,92 (2H, t, J = 8,8 Hz) , 7,12 (2H, d, J = 9, 2 Hz), 7,2-7,35 (2H, m) , 7,41 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7,5-7, 6 (3H, m) , 7,64 (1H, s) φ 181
Exemplo 57 de Referência
Produção de N-{4-[1-(2,8-difluorobenzil)-3-(6-metoxi- piridazin-3-il)-5-(morfolin-4-ilmetil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il]fenil}-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (110 mg, 0,175 mmol) obtido no Exemplo 50 de Referência e morfolina (152 mg, 1,75 mmol) produziu o composto do título (78,0 mg, 67%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) õ: 2,35-2,5 (4H, m) , 3,5-3,65 (4H, m), (2H, s) , 3, ,83 (3H, s! ), 4,19 (3 H, s) , 5,35 (2H, s) , 6,93 (2 H. J = 8,0 Hz) , 7,1-7 ,2 (2H, m), 7,2- -7,3 (1H, m), 7,40 (1H, J = 9,0 Hz) , 7,5-7, 7 (5H, m). 182
Exemplo 58 de Referência
Produção de N-(4-(5-(benzil(2-metoxietil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (120 mg, 0,191 mmol) obtido no Exemplo 50 de Referência e N-benzil-N-(2-metoxietil)amina (316 mg, 1,91 mmol) produziu o composto do titulo (105,1 mg, 74%) como um pó branco. RMN de ΧΗ (CDCI3 ) δ: 2,67 (2H, t, J = 6 ,2 Hz) , 3, 18 (3H, s) , 3,34 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,65 (2H , s) , 3, 83 (3H, s) , 4, 03 (2H, s) , 4,20 (3H, s), 5 ,32 (2H, brs), 6,92 (2H r t f J : = 8 ,2 Hz), 7,1- -7,25 (6H, m) , 7,25-7 ,35 (2H, m), 7 , 40 ( 1H, d, J = 9, 0 Hz) , 7,55 (2H, d, J = 8, 7 Hz) , 7,64 (1H, s), 7, 75 (2H, d, J = 8, 7 Hz) .
Análise elemental C37H35F2N7O6SI, 0H2O Calcd.: C, 58,34; H, 4,90; N, 12,87. Encontrado: C, 58,51; H, 4,58; N, 12,56. 183
Exemplo 59 de Referência
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-amino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 14 de Referência utilizando o composto (400 mg, 0,538 mmol) obtido no Exemplo 58 de Referência produziu o composto do título (215 ,9 mg, 61%) como cristais incolores. RMN de XH (CDCI3 ) δ: 2,72 (2H, t, J = 5, 6 Hz) , 3, 28 (3H, s) , 3,40 (2H, t , J = 5,6 Hz) , 3,82 (3H , s) , 3 ,8 6 (2H, S) r 4, 19 (3H, s) , 5, 35 (2H, brs ) , 6 ,92 (2H, t, J = 8, , 4 Hz ), 7 ,14 (2H, d, J = 9, 0 Hz ) , 7, 25-7, 35 (1H, m ) , 7, 39 ( 2H r r J = 9, 0 Hz) , 7, 43 (2H, d , J = 8,8 Hz) , 7,56 (2H, d, J = 8, 8 Hz) , 7, 64 (1H, S) .
Análise elemental C30H29F2N7O6SO, 5H2O Calcd.: C, 54,38; H, 4,56; N, 14,80. Encontrado: C, 54,62; H, 4,39; N, 14,62. 184
Exemplo 61 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi- propil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (1,82 g, 3 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e l-amino-2-propanol (0,45 g, 6 mmol) produziu o composto do titulo (1,11 g, 60%) como um pó branco. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,27 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,12 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,9-3,05 (1H, m) , 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,82 (5H, s) , 4, 05-4, 25 (1H, m) , 4,18 (2H, s) , 5,34 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,2-7,4 (1H, m) , 7,5-7,6 (3H, m), 7,63 (1H, s) .
Análise elemental C29H33F2N5O6SO, 7H2O Calcd.: C, 55,26; H, 5,50; N, 11,11.
Encontrado: C, 55,42; H, 5,52; N, 10,75. 185
Exemplo 62 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxi- etil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-oxopropil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A uma solução de cloreto de oxalilo (0,20 g, 1,58 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de dimetilsulfóxido (163 mg, 2,09 mmol) em diclorometano (2 mL) sob arrefecimento a -78 °C. Após agitar durante 10 minutos, uma solução do composto (308 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 61 em diclorometano (2 mL) foi adicionada, gota a gota. Após agitar durante mais 30 minutos, foi adicionada, gota a gota, trietilamina (0,40 mL, 2,88 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amónio a 0 °C e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (produzida por Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluente; acetato de etilo) e os pós obtidos foram lavados com éter diisopropílico e hexano para produzir o composto do título (40,7 mg, 13%) como um pó amarelo pálido. 186 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,13 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,55-2,65 m) , 3,29 (3H, s), 3, 4-3,5 (2H, m) , 3,82 (5H, s), 4,88 (2H 5, 33 (2H, r s) , 6 ,91 (2H, t, J = 8,0 Hz) , 7,2-7,35 (1H, 7,5- 7, 65 (4H, m) . (2Η, s) , m) ,
Exemplo 63 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e cloridrato de 3,3-dimetil-2-oxobutilamina (documento U.S.P 6096688) (152 mg, 1 mmol) produziu o composto do título (195,7 mg, 60%) como cristais amarelo pálido. RMN de (CDCI3) δ: 1,30 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2, , 62 (2H, t J = 5, 8 Hz) , 3,29 (3H, s) , 44 3 (2H, d, J = 5,8 Hz) , 3 , 80 (2H s) , 3,82 (3H, s), , 5, 04 (2H, s ), 5,33 (2H, s) , 6, 91 (2H, t J = 8,2 Hz) , 7,14 (1H, s] 1 , 7, 2- -7,3 (1H, m) , 7,5-7, 6 (4H, m) 7,61 (1H, s).
Análise elemental C32H37F2N506 S Calcd.: C, 58,43; H, 5,67; N, 10,65. Encontrado: C, 58,15; H, 5,71; N, 10,42. 187
Exemplo 64 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia h3c^ o
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e 2,2,2-trifluoroetilamina (99 mg, 1 mmol) produziu o composto do titulo (52,9 mg, 16%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,12 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,82 (5H, s), 4,75-4,85 (2H, m) , 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2Hz), 7,13 (1H, s), 7,2-7,35 (1H, m), 7,55-7,6 (4H, m), 7,62 (1H, s).
Análise elemental C28H28F5N5O5SI, 0H2O Calcd.: C, 50,98; H, 4,58; N, 10,62.
Encontrado: C, 51,14; H, 4,44; N, 10,34. 188
Exemplo 65 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N-metoxiureia
A uma solução misturada do composto (120 mg, 0,182 mmol) obtido no Exemplo 63 em metanol (6 mL) e THF (4 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (6,9 mg, 0,182 mmol) sob arrefecimento em gelo. O liquido de reacção foi agitado à temperatura ambiente durante 1,5 horas e concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi distribuído entre água e o acetato de etilo e a camada orgânica foi extraída. O extracto foi lavado com solução salina, sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (produzida por Fuji Silysia Chemical
Ltd.) (eluente; acetato de etilo) e recristalizado a partir de acetato de etilo e éter dietílico para produzir o composto do título (81,1 mg, 68%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDCls) õ: 1,04 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,96 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,31 (3H, s) , 3,46 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,5-3,6 (1H, m) , 3,82 (3H, s), 3,75-3,9 (2H, m), 4,05-4,2 (1H, m) , 4,3-4,45 (1H, m), 5, 25-5, 45 (2H, m) , 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, s), 7,2-7,35 (1H, m) , 7,5-7,6 (4H, m) , 7,61 (1H, s) . 189
Análise elemental C32H39F2N5O6SO, 2H2O Calcd.: C, 57,94; H, 5,99; N, 10,56. Encontrado: C, 57,89; H, 5,91; N, 10,43.
Exemplo 66 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-(((2-metoxietil) (metil)amino)metil)-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e o composto (89 mg, 1 mmol) obtido no Exemplo 41 de Referência produziu o composto do titulo (133,9 mg, 42%) como cristais incolores. RMN de (CDCI3) δ: 1,28 (6H, s) , 2,3 (3H, s) , 2, ,64 (2H, t J = 5, 8 Hz ), 3,30 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5,8 Hz) , 3 , 82 (5H s) , 3,9 9 (1H, s), - 4, 25 (2H, s] ) , 5,36 (2H, s) , 6, 91 (2H, t J = 8,2 Hz ), 7,12 (1H , s) , 7,2- -7,4 (1H, m) , 7,5-7, 6 (4H, m) 7,61 (1H, s) .
Análise elemental C30H35F2N5O6SO, 1H20 Calcd.: C, 56,88; H, 5,60; N, 11,06. Encontrado: C, 56,65; H, 5,54; N, 10,85. 190
Exemplo 67 (comparativo)
Produção de N-[4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil]-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e o composto (140 mg, 1 mmol) obtido no Exemplo 44 de Referência produziu o composto do título (36,8 mg, 11%) como cristais amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 0,96 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,64 (2H , t J = 6,2 Hz) , 3,13 (2H, s), 3,30(3H, s), 3,45 (2H, t J = 6,2 Hz) , 3,82 (5H, s) , 3,95-4,15 (2H, brm), 5,1-5,5 (2H br), 6,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, s), 7,2-7,4 (1H, m) 7,5-7,6 (4H , m), 7,61 (1H, s) . Pureza por HPLC (220 nm) 90 % (tempo de retenção 1,83 minutos) MS (ESI+, m/e) 646 (M+l) 191
Exemplo 68 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-((1-(hidroxi- metil)ciclopropil)metil)-5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (606 mg, 1 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e o composto (431 mg, 2 mmol) obtido no Exemplo 47 de Referência produziu a forma ciclizada de tienopirimidina (549,3 mg, 72%). A forma ciclizada acima foi dissolvida em THF (10 mL) e foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF (1,7 mL, 1,7 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O liquido de reacção foi distribuído entre água e o acetato de etilo e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada com solução salina, sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (produzida por Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluente; acetato de etilo) e recristalizado a partir de acetato de etilo e éter dietílico para produzir o composto do título (196,1 mg, 43%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 0,46 (2H, t, J = 5,4 Hz), 0,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,11 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25 (2H, 192 S) , 3,31 (3H, s) , 3,46 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (5H, s), 3, 95-4,15(1H, br) , 4, 14 (2H, s) , 5,37 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7 , 12 (1H, s) , 7,2 -7,4 (1H, m) , 7,54 (4H, s), 7,61 (1Η, s) .
Análise elemental C31H35F2N5O6S
Calcd.: C, 57,84; H, 5,48; N, 10,88.
Encontrado: C, 57,63; H, 5,46; N, 10,86.
Exemplo 69 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6- difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-2, 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofeno-3-carboxilico (3,19 g, 5 mmol) e trans-4-aminociclo-hexanol (1,44 g, 12,5 mmol) produziu o composto do título (1,80 g, 52%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 1 , 35- 1,65 (3H, m) , 1,65-1,8 (2H, m) , 2,07 (3H, s) , 2,5-2,8 (2H, m) , 3,58 (2 H, s) , r 3,7-3,9 (1H, m) , 3,82 (3H, s) , 3,91 (2H( , s) , 4, 9 -5,1 (1H, m) , 5,29 (2H, s) , 6,90 (2 H, 193 t, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, s) , 7,15-7,35 (6H, m) , 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Analise elemental C36H37F2N5O6SO, 5H2O Calcd.: C, 61,09; H, 5,55; N, 9,89.
Encontrado: C, 61,41; H, 5,65; N, 9,56.
Exemplo 70 (comparativo)
Produção de N-[4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil]-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto (300 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 51 de Referência e 2-bromoetilmetiléter (0,69 g, 5 mmol) produziu o composto do titulo (75,1 mg, 23%) como cristais incolores. RMN de TH (CDCI3) δ: 1,2-1,6 (3H, m) , 1,6-1,8 (2H, m) , 2,0-2,1 (2H, m), 2,14 (3H, s) , 2,5- -2, 75 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,45 (2H t, J = 5, 8 Hz) , 3,65- -3,85 (3H, m) , 3,82 (3H, s), 4,9- -5,05 (1H br) , 5,30 (2H, s) , 6,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, S) 7,25-7,4 (1H, m) , 7,5-7,6 (4H, m), 7,60 (1H, s) .
Análise elemental C32H37F2N5O6SO, 5H20 Calcd.: C, 57,65; H, 5,74; N, 10,50.
Encontrado: C, 57,54; H, 5,75; N, 10,64. 194
Exemplo 71
Produção de N-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-{[(2-metoxietil)-(metil)amino]metil}-3-(6-metilpiridazin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e 3-amino-6-metilpiridazina (136 mg, 1,25 mmol) produziu o composto do título (48,3 mg, 15%) como cristais incolores. RMN de 1H (CDCls) δ: 2, 13 (3H , s) , 2,61 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2, 79 (3H, s) , 3,26 (3H, s), 3 ,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75-3,85 (2H, m) , 3,82 (3H, s), 5,25 -5, 45 (2H, brm) , 6, 92 (2H, t, J = 8,2 Hz) , 7,18 (1H, s), 7,2-7,7 (8H, m) . 195
Exemplo 72 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxipropil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofeno-3-carboxilico (639 mg, 1 mmol) e l-amino-2-propanol (0,19 g, 2,5 mmol ) produziu 0 composto do titulo (409,7 mg, 63%) como cri; stais incolores. RMN de 1 H (CDCI3) δ: 1,30 (3H, d, r J = 6,0 Hz), 2, 06 (3H, s) , 2, 90 (1H , d, J = 5,2 Hz) , 3,57 (2H, S) , 3,82 (3H, s) , 3, 91 (2H, s) , 4,i- 4, 25 (1H, m), 4,20 (2H, s; ), 5,34 (2H, s) , 6,91 (2 H, - t, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, s), 7 ,2- 7,4 (6H, m) , 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,67 (2H d, J = 8, 8 Hz) .
Análise elemental C33H33F2N5O6S
Calcd.: C, 61,00; H, 5,12; N, 10,78.
Encontrado: C, 60,82; H, 5,21; N, 10,68. 196
Exemplo 73 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluorobenzil)- N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofeno-3-carboxílico (639 mg, 1 mmol) e o composto (0,22 g, 2,5 mmol) obtido no Exemplo 41 de Referência produziu o composto do titulo (360 ,9 mg, 54%) como cristais incolores. RMN de (CDCI3) õ: 1,29 (6H, s), 2,06 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3, 83 C 3H, s), 3,91 (2H, s), 3,96 (1H, s), 4,28 (2H, s) , 5,36 (2H, s: >, 6 ,91 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7, 13 (1H, s), 7,2- 7,35 (6H, m) , 7, 54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7 , 62 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Análise elemental C34H35F2N5O5S
Calcd.: C, 61,53; H, 5,32; N, 10,55.
Encontrado: C, 61,30; H, 5,32; N, 10,32. 197
Exemplo 74 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi- propil)-5-((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto (260 mg, 0,465 mmol) obtido no Exemplo 52 de Referência e 2-(2-hidroxietil)piridina (400 mg, 1,63 mmol) produziu o composto do titulo (195,9 mg, 63%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,28 (3H, d, J = 5 ,8 Hz), 2,21 (3H, s) 2, 75 -2, 95 (4H, m) , 3,0-3,1 (1H, m) , 3 , 82 (5H, s) , 4,1 -4,2 (1H m) r 4, 17 (2H, s) ) , 5,34 (2H, s) , 6 ,91 (2H, t , J = = 8,2 Hz) 6, 95 -7, 1 (2H, m), 7,14 (1H , s) , 7,2 -7 , 4 (1H, m) , 7,4- 7,55 (5H m) f 7,59 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 5, 0 Hz) φ
Análise elemental C33H34F2N6O5S0,2H20 Calcd.: C, 59,31; H, 5,19; N, 12,57. Encontrado: C, 59,24; H, 5,29; N, 12,32. 198
Exemplo 75 (comparativo)
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto (220 mg, 0,384 mmol) obtido no Exemplo 53 de Referência e 2-(2-hidroxietil)piridina (800 mg, 3,25 mmol) produziu o composto do titulo (138,2 mg, 53%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDCI3) δ: 1, 26 (6H , s) r 2,21 (3H, s) , 2,75- 2,95 (4H m) , 3,82 (5H, s), . 3,99 (1H, s) , 4 ,24 (2 H, s ), 5,36 (2H, s) 6, 91 (2 H, r t, J = 8,2 Hz) , 7, 0- -7, 1 (2H, m) , 7, 13 (1H, s) 7,2- 7, 35 (1H, m), 7, 45- 7,55 ( 5H, m) , 7,59 (1H, s), 8,43 (1H , d J = 4, 0 H: 2) .
Análise elemental C34H36F2N6O5SO, IH2O Calcd.: C, 59,85; H, 5,38; N, 12,32. Encontrado: C, 59,81; H, 5,45; N, 12,03. 199
Exemplo 76
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)-(metil)amino)metil)-2,4-dioxo-3-(2-pirazinil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando o composto (303 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 7 de Referência e aminopirazina (119 mg, 1,25 mmol) produziu o composto do título (35,2 mg, 11%) como cristais incolores. RMN de XH (CDC1 3) δ: 2,13 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6 ,0 Hz), 3,26 (3H, s) , 3, 41 (2H, t, J = 6,0 Hz ), 3,79 (2H, s) , 3, 83 (1H, s), 5, 36 (2H, s) , 6,94 (2H, t, J = 8, 0 Hz), 7, 12 (1H, s) , 7,2-7,4 (1H, m) , 7,5-7, 65 (5H, m) , 8,65-8, . 7 (3H, m) .
Análise elemental C30H29F2N7O5SO, 1H20 Calcd.: C, 56,35; H, 4,60; N, 15,33. Encontrado: C, 56,20; H, 4,52; N, 15,16. 200
Exemplo 77
Produção de N-(4-(5-((benzil(metil)amino)metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 5 utilizando ácido 4-(N-benzil-N-metilaminometil)-2-[N-(2,6-difluoro-benzil)-N-etoxicarbonil]amino-5-[4-(3-metoxiureido)-fenil]tiofeno-3-carboxilico (1,28 g, 2 mmol) e 6-cloro-3-aminopiridazina (648 mg, 5 mmol) produziu o composto do título (0,36 g, 26%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (cdci3; i δ: 2,06 (3H, s) , 3,55 (2H, s) , 3, 83 (3H, s), 3,87 (2H, s) , 4, 19 (3H, s) , 5:35 (2H, s), 6, 92 (2H, t, J = 8,2 Hz) , 7,1-7,45 (9H, m) , 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,63 (1H, s), 7, 72 (2H, d, J = 8 , 4 Hz ) . 201
Exemplo 78
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-metoxi-3- piridazinil)-5-((metil(2-(2-piridinil)etil)amino)metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto (135 mg, 0,221 mmol) obtido no Exemplo 54 de Referência e 2-(2-hidroxietil)piridina (272 mg, 2,21 mmol) produziu o composto do titulo (79,6 mg, 50%) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 2,20 (3H, s), 2,7-2,9 (4H, m) , 3,78 (2H, s) , 3,82 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,85-7,2 (5H, m) , 7, 25-7, 45 (2H, m) , 7,45-7,7 (7H, m) , 8,42 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Análise elemental C35H32F2Ng05Sl, 0H2O Calcd.: C, 57,37; H, 4,68; N, 15,29.
Encontrado: C, 57,29; H, 4,60; N, 15,15. 202
Exemplo 79 (comparativo)
Produção de N-(4-(5-((metil(2-piridin-2-iletil) amino)- metil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxo-3-(4-metoxifenil)tieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
F A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 2 utilizando o composto (800 mg, 1,24 mmol) obtido no Exemplo 25 de
Referência e 2-(2-hidroxietil)piridina (300 mg, 1,49 mmol) produziu o composto do titulo (407 mg, 58%) como um sólido branco. RMN de (CDC13) δ: 2,20 (3H, s), 2,86 (4H, m) , 3, 82-3,84 (8H, m) , 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7, 00-7, 06 (4H, m) , 7,14-7,33 (4H, m) , 7,46-7,51 (5H, m), 7,61 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 5,7 Hz) .
Análise elemental C37H34F2N6O5SO, 7H20 Calcd.: C, 61,26; H, 4,92; N, 11,59.
Encontrado: C, 61,06; H, 4,86; N, 11,52. 203
Exemplo 80
Produção de N-[4-(1-(2,6-difluorobenzil)-3-(6-hidroxi- piridazin-3-il)-5-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil]-N'-metoxiureia
A uma solução de composto (1,34 g, 2 mmol) obtido no Exemplo 57 em THF (30 mL) foi adicionada uma solução 4 N de HC1 em ácido acético (2 mL, 8 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, a 50 °C durante 10 horas e ainda a 60 °C durante 3 horas. O líquido de reacção foi distribuído entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etilo e a camada orgânica foi extraída. A camada aquosa foi submetida precipitação salina e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram recolhidas e combinadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (produzida por Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluente; acetato de etilo/metanol=8/l). Ao eluato foi adicionado éter diisopropilíco para produzir um Ό O' O pó foi recolhido por filtraçao, lavado com éter diisopropilíco para obter o composto do título (539 mg, 41%) como um pó amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,12 (3H, s) , 2,63 (2H, t, J = 5, 8 Hz) , 3,28 (3H, s) , 3,43 (2H, t, J = 5, 8 Hz) , 3,79 (2H, s) , 3, 83 (3H, s) , 204 5,35 (2Η, s), 6,94 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,2-7,4 (3H, m) , 7,5-7,65 (4H, m), 7,63 (1H, s), 10,5-10. 6 (1H, brs). Análise elemental C30H29F2N7O6S2, OH2O Calcei. : C, 52,24; H, 4,82; N, 14,22.
Encontrado: C, 52,24; H, 4,57; N, 14,06.
Exemplo 81
Produção de N-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-{[(2-hidroxi-etil) (metil)amino]metil}-3-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto (305 mg, 0,5 mmol) obtido no Exemplo 54 de Referência e 2-bromoetanol (0,62 g, mmol 5) produziu o composto do titulo (145,7 mg, 45%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,98 (3H, s), 2,45-2,5 (2H, m) , 2,9-3,2 (1H, m) , 3,5-3,55 (2H, m) , 3,65-3,85 (2H, brm) , 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,93 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,35-7, 45 (3H, m) , 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, s).
Análise elemental C30H29F2N7O6SO, 6H20 Calcd.: C, 54,23; H, 4,58; N, 14,76.
Encontrado: C, 53,98; H, 4,61; N, 14,72. 205
Exemplo 82 (comparativo)
Produção de N-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-{[(2-hidroxi- etil)(metil)amino]metil}-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il]fenil]-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto (123 mg, 0,191 mmol) obtido no Exemplo 25 de Referência e 2-bromoetanol (239 mg, 1,91 mmol) produziu o composto do titulo (47,1 mg, 39%) como cristais incolores. RMN de XH (CDCls) δ: 1,99 (3H, s), 2, 45-2,55 (2H, m) , 3,5-3,6 (2H, m), 3,79 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,1-7,3 (4H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, s) . 206
Exemplo 83
Produção de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)-metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3 —d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 4 utilizando o composto (100 mg, 0,164 mmol) obtido no Exemplo 54 de Referência e iodeto de metilo (0,010 mL, 0,164 mmol) produziu o composto do titulo (17,3 mg, 17%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,15 (6H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,18 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,92 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,2-7,65 (7H, m) , 7,69 (1H, s) . 207
Exemplo 84
Produção de N-{4-[ 1-(2,6-difluorobenzil)-5-[(dimetilamino)-metil]-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N'-metoxiureia
A reacção semelhante àquela descrita no Exemplo 26 de Referência utilizando o composto (41,1 mg, 0,067 mmol) obtido no Exemplo 49 de Referência e uma solução de dimetilamina em THF (0,67 mL, 1,34 mmol) produziu o composto do título (18,4 mg, 44%) como um pó branco. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,13 (6H, s), 3,68 (2H, s), 3,83 (3H, S) 3, 96 (3H, s), 5,36 (2 H, s) , 6,8 -7,0 (3H, m) , 7, 13 (1H, S) 7, 2-7,4 (1H, m) , 7,45 -7,65 (6H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz) .
Preparação 1
De um modo convencional, é preparado um comprimido utilizando o composto obtido no Exemplo 40 (100 mg), lactose (165 mg), amido de milho (25 mg), álcool polivinílico (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg). 208
Preparação 2 0 composto obtido no Exemplo 40 (5 g) foi dissolvido em água destilada para injecção perfazendo o volume total de 100 mL. A solução foi submetida a filtração estéril utilizando um filtro membranar tendo um diâmetro de 0,22 pm (produzido por Sumitomo Electric Industries, Ltd. ou Sartorius K.K.) e 2 mL de cada solução são vertidos num frasquinho esterilizado e são liofilizados de um modo convencional para produzir uma preparação injectável liofilizada.
Preparação 3
De um modo convencional, é preparado um comprimido utilizando o composto obtido no Exemplo 41 (100 mg), lactose (165 mg), amido de milho (25 mg), álcool polivinílico (4 mg) e estearato de magnésio (1 mg).
Preparaçao 4 0 composto obtido no Exemplo 41 (5 g) foi dissolvido em água destilada para injecção perfazendo o volume total de 100 mL. A solução foi submetida a filtração estéril utilizando um filtro membranar tendo um diâmetro de 0,22 pm (produzido por Sumitomo Electric Industries, Ltd. ou Sartorius K.K.) e 2 mL de cada solução são vertidos num frasquinho esterilizado e são liofilizados de um modo convencional para produzir uma preparação injectável liofilizada. 209
Preparaçao 5 (1) Composto obtido no Exemplo 40 ou Exemplo 41 5 g (2) lactose celulose cristalina (grão) 330 g (3) D-manitol 29 g (4) hidroxipropilcelulose pouco substituída 20 g (5) talco 25 g (6) hidroxipropilcelulose 50 g (7) aspartame 3 g (8) glicirrizinato dipotássico 3 g (9) hidroxipropilmetilcelulose 2910 30 g (10) óxido titânio 3,5 g (11) amarelo de óxido férrico 0,5 g (12) anidrido de ácido silícico leve 1 g
Os componentes (1), (3), (4), (5), (6), (7) e (8) acima são suspensos ou dissolvidos em água purificada, as partículas nucleares de (2) são revestidas com a solução para preparar grãos finos em bruto. Os grãos finos em bruto são revestidos com (9) a (11) para preparar grãos finos revestidos. São misturados com (12) para preparar 1% de grãos finas KM05283 (500 g). 500 mg de cada dos grãos finos são embalados, separadamente.
Exemplo 1 Experimental
Exemplo 1 Experimental ~ 125 > (1) preparaçao de I-leuprorelina A um tubo contendo 10 pL de uma solução aquosa a 3 x 10”4 M de leuprorelina e 10 pL de lactoperoxidase a 0,01 mg/mL foram 210 adicionados 10 pL (37 MBq) de uma solução de Na125I. Após agitar, foram adicionados 10 pL de 0,001% de H2C>2 e a reacção foi realizada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Ao adicionar 700 pL de uma solução a 0,05% de TFA, a reacção foi parada, seguida por purificação por HPLC de fase inversa. As condições de HPLC utilizadas são mostradas abaixo. A 125I-leuprorelina foi eluida a um tempo de retenção de 26 a 27 minutos.
Coluna: TSKgel ODS-80™ (TM indica uma marca registada; o mesmo se aplica abaixo) CTR (4,6 mm x 10 cm)
Eluentes: Solvente A (0,05% de TFA)
Solvente B (40% de CH3CN-0,05% de TFA) 0 minutos (100% de Solvente A) - 3 minutos (100% de Solvente A) - 7% minutos (50% de Solvente A + 50% de Solvente B) - 40 minutos (100% de Solvente B)
Temperatura de eluição: Temperatura ambiente Velocidade de eluição: 1 mL/min (2) Preparação de fracçao membranar celular de CHO (ovário de hamster chinês) contendo receptor de GnRH de macaco
As células CHO que expressam receptor de GnRH de macaco (109 células) foram suspensas em soro fisiológico tamponado com fosfato suplementado com EDTA 5 mM (PBS-EDTA) e centrifugadas a 100 x g durante 5 minutos. Ao sedimento celular, foram adicionados 10 mL de um tampão de homogenato celular (NaHC03 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7,5), seguido por homogeneização utilizando o homogeneizador Polytron. Após centrifugação a 400 x g durante 15 minutos, o sobrenadante foi transferido para um tubo de ultracentrifugação e centrifugado a 100000 x g 211 durante 1 hora para produzir um sedimento de fracção membranar. Este sedimento foi suspenso em 2 mL de um tampão de ensaio e centrifugado a 100000 x g durante 1 hora. A fracção membranar recuperada como um sedimento foi suspensa novamente em 20 mL de tampão de ensaio, fraccionada e armazenada a -80 °C antes de utilização com descongelação. (3) Preparação de fracçao membranar celular de CHO (ovário de hamster chinês) contendo receptor de GnRH humano
As células CHO que expressam receptor de GnRH humano (109 células) foram suspensas em soro fisiológico tamponado com fosfato suplementado com EDTA 5 mM (PBS-EDTA) e centrifugadas a 100 x g durante 5 minutos. Ao sedimento celular, foram adicionados 10 mL de um tampão de homogenato celular (NaHC03 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7,5), seguido por homogeneização utilizando o homogeneizador Polytron. Após centrifugação a 400 x g durante 15 minutos, o sobrenadante foi transferido para um tubo de ultracentrifugação e centrifugado a 100000 x g durante 1 hora para produzir um sedimento de fracção membranar. Este sedimento foi suspenso em 2 mL de um tampão de ensaio e centrifugado a 100000 x g durante 1 hora. A fracção membranar recuperada como um sedimento foi suspensa novamente em 2 0 mL de tampão de ensaio, fraccionada e armazenada a -80 °C antes de utilização com descongelação. (4) Determinação da taxa de inibição da ligação de 125I-leuprorelina
As fracções membranares de macaco e humanas preparadas em (2) e (3) acima foram diluídas com tampão de ensaio para 212 produzir uma diluição de 200 pg/mL, cada uma das quais foi depois dispensada a 188 pL por tubo. A um tubo contendo a fracção membranar celular de CHO com receptores de GnRH de macaco expressos, foram adicionados 2 pL de uma solução de composto a 20 mM em 60% de DMSO e 10 pL de 125I-leuprorelina 38 nM. A um tubo contendo a fracção membranar celular de CHO com receptores de GnRH humano expressos, foram adicionados 2 pL de uma solução de composto a 2 mM em 60% de DMSO e 10 pL de 125I-leuprorelina 38 nM. Para determinar a quantidade máxima de ligação, foi preparada uma mistura reaccional contendo 2 pL de DMSO a 60% e 10 pL de 125I-leuprorelina 38 nM. Para determinar uma quantidade de ligação não especifica, foi preparada uma mistura reaccional contendo 2 pL de uma solução de leuprorelina 100 pM em 60% de DMSO e 10 pL de 125I-leuprorelina 38 nM.
Nos casos em que foi utilizada a fracção membranar de CHO com receptores de GnRH de macaco e humanos expressos, a reacção foi realizada a 25 °C durante 60 minutos. Após cada reacção, a mistura reaccional foi aspirada e filtrada através de um filtro de vidro Whatman (GF-F) tratado com polietilenoimina. Após esta filtração, a radioactividade de 125I-leuprorelina remanescente no filtro de papel foi medida com um contador γ. A expressão de (TB-SB) / (TB-NSB) x 100 (em que SB = radioactividade com o composto adicionado, TB = radioactividade máxima ligada, NSB = radioactividade ligada não especificamente) foi calculada para encontrar a taxa de inibição de ligação de cada composto de teste. Além disso, a taxa de inibição foi determinada por variação da concentração da substância de teste e a concentração inibidora a 50% (valor de IC50) do composto foi calculada a partir da representação gráfica de Hill. Os resultados são mostrados abaixo. 213
Tabela 1
Valor de IC50 (μΜ) Composto de Teste Macaco Humano Compt. do Ex. N° 40 0,009 0,0002 Compt. do Ex. N° 41 0,003 0,0001
Aplicabilidade Industrial 0 composto da presente invenção possui excelente actividade antagonista da hormona libertadora de gonadotrofina. É também bom na capacidade de absorção oral e excelente em estabilidade e farmacocinética. Com baixa toxicidade, é também excelente em termos de segurança. Deste modo, por exemplo, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente de prevenção ou tratamento para doenças dependentes de hormona. Concretamente, por exemplo, é eficaz como um agente de prevenção ou tratamento para cancros dependentes de hormona sexual (e. g., cancro da próstata, cancro uterino, cancro da mama, tumor da hipófise e semelhantes), hipertrofia da próstata, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, sindrome de amenorreia, sindrome pré-menstrual, sindrome do ovário multilocular, sindrome do ovário policistico, acne, alopecia, doença de Alzheimer e semelhantes; como um regulador de gravidez (e. g., contraceptivo, etc.), medicamento para a infertilidade ou regulador de menstruação, como um agente de prevenção ou tratamento para a sindrome do intestino irritável; ou como um agente preventivo para a recorrência pós-operatória de cancro dependente de hormona sexual, como medicamento. É também eficaz como um regulador do estro animal, agente melhorador da 214 qualidade da carne alimentar ou um regulador do crescimento animal no campo da pecuária e como um promotor da desova de peixes no campo da indústria pesqueira.
Lisboa, 3 de Junho de 2013 215

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula:
    em que R1 é um alquilo-Ci-4; R2 é um grupo heterocíclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') um halogéneo, (2') um grupo hidroxilo, (3') um alquilo-Ci-4 e (4') um alcoxilo-Ci-4, R3 é um alquilo-Ci_4; R4 é (1) um átomo de hidrogénio, (2) um alcoxilo-Ci-4, (3) um arilo-C6-i0f (4) um N-alquil-Ci-4-N-alquil-Ci_4-sulfonilamino, (5) um grupo hidroxilo ou (6) um grupo heterocíclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') oxo, (2') um alquilo-Ci_4, (3') um hidroxi-alquilo-Ci-4, (4') um alcoxi-Ci_4-carbonilo, (5') um mono-alquil-Ci-4-carbamoílo e (6') um alquil-Ci-4-sulfonilo; n é um número inteiro de 1 a 4; ou um seu sal. 1
  2. 2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R2 é grupo heterocíclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (1') um halogéneo, (2') um grupo hidroxilo, (3') um alquilo-Ci_4 e (4') um alcoxilo-Ci_4, R4 é (1) um alcoxilo-Ci_4, (2) um arilo-C6-io»· (3) um N-alquil-Ci_4-N-alquil-Ci_4-sulfonilamino ou (4) um grupo heterocíclico contendo azoto com 5 a 7 membros que pode ter um substituinte seleccionado do grupo consistindo de (lf) oxo, (2') um hidroxi-alquilo-Ci_4, (3') um alcoxi-Ci-4-carbonilo, (4') um mono-alquil-Ci_4-carbamoílo e (5 ') um alquil-Ci-4-sulf onilo .
  3. 3. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é metilo. 3 ,
  4. 4. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R e metilo.
  5. 5. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R4 é um alcoxilo-Ci_4.
  6. 6. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que n é 2.
  7. 7. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R e metilo, R4 é um átomo de hidrogénio e n é 1.
  8. 8. Composto como reivindicado na reivindicação 1, seleccionado de N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-metoxietil)(metil)-amino)metil)-2, 4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra- 2 hidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia, N—(4—(1—(2,6-difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil)(metil)amino)-metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-l,2,3,4-tetra-hidrotieno-[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia, N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3— d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia ou N-(4-(1-(2,6- difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno(2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-Ν'-metoxiureia ou um seu sal.
  9. 9. Produto farmacêutico o qual compreende o composto como reivindicado na reivindicação 1.
  10. 10. Produto farmacêutico como reivindicado na reivindicação 9, o qual é um antagonista da hormona libertadora de gonadotrofina.
  11. 11. Produto farmacêutico como reivindicado na reivindicação 9, o qual é para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença dependente de hormona sexual.
  12. 12. Produto farmacêutico como reivindicado na reivindicação 9, o qual é para utilização na prevenção ou tratamento de cancro dependente de hormona sexual, metástase óssea de cancro dependente de hormona sexual, hipertrofia da próstata, histeromioma, endometriose, metrofibroma, puberdade precoce, amenorreia, sindrome pré-menstrual, dismenorreia, sindrome do ovário multilocular, sindrome do ovário policístico, acne, alopecia, doença de Alzheimer, infertilidade, sindrome do intestino irritável, tumor benigno ou maligno que é independente de hormona e sensível a LH-RH ou afrontamentos; para utilização como regulador de reprodução; para 3 utilização como agente contraceptivo; para utilização como indutor de ovulação; ou para utilização na prevenção da recorrência pós-operatória de cancro dependente de hormona sexual.
  13. 13. Utilização do composto como reivindicado na reivindicação 1 para fabrico de uma composição farmacêutica para antagonizar a hormona libertadora de gonadotrofina.
  14. 14. Composto como reivindicado na reivindicação 1, o qual é N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5(((2-metoxietil)(metil)amino)-metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno- [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia ou um seu sal.
  15. 15. Composto como reivindicado na reivindicação 1, o qual é N-(4-(1-(2,β-difluorobenzil)-5-(((2-etoxietil)(metil)amino)-metil)-2,4-dioxo-3-(2-piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidrotieno-[2,3-d] pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia ou um seu sal.
  16. 16. Composto como reivindicado na reivindicação 1, o qual é N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno- [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia ou um seu sal.
  17. 17. Composto como reivindicado na reivindicação 1, o qual é N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidrotieno[2,3— d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiureia ou um seu sal. Lisboa, 3 de Junho de 2013 4
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