EA044130B1 - Схемы применения антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона для лечения эндометриоза - Google Patents
Схемы применения антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона для лечения эндометриоза Download PDFInfo
- Publication number
- EA044130B1 EA044130B1 EA201992612 EA044130B1 EA 044130 B1 EA044130 B1 EA 044130B1 EA 201992612 EA201992612 EA 201992612 EA 044130 B1 EA044130 B1 EA 044130B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- patient
- day
- present
- administered
- dose
- Prior art date
Links
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 title claims description 346
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims description 104
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 98
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 claims description 363
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 319
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 279
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 139
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 138
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 54
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims description 48
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims description 48
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 37
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 34
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 27
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 273
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 223
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 219
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 208
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 126
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 126
- -1 SKI2670 Chemical compound 0.000 description 116
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 111
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 101
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 96
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 89
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 89
- 229950004823 elagolix Drugs 0.000 description 88
- HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N Elagolix Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(N(C[C@H](NCCCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)N(CC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=2C)=O)=C1F HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 87
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 70
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 68
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 68
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 68
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 64
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 58
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 58
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 56
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 56
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 56
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 56
- AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NOC)=CC=C1C1=C(CN(C)C)C(C(=O)N(C=2N=NC(OC)=CC=2)C(=O)N2CC=3C(=CC=CC=3F)F)=C2S1 AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229950004238 relugolix Drugs 0.000 description 55
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 44
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 34
- QLLWADSMMMNRDJ-AFRFTAIISA-N (2R)-N'-[5-[(Z)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoprop-1-enyl]-2-fluorophenyl]sulfonyl-2-hydroxypropanimidamide Chemical compound C[C@@H](O)C(\N)=N\S(=O)(=O)c1cc(ccc1F)C(\O)=C(\C(=O)c1cc(F)ccc1F)c1nc2ccccc2[nH]1 QLLWADSMMMNRDJ-AFRFTAIISA-N 0.000 description 31
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 31
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 31
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 31
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 28
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 28
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 24
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 24
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- BMAAMIIYNNPHAB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,3-difluoro-6-methoxyphenyl)methoxy]-2-fluoro-4-methoxyphenyl]-2,4-dioxo-1h-thieno[3,4-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(F)=C(N2C(C3=C(C(O)=O)SC=C3NC2=O)=O)C=C1OCC1=C(OC)C=CC(F)=C1F BMAAMIIYNNPHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 19
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 description 18
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 description 18
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 15
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- KQWHKLZRDFJOCN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=CSC=C21 KQWHKLZRDFJOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- PZGSYNNVPNLHQG-SANMLTNESA-N (2s)-n-[[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]-2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-1',1'-dioxospiro[2h-indole-3,4'-thiane]-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(C(=O)NCC=3C(=CC(=CN=3)C(F)(F)F)Cl)C=C2C2(CCS(=O)(=O)CC2)[C@@H]1C1CC1 PZGSYNNVPNLHQG-SANMLTNESA-N 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 9
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 6
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 5
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004319 19F solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 206010051244 Dyschezia Diseases 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 2
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000016117 decidualization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 101150063051 hom gene Proteins 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTJHKZQHQDKPFJ-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino)carbamic acid Chemical compound NC(=O)NNC(O)=O FTJHKZQHQDKPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWARIMYXKAIIGO-FIIMHDCBSA-N 17beta-estradiol 6-O-(carboxymethyl)oxime Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C\C(=N/OCC(O)=O)C2=C1 AWARIMYXKAIIGO-FIIMHDCBSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006240 Breast engorgement Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101000996727 Homo sapiens Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000198 fluorescence anisotropy Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится данное изобретение
Данное изобретение относится к способам определения схем применения антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона для лечения эндометриоза.
Уровень техники данного изобретения
Эндометриоз представляет собой эстрогензависимое гинекологическое патологическое состояние, характеризующееся наличием эндометриальной ткани за пределами матки, и является одним из наиболее распространенных заболеваний, зависимых от половых гормонов. Указанное патологическое состояние преимущественно наблюдается у женщин в репродуктивном возрасте и исчезает самопроизвольно после менопаузы. Являясь хронической воспалительной реакцией, индуцированной эктопическими эндометриальными клетками, эндометриоз может привести к бесплодию и различным болевым симптомам, включая, среди прочего, дисменорею, диспареунию, хроническую тазовую боль, дизурию и дисхезию.
Основной целью лечения эндометриоза является достижение симптоматического облегчения. Варианты лечения для женщин с болевым синдромом, ассоциированным с эндометриозом, разнообразны и включают терапию анальгетиками, терапию гормонами, консервативную или малоинвазивную хирургию или комбинацию этих вариантов лечения. Гормональная терапия направлена на ингибирование овуляции, предотвращение циклического роста эндометрия и блокирование менструации посредством достижения стабильной среды стероидных гормонов. Эти стратегии основаны на концепции, что реакция эутопического и эктопического эндометрия на стероидные гормоны по существу является сходной.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), хотя в настоящее время не одобрены для лечения болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, часто применяются в качестве начальной терапии. Их прием приводит к ановуляции, уменьшению объема менструальной крови, децидуализации эндометриозных поражений, ослаблению пролиферации клеток и усилению апоптоза в эндометрии. Однако со временем многие женщины, принимающие КОК, перестают ощущать адекватное обезболивание и часто нуждаются в терапии второй линии.
Монотерапия прогестином может быть эффективной для уменьшения болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, так как она вызывает ановуляцию и гипоэстрогенное состояние посредством подавления выброса гонадотропина гипофизом. Прогестины также оказывают прямое воздействие на эндометрий, вызывая децидуализацию эутопического и эктопического эндометрия, что приводит к атрофии эндометриоидных имплантов. Тем не менее монотерапия прогестином часто ассоциируется с межменструальным кровотечением, изменениями настроения, увеличением веса и нагрубанием молочных желез.
Другие методы лечения с доказанной эффективностью для лечения болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, часто ограничены из-за нежелательных побочных эффектов. Например, агонисты GnRH индуцируют постоянную стимуляцию рецептора GnRH на уровне гипофиза, таким образом десенсибилизируя этот рецептор и в конечном итоге вызывая подавление овуляции и снижение уровня эстрогена в сыворотке. Таким образом, применение агонистов рецептора GnRH ассоциируется со значительными гипоэстрогенными побочными эффектами. Краткосрочные эффекты включают симптомы менопаузы, такие как приливы, сухость влагалища, потеря либидо и эмоциональную лабильность, а их длительное применение ограничено значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ).
Антагонисты GnRH представляют собой терапевтическое средство для лечения эндометриоза, которое обеспечивает дозозависимый контроль уровней в17-эстрадиола (Е2). Сохраняется необходимость в разработке оптимизированных схем применения антагонистов GnRH, способных уменьшать эндометриоидные импланты и болевой синдром, ассоциированный с эндометриозом, без индуцирования гипоэстрогенных побочных эффектов, таких как приливы и потеря МПКТ, а также методов определения таких схем применения на основе концентрации одного или большего количества эндогенных гормонов у пациента.
Сущность данного изобретения
В данном изобретении предлагаются композиции и способы введения пациенту антагониста рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) для лечения эндометриоза на основе уровня одного или большего количества эндогенных веществ в организме указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения схемы применения антагониста GnRH определяют путем анализа концентрации антимюллерового гормона (АМН) в образце, выделенном от указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения схемы применения антагониста GnRH определяют путем анализа концентрации в17-эстрадиола (Е2) в образце, выделенном от указанного пациента. Антагонистом GnRH может быть производное или вариант тиено[3,4-d]пиримидина, такой как 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоновαя кислота или ее холиновая соль. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой, среди прочего, элаголикс, релуголикс, ASP-1707, SKI2670, BAY-784 или их производное или вариант.
В первом аспекте данное изобретение относится к способу лечения эндометриоза у пациента (на- 1 044130 пример, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе). В другом аспекте данное изобретение относится к способу снижения концентрации Е2, фолликулостимулирующего гормона (FSH) и/или лютеинизирующего гормона (LH) в крови пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе). В другом аспекте данное изобретение относится к способу уменьшения боли (например, боли, ассоциированной с эндометриозом) у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе).
В любом из указанных выше аспектов данного изобретения указанный способ может включать этап определения концентрации АМН в образце (например, образце крови), выделенном от пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация АМН в образце (например, образце крови), выделенном от пациента, была предварительно определена. Указанный способ может включать в себя:
а) сравнение концентрации АМН с референсным диапазоном АМН; а также
b) введение более высокого количества (например, более высокой суточной дозы или повышение частоты введения дозы) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН;
c) введение пациенту более низкого количества (например, более низкой суточной дозы или снижение частоты введения дозы) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН; или
d) введение промежуточного количества (например, промежуточной суточной дозы или применение промежуточной частоты введения) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, превышает референсный диапазон АМН, и может дополнительно включать введение указанному пациенту более высокого количества (например, более высокой суточной дозы или повышение частоты введения дозы) соответственно антагониста GnRH.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, меньше референсного диапазона АМН, и может дополнительно включать введение указанному пациенту более низкого количества (например, более низкой суточной дозы или снижение частоты введения дозы) соответственно антагониста GnRH.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН, и может дополнительно включать введение указанному пациенту промежуточного количества (например, промежуточной суточной дозы суточной дозы или применение промежуточной частоты введения) соответственно, антагониста GnRH.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 5 до 700 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, указанный способ включает введение пациенту от 10 до 600 мг/сутки, от 20 до 590 мг/сутки, от 30 до 580 мг/сутки, от 40 до 570 мг/сутки, от 50 до 560 мг/сутки, от 60 до 550 мг/сутки, от 70 до 540 мг/сутки, от 80 до 530 мг/сутки, от 90 до 520 мг/сутки, от 100 до 510 мг/сутки или от 110 до 500 мг/сутки (например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235,
240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345,
350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455,
460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565,
570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675,
680, 685, 690, 695 или 700 мг/сутки) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту более чем 10 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение более чем 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту более 40 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение пациенту более чем 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
- 2 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 75 до 200 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать введение 75, 100 или 200 мг/сутки производного или варианта тиено[3,4-d]пиримидина, такого как 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоновая кислота или ее холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту более чем 150 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение более чем 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту более 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение более чем 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 5 до 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, указанный способ включает введение пациенту от 5 до 190 мг/сутки, от 15 до 180 мг/сутки, от 35 до 170 мг/сутки, от 50 до 160 мг/сутки, от 60 до 150 мг/сутки. от 70 до 140 мг/сутки, от 80 до 130 мг/сутки, от 90 до 120 мг/сутки, от 100 до 110 мг/сутки, от 200 до 400 мг/сутки, от 225 до 375 мг/сутки, от 250 до 350 мг/сутки или от 275 до 325 мг/сутки (например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110,
115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220,
225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330,
335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 или 400 мг/сутки) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту менее чем 10 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение менее чем 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту менее чем 40 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение менее чем 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до 200 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать введение 50, 75, 100 или 200 мг/сутки производного или варианта тиено[3,4-d]пиримидина, такого как 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоновая кислота или ее холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту менее чем 150 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение менее чем 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту менее чем 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать введение менее чем 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 10 до 500 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, указанный способ включает введение пациенту от 10 до 490 мг/сутки, от 25 до 480 мг/сутки, от 50 до 470 мг/сутки или от 100 до 450 мг/сутки (например, 10. 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345,
- 3 044130
350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455,
460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 или 500 мг/сутки) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 10 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать введение 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать введение 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до 200 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать введение 50, 75, 100 или 200 мг/сутки производного или варианта тиено[3,4-d]пиримидина, такого как 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоновαя кислота или ее холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, способ может включать введение 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в определенной дозе.
В другом аспекте данное изобретение относится к способу определения схемы применения для лечения эндометриоза у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациентчеловек женского пола в пременопаузе). В другом аспекте данное изобретение относится к способу определения схемы применения для уменьшения боли (например, боли, ассоциированной с эндометриозом) у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе).
В любом из указанных выше аспектов данного изобретения, указанный способ может включать этап определения концентрации АМН в образце (например, образце крови), выделенном от пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация АМН в образце (например, образце крови), выделенном от пациента, была предварительно определена. Указанный способ может включать в себя:
a) сравнение концентрации АМН с референсным диапазоном АМН;
b) определение того, что пациенту следует вводить более высокое количество (например, более высокую суточную дозу или повышать частоту введения дозы) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН;
c) определение того, что пациенту следует вводить меньшее количество (например, более низкую суточную дозу или снижать частоту введения дозы) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН; или
d) определение того, что пациенту следует вводить промежуточное количество (например, промежуточную суточную дозу или применять промежуточную частоту введения) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH в определенной дозе.
Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить от 10 до 600 мг/сутки, от 20 до 590 мг/сутки, от 30 до 580 мг/сутки, от 40 до 570 мг/сутки, от 50 до 560 мг/сутки, от 60 до 550 мг/сутки, от 70 до 540 мг/сутки, от 80 до 530 мг/сутки, от 90 до 520 мг/сутки, от 100 до 510 мг/сутки или от 110 до 500 мг/сутки (например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320,
- 4 044130
325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430,
435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540,
545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650,
655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695 или 700 мг/сутки) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить более чем 10 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать определение того, что пациенту следует вводить более чем 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить более чем 40 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать определение того, что пациенту следует вводить более чем 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить от около 50 до около 200 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить около 50, 75, 100 или 200 мг/сутки производного или варианта тиено[3,4-d]пиримидина, такого как 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоновαя кислота или ее холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить более чем 150 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать определение того, что пациенту следует вводить более чем 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить более чем 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. Например, способ может включать определение того, что пациенту следует вводить более чем 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить от 5 до 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, в некоторых вариантах осуществления способ включает определение того, что пациенту следует вводить от 5 до 190 мг/сутки, от 15 до 180 мг/сутки, от 35 до 170 мг/сутки, от 50 до 160 мг/сутки, от 60 до 150 мг/сутки, от 70 до 140 мг/сутки, от 80 до 130 мг/сутки, от 90 до 120 мг/сутки, от 100 до 110 мг/сутки, от 200 до 400 мг/сутки, от 225 до 375 мг/сутки, от 250 до 350 мг/сутки или от 275 до 325 мг/сутки (например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 или 400 мг/сутки) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить менее чем 10 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить менее чем 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить менее чем 40 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, способ может включать определение того, что пациенту следует вводить менее чем 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить от около 50 до около 200 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить около 50, 75, 100 или 200 мг/сутки производного или варианта тиено[3,4-d]пиримидина, такого как 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6- 5 044130 метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5карбоновая кислота или ее холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить менее чем 150 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить менее чем 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить менее чем 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить менеен чем 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в определенной дозе.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить от 10 до 500 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить от 10 до 490 мг/сутки, от 25 до 480 мг/сутки, от 50 до 470 мг/сутки или от 100 до 460 мг/сутки (например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 или 500 мг/сутки) антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить 10 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить 40 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить от около 50 до около 200 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить около 50, 75, 100 или 200 мг/сутки производного или варианта тиено[3,4-d]пиримидина, такого как 3-[2фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоновαя кислота или ее холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить 150 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает определение того, что пациенту следует вводить 400 мг/сутки антагониста GnRH, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать определение того, что пациенту следует вводить 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в определенной дозе.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения референсный диапазон АМН составляет от 15 до 35 пМ. Таким образом, следует понимать, что концентрация АМН, составляющая менее чем 15 пМ (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 пМ), рассматривается как находящаяся
- 6 044130 ниже референсного диапазона АМН от 15 до 35 пМ. Аналогично, концентрация АМН, составляющая более чем 35 пМ (например, 36, 37, 38, 39, 40, 50, 55 пМ или более), рассматривается как находящаяся выше референсного диапазона АМН от 15 до 35 пМ.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH в количестве, достаточном для снижения или ослабления симптома эндометриоза.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH в количестве, достаточном для снижения сывороточной концентрации β17эстрадиола (Е2) у пациента до уровня от около 20 до около 50 пг/мл (например, до около 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 пг/мл). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения сывороточной концентрации фолликулостимулирующего гормона (FSH) у пациента до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл (например, до около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мМЕ/мл). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения сывороточной концентрации лютеинизирующего гормона (LH) у пациента до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл (например, до около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мМЕ/мл). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для уменьшения боли, ассоциированной с эндометриозом, у пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциирован- 7 044130 ная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста
GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированную с эндометриозом, выбирают из группы, состоящей из боли в области таза, диспареунии и дисхезии.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивают путем определения балла количественной оценки (NRS) для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения NRS снижается от около 1 до около 50% (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения NRS снижается на около 30%.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивают путем определения балла по шкале вербальной оценки (VRS) для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения VRS снижается от около 1 до около 50 (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения VRS снижается на около 30%. B некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из дисменореи, неменструальной боли в области таза и диспареунии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом оценивают путем определения балла по шкале Бибероглу и Бермана (В&В) для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл В & В снижается от около 1 до около 50% (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения балла по шкале профиля эндометриоза-5 (ЕНР-5), определенного для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени от около 4 до около 36 после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается от около 1 до около 50% (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH в количестве, которое не вызывает снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациента более чем на 5%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH в количестве, которое не вызывает снижения минеральной МПКТ у пациента более чем на 1%.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту препарата прикрытия (add-back therapy). Препарат прикрытия можно вводить пациенту одновременно с антагонистом GnRH, до введения антагониста GnRH или после введения антагониста GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят в виде комбинации с фиксированной дозой, содержащей антагонист GnRH, эстроген и один или большее количество дополнительных агентов, таких как прогестин, в одной фармацевтической композиции. Например, препарат прикрытия можно назначить в виде комбинации с фиксированной дозой антагониста GnRH, эстрогена (например, в форме в17-эстрадиола, этинилэстрадиола или конъюгированного эстрогена, такого как конъюгированный конский эстроген) и/или прогестин (например, норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэстерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата (также называемый в данном документе NETA), среди прочих агентов, таких как прогестерон, норгестимат,
- 8 044130 медроксипрогестерон и дроспиренон) в форме одной фармацевтической композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят перорально, трансдермально или интравагинально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту в одной или большем количестве доз в сутки, неделю, месяц или год, например, ежедневно, например, от 1 до 10 раз в сутки или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более раз в сутки). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту один раз в сутки, например, одновременно с антагонистом GnRH. Например, антагонист GnRH можно вводить пациенту перорально, и одновременно с пероральным введением антагониста GnRH, препарат прикрытия можно вводить пациенту перорально, трансдермально или интравагинально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту в форме фармацевтической композиции, которая дополнительно включает антагонист GnRH, такой как, например, в форме одной таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии, как описано выше и в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту один раз в сутки после введения соединения. Например, антагонист GnRH можно вводить пациенту перорально, и после перорального введения антагониста GnRH, препарат прикрытия можно вводить пациенту перорально, трансдермально или интравагинально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту один раз в сутки перед введением соединения. Например, антагонист GnRH можно вводить пациенту перорально, и перед пероральным введением антагониста GnRH препарат прикрытия можно вводить пациенту перорально, трансдермально или интравагинально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген выбирают из группы, состоящей из в17-эстрадиола, этинилэстрадиола и конъюгированных эстрогенов, таких как конъюгированные конские эстрогены.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой β17эстрадиол. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения.
В в17-эстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг/сутки, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг, например, в дозе около 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг, например, путем перорального введения.
Этинилэстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг/сутки, например, в дозе примерно 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой конъюгированный эстроген, такой как конъюгированный конский эстроген. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального
- 9 044130 введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг, например, путем перорального введения.
Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин выбирают из группы, состоящей из норэтиндрона или его сложного эфира, такого как ацетат норэтиндрона, или другого агента, такого как прогестерон, норгестимат, медроксипрогестерон или дроспиренон.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07. 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрона ацетат. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
- 10 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой прогестерон. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг, например, путем перорального введения.
Прогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг/сутки, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норгестимат. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг, например, путем перорального введения.
Норгестимат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг/сутки, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой медроксипрогестерон. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4,
7,5, 7,6, 7,7 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или
10,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изо- бретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг, например, путем перорального введения.
Медроксипрогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг/сутки, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 1,8, 1,9,
2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5,
4,6, 4,7 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7 6,8, 6,9, 7,0, 7,1,
7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7,
9,8, 9,9 или 10,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой дроспиренон. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг, например, путем перорального введения.
Дроспиренон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг/сутки, такой как доза около 0,1 мг/сутки, 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят
- 11 044130 пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген и прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает в17-эстрадиол и норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает от около 0,75 до около 1,25 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и от около 0,25 до около 0,75 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 1,0 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 1,0 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и в той же фармацевтической композиции, 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 1,0 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и в отдельной фармацевтической композиции 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой соединение, представленное в данном документе формулой (I), (II) или (III), и вводится пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 50, 75 100 или 200 мг указанного соединения, от около 0,75 до около 1,25 мг в17-эстрадиола и от около 0,25 до около 0,75 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 50, 75, 100 или 200 мг соединения, около 1,0 мг в17-эстрадиола (например, 1,0 мг β 17 -эстрадиол) и около 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат (например, 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения вышеуказанную композицию с фиксированной дозой вводят пациенту в одной или большем количестве доз за 12, 24, 48, 72 ч, неделю, месяц или год, например, от 1 до 10 доз за 12 ч (например, 1 доза каждые 12 ч, 2 дозы каждые 12 ч, 3 дозы каждые 12 ч, 4 дозы каждые 12 ч, 5 доз каждые 12 ч, 6 доз каждые 12 ч, 7 доз каждые 12 ч, 8 доз каждые 12 ч, 9 доз каждые 12 ч или 10 доз каждые 12 ч), от 1 до 10 доз за 24 ч (например, 1 доза каждые 24 ч, 2 дозы каждые 24 ч, 3 дозы каждые 24 ч, 4 дозы каждые 24 ч 5 доз каждые 24 ч, 6 доз каждые 24 ч, 7 доз каждые 24 ч, 8 доз каждые 24 ч, 9 доз каждые 24 ч или 10 доз каждые 24 ч, от 1 до 10 доз за 48 ч (например, 1 доза каждые 48 ч, 2 дозы каждые 48 ч, 3 дозы каждые 48 ч, 4 дозы каждые 48 ч, 5 доз каждые 48 ч, 6 доз каждые 48 ч, 7 доз каждые 48 ч, 8 доз каждые 48 ч, 9 доз каждые 48 ч или 10 доз каждые 48 ч), от 1 до 10 доз за 72 ч (например, 1 доза каждые 72 ч, 2 дозы каждые 72 ч, 3 дозы каждые 72 ч, 4 дозы каждые 72 ч, 5 доз каждые 72 ч, 6 доз каждые 72 ч, 7 доз каждые 72 ч, 8 доз каждые 72 ч, 9 доз каждые 72 ч или 10 доз каждые 72 ч), от 1 до 10 доз за неделю (например, 1 доза каждую неделю, 2 дозы каждую неделю, 3 дозы каждую неделю, 4 дозы каждую неделю, 5 доз каждую неделю, 6 доз каждую неделю, 7 доз каждую неделю, 8 доз каждую неделю, 9 доз каждую неделю или 10 доз каждую неделю), или от 1 до 60 доз за месяц (например, от 30 до 60 доз в месяц, например, 1 раз в сутки, 2 раза в сутки, 3 раза в сутки, 4 раза в сутки, 5 раз в сутки, 6 раз в сутки, 7 раз в сутки, 8 раз в сутки, 9 раз в сутки, 10 раз в сутки, 7 раз в неделю, 8 раз в неделю, 9 раз в неделю, 10 раз в неделю, 11 раз в неделю, 12 раз в неделю, 13 раз в неделю, 14 раз в неделю или более), а также с другой частотой введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения вышеуказанную композицию с фикси- 12 044130 рованной дозой вводят пациенту один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает от около 0,25 до около 0,75 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и от около 0,05 до около 0,2 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 0,5 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 0,5 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и в той же фармацевтической композиции 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 0,5 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и в отдельной фармацевтической композиции 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой соединение, представленное в данном документе формулой (I), (II) или (III), и вводимое пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 50, 75, 100 или 200 мг соединения, от около 0,25 до около 0,75 мг в17-эстрадиола и от около 0,05 до около 0,2 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 50, 75, 100 или 200 мг указанного соединения, около 0,5 мг в17-эстрадиола (например, 0,5 мг в17-эстрадиола) и около 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата (например, 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения вышеуказанную композицию с фиксированной дозой вводят пациенту в одной или большем количестве доз за 12, 24 48, 72 ч, неделю, месяц или год, например, от 1 до 10 доз за 12 ч (например, 1 доза каждые 12 ч, 2 дозы каждые 12 ч, 3 дозы каждые 12 ч, 4 дозы каждые 12 ч, 5 доз каждые 12 ч, 6 доз каждые 12 ч, 7 доз каждые 12 ч, 8 доз каждые 12 ч, 9 доз каждые 12 ч или 10 доз каждые 12 ч), от 1 до 10 доз за 24 ч (например, 1 доза каждые 24 ч, 2 дозы каждые 24 ч, 3 дозы каждые 24 ч, 4 дозы каждые 24 ч 5 доз каждые 24 ч, 6 доз каждые 24 ч, 7 доз каждые 24 ч, 8 доз каждые 24 ч, 9 доз каждые 24 ч или 10 доз каждые 24 ч), от 1 до 10 доз за 48 ч (например, 1 доза каждые 48 ч, 2 дозы каждые 48 ч, 3 дозы каждые 48 ч, 4 дозы каждые 48 ч, 5 доз каждые 48 ч, 6 доз каждые 48 ч, 7 доз каждые 48 ч, 8 доз каждые 48 ч, 9 доз каждые 48 чили 10 доз каждые 48 ч), от 1 до 10 доз за 72 ч (например, 1 доза каждые 72 ч, 2 дозы каждые 72 ч, 3 дозы каждые 72 ч, 4 дозы каждые 72 ч, 5 доз каждые 72 ч, 6 доз каждые 72 ч, 7 доз каждые 72 ч, 8 доз каждые 72 ч, 9 доз каждые 72 ч или 10 доз каждые 72 ч), от 1 до 10 доз за неделю (например, 1 доза каждую неделю, 2 дозы каждую неделю, 3 дозы каждую неделю, 4 дозы каждую неделю, 5 доз каждую неделю, 6 доз каждую неделю, 7 доз каждую неделю, 8 доз каждую неделю, 9 доз каждую неделю или 10 доз каждую неделю), или от 1 до 60 доз за месяц (например, от 30 до 60 доз в месяц, например, 1 раз в сутки, 2 раза в сутки, 3 раза в сутки, 4 раза в сутки, 5 раз в сутки, 6 раз в сутки, 7 раз в сутки, 8 раз в сутки, 9 раз в сутки, 10 раз в сутки, 7 раз в неделю, 8 раз в неделю, 9 раз в неделю, 10 раз в неделю, 11 раз в неделю, 12 раз в неделю, 13 раз в неделю, 14 раз в неделю или более), а также с другой частотой введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанную композицию с фиксированной дозой вводят пациенту один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 5% после введения антагониста GnRH и препарата прикрытия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 1% после введения антагониста GnRH и препарата прикрытия. Препарат прикрытия может быть составлен для перорального применения. Например, препарат прикрытия может быть составлен в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. В некоторых вари- 13 044130 антах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает как эстроген, такой как в17-эстрадиол, так и прогестин, такой как норэтиндрон или норэтиндрона ацетат. Эстроген и прогестин можно вводить отдельно или смешивать в одной композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения МПКТ оценивают с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения МПКТ оценивают в позвоночнике или бедре пациента.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой соединение, представленное формулой (I)
Са| Г р8 R
I ϊ Β J-u-x (i) где кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо;
каждый Ra независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкенильную группу, необязательно замещенную низшую алкинильную группу, гидроксииминометильную группу, необязательно замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную сульфинильную группу, тетразолильную группу, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3 или SO2NW2W3, где от W1 до W3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу или W2 и W3 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
кольцо В представляет собой арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу;
каждый RB независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, OW4, COW4, COOW4 или CONW5W6, где от W4 до W6 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу или W5 и W6 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
U представляет собой простую связь;
X представляет собой группу, представленную -S-L-Y, -О-L-Y, -СО-L-Y или -SO2-L-Y, где L представляет собой необязательно замещенную низшую алкиленовую группу;
Y представляет собой группу, представленную Z или -NW7W8, где W7 и W8 независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Z при условии, что W7 и W8 не являются одновременно атомами водорода, или W7 и W8 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
Z представляет собой необязательно конденсированную и необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную арильную группу или необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероарильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо, представленное формулой (А) (А)
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения m равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения m равно 1. Например, кольцо А может представлять собой необязательно замещенное тиофеновое кольцо, представленное формулой (В)
Каждый Ra может независимо представлять собой, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром или йод), необязательно замещенную низшую алкильную группу COOW1 или CONW2W3, где от W1 до W3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W2 и W3 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый RA представляет собой СООН или его фармацевтически приемлемую соль.
- 14 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения кольцо В представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или тиофеновое кольцо. Например, кольцо В может быть представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения n равно 1 или 2. Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, n равно 1. Например, кольцо В может быть представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый RB независимо представляет собой атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или OW4, где каждый W4 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу. Например, каждый RB может независимо представлять собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метальную группу или метоксигруппу.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения U представляет собой простую связь. X может быть, например, группой, представленной -О-L-Y. L может быть, например, метиленовой группой. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Y представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, представленное формулой (С)
где каждый RC независимо представляет собой атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или OW9, где каждый W9 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; а также р представляет собой целое число от 0 до 3.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Y представляет собой замещенное бензольное кольцо, представленное формулой (D)
- 15 044130
F (D)
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представлено формулой (II)
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представляет собой холиновую соль соединения, представленного формулой (II), т.е. холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-б]пиримидин-5карбоксилат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH включает соединение, представленное формулой (II), в кристаллическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует характерные пики при рентгеновской порошковой дифрактометрии при около 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 и 26,2° 2θ.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует пики 13С твердотельного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с центрами около 155,8, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7, 57,1 и 55,5 ч./млн. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует пики 19F твердотельного ЯМР, с центрами около -131,6, -145,2 и -151,8 ч./млн.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от около 50 до около 200 мг/сутки (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до около 200 мг/сутки (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг/сутки) соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделен- 16 044130 ном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от около 50 до около 200 (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до около 200 мг/сутки (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг/сутки) соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от около 50 до около 200 мг/сутки (например, 50 мг/сутки, 55 мг/сутки, 60 мг/сутки, 65 мг/сутки, 70 мг/сутки, 75 мг/сутки, 80 мг/сутки, 85 мг/сутки, 90 мг/сутки, 95 мг/сутки, 100 мг/сутки, 110 мг/сутки, 115 мг/сутки, 120 мг/сутки, 125 мг/сутки, 130 мг/сутки, 135 мг/сутки, 140 мг/сутки, 145 мг/сутки, 150 мг/сутки, 155 мг/сутки, 160 мг/сутки, 165 мг/сутки, 170 мг/сутки, 175 мг/сутки, 180 мг/сутки, 185 мг/сутки, 190 мг/сутки, 195 мг/сутки или 200 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пре- 17 044130 делах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до 2θ0 мг/сутки (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 или 200 мг/сутки) указанного соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, такой как его холиновая соль, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 мг./день, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) указанного соединения, представленного формулой (I), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 6θ, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) указанного соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 6θ, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 6θ, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) указанного соединения, представленного формулой (I), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) указанного соединения, представленного
- 18 044130 формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 6θ, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) указанного соединения, представленного формулой (I), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (I), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) указанного соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки указанного соединения, представленного формулой (II), если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 40 до 225 мг/сутки (например, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сутки) холина 3-[2-фтор-5(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 50, 75, 100 или 200 мг/сутки холина 3-[2-фтор-5-(2,3дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил] -2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5карбоксилата, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH выбирают из группы, состоящей из элаголикса, релуголикса, ASP-1707, SKI2670 и BAY-784, или их производного или варианта.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой элаголикс или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 7056927; 7176211; 7419983; 8765948 или 9382214 или в публикации заявки на патент США № 2014/0288031 или 2017/0056403, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки или более (например, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400 мг/сутки или более) элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 145 до 405 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту более чем 400 мг/сутки (например, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700 мг/сутки или более) элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 400 до 600 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
При введении в повышенных дозах (например, в дозах 150, 400 мг/сутки или более) элаголикс можно вводить в комбинации с препаратом прикрытия. Препарат прикрытия можно назначать пациенту одновременно с элаголиксом, до введения элаголикса или после введения элаголикса.
- 19 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген выбирают из группы, состоящей из в17-эстрадиола, этинилэстрадиола и конъюгированных эстрогенов, таких как конъюгированные конские эстрогены.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой в17-эстрадиол. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения.
В в17-эстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг/сутки, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг, например, в дозе около 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг, например, путем перорального введения.
Этинилэстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг/сутки, например, в дозе примерно 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой конъюгированный эстроген, такой как конъюгированный конский эстроген. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг, например, путем перорального введения.
Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин выбирают из группы, состоящей из норэтиндрона или его сложного эфира, такого как ацетат норэтиндрона, или другого агента, такого как прогестерон, норгестимат, медроксипрогестерон или дроспиренон.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэ- 20 044130 тиндрон. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07. 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрона ацетат. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой прогестерон. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг, например, путем перорального введения.
Прогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг/сутки, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норгестимат. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг, например, путем перорального введения.
Норгестимат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц.
- 21 044130
Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг/сутки, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1,
1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой медроксипрогестерон. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4,
7,5, 7,6, 7,7 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или
10,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг, например, путем перорального введения.
Медроксипрогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг/сутки, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,
2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7
4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой дроспиренон. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1г до около 1,0 мг, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг, например, путем перорального введения.
Дроспиренон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг/сутки, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген и прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает в17-эстрадиол и норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 5% после введения элаголикса и препарата прикрытия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 1% после введения элаголикса и препарата прикрытия. Препарат прикрытия может быть составлен для перорального применения. Например, препарат прикрытия может быть составлен в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает как эстроген, такой как в17-эстрадиол, так и прогестин, такой как норэтиндрон или норэтиндрона ацетат. Эстроген и прогестин можно вводить отдельно или смешивать в одной композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает пациенту 400, 150 мг/сутки или менее (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140 или 145 мг/сутки) элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до 125 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в
- 22 044130 образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 100 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 400 мг/сутки или менее (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120,
125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230,
235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340,
345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390 или 395 мг/сутки) элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 150 до 375 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 150 до 40θ мг/сутки (например, 150, 155, 160, 165, 170, 175). 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375 380, 385, 390, 395 или 400 мг/сутки) элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. Например, указанный способ может включать введение 200 мг/сутки элаголикса пациенту два раза в сутки, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой релуголикс или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патенте США № 7300935; 8058280; 8735401; или 9346822; или в публикации заявки на патент США № 2015/0266891, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 мг/сутки или более (например, от 40 до 150 мг/сутки или более, например, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 мг/сутки или более) релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до 75 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 мг/сутки или менее (например, от 10 до 35 мг/сутки, например, 10, 15, 20, 25, 30 или 35 мг/сутки) релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 10 до 30 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 35 до 45 мг/сутки (например, 35, 40 или 45 мг/сутки) релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
При введении в повышенных дозах (например, в дозах 40 мг/сутки или более) релуголикс можно вводить в комбинации с препаратом прикрытия. Препарат прикрытия можно вводить пациенту одновременно с релуголиксом, до введения релуголикса или после введения релуголикса.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген выбирают из группы, состоящей из в17-эстрадиола, этинилэстрадиола и конъюгированных эстрогенов, таких как конъюгированные конские эстрогены.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой β17эстрадиол. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществле- 23 044130 ния данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения.
В в17-эстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг/сутки, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг, например, в дозе около 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг, например, путем перорального введения.
Этинилэстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг/сутки, например, в дозе примерно 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой конъюгированный эстроген, такой как конъюгированный конский эстроген. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг, например, путем перорального введения.
Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин выбирают из группы, состоящей из норэтиндрона или его сложного эфира, такого как ацетат норэтиндрона, или другого агента, такого как прогестерон, норгестимат, медроксипрогестерон или дроспиренон.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введе- 24 044130 ния.
Норэтиндрон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07. 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрона ацетат. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой прогестерон. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг, например, путем перорального введения.Прогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг/сутки, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норгестимат. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг, например, путем перорального введения.
Норгестимат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг/сутки, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой медроксипрогестерон. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8,
- 25 044130
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг, например, путем перорального введения.
Медроксипрогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг/сутки, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,
2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7
4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой дроспиренон. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг, например, путем пероралыюго введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг, например, путем перорального введения.
Дроспиренон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг/сутки, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген и прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает в17-эстрадиол и норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 5% после введения релуголикса и препарата прикрытия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 1% после введения релуголикса и терапии прикрытия. Препарат прикрытия может быть составлен для перорального применения. Например, препарат прикрытия может быть составлен в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает как эстроген, такой как в17-эстрадиол, так и прогестин, такой как норэтиндрон или норэтиндрона ацетат. Эстроген и прогестин можно вводить отдельно или смешивать в одной композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой ASP-1707 или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 6960591; 7569688; 7960562 или 9527818, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 10 мг/сутки или более (например, от 15 до 100 мг/сутки или более, например, 15, 20, 25, 30). день, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 мг/сутки или более) ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 15 до 50 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту менее чем 10 мг/сутки (например, от 5 до 9 мг/сутки, например, 5, 6, 7, 8 или 9 мг/сутки) ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение
- 26 044130 пациенту от 5 до 7,5 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 7,5 до 15 мг/сутки (например, 7,5, 10, 12,5 или 15 мг/сутки) ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона АМН.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой BAY-784 или его производное или вариант. Антагонистом GnRH может быть соединение, описанное в публикации заявки на патент США № 2014/0357655 или 2016/0052936, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
При введении в повышенных дозах (например, в дозах 40 мг/сутки или более) ASP-1707 и/или BAY-784 можно вводить в комбинации с препаратом прикрытия. Препарат прикрытия можно вводить пациенту одновременно с антагонистом GnRH, до введения антагониста GnRH или после введения антагониста GnRH.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген выбирают из группы, состоящей из в17-эстрадиола, этинилэстрадиола и конъюгированных эстрогенов, таких как конъюгированные конские эстрогены.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой β17эстрадиол. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения.
В в17-эстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг/сутки, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг, например, в дозе около 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг, например, путем перорального введения.
Этинилэстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг/сутки, например, в дозе примерно 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой конъюгированный эстроген, такой как конъюгированный конский эстроген. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг, например, путем перорального введения.
Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до
- 27 044130 около 2,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин выбирают из группы, состоящей из норэтиндрона или его сложного эфира, такого как ацетат норэтиндрона, или другого агента, такого как прогестерон, норгестимат, медроксипрогестерон или дроспиренон.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07. 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрона ацетат. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой прогестерон. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг, например, путем перорально
- 28 044130 го введения.
Прогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норгестимат. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг, например, путем перорального введения.
Норгестимат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг/сутки, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой медроксипрогестерон. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4,
7,5, 7,6, 7,7 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или
10,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изо- бретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг, например, путем перорального введения.
Медроксипрогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг/сутки, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,
2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7
4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой дроспиренон. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг, например, путем перорального введения.
Дроспиренон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг/сутки, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген и прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает в17-эстрадиол и норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат.
- 29 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 5% после введения ASP-1707 или BAY-784 и препарата прикрытия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 1% после введения ASP-1707 или BAY-784 и препарата прикрытия. Препарат прикрытия может быть составлен для перорального применения. Например, препарат прикрытия может быть составлен в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает как эстроген, такой как в17-эстрадиол, так и прогестин, такой как норэтиндрон или норэтиндрона ацетат. Эстроген и прогестин можно вводить отдельно или смешивать в одной композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает пероральное введение антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает внутривенное введение антагониста GnRH пациенту.
В другом аспекте данное изобретение относится к набору, который содержит антагонист GnRH по любому из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления данного изобретения. Указанный набор может дополнительно содержать один или большее количество агентов, способных обнаруживать АМН, и/или листок-вкладыш в упаковку. Листок-вкладыш в упаковку может содержать инструкции для пользователя набора относительно выполнения способа по любому из вышеупомянутых аспектов или вариантов осуществления данного изобретения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный набор включает один или большее количество агентов, способных обнаруживать соединение, выбранное из группы, состоящей из Е2, LH и FSH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный набор включает антагонист тиенопиримидинового GnRH, такой как соединение, представленное формулой (II), или его холиновую соль. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный набор включает антагонист GnRH, выбранный из группы, состоящей из элаголикса, релуголикса, ASP-1707, SKI2670 и BAY-784, или их производного или варианта.
В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения эндометриоза у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе). В другом аспекте данное изобретение относится к способу снижения концентрации Е2, фолликулостимулирующего гормона (FSH) и/или лютеинизирующего гормона (LH) в крови пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе). В другом аспекте данное изобретение относится к способу уменьшения боли (например, боли, ассоциированной с эндометриозом) у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе).
В любом из предшествующих аспектов данного изобретения, указанный способ может включать этап определения концентрации Е2 в образце (например, образце крови), выделенном от пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в образце (например, образце крови), выделенном от пациента, была предварительно определена. Указанный способ может включать в себя:
a) сравнение концентрации Е2 с референсным диапазоном Е2; а также
b) введение увеличенной дозы антагониста GnRH, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2, или введение уменьшенной дозы антагониста GnRH, если концентрация Е2 в образце выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту первоначально отмеренной дозы антагониста GnRH, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения первоначально отмеренная доза антагониста GnRH составляет от 10 до 500 мг/сутки (например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60,65, 70, 75, 80, 85, 90,95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 или 500 мг/сутки).
Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, первоначально отмеренная доза антагониста GnRH составляет 50, 75, 100 или 200 мг/сутки, и антагонист GnRH представляет собой соединение, представленное формулой (I), такое как соединение, представленное формулой (II), или его холиновую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения первоначально отмеренная доза антагониста GnRH составляет 150 мг/сутки, и антагонист GnRH представляет собой элаголикс или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 7056927; 7176211; 7419983; 8765948 или 9382214 или в публикации заявки на патент США № 2014/0288031 или 2017/0056403, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения первоначально отмеренная доза антагониста GnRH составляет
- 30 044130
400 мг/сутки, и антагонист GnRH представляет собой элаголикс или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 7056927; 7176211; 7419983; 8765948 или 9382214 или в публикации заявки на патент США № 2014/0288031 или 2017/0056403, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения первоначально отмеренная доза антагониста GnRH составляет 40 мг/сутки, и антагонист GnRH представляет собой релуголикс или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 7300935; 8058280; 8735401 или 9346822 или в публикации заявки на патент США № 2015/0266891, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения первоначально отмеренная доза антагониста GnRH составляет 10 мг/сутки, и антагонист GnRH представляет собой ASP-1707 или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 6960591; 7569688; 7960562 или 9527818, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ оптимизации схемы применения для лечения эндометриоза у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациентчеловек женского пола в пременопаузе), который подвергается терапии антагонистом GnRH. В другом аспекте данного изобретения предлагается способ оптимизации схемы применения для снижения концентрации Е2, фолликулостимулирующего гормона (FSH) и/или лютеинизирующего гормона (LH) в крови пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе), который подвергается терапии антагонистом GnRH. В другом аспекте данного изобретения предлагается способ оптимизации схемы применения для уменьшения боли (например, боли, ассоциированной с эндометриозом) у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе), который подвергается терапии антагонистом GnRH.
В любом из указанных выше аспектов данного изобретения, указанный способ может включать этап определения концентрации Е2 в образце (например, образце крови), выделенном от пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в образце (например, образце крови), выделенном от пациента, была предварительно определена. Указанный способ может включать в себя:
a) сравнение концентрации Е2 с референсным диапазоном Е2;
b) определение того, что пациенту следует вводить повышенную дозу антагониста GnRH, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2, определение, что пациенту следует вводить уменьшенную дозу антагониста GnRH, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2 или определения того, что пациенту следует вводить первоначально отмеренную дозу антагониста GnRH, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2; и необязательно
c. введение антагониста GnRH пациенту в дозе, определенной в (b).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный образец был выделен от пациента в период времени от около 4 до около 36 недель (например, около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель) после начала терапии антагонистом GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный образец был выделен от пациента примерно через 4 недели после начала терапии антагонистами GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный образец был выделен от пациента примерно через 8 недель после начала терапии антагонистами GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный образец был выделен от пациента примерно через 12 недель после начала терапии антагонистами GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный образец был выделен от пациента примерно через 24 недель после начала терапии антагонистами GnRH.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациенту вводят вновь определенную дозу антагониста GnRH в период времени от около 4 до около 36 недель (например, около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель) после начала терапии антагонистом GnRH. Например, указанный образец может быть выделен от пациента примерно через 4 недели после начала терапии антагонистом GnRH, и концентрация Е2 в образце может впоследствии сравниваться с референсным диапазоном Е2 для определения подходящей дозы GnRH, как описано в данном документе, и пациенту затем может быть назначена вновь определенная доза антагониста GnRH либо примерно через 4 недели после начала терапии антагонистом GnRH, либо позднее, например, примерно через 12 недель после начала терапии антагонистом GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациенту вводят вновь определенную дозу антагониста GnRH примерно через 24 недели после начала терапии антагонистом GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный образец выделяют от пациента примерно через 8 недель после начала терапии антагонистом GnRH, и концентрацию Е2 в образце сравнивают с референсным диапазоном Е2 для определения подходящей дозы GnRH, как описано в данном документе. Затем паци- 31 044130 енту может быть введена вновь определенная доза GnRH либо примерно через 8 недель после начала терапии антагонистом GnRH, либо позднее, например, примерно через 12 недель после начала терапии антагонистом GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациенту вводят вновь определенную дозу антагониста GnRH примерно через 24 недели после начала терапии антагонистом
GnRH.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения референсный диапазон Е2 составляет от 20 до 50 пг/мл. Таким образом, следует понимать, что концентрация Е2, составляющая менее чем 20 пг/мл (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19 пг/мл), считается ниже референсного диапазона Е2, составляющего от 20 до 50 пг/мл. Аналогично, концентрация Е2, превышающая 50 пг/мл (например, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 75 пг/мл или выше), считается выше референсного диапазона Е2, составляющего от 20 до 50 пг/мл.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения или ослабления симптома эндометриоза, такого как боль, ассоциированная с эндометриозом.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения сывороточной концентрации Е2 у пациента до уровня от около 20 до около 50 пг/мл (например, до около 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 пг/мл). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация Е2 в сыворотке снижается до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения сывороточной концентрации фолликулостимулирующего гормона (FSH) у пациента до диапазона от около 0,1 до около мМЕ/мл (например, до около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мМЕ/мл).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация FSH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения сывороточной концентрации лютеинизирующего гормона (LH) у пациента до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл (например, до около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мМЕ/мл). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения концентрация LH в сыворотке снижается до диапазона от около 0,1 до около 10 мМЕ/мл в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение
- 32 044130 пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для уменьшения боли, ассоциированной с эндометриозом и испытываемой пациентом. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированная с эндометриозом, уменьшается в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированную с эндометриозом, выбирают из группы, состоящей из боли в области таза, диспареунии и дисхезии.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивают путем определения балла количественной оценки (NRS) для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения NRS снижается от около 1 до около 50% (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения NRS снижается на около 30%.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивают путем определения балла по шкале вербальной оценки (VRS) для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения VRS снижается от около 1 до около 50% (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения VRS снижается на около 30%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для ослабления симптома, выбранного из группы, состоящей из дисменореи, неменструальной боли в области таза и диспареунии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом ослабляется в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный симптом оценивают путем определения балла по шкале Бибероглу и Бермана (В&В) для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл В & В снижается от около 1 до около 50% (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, достаточном для снижения балла по шкале профиля эндометриоза-5 (ЕНР-5), определенного для пациента. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени от около 4 до около 36 недель после введения пациенту антагониста GnRH (например, в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, з0, 31, 32, 33, 34, 35 или 36 недель от введения антагониста GnRH пациенту). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени около 4 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени около 12 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается в течение периода времени около 24 недель после введения антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения балл по шкале ЕНР-5 снижается от около 1 до около 50% (например, на около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, которое не вызывает снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациента более чем на 5%. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту антагониста GnRH пациенту в количестве, которое не вызывает снижения минеральной МПКТ у пациента более чем на 1%.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту препарата прикрытия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный препарат прикрытия вводят пациенту только в том случае, если дозу антагониста GnRH увеличивают в
- 33 044130 ответ на обнаружение того, что концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, превышает референсный диапазон Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный препарат прикрытия вводят пациенту независимо от того, увеличивают, уменьшают или оставляют такой же дозу антагониста GnRH, после оценки концентрации Е2 в образце, полученном от пациента.
При введении, указанный препарат прикрытия можно вводить пациенту одновременно с антагонистом GnRH, до введения антагониста GnRH или после введения антагониста GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят в виде комбинации с фиксированной дозой, содержащей антагонист GnRH, эстроген и один или большее количество дополнительных агентов, таких как прогестин, в одной фармацевтической композиции. Например, указанный препарат прикрытия можно вводить в виде комбинации с фиксированной дозой антагониста GnRH, эстрогена (например, в форме Е2) и прогестина (например, норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона (например, норэтиндрона ацетата) в форме одной фармацевтической композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген выбирают из группы, состоящей из в17-эстрадиола, этинилэстрадиола и конъюгированных эстрогенов, таких как конъюгированные конские эстрогены.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой в17-эстрадиол. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения.
В в17-эстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг/сутки, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг, например, в дозе около 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг, например, путем перорального введения.
Этинилэстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг/сутки, например, в дозе примерно 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой конъюгированный эстроген, такой как конъюгированный конский эстроген. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг, например, путем перорального введения.
Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5,
- 34 044130
1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин выбирают из группы, состоящей из норэтиндрона или его сложного эфира, такого как ацетат норэтиндрона, или другого агента, такого как прогестерон, норгестимат, медроксипрогестерон или дроспиренон.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07. 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрона ацетат. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой прогестерон. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг, например, путем перорального введения.
- 35 044130
Прогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норгестимат. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг, например, путем перорального введения.
Норгестимат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг/сутки, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой медроксипрогестерон. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4,
7,5, 7,6, 7,7 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или
10,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изо- бретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг, например, путем перорального введения.
Медроксипрогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг/сутки, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,
2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7
4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3,
7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой дроспиренон. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг, например, путем перорального введения.
Дроспиренон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг/сутки, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген и прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает в17-эстрадиол и норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения
- 36 044130
МПКТ более чем на 5% после введения элаголикса и препарата прикрытия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения у пациента не наблюдается снижения МПКТ более чем на 1% после введения элаголикса и препарата прикрытия. Препарат прикрытия может быть составлен для перорального применения. Например, препарат прикрытия может быть составлен в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает как эстроген, такой как в17-эстраднол, так и прогестин, такой как норэтиндрон или норэтиндрона ацетат. Эстроген и прогестин можно вводить отдельно или смешивать в одной композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения МПКТ оценивают с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения МПКТ оценивают в позвоночнике или бедре пациента.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой соединение, представленное формулой (I) н
ν' a} R θп
S I в ри-х (I) где кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо;
каждый Ra независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкенильную группу, необязательно замещенную низшую алкинильную группу, гидроксииминометильную группу, необязательно замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную сульфинильную группу, тетразолильную группу, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3, или SO2NW2W3, где от W1 до W3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W2 и W3 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
кольцо В представляет собой арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу;
каждый Rb независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, OW4, COW4, COOW4, или CONW5W6, где от W4 до W6 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W5 и W6 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
U представляет собой простую связь;
X представляет собой группу, представленную -S-L-Y, -О-L-Y, -СО-L-Y или -SO2-L-Y, где L представляет собой необязательно замещенную низшую алкиленовую группу;
Y представляет собой группу, представленную Z или -NW7W8, где W7 и W8 независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Z при условии, что W7 и W8 не являются одновременно атомами водорода, или W7 и W8 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
Z представляет собой необязательно конденсированную и необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную арильную группу или необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероарильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо, представленное формулой (А) syT / (А)
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения m равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения m равно 1. Например, кольцо А может представлять собой необязательно замещенное тиофеновое кольцо, представленное формулой (В)
RA (В)
Каждый Ra может независимо представлять собой, например, атом галогена (например, фтор, хлор,
- 37 044130 бром или йод), необязательно замещенную низшую алкильную группу COOW1, или CONW2W3, где от
W1 до W3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W2 и W3 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый Ra представляет собой СООН или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения кольцо В представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или тиофеновое кольцо. Например, кольцо В может быть представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения n равно 1 или 2. Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, n равно 1. Например, кольцо В может быть представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый RB независимо представляет собой атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или OW4, где каждый W4 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу. Например, каждый RB может независимо представлять собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метальную группу или метоксигруппу.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения U представляет собой простую связь. X может быть, например, группой, представленной -О-L-Y. L может быть, например, метиленовой группой. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Y представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, представленное формулой (С)
- 38 044130 где каждый RC независимо представляет собой атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или OW9, где каждый W9 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; а также р представляет собой целое число от 0 до 3.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Y представляет собой замещенное бензольное кольцо, представленное формулой (D)
0х Я F (D)
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представлено формулой (II)
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представляет собой холиновую соль соединения, представленного формулой (II), т.е. холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5карбоксилат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH включает соединение, представленное формулой (II), в кристаллическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует характерные пики при рентгеновской порошковой дифрактометрии при около 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 и 26,2° 2θ. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует пики 13С твердотельного ЯМР с центрами около 155,8, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7, 57,1 и 55,5 ч./млн. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует пики 19F твердотельного ЯМР, с центрами около -131,6, -145,2 и -151,8 ч./млн.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 85 до 115 мг/сутки (например, 85, 90, 95, 100, 105, 110 или 115 мг/сутки) или более, например, от около 185 до около 215 мг/сутки (например, 185, 190, 195, 200, 205, 210 или 215 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I, формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-б]пиримидин-5-карбоксилат), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 60 до 90 мг/сутки (например, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4б]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 35 до 65 мг/сутки (например, 35, 40, 45, 45, 50, 55, 60 или 65 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 или около 200 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-б]пиримидин-5карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение
- 39 044130 пациенту около 50 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 85 до 115 мг/сутки (например, 85, 90, 95, 100, 105, 110 или 115 мг/сутки) или более, например, от около 185 до около 215 мг/сутки (например, 185, 190, 195, 200, 205, 210 или 215 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 60 до 90 мг/сутки (например, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 35 до 65 мг/сутки (например, 35, 40, 45, 45, 50, 55, 60 или 65 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 или около 200 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 85 до 115 мг/сутки (например, 85, 90, 95, 100, 105, 110 или 115 мг/сутки) или более, например, от около 185 до около 215 (например, 185, 190, 195, 200, 205, 210 или 215 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 60 до 90 мг/сутки (например, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 35 до 65 мг/сутки (например, 35, 40, 45, 45, 50, 55, 60 или 65 мг/сутки) соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 100 мг/сутки или около 200 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного
- 40 044130 диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 75 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту около 50 мг/сутки соединения, представленного формулой (I), формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли (например, холина 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилата), если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH выбирают из группы, состоящей из элаголикса, релуголикса, ASP-1707, SKI2670 и BAY-784.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой элаголикс или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 7056927; 7176211; 7419983; 8765948; или 9382214; или в публикации заявки на патент США № 2014/0288031 или 2017/0056403, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки или более (например, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400 мг/сутки или более) элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 155 до 395 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 400 мг/сутки или более (например, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700 мг/сутки или более) элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 400 до 600 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки или менее (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 мг/сутки) элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до 125 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 100 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 400 мг/сутки или менее (например, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390 или 395 мг/сутки) элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 150 до 375 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 150 до 40θ мг/сутки (например, 150, 155, 160, 165, 170, 175). 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 или 400 мг/сутки) элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 150 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 400 мг/сутки элаголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится
- 41 044130 в пределах референсного диапазона Е2. Например, указанный способ может включать введение
200 мг/сутки элаголикса пациенту два раза в сутки, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой релуголикс или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 7300935; 8058280; 8735401 или 9346822 или в публикации заявки на патент США № 2015/0266891, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 мг/сутки или более (например, от 40 до 150 мг/сутки или более, например, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 мг/сутки или более) релуголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 50 до 75 мг/сутки релуголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 мг/сутки или менее (например, от 10 до 40 мг/сутки, например, 10, 15, 20, 25, 30 или 35 мг/сутки) релуголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 10 до 35 мг/сутки релуголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 35 до 45 мг/сутки (например, 35 мг/сутки, 40 мг/сутки или 45 мг/сутки) релуголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 40 мг/сутки релуголикса, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой ASP-1707 или его производное или вариант, такой как соединение, описанное в патентах США № 6960591; 7569688; 7960562 или 9527818, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 10 мг/сутки или более (например, от 15 до 100 мг/сутки или более, например, 15, 20, 25, 30,, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 мг/сутки или более) ASP-1707, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 15 до 50 мг/сутки ASP-1707, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, выше референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 10 мг/сутки или менее (например, от 5 до 9 мг/сутки, например, 5, 6, 7, 8 или 9 мг/сутки) ASP-1707, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение от 5 до 7,5 мг/сутки ASP-1707 пациенту, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, ниже референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту от 7,5 до 15 мг/сутки (например, 7,5, 10, 12,5 или 15 мг/сутки) ASP-1707, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту 10 мг/сутки ASP-1707, если концентрация Е2 в образце, выделенном от пациента, находится в пределах референсного диапазона Е2.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH представляет собой BAY-784 или его производное или вариант. Антагонистом GnRH может быть соединение, описанное в публикации заявки на патент США № 2014/0357655 или 2016/0052936, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает пероральное введение антагониста GnRH пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает внутривенное введение антагониста GnRH пациенту.
В другом аспекте данное изобретение относится к набору, который содержит антагонист GnRH по любому из вышеуказанных аспектов или вариантов осуществления данного изобретения. Указанный набор может дополнительно содержать один или большее количество агентов, способных обнаруживать Е2, и/или листок-вкладыш в упаковку. Листок-вкладыш в упаковку может содержать инструкции для пользователя набора относительно выполнения способа по любому из вышеупомянутых аспектов или вариантов осуществления данного изобретения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный набор содержит один или
- 42 044130 большее количество агентов, способных обнаруживать соединение, выбранное из группы, состоящей из LH и FSH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный набор включает антагонист тиенопиримидинового GnRH, такой как соединение, представленное формулой (II), или его холиновую соль. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный набор включает антагонист GnRH, выбранный из группы, состоящей из элаголикса, релуголикса, ASP-1707, SKI2670 и BAY-784 или их производного или варианта.
В еще одном аспекте, данное изобретение относится к способу лечения эндометриоза у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе). В другом аспекте данное изобретение относится к способу снижения концентрации Е2, фолликулостимулирующего гормона (FSH) и/или лютеинизирующего гормона (LH) в крови пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациент-человек женского пола в пременопаузе). В другом аспекте данное изобретение относится к способу уменьшения боли (например, боли, ассоциированной с эндометриозом) у пациента (например, у пациента-человека женского пола, такого как пациентчеловек женского пола в пременопаузе). В этих аспектах указанный способ включает введение пациенту соединения, представленного формулой (I)
где кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо;
каждый RA независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную низшую алкенильную группу, необязательно замещенную низшую алкинильную группу, гидроксииминометильную группу, необязательно замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную сульфинильную группу, тетразолильную группу, OW1, SW1, COW1, COOW1, NHCOW1, NHCONW2W3, NW2W3, CONW2W3 или SO2NW2W3, где от W1 до W3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W2 и W3 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
кольцо В представляет собой арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу;
каждый RB независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную низшую алкильную группу, OW4, COW4, COOW4, или CONW5W6, где от W4 до W6 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или W5 и W6 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
U представляет собой простую связь;
X представляет собой группу, представленную -S-L-Y, -О-L-Y, -СО-L-Y или -SO2-L-Y, где L представляет собой необязательно замещенную низшую алкиленовую группу;
Y представляет собой группу, представленную Z или -NW7W8, где W7 и W8 независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или Z при условии, что W7 и W8 не являются одновременно атомами водорода, или W7 и W8 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы;
Z представляет собой необязательно конденсированную и необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно конденсированную и необязательно замещенную арильную группу или необязательно конденсированную и необязательно замещенную гетероарильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от около 25 до около 300 мг на дозу (например, в количестве около 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295 или 300 мг на дозу). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят в количестве 50 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят в количестве 75 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят в количестве 100 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят в количестве 200 мг на дозу.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят перорально, например, в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии.
Указанное соединение можно вводить пациенту в одной или большем количестве доз за 12, 24, 48, 72 ч, неделю, месяц или год, например, от 1 до 10 доз за 12 ч (например, 1 доза каждые 12 ч, 2 дозы
- 43 044130 каждые 12 ч, 3 дозы каждые 12 ч, 4 дозы каждые 12 ч, 5 доз каждые 12 ч, 6 доз каждые 12 ч, 7 доз каждые 12 ч, 8 доз каждые 12 ч, 9 доз каждые 12 ч или 10 доз каждые 12 ч), от 1 до 10 доз за 24 ч (например, 1 доза каждые 24 ч, 2 дозы каждые 24 ч, 3 дозы каждые 24 ч, 4 дозы каждые 24 ч 5 доз каждые 24 ч, 6 доз каждые 24 ч, 7 доз каждые 24 ч, 8 доз каждые 24 ч, 9 доз каждые 24 ч или 10 доз каждые 24 ч), от 1 до 10 доз за 48 ч (например, 1 доза каждые 48 ч, 2 дозы каждые 48 ч, 3 дозы каждые 48 ч, 4 дозы каждые 48 ч, 5 доз каждые 48 ч, 6 доз каждые 48 ч, 7 доз каждые 48 ч, 8 доз каждые 48 ч, 9 доз каждые 48 ч или 10 доз каждые 48 ч), от 1 до 10 доз за 72 ч (например, 1 доза каждые 72 ч, 2 дозы каждые 72 ч, 3 дозы каждые 72 ч, 4 дозы каждые 72 ч, 5 доз каждые 72 ч, 6 доз каждые 72 ч, 7 доз каждые 72 ч, 8 доз каждые 72 ч, 9 доз каждые 72 ч или 10 доз каждые 72 ч), от 1 до 10 доз за неделю (например, 1 доза каждую неделю, 2 дозы каждую неделю, 3 дозы каждую неделю, 4 дозы каждую неделю, 5 доз каждую неделю, 6 доз каждую неделю, 7 доз каждую неделю, 8 доз каждую неделю, 9 доз каждую неделю или 10 доз каждую неделю) или от 1 до 60 доз за месяц (например, от 30 до 60 доз в месяц, например, 1 раз в сутки, 2 раза в сутки, 3 раза в сутки, 4 раза в сутки, 5 раз в сутки, 6 раз в сутки, 7 раз в сутки, 8 раз в сутки, 9 раз в сутки, 10 раз в сутки, 7 раз в неделю, 8 раз в неделю, 9 раз в неделю, 10 раз в неделю, 11 раз в неделю, 12 раз в неделю, 13 раз в неделю, 14 раз в неделю или более), а также с другой частотой введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 200 мг/сутки (например, 200 мг/сутки). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 400 мг каждые 48 ч (например, 400 мг каждые 48 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 600 мг каждые 72 ч (например, 600 мг каждые 72 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 1400 мг/неделю (например, 1400 мг/неделю).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 100 мг каждые 12 ч (например, 100 мг каждые 12 ч), в количестве около 50 мг каждые 6 ч (например, 50 мг каждые 6 ч), в количестве около 33,33 мг каждые 4 ч (например, 33,33 мг каждые 4 ч), в количестве около 25 мг каждые 3 ч (например, 25 мг каждые 3 ч) или т.п., например, чтобы достичь количества 200 мг/сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 100 мг/сутки (например, 100 мг/сутки). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 200 мг каждые 48 ч (например, 200 мг каждые 48 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 300 мг каждые 72 ч (например, 300 мг каждые 72 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 700 мг/неделю (например, 700 мг/неделю).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 50 мг каждые 12 ч (например, 50 мг каждые 12 ч), в количестве около 25 мг каждые 6 ч (например, 25 мг каждые 6 ч), в количестве около 16,67 мг каждые 4 ч (например, 16,67 мг каждые 4 ч), в количестве около 12,5 мг каждые 3 ч (например, 12,5 мг каждые 3 ч) или т.п., например, чтобы достичь количества 100 мг/сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 50 мг/сутки (например, 50 мг/сутки). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 100 мг каждые 48 ч (например, 100 мг каждые 48 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 150 мг каждые 72 ч (например, 150 мг каждые 72 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 350 мг/неделю (например, 350 мг/неделю).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 25 мг каждые 12 ч (например, 25 мг каждые 12 ч), в количестве около 12,5 мг каждые 6 ч (например, 12,5 мг каждые 6 ч), в количестве около 8,33 мг каждые 4 ч (например, 8,33 мг каждые 4 ч), в количестве около 6,25 мг каждые 3 ч (например, 6,25 мг каждые 3 ч) или т.п., например, чтобы достичь количества 50 мг/сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 75 мг/сутки (например, 75 мг/сутки). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 150 мг каждые 48 ч (например, 150 мг каждые 48 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 225 мг каждые 72 ч (например, 225 мг каждые 72 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 525 мг/неделю (например, 525 мг/неделю).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в количестве около 37,5 мг каждые 12 ч (например, 37,5 мг каждые 12 ч), в количестве около 18,75 мг каждые 6 ч (например, 18,75 мг каждые 6 ч), в количестве около 12,5 мг каждые 4 ч (например, 12,5 мг
- 44 044130 каждые 4 ч), в количестве около 9,375 мг каждые 3 ч (например, 9,375 мг каждые 3 ч) или тому подобное, например, чтобы достичь количества 75 мг/сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо, представленное формулой (А)
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения m равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения m равно 1. Например, кольцо А может представлять собой необязательно замещенное тиофеновое кольцо, представленное формулой (В)
Каждый Ra может независимо представлять собой, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром или йод), необязательно замещенную низшую алкильную группу COOW1 или CONW2W3, где от W1 до W3 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу или W2 и W3 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием необязательно замещенной циклической аминогруппы. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый Ra представляет собой СООН или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения кольцо В представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или тиофеновое кольцо. Например, кольцо В может быть представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения n равно 1 или 2. Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения n равно 1. Например, кольцо В может быть представлено формулой, выбранной из группы, состоящей из:
- 45 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения каждый RB независимо представляет собой атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или OW4, где каждый W4 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу. Например, каждый RB может независимо представлять собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метальную группу или метоксигруппу.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения U представляет собой простую связь. X может быть, например, группой, представленной -О-L-Y. L может быть, например, метиленовой группой. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Y представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, представленное формулой (С)
rCp к (С) где каждый RC независимо представляет собой атом галогена, необязательно замещенную низшую алкильную группу или OW9, где каждый W9 независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; а также р представляет собой целое число от 0 до 3.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Y представляет собой замещенное бензольное кольцо, представленное формулой (D)
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представлено формулой (II)
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение представляет собой холиновую соль соединения, представленного формулой (II), т.е. холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5карбоксилат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH включает соединение, представленное формулой (II), в кристаллическом состоянии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует характерные пики при рентгеновской порошковой дифрактометрии при около 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 и 26,2° 2θ. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует пики 13С твердотельного ЯМР с центрами около 155,8, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7 . 57,1 и 55,5 ч./млн. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение демонстрирует пики 19F твердотельного ЯМР, с центрами около -131,6, -145,2 и -151,8 ч/млн.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ включает введение пациенту препарата прикрытия. Препарат прикрытия можно вводить пациенту одновременно с антагонистом GnRH, до введения антагониста GnRH или после введения антагониста GnRH. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят в виде комбинации с фиксированной дозой, содержащей антагонист GnRH, эстроген и один или большее количество дополнительных агентов, таких как прогестин, в одной фармацевтической композиции. Например, препарат прикрытия можно назначить в виде комбинации с фиксированной дозой антагониста GnRH, эстрогена (например, в форме в17-эстрадиола, этинилэстрадиола или конъюгированного эстрогена, такого как конъюгирован- 46 044130 ный конский эстроген) и/или прогестин (например, норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэстерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата (также называемый в данном документе NETA), среди прочих агентов, таких как прогестерон, норгестимат, медроксипрогестерон и дроспиренон) в форме одной фармацевтической композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят перорально, трансдермально или интравагинально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту в одной или большем количестве доз в сутки, неделю, месяц или год, например, ежедневно, например, от 1 до 10 раз в сутки или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более раз в сутки). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту один раз в сутки, например, одновременно с антагонистом GnRH. Например, антагонист GnRH можно вводить пациенту перорально, и одновременно с пероральным введением антагониста GnRH, препарат прикрытия можно вводить пациенту перорально, трансдермально или интравагинально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту в форме фармацевтической композиции, которая дополнительно включает антагонист GnRH, такой как, например, в форме одной таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии, как описано выше и в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту один раз в сутки после введения соединения. Например, антагонист GnRH можно вводить пациенту перорально, и после перорального введения антагониста GnRH, препарат прикрытия можно вводить пациенту перорально, трансдермально или интравагинально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту один раз в сутки перед введением соединения. Например, антагонист GnRH можно вводить пациенту перорально, и перед пероральным введением антагониста GnRH, препарат прикрытия можно вводить пациенту перорально, трансдермально или интравагинально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген выбирают из группы, состоящей из в17-эстрадиола, этинилэстрадиола и конъюгированных эстрогенов, таких как конъюгированные конские эстрогены.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой в17-эстрадиол. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения.
В в17-эстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. В в17-эстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,5 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 или 2,5мг/сутки, например, перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем пероралыюго введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в17-эстрадиол вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг, например, в дозе около 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг, например, путем перорального введения.
Этинилэстрадиол можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Этинилэстрадиол можно вводить пациенту, например, в дозе от около 1,0 до около 6,0 мкг/сутки, например, в дозе примерно 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 5,0 мкг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения этинилэстрадиол вводят пациенту в дозе 2,5 мкг/сутки, например, путем перорального введения.
- 47 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эстроген представляет собой конъюгированный эстроген, такой как конъюгированный конский эстроген. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг, например, путем перорального введения.
Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Конъюгированный эстроген можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 2,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,625 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,45 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения конъюгированный эстроген вводят пациенту в дозе 0,3 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин выбирают из группы, состоящей из норэтиндрона или его сложного эфира, такого как ацетат норэтиндрона, или другого агента, такого как прогестерон, норгестимат, медроксипрогестерон или дроспиренон.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрон. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07. 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрон вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норэтиндрона ацетат. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг, например, путем перорального введения.
Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норэтиндрона ацетат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,05 до около 5,0 мг/сутки, например, в дозе около 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят па- 48 044130 циенту в дозе 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норэтиндрона ацетат вводят пациенту в дозе 0,1 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой прогестерон. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг, такой как доза около 50 мг, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг, например, путем перорального введения.
Прогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Прогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 50 до около 250 мг/сутки, такой как доза около 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 или 250 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 200 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестерон вводят пациенту в дозе 100 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой норгестимат. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг, такой как доза около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг, например, путем перорального введения.
Норгестимат можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Норгестимат можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,01 до около 2,0 мг/сутки, такой как доза около 0,01 мг/сутки, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения норгестимат вводят пациенту в дозе 0,09 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой медроксипрогестерон. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4,
7,5, 7,6, 7,7 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или
10,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг, например, путем перорального введения.
Медроксипрогестерон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Медроксипрогестерон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,5 до около 10,0 мг/сутки, такой как доза около 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2,
2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7 4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4,
7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или
10,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 5,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 2,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения медроксипрогестерон вводят пациенту в дозе 1,5 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения прогестин представляет собой дроспиренон. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг, например, путем перорального введения.
- 49 044130
Дроспиренон можно вводить пациенту один или большее количество раз в сутки, неделю или месяц. Дроспиренон можно вводить пациенту, например, в дозе от около 0,1 до около 1,0 мг/сутки, такой как доза около 0,1, 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,5 мг/сутки, например, путем перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дроспиренон вводят пациенту в дозе 0,25 мг/сутки, например, путем перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает эстроген и прогестин. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает в17-эстрадиол и норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает от около 0,75 до около 1,25 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и от около 0,25 до около 0,75 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 1,0 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 1,0 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и в той же фармацевтической композиции, 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 1,0 мг в17-эстраднола, например, вводимого перорально, и в отдельной фармацевтической композиции 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 200 мг соединения (например, 200 мг соединения), от около 0,75 до около 1,25 мг в17-эстрадиола и от около 0,25 до около 0,75 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 200 мг соединения (например, 200 мг соединения), около 1,0 мг в17-эстрадиола (например, 1,0 мг в17-эстрадиола) и около 0,5 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата (например, 0,5 мг норэтиндрона) или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона (например, норэтиндрона ацетата). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит 200 мг соединения, 1,0 мг в17-эстрадиола и 0,5 мг норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения вышеуказанную композицию с фиксированной дозой вводят пациенту в одной или большем количестве доз за 12, 24, 48, 72 ч, неделю, месяц или год, например, от 1 до 10 доз за 12 ч (например, 1 доза каждые 12 ч, 2 дозы каждые 12 ч, 3 дозы каждые 12 ч, 4 дозы каждые 12 ч, 5 доз каждые 12 ч, 6 доз каждые 12 ч, 7 доз каждые 12 ч, 8 доз каждые 12 ч, 9 доз каждые 12 ч или 10 доз каждые 12 ч), от 1 до 10 доз за 24 ч (например, 1 доза каждые 24 ч, 2 дозы каждые 24 ч, 3 дозы каждые 24 ч, 4 дозы каждые 24 ч 5 доз каждые 24 ч, 6 доз каждые 24 ч, 7 доз каждые 24 ч, 8 доз каждые 24 ч, 9 доз каждые 24 ч или 10 доз каждые 24 ч), от 1 до 10 доз за 48 ч (например, 1 доза каждые 48 ч, 2 дозы каждые 48 ч, 3 дозы каждые 48 ч, 4 дозы каждые 48 ч, 5 доз каждые 48 ч, 6 доз каждые 48 ч, 7 доз каждые 48 ч, 8 доз каждые 48 ч, 9 доз каждые 48 ч или 10 доз каждые 48 ч), от 1 до 10 доз за 72 ч (например, 1 доза каждые 72 ч, 2 дозы каждые 72 ч, 3 дозы каждые 72 ч, 4 дозы каждые 72 ч, 5 доз каждые 72 ч, 6 доз каждые 72 ч, 7 доз каждые 72 ч, 8 доз каждые 72 ч, 9 доз каждые 72 ч или 10 доз каждые 72 ч), от 1 до 10 доз за неделю (например, 1 доза каждую неделю, 2 дозы каждую неделю, 3 дозы каждую неделю, 4 дозы каждую неделю, 5 доз каждую неделю, 6 доз каждую неделю, 7 доз каждую неделю, 8 доз каждую неделю, 9 доз каждую неделю или 10 доз каждую неделю), или от 1 до 60 доз за месяц (напри- 50 044130 мер, от 30 до 60 доз в месяц, например, 1 раз в сутки, 2 раза в сутки, 3 раза в сутки, 4 раза в сутки, 5 раз в сутки, 6 раз в сутки, 7 раз в сутки, 8 раз в сутки, 9 раз в сутки, 10 раз в сутки, 7 раз в неделю, 8 раз в неделю, 9 раз в неделю, 10 раз в неделю, 11 раз в неделю, 12 раз в неделю, 13 раз в неделю, 14 раз в неделю или более), а также с другой частотой введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения вышеуказанную композицию с фиксированной дозой вводят пациенту один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает от около 0,25 до около 0,75 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и от около 0,05 до около 0,2 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 0,5 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 0,5 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и в той же фармацевтической композиции 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает 0,5 мг в17-эстрадиола, например, вводимого перорально, и в отдельной фармацевтической композиции 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетат, например, вводимого перорально.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 200 мг соединения (например, 200 мг соединения), от около 0,25 до около 0,75 мг в17-эстрадиола и от около 0,05 до около 0,2 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит около 200 мг соединения (например, 200 мг соединения), около 0,5 мг в17-эстрадиола (например, 0,5 мг в17-эстрадиол) и около 0,1 мг норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата (например, 0,1 мг норэтиндрона) или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанное соединение вводят пациенту в композиции с фиксированной дозой, которая содержит 200 мг соединения, 0,5 мг в17-эстрадиола и 0,1 мг норэтиндрона ацетата.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения вышеуказанную композицию с фиксированной дозой вводят пациенту в одной или большем количестве доз за 12, 24, 48 72 ч, неделю, месяц или год, например, от 1 до 10 доз за 12 ч (например, 1 доза каждые 12 ч, 2 дозы каждые 12 ч, 3 дозы каждые 12 ч, 4 дозы каждые 12 ч, 5 доз каждые 12 ч, 6 доз каждые 12 ч, 7 доз каждые 12 ч, 8 доз каждые 12 ч, 9 доз каждые 12 ч или 10 доз каждые 12 ч), от 1 до 10 доз за 24 ч (например, 1 доза каждые 24 ч, 2 дозы каждые 24 ч, 3 дозы каждые 24 ч, 4 дозы каждые 24 ч 5 доз каждые 24 ч, 6 доз каждые 24 ч, 7 доз каждые 24 ч, 8 доз каждые 24 ч, 9 доз каждые 24 ч или 10 доз каждые 24 ч), от 1 до 10 доз за 48 ч (например, 1 доза каждые 48 ч, 2 дозы каждые 48 ч, 3 дозы каждые 48 ч, 4 дозы каждые 48 ч, 5 доз каждые 48 ч, 6 доз каждые 48 ч, 7 доз каждые 48 ч, 8 доз каждые 48 ч, 9 доз каждые 48 ч или 10 доз каждые 48 ч), от 1 до 10 доз за 72 ч (например, 1 доза каждые 72 ч, 2 дозы каждые 72 ч, 3 дозы каждые 72 ч, 4 дозы каждые 72 ч, 5 доз каждые 72 ч, 6 доз каждые 72 ч, 7 доз каждые 72 ч, 8 доз каждые 72 ч, 9 доз каждые 72 ч или 10 доз каждые 72 ч), от 1 до 10 доз за неделю (например, 1 доза каждую неделю, 2 дозы каждую неделю, 3 дозы каждую неделю, 4 дозы каждую неделю, 5 доз каждую неделю, 6 доз каждую неделю, 7 доз каждую неделю, 8 доз каждую неделю, 9 доз каждую неделю или 10 доз каждую неделю), или от 1 до 60 доз за месяц (например, от 30 до 60 доз в месяц, например, 1 раз в сутки, 2 раза в сутки, 3 раза в сутки, 4 раза в сутки, 5 раз в сутки, 6 раз в сутки, 7 раз в сутки, 8 раз в сутки, 9 раз в сутки, 10 раз в сутки, 7 раз в неделю, 8 раз в неделю, 9 раз в неделю, 10 раз в неделю, 11 раз в неделю, 12 раз в неделю, 13 раз в неделю, 14 раз в неделю или более), а также с другой частотой введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанную композицию с фиксированной дозой вводят пациенту один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию
- 51 044130 в17-эстрадиола в сыворотке, которая составляет более чем 20 пг/мл, более чем 30 пг/мл, более чем 40 пг/мл или более чем 50 пг/мл до введения указанного соединения пациента. Концентрация в17-эстрадиола в сыворотке может быть снижена до менее чем 50 пг/мл после введения указанного соединения пациенту. Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке, которая снижается до уровня менее чем 50 пг/мл, менее чем 45 пг/мл, менее чем 40 пг/мл, менее чем 35 пг/мл, менее чем 30 пг/мл, менее чем 25 пг/мл, менее чем 20 пг/мл, менее чем 15 пг/мл или менее чем 10 пг/мл после введения указанного соединения пациенту. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке, которая снижается до уровня от менее чем 10 до около 40 пг/мл, например, до концентрации в17-эстрадиола в сыворотке 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 пг/мл. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке от 5 до 50 пг/мл после введения ему указанного соединения (например, концентрация в17-эстрадиола в сыворотке составляет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 пг/мл). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке от 5 до 20 пг/мл после введения ему указанного соединения (например, концентрация в17-эстрадиола в сыворотке составляет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 пг/мл). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке от 5 до 10 пг/мл после введения ему указанного соединения (например, концентрация в17-эстрадиола в сыворотке составляет 5, 6, 7, 8, 9 или 10 пг/мл).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке менее чем 50 пг/мл или в пределах одного из диапазонов, указанных выше, в пределах периода времени, составляющего от около 1 дня до около 22 дней после первого введения указанного соединения пациенту, например, в пределах периода времени, составляющего около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21 или 22 дней, например, в пределах периода времени, составляющего от около 8 дней до около 15 дней после первого введения указанного соединения пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке менее чем 20 пг/мл или в пределах одного из диапазонов, указанных выше, в пределах периода времени, составляющего от около 1 до около 22 дней после первого введения указанного соединения пациенту, например, в пределах периода времени, составляющего около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21 или 22 дней, например, в пределах периода времени, составляющего от около 8 дней до около 15 дней после первого введения указанного соединения пациенту.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения пациент имеет концентрацию в17-эстрадиола в сыворотке менее чем 10 пг/мл или в пределах одного из диапазонов, указанных выше, в пределах периода времени, составляющего от около 1 до около 22 дней после первого введения указанного соединения пациенту, например, в пределах периода времени, составляющего около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 19, 20, 21 или 22 дней, например, в пределах периода времени, составляющего от около 8 дней до около 15 дней после первого введения указанного соединения пациенту.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеописанных аспектов или в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, антагонист GnRH, такой как соединение, представленное формулами (I), (II), или его фармацевтически приемлемую соль, такую как его холиновая соль (например, препарат прикрытия), вводят пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение около 4-72 недель или дольше. Например, антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) можно вводить пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 недель или больше.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение периода около 4-64 недель. Например, антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) можно вводить пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 или 64 недель.
- 52 044130
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение периода около 4-52 недель. Например, антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) можно вводить пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 или 52 недель.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение периода около 4-48 недель. Например, антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) можно вводить пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 или 48 недель.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение периода около 4-24 недель. Например, антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) можно вводить пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 недель.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение периода около 4-12 недель. Например, антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) можно вводить пациенту ежедневно (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки) в течение одного или большего количества курсов лечения, каждый из которых продолжается в течение около 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 4 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 6 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 8 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 12 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 24 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 36 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 48 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 52 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 64 недель. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антагонист GnRH (например, и препарат прикрытия) вводят пациенту в течение одного или большего количества курсов лечения (например, один раз в сутки и/или в любой из указанных выше доз в сутки), при этом каждый курс лечения продолжается в течение около 72 недель.
В другом аспекте данное изобретение относится к набору, который содержит соединение по любо- 53 044130 му из предшествующих аспектов или вариантов осуществления данного изобретения. Указанный комплект может дополнительно содержать листок-вкладыш в упаковку. Листок-вкладыш в упаковку может содержать инструкции для пользователя набора относительно выполнения способа по любому из вышеупомянутых аспектов или вариантов осуществления данного изобретения.
Определения
В данном контексте термин около относится к значению, которое находится в пределах 10% выше или ниже описываемого значения.
В данном контексте термин препарат прикрытия относится к введению эстрогена в схеме лечения, такой как лечение антагонистом GnRH (например, на основе уровня АМН или Е2 у пациента, как описано в данном документе), так чтобы противодействовать побочным эффектам, возникающим при чрезмерном подавлении активности эстрадиола. Такие побочные эффекты могут включать, например, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). МПКТ пациента можно оценить с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, например, в позвоночнике или бедре пациента. Препарат прикрытия может быть назначен пациенту в соответствии со способами, описанными в данном документе, так чтобы уменьшить снижение МПКТ, вызванное введением антагониста GnRH. Например, препарат прикрытия может быть назначен пациенту, получающему терапию антагонистом GnRH, так что у пациента не будет наблюдаться снижение МПКТ более чем на 5% (например, не более чем на 5, 4, 3, 2 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1% или менее). Препарат прикрытия может включать эстроген в форме Е2 и может включать один или большее количество дополнительных агентов, таких как прогестин (например, норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата). Препарат прикрытия может быть составлен для перорального введения, например, в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. Препарат прикрытия может включать комбинированное соединение, содержащее эстроген (например, в форме Е2) и дополнительный агент, такой как прогестин (например, норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата). Например, препарат прикрытия можно вводить пациенту в форме одной таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии, которая содержит как эстроген (например, в форме Е2), так и прогестин (например, норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят в виде комбинации с фиксированной дозой, содержащей антагонист GnRH, эстроген и один или большее количество дополнительных агентов, таких как прогестин, в одной фармацевтической композиции. Например, указанный препарат прикрытия можно вводить в виде комбинации с фиксированной дозой антагониста GnRH, эстрогена (например, в форме Е2) и прогестина (например, норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона (например, норэтиндрона ацетата) в форме одной фармацевтической композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
В данном контексте термин аффинность относится к силе связывающего взаимодействия между двумя молекулами, такими как лиганд и рецептор. В данном контексте термин Kj предназначен для обозначения константы ингибирования антагониста конкретной молекулы, представляющей интерес, и может быть выражен в виде молярной концентрации (М). Значения Ki для взаимодействий антагонистмишень можно определить, например, с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Способы, которые можно применять для определения Ki антагониста для молекулярной мишени, включают эксперименты по конкурентному связыванию, например, как описано в патенте США № 9040693. В данном контексте термин Kd предназначен для обозначения константы диссоциации, которая может быть получена, например, из отношения константы скорости диссоциации двух молекул (kd) к константе скорости ассоциации двух молекул (ka) и выражается как молярная концентрация (М). Значения Kd для взаимодействия рецептор-лиганд можно определить, например, с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Способы, которые можно применять для определения Kd взаимодействия рецептор-лиганд, включают поверхностный плазмонный резонанс, например, посредством применения биосенсорной системы, такой как система BIACORE®.
В данном контексте термин референсный диапазон антимюллерового гормона или референсный диапазон АМН относится к диапазону концентраций АМН, присутствующих в организме млекопитающего (например, в организме субъекта-человека) или выделенном образце, который указывает на то, что субъект является фертильным или имеет овариальный резерв, способный обеспечить беременность. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения референсный диапазон АМН составляет от 15 до 35 пМ (например, от 15 до 25 пМ, от 20 до 30 пМ или от 25 до 35 пМ, например, от 16 до 34 пМ, от 17 до 33 пМ, от 18 до 32 пМ, от 19 до 31 пМ, от 20 до 30 пМ, от 21 до 29 пМ, от 22 до 28 пМ, от 23 до
- 54 044130 пМ или от 24 до 26 пМ).
В данном контексте термин референсный диапазон в17-эстрадиола или референсный диапазон Е2 относится к диапазону концентраций Е2, присутствующих в организме млекопитающего (например, в организме субъекта-человека), который ранее подвергался лечению по поводу эндометриоза, например, с применением антагониста GnRH, или в образце, выделенном из такого организма. Референсный диапазон Е2 может составлять, например, от 20 до 50 пг/мл (например, от 20 до 40, от 30 до 50 или от 25 до 45, например, от 21 до 49, от 22 до 48, от 23 до 47, от 24 до 46, от 25 до 45, от 26 до 44, от 27 до 43, от 28 до 42, от 29 до 41, от 30 до 40, от 31 до 39/мл, от 32 до 38, от 33 до 37 или от 34 до 36 пг/мл).
В данном контексте термин шкала Бибероглу и Бермана или шкала В&В относится к мультибалльной шкале, которая может применяться для указания степени тяжести одного или большего количество симптомов, испытываемых пациентом, который страдает эндометриозом. Балл по шкале В&В можно оценить путем словесного побуждения пациента указывать на степень функции или качество жизни. Балл по шкале В&В может применяться, например, для оценки степени тяжести таких симптомов, как дисменорея, диспареуния, хроническая боль в области таза, напряжение в области таза, а ткаже уплотнение, кроме прочего. Способы определения балла по шкале В & В подробно описаны, например, в Vincent et al., Fertility and Sterility, 93:62-67 (2010).
В данном контексте термин кристаллическая или кристаллическая форма означает наличие физического состояния, которое представляет собой регулярный трехмерный массив атомов, ионов, молекул или молекулярных сборок. Кристаллические формы имеют решетчатые массивы строительных блоков, называемых асимметричными единицами, которые расположены в соответствии с четко определенными симметриями в элементарных ячейках, которые повторяются в трех измерениях. Напротив, термин аморфная или аморфная форма относится к неорганизованной (не упорядоченной) структуре. Физическое состояние терапевтического соединения может быть определено с помощью типичных способов, таких как дифракция рентгеновских лучей, микроскопия в поляризованном свете и/или дифференциальная сканирующая калориметрия.
В данном контексте термин двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) относится к спектроскопическому методу измерения минеральной плотности кости у пациента (например, пациента-человека), при котором рентгеновское излучение двух разных частот передается в направлении целевой кости пациента. Впоследствии поглощение передаваемого излучения может быть соотнесено с измерением минеральной плотности кости в целевой кости. Способы определения минеральной плотности кости с использованием DEXA подробно описаны, например, в Mazess et al., American Journal of Clinical Nutrition, 51:1106-1112 (1990).
В данном контексте термин эндогенный описывает молекулу (например, полипептид, нуклеиновую кислоту или кофактор), которая встречается в природе в определенном организме (например, в организме человекеа или в определенном месте внутри организма (например, в органе, ткани или клетке, такой как клетка человека).
В данном контексте термин Профиль эндометриоза-5 или ЕНР-5 относится к вопроснику, который можно применять для оценки качества жизни у пациента, страдающего эндометриозом. Балл, полученный в этом опроснике (т.е. балл EFP-5), может указывать на степень боли пациента, ощущения контроля и бессилия, эмоционального благополучия, социальной поддержки и/или самооценки. Опросник ЕНР-5 и получение из него баллов подробно описаны, например, в публикации Renouvel et al., Journal of Gynecologie Obstetrique et Biologie de la Reproduction, 38:404-410 (2009).
В данном контексте термин экзогенный описывает молекулу (например, полипептид, нуклеиновую кислоту или кофактор), которая не встречается в природе в определенном организме (например, в организме человекеа или в определенном месте внутри организма (например, в органе, ткани или клетке, такой как клетка человека). Экзогенные материалы включают те, которые поступают из внешнего источника в организм или в культивируемое вещество, извлеченное из него.
В данном контексте термин антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона или антагонист GnRH относится к соединению, способному ингибировать рецептор гонадотропинвысвобождающего гормона, например, когда ингибируется выделение одного или большего количества гонадотропинов (таких как фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон). Антагонисты GnRH для применения с композициями и способами по данному изобретению включают производные и варианты тиено[3,4-d]пиримидина, такие как описанные в патенте США № 9040693, описание которого в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки. Например, антагонисты GnRH включают 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси) 4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоновую кислоту или ее холиновую соль, например, как описано в патенте США № 9169266, описание которого в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки. Дополнительные примеры антагонистов GnRH включают производные и варианты 2-фенилэтилпиримидин-2,4(1Н, 3Н-диона, такие как те, которые описаны в патентах США № 7056927; 7176211; и 7419983; описания каждого из которых в полном объеме включены в данный документ посредством ссылки. Типовые антагонисты GnRH включают, среди прочего, элаголикс, релуголикс, ASP-1707, SKI2670 и BAY-784, такие как описанные в данном документе.
- 55 044130
В данном контексте термин IC50 относится к концентрации вещества (антагониста), которая снижает эффективность эталонного агониста или конститутивную активность биологической мишени на 50%, например, что измеряется в конкурентном анализе связывания с лигандом. Типовые конкурентные анализы связывания с лигандом, известные в данной области техники, включают конкурентные анализы связывания с радиолигандом, конкурентные ферментные иммуносорбентные анализы (ИФА) и анализы на основе анизотропии флуоресценции, и другие.
В данном контексте термин балл количественной оценки (NRS) относится к баллу по 11-балльной числовой шкале от 0 до 10, который указывает на степень боли, испытываемой пациентом. Например, балл 0 может указывать на то, что пациент не испытывает боли, в то время как балл 1-3 может указывать на то, что пациент испытывает легкую боль. Балл от 4 до 6 может указывать на то, что пациент испытывает умеренную боль, а балл от 7 до 10 может указывать на то, что пациент испытывает сильную боль. Как правило, для определения балла NRS пациента просят указать степень боли, испытываемый в настоящее время, а также боль, испытываемую в наиболее интенсивных и наименее интенсивных случаях. Способы определения NRS подробно описаны, например, в публикации McCaffery et al., Pain:Clinical Manual for Nursing Practice. Baltimore (1993).
В данном контексте термин фармацевтическая композиция означает смесь, содержащую терапевтическое соединение для введения субъекту, такому как млекопитающее, например, человек, для предотвращения, лечения или контроля конкретного заболевания или патологического состояния, поражающего млекопитающего, такого как эндометриоз.
В данном контексте термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются подходящими для контакта с тканями субъекта, такого как млекопитающее (например, человек), без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других осложнений, соразмерных с приемлемым соотношением польза/риск.
В данном контексте термин образец относится к образцу (например, крови, компоненту крови (например, сыворотке или плазме), моче, слюне, амниотической жидкости, спинномозговой жидкости, ткани (например, плацентарной или дермальной), жидкости поджелудочной железы, образцу ворсин хориона, а также клеткам), выделенному от субъекта.
В данном контексте фразы специфически связывает и связывает относятся к реакции связывания, которая определяет присутствие определенного белка в гетерогенной популяции белков и других биологических молекул, которые распознаются, например, посредством лиганда со специфичностью. Лиганд (например, белок, протеогликан или гликозаминогликан), который специфически связывается с белком, будет связываться с белком, например, с KD менее 100 нМ. Например, лиганд, который специфически связывается с белком, может связываться с белком с KD до 100 нМ (например, от 1 пМ до 100 нМ). Лиганд, который не проявляет специфического связывания с белком или его доменом, может демонстрировать KD более 100 нМ (например, более 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 нМ, 1, 100, 500 или 1 мМ) для данного конкретного белка или его домена. Для определения аффинности лиганда к конкретному белку можно применять различные форматы анализа. Например, твердофазные анализы ИФА обычно применяют для идентификации лигандов, которые специфически связывают целевой белок. См., например, HHarlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988) and Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999), для описания форматов анализа и условий, которые можно применять для определения специфического связывания белка.
В данном контексте термины субъект и пациент являются взаимозаменяемыми и относятся к организму, который получает лечение по поводу конкретного заболевания или патологического состояния, как описано в данном документе (например, эндометриоз), или у которого диагностируется заболевание или патологическое состояние в соответствии со способами, описанными в данном документе. Примеры субъектов и пациентов включают млекопитающих, таких как люди, получающие лечение по поводу заболеваний или патологических состояний, например эндометриоза.
В данном контексте термины лечить или лечение относятся к терапевтическому лечению, при котором целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательных физиологических изменений или нарушений, таких как прогрессирование эндометриоза. Полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, таких как боль, ассоциированная с эндометриозом. К числу тех, кто нуждается в лечении, относятся, например, субъекты женского пола, у которых уже диагностирован эндометриоз, а также лица, склонные к развитию этого патологического состояния. Признаки успешного лечения эндометриоза включают обнаружение того, что у пациента наблюдается снижение концентрации в17-эстрадиола в сыворотке, например, от исходного значения, превышающего 50 пг/мл, до конечного значения от около 20 пг/мл до около 50 пг/мл (например, конечное значение около 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50) или меньше, например, значение от около 5 до около 15 (например, конечное значение около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 пг/мл). Дополнительные показатели успешного лечения эндометриоза включают наблюдение того, что пациент испытывает снижение уровня боли после лечения, например, с помощью антагониста GnRH, описанного в дан- 56 044130 ном документе. Снижение интенсивности боли можно определять с помощью любой одной или большего количества шкал оценки боли, описанных в данном документе или известных в данной области техники.
В данном контексте термин шкала вербальной оценки (VRS) относится к субъективной мультибалльной шкале, применяемой для обозначения уровня боли, испытываемого пациентом, получающим терапию или ранее получавшим терапию по поводу заболевания или патологического состояния, такого как эндометриоз. VRS может быть пятибалльной шкалой и при ее применении пациенту предлагается ответить на один или большее количество вопросов, чтобы определить уровень боли, в настоящее время испытываемый пациентом. Способы оценки VRS подробно описаны, например, в публикации Jensen et al., Journal of Pain and Symptom Management, 41:1073-1093 (2011).
Применяемые в данном документе фразы в контексте достижения терапевтического эффекта в течение определенного периода времени после введения препарата субъекту, такого как введение антагониста GnRH субъекту, имеющему эндометриоз, такие как в течение около 4 недель после указанного введения в течение около 8 недель после указанного введения, в течение около 12 недель после указанного введения, в течение около 24 недель после указанного введения, в течение около 36 недель после указанного введения и тому подобное относятся к достижению терапевтического фенотипа в течение примерно указанного периода времени, измеряемого от даты первоначального введения конкретного антагониста GnRH субъекту. Типовые терапевтические фенотипы, которые могут быть достигнуты путем введения антагониста GnRH субъекту, страдающему эндометриозом, включают пониженные концентрации Е2, LH и/или FSH в крови субъекта, а также уменьшение интенсивности боли, ассоциированной с эндометриозом. Например, считается, что у субъекта наблюдается пониженный уровень Е2, LH или FSH в течение от около 4 до около 36 недель после введения указанному субъекту антагониста GnRH в соответствии с ежедневной схемой введения (например, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 мг/сутки или более, как описано для различных антагонистов GnRH в данном документе), если у субъекта наблюдается пониженная концентрация Е2, LH или FSH, соответственно (например, при оценке в выделенном образце от субъекта), в течение от около 4 недель до около 36 недель с даты первого введения антагониста GnRH субъекту. Субъекту может быть введен, например, антагонист GnRH, представленный формулой (I), (II) или (III), описанной в данном документе, по схеме введения, например, 50, 75 или 100 мг/сутки. Считается, что у субъекта имеется терапевтический фенотип, представляющий интерес, такой как пониженный уровень Е2 (например, уровень Е2 от 20 до 50 пг/мл) в течение от около 4 до около 36 недель после введения указанному субъекту антагониста GnRH, если у субъекта проявляется интересующий терапевтический фенотип в течение от около 4 до около 36 недель с даты первого введения указанному субъекту антагониста GnRH, представленного формулами (I), (II) или (III).
В данном контексте термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, необязательно замещенный фенил) или несколько конденсированных колец (например, необязательно замещенный нафтил). Типовые арильные группы включают фенил, нафтил, фенантренил и т.п.
В данном контексте термин циклоалкил относится к моноциклической циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.
В данном контексте термин атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.
В данном контексте термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической гетероароматической группе с конденсированным кольцом. Типовые гетероарильные группы включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, пталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4Ъ]пиридил, пиридо[3,24э]пиридил, пиридо[4,3Ъ]пиридил, хинолил, изохинолин, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил, бензохинолил и т.п.
В данном контексте термин гетероциклоалкил относится к 3-8-членной гетероциклоалкильной группе, имеющей один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., и, необязательно, имеющей одну или две оксогруппы, такие как пирролидинил, пиперидинил, оксопиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксопиперазинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, диоксотиазепанил, азоканил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранинил и т.п.
В данном контексте термины низший алкил и C1.6алкил относятся к необязательно разветвленному алкильному фрагменту, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил и т.п.
- 57 044130
В данном контексте термин низший алкилен относится к необязательно разветвленной алкиленовой группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилен, этилен, метилметилен, триметилен, диметилметилен, этилметилен, метилэтилен, пропилметилен, изопропилметилен, диметилэтилен, бутилметилен, этилметилметилен, пентаметилен, диэтилметилен, диметилтриметилен, гексаметилен, диэтилэтилен и т.п.
В данном контексте термин низший алкенил относится к необязательно разветвленному алкенильному фрагменту, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, такому как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метилаллил и т.п.
В данном контексте термин низший алкинил относится к необязательно разветвленному алкинильному фрагменту, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, такому как этинил, 2-пропинил и т.п.
В данном контексте термин необязательно конденсированный относится к циклической химической группе, которая может быть конденсирована с кольцевой системой, такой как циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Примеры кольцевых систем, которые могут быть конденсированы с необязательно конденсированной химической группой включают, например, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, индолизинил, нафтиридинил, птеридинил, инданил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, индолинил, изоиндолинил, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, хроманил и т.п.
В данном контексте термин необязательно замещенный относится к химическому фрагменту, который может иметь один или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более химических заместителей, таких как низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, амино, аммоний, ацил, ацилокси, ациламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, уреидо, карбамат, сульфинил, сульфонил, алкокси, сульфанил, галоген, карбокси, тригалогенметил, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п. Необязательно замещенный химический фрагмент может содержать, например, соседние заместители, которые подверглись замыканию кольца, такому как замыкание кольца заместителей вицинальных функциональных групп, с образованием таким образом, например, лактамов, лактонов, циклических ангидридов, ацеталов, тиоацеталов или аминалов, образованных замыканием кольца, например, с целью создания защитной группы.
В данном контексте термин сульфинил относится к химическому фрагменту -S(O)-R, в котором R представляет собой, например, водород, арил, гетероарил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил.
В данном контексте термин сульфонил относится к химическому фрагменту -SO2-R, в котором R представляет собой, например, водород, арил, гетероарил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий дозозависимое подавление концентрации в17-эстрадиола (Е2) в сыворотке у ряда пациентов женского пола, страдающих эндометриозом, достигаемое посредством различных суточных доз антагониста GnRH, представленного в данном документе формулой (III) (холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилат). Пациенты, оцениваемые в этой группе, имели исходную сывороточную концентрацию анти-мюллерового гормона (АМН) менее 15 пМ. Значения вдоль оси х обозначают время в неделях от начала ежедневного лечения антагонистом GnRH в указанной дозе. Значения вдоль оси Y обозначают концентрацию Е2 в сыворотке в пг/мл.
Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий подавление концентрации Е2 в сыворотке у ряда пациентов женского пола, страдающих эндометриозом, достигаемое посредством различных суточных доз антагониста GnRH, представленного в данном документе формулой (III) (холин 3-[2-фтор-5-(2,3дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил] -2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5карбоксилат). Пациенты, оцениваемые в этой группе, имели исходную концентрацию АМН в сыворотке от 15 до 35 пМ. Значения вдоль оси х обозначают время в неделях от начала ежедневного лечения антагонистом GnRH в указанной дозе. Значения вдоль оси Y обозначают концентрацию Е2 в сыворотке в пг/мл.
Фиг. 3 представляет собой график, демонстрирующий дозозависимое подавление концентрации Е2 в сыворотке у ряда пациентов женского пола, страдающих эндометриозом, достигаемое посредством различных суточных доз антагониста GnRH, представленного в данном документе формулой (III) (холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4d]пиримидин-5-карбоксилат). У пациентов, оцениваемых в этой группе, исходная концентрация АМН в сыворотке крови превышала 35 пМ. Значения вдоль оси х обозначают время в неделях от начала ежедневного лечения антагонистом GnRH в указанной дозе. Значения вдоль оси Y обозначают концентрацию Е2 в сыворотке в пг/мл.
Подробное описание
В данном изобретении предлагаются композиции и способы лечения эндометриоза у пациента, та- 58 044130 кого как пациент-человек женского пола в пременопаузе, с применением антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). С применением композиций и способов, описанных в данном документе, пациенту, такому как пациент-человек женского пола в пременопаузе, страдающему эндометриозом, может быть введен антагонист GnRH, такой как соединение формул (I), (II) или его фармацевтически приемлемая соль, такая как холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилат, с целью лечения этого заболевания. Показатели успешного лечения включают ослабление симптомов, таких как боль, ассоциированная с эндометриозом, и обнаружение того, что концентрация в17-эстрадиола (Е2) в сыворотке крови пациента снизилась и находится в диапазоне от 20 до 50 пг/мл или менее. В частности, антагонист GnRH, представленный формулами (I), (II), или его фармацевтически приемлемая соль, такая как холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилат может вводиться пациенту в количестве от около 35 до около 215 мг/сутки, например, в количестве 50, 75, 100 или 200 мг/сутки, с целью лечения указанного заболевания и получения фенотипов, описанных выше. Применяя композиции и способы, описанные в данном документе, антагонист GnRH можно вводить с препаратом прикрытия или без него. Препарат прикрытия, например, комбинированное применение эстрогена и прогестина, может быть назначен пациенту, чтобы предотвратить потерю минеральной плотности костной ткани, что в противном случае может быть ассоциировано со снижением концентрации Е2 в сыворотке.
В данном изобретении дополнительно предлагаются способы лечения эндометриоза у пациента, такого как пациент-человек, путем введения указанному пациенту антагониста GnRH в количестве, которое может быть определено на основании концентрации анти-мюллерового гормона (АМН) и/или Е2 у пациента или в образце (например, в образце сыворотки), выделенного из него. Применяя способы по данному изобретению, врач в данной области может оценить концентрацию АМН в образце, выделенном от пациента, чтобы определить оптимальную начальную дозу антагониста GnRH для введения пациенту, страдающему эндометриозом или склонному к развитию этого патологического состояния. Можно также использовать показатели концентрации Е2 в сыворотке пациента в качестве биомаркера для определения того, следует увеличивать или уменьшать дозу антагониста GnRH у указанного пациента после начала лечения антагонистом GnRH.
Лечение эндометриоза.
Антагонисты GnRH, такие как описанные в данном документе, представляют собой полезный терапевтический подход в лечении эндометриоза. Учитывая снижение высвобождения FSH and LH из передней доли гипофиза антагонистами GnRH, их можно применять для подавления выработки эстрогена, в результате чего уменьшается аберрантный рост ткани эндометрия. В настоящее время было обнаружено, что эффективное лечение пациентов с эндометриозом, имеющих повышенные уровни эндогенного АМН, такие как концентрация в крови более 35 пМ, может быть достигнуто путем введения таким пациентам увеличенной дозы антагониста GnRH по сравнению с дозой, которую обычно назначают или вводят для лечения эндометриоза. Примеры типовых доз определенных антагонистов GnRH для лечения эндометриоза описаны в данном документе, например, в таблице. В соответствии со способами по данному изобретению, если определено, что концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, является повышенной, например, находится за пределами референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить более высокую дозу антагониста GnRH по сравнению с дозой антагониста GnRH, которую обычно назначают или вводят пациенту для лечения эндометриоза. Аналогичным образом, в настоящее время было обнаружено, что эффективное лечение эндометриоза у пациента с пониженным уровнем эндогенного АМН, такой как концентрация АМН в крови менее 15 пМ, может быть достигнуто путем введения таким пациентам уменьшенной дозы антагониста GnRH по сравнению с дозой, которую обычно назначают или вводят пациенту для лечения эндометриоза. Таким образом, в соответствии со способами, описанными в данном документе, если определено, что уровень эндогенного АМН у пациента является низким, например, ниже нижней границы референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить более низкую дозу антагониста GnRH по сравнению с дозой антагониста GnRH, которую обычно назначают или вводят пациенту для лечения эндометриоза. Кроме того, в настоящее время было обнаружено, что оптимальное лечение эндометриоза у пациента с концентрацией эндогенного АМН, которая находится в пределах референсного диапазона АМН, такого как референсный диапазон АМН от 15 до 35 пМ, может быть достигнуто путем введения таким пациентам дозы антагониста GnRH, которую обычно назначают или вводят пациенту для лечения эндометриоза. Например, определение того, что уровень АМН пациента находится в пределах конкретного рефересного диапазона АМН от 15 до 35 пМ, может указывать на то, что пациенту следует вводить промежуточное количество антагониста GnRH, такое как указанное количество антагониста GnRH в таблице.
Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту подходящим путем, таким как пероральный или внутривенный, в дозе, определенной на основании предшествующего анализа.
- 59 044130
Примеры обычно вводимых доз антагонистов GnRH
| Антагонист GnRH | Обычно назначаемая доза для лечения эндометриоза | Дополнительный агент(ы), вводимый в комбинации с антагонистом GnRH |
| Элаголикс | 150 мг 1 р/сут или 200 мг 2 р/сут | - |
| Элаголикс | Менее чем 150 мг 1 р/сут или 200 мг 2 р/сут | Рифампин или кетоконазол |
| Релуголикс | 40 мг/сутки | - |
| ASP-1707 | 10 мг/сутки | - |
В данном изобретении дополнительно предлагаются способы оптимизации схемы введения для пациента, страдающего эндометриозом и получающего в настоящее время лечение антагонистом GnRH по поводу этого заболевания, путем оценки уровня Е2 у пациента во время лечения и сравнения уровня Е2 у пациента с предшествующим измерением уровня Е2 у пациента, такого как измерение, полученное до начала терапии. В соответствии со способами по данному изобретению, определение того, что уровень Е2 у пациента увеличился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится выше референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить повышенную дозу антагониста GnRH. Аналогично, определение того, что уровень Е2 у пациента уменьшился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится ниже референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить уменьшенную дозу антагониста GnRH. Определение того, что уровень Е2 у пациента не изменился или остался в пределах референсного диапазона Е2 в течение периода лечения, может указывать на то, что пациенту следует вводить первоначально отмеренную дозу антагониста GnRH. Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту в дозе, определенной на основании вышеуказанного анализа.
3-[2-Фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4(1]пиримидин-5-карбоновая кислота (соединение II).
Данное изобретение частично основано на открытии, что 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-й]пиримидин-5-карбоновая кислота и ее холиновая соль, представленные приведенной ниже формулой (III), представляют собой активный при пероральном введении непептидный антагонист GnRH. Было продемонстрировано, что указанное соединение подавляет лютеинизирующий гормон (LH) и в17-эстрадиол (Е2) и значительно уменьшает интенсивность боли, ассоциированной с эндометриозом, у японских женщин в дозах от 50 до 200 мг в сутки с надлежащим профилем безопасности и переносимости.
Соединение (II) и его холиновая соль (соединение (III)) можно синтезировать, например, с применением методики, описанной в WO 2014/042176, описание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Типовая схема синтеза, которую можно применять для получения соединения (II) и его холиновой соли, приведена на Схеме 1.
- 60 044130
Типовое получение соединения (II) и его холиновой соли
Схема 1
Внутримолекулярная циклизация и гидролиз
Основание, такое как или NaOMe где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой С1-6алкоксигруппы;
LG представляет собой нуклеофугальной уходящей группой, такой как хлор или бром, среди прочих;
R3 представляет собой необязательный заместитель, такой как галоген, ацильная группа, С1-6алкильная группа или нитрозаместитель;
DMAP обозначает N-диметиламинопиридин;
TEA обозначает триметиламин.
Соединение (II), а также его холиновая соль проявляют высокую аффинность к рецептору GnRH человека (27,4 нМ) и способны значительно подавлять концентрацию LH в сыворотке, секрецию Е2 и размер эндометриотических поражений в различных моделях эндометриоза на животных. Применяя способы по данному изобретению, врач в данной области может определить схему введения для пациента, страдающего эндометриозом, путем анализа уровней АМН и/или Е2 пациента, как описано в данном документе. На основании уровней этих эндогенных веществ врач в данной области техники может вводить производное тиено[3,4-й]пиримидина, представленное выше формулой (I), такое как соединение (II) или его холиновоя соль (соединение (III)), пациенту в соответствии со схемой введения по данному изобре тению.
Например, в соответствии со способами по данному изобретению врач в данной области может оценить уровень АМН у пациента, например, до начала терапии антагонистом GnRH. Если определено, что концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, является повышенной, например, относительно референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить более высокую дозу производного тиено[3,4-й]пиримидина, представленного приведенной выше формулой (I), такого как соединение (II) или его холиновая соль (например, от 75 до 225 мг/сутки, например, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 мг/сутки или более). Например, повышенный уровень АМН относительно референсного диапазона АМН может указывать на то, что пациенту следует вводить 75, 100 или 200 мг/сутки производного тиено[3,4-й]пиримидина, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холиновая соль.
Аналогичным образом, если определено, что уровень АМН пациента является низким, например, относительно референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить более низкую дозу производного тиено[3,4-й]пиримидина, представленного приведенной выше формулой (I), такое как соединение (II) или его холиновая соль (например, от около 35 до около 125 мг/сутки, например, около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 или 125 мг/сутки). Например, пониженный уровень АМН относительно референсного диапазона АМН может указывать на то, что пациенту следует вводить 50, 75 или 100 мг/сутки производного тиено[3,4-й]пиримидина, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холи новая соль.
Определение того, что уровень АМН у пациента находится в пределах определенного референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), может указывать на то, что пациенту следует вводить про
- 61 044130 межуточное количество производного TueHo[3,4-d]nupuMuguHa, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холиновая соль (например, от около 45 до около 215 мг/сутки, например, около 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210 или 215 мг/сутки). Например, уровень АМН у пациента, который находится в пределах референсного диапазона АМН, может указывать на то, что пациенту следует вводить 50, 75, 100 или 200 мг/сутки производного тиено[3,4-d]пиpимидина, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холиновая соль. Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту в дозе, определенной на основании вышеуказанного анализа.
Кроме того, применения способы по данному изобретению, врач в данной области техники может оптимизировать схему введения производного тиено[3,4-б]пиримидина, представленного приведенной выше формулой (I), такого как соединение (II) или его холиновая соль, для пациента, страдающего эндометриозом и в настоящее время получающего лечение антагонистом GnRH по поводу этого заболевания. Врач может оценить уровень Е2 у пациента во время лечения и сравнить уровень Е2 у пациента с предшествующим измерением уровня Е2 у пациента, таким как измерение, осуществленное до начала терапии. В соответствии со способами по данному изобретению, определение того, что уровень Е2 у пациента повысился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится выше референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить повышенную дозу производного тиено[3,4-d]пиpимидина, представленного приведенной выше формулой (I), такого как соединение (II) или его холиновая соль (например, от 75 до 225 мг/сутки, например, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 мг/сутки или более). Например, повышенный уровень Е2 относительно референсного диапазона Е2 может указывать на то, что пациенту следует вводить 75, 100 или 200 мг/сутки производного тиено[3,4-б]пиримидина, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холиновая соль.
Аналогичным образом, определение того, что уровень Е2 у пациента снизился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится ниже референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить уменьшенную дозу производного тиено[3,4-d]пиpимидина, представленного приведенной выше формулой (I), такого как соединение (II) или его холиновая соль (например, от около 35 до около 125 мг/сутки, например, около 35, 40, 45) день, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 или 125 мг/сутки). Например, пониженный уровень Е2 относительно референсного диапазона Е2 может указывать на то, что пациенту следует вводить 50, 75 или 100 мг/сутки производного тиено[3,4-d]пиpимидина, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холиновая соль.
Определение того, что уровень Е2 у пациента не изменился или оставался в пределах референсного диапазона Е2 в течение периода лечения, может указывать на то, что указанному пациенту следует вводить первоначально отмеренную дозу производного тиено[3,4-d]пиpимидина, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холиновая соль (например, от около 45 до около 215 мг/сутки, например, около 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210 или 215 мг/сутки). Например, уровень Е2 у пациента, который находится в пределах референсного диапазона Е2, может указывать на то, что пациенту следует вводить 50, 75, 100 или 200 мг/сутки производного тиено[3,4-d]пиpимидина, представленного формулой (I) выше, такого как соединение (II) или его холиновая соль.
Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту в дозе, определенной на основании вышеуказанного анализа.
Элаголикс.
Дополнительные антагонисты GnRH, которые можно применять в сочетании с композициями и способами, описанными в данном документе, включают элаголикс (натриевая соль 4-((R)-2-[5-(2-фтоp-3метоксифенил)-3-(2-фтор-6-трифторметилбензил)-4-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил]1-фенилэтиламино)масляной кислоты), представленный формулой (IV), ниже, а также его производные и варианты, такие как соединение, описанное в патентах США № 7056927; 7176211; 7419983; 8765948 или 9382214 или в публикациях заявок на патент США № 2014/0288031 или 2017/0056403, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
- 62 044130
Элаголикс может быть синтезирован, например, с применением методики, описанной в патенте
США № 8765948, описание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Типовая схема синтеза, которая может применяться для приготовления элаголикса, приведена на
Схеме 2.
Схема 2
Типовой препарат элаголикса
удаление защитных групп (например, TFA или НОМ) где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой водород или С1-4алкильные группы или
R4u R5 объединяются с образованием С1-6гетероциклоалкильного кольца;
Boc обозначает трет-бутоксикарбонильную защитную группу;
TFA обозначает трифторуксусную кислоту;
HOMs обозначает метансульфоновую кислоту.
Обычно назначаемые или вводимые дозы элаголикса для лечения эндометриоза включают 150 и 400 мг/сутки (например, 200 мг 2 р/сут), как указано в таблице выше. Сниженные дозы элаголикса можно вводить пациенту, когда элаголикс представлен в комбинации с модулятором изоформы 3А4 цитохрома Р450, таким как рифампин или кетоконазол (как описано, например, в публикации заявки на патент США № 2017/0056403, описания которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме). Например, при введении в комбинации с рифампином или кетоконазолом, элаголикс можно вводить пациенту в дозе, которая снижена относительно 150 мг/сутки, такой как доза 50, 75, 100 или 125 мг/сутки. В качестве другого примера, элаголикс можно вводить в комбинации с рифампином или кетоконазолом в дозе, которая снижена относительно 400, такой как доза 200, 250, 300 или 350 мг/сутки.
В настоящее время было обнаружено, что такие низкие дозы элаголикса можно применять для лечения эндометриоза, когда у пациента отмечается пониженная концентрация АМН относительно референсного диапазона АМН. Например, если пациент имеет концентрацию АМН в образце крови, отобранном у пациента, менее чем 15 пМ, в соответствии со способами, описанными в данном документе, указанный пациент может быть эффективно пролечен уменьшенной дозой элаголикса по сравнению с той, которую обычно вводят, например, как указано в таблице. Например, в этих условиях пациенту может быть назначена более низкая доза элаголикса, такая как доза, которая указана в публикации заявки на патент США № 2017/0056403, такая как доза 50, 75, 100 или 125 мг/сутки или доза 200, 250, 300 или 350 мг/сутки.
Таким образом, применяя способы по данному изобретению, врач в данной области техники может определить схему введения для пациента, страдающего эндометриозом, путем анализа уровней АМН и/или Е2 пациента, как описано в данном документе. На основании уровней этих эндогенных веществ врач в данной области может назначить пациенту элаголикс или его производное или вариант в соответствии со схемой введения по данному изобретению.
Например, в соответствии со способами по данному изобретению, врач в данной области может оценить уровень АМН у пациента, например, до начала терапии антагонистом GnRH. Если определено, что концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, повышена, например, за находится за пределами референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить более высокую дозу элаголикса или его производного или варианта, такую как доза 150
- 63 044130 или 400 мг/сутки или более (например, от 125 до 600 мг/сутки, например, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 или 600 мг/сутки или более). Например, повышенный уровень АМН относительно референсного диапазона АМН может указывать на то, что пациенту следует вводить дозу элаголикса 150 мг/сутки, 400 мг/сутки или более. Аналогичным образом, если определено, что уровень АМН у пациента низкий, например, относительно референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить более низкую дозу элаголикса, такую как доза от 50 до 400 элаголикса или его производного или варианта (например, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 или 400 мг/сутки). Определение того, что уровень АМН пациента находится в пределах определенного референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), может указывать на то, что пациенту следует вводить промежуточное количество элаголикса или его производного или варианта, например, в дозе 150 мг/сутки или 400 мг/сутки (например, 200 мг 2 р/сут). Например, уровень АМН пациента, который находится в пределах референсного диапазона АМН, может указывать на то, что пациенту следует вводить 150 мг/сутки или 400 мг/сутки (например, 200 мг 2 р/сут) элаголикса. Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту в дозе, определенной на основании вышеуказанного анализа.
Кроме того, применяя способы по данному изобретению, врач в данной области может оптимизировать схему введения элаголикса или его производного или варианта для пациента, страдающего эндометриозом и в настоящее время получающего лечение антагонистом GnRH по поводу этого заболевания. Врач может оценить уровень Е2 у пациента во время лечения и сравнить уровень Е2 у пациента с предшествующим измерением уровня Е2 у пациента, таким как измерение, осуществленное до начала терапии. В соответствии со способами по данному изобретению определение того, что уровень Е2 пациента увеличился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится выше референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить повышенную дозу элаголикса или его производного или его варианта, такую как доза 150 или 400 мг/сутки или более (например, от 155 до 395 мг/сутки или от 400 до 600 мг/сутки). Например, повышенный уровень Е2 относительно референсного диапазона Е2 может указывать на то, что пациенту следует вводить дозу элаголикса, превышающую 150 мг/сутки или превышающую 400 мг/сутки. Аналогично, определение того, что уровень Е2 у пациента уменьшился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится ниже референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить уменьшенную дозу элаголикса или его производного или варианта, например, такую как доза от 50 до 125 мг/сутки элаголикса или его производного или варианта. Определение того, что уровень Е2 пациента не изменился или остался в пределах определенного референсного диапазона Е2 в течение периода лечения, может указывать на то, что пациенту следует вводить первоначально отмеренную дозу элаголикса или его производного или варианта, такую как доза 150 мг/сутки или 400 мг/сутки (например, 200 мг 2 р/сут). Например, уровень Е2 у пациента, который находится в пределах референсного диапазона Е2, может указывать на то, что пациенту следует вводить 150 или 400 мг/сутки (например, 200 мг 2 р/сут) элаголикса. Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту в дозе, определенной на основании вышеуказанного анализа.
Релуголикс.
Дополнительные антагонисты GnRH, которые можно применять в сочетании с композициями и способами, описанными в данном документе, включают релуголикс (1-{4-[1-(2,6-дифторбензил)-5диметиламинометил-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-б]пиримидин6-ил]фенил}-3-метоксимочевина или ее соль), например, как представлено формулой (V), ниже, а также его производные и варианты, такие как соединение, описанное в патентах США № 7300935; 8058280; 8735401 или 9346822 или в публикации заявки на патент США № 2015/0266891, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Релуголикс может быть синтезирован, например, с применением методики, описанной в патенте США № 8765948, описание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Типовая схема однореакторного синтеза, которая может применяться для приготовления релуголикса, приведена на Схеме 3.
- 64 044130
Типовой препарат релуголикса
Схема 3
Применяя способы по данному изобретению, врач в данной области может определить схему введения для пациента, страдающего эндометриозом, путем анализа уровней АМН и/или Е2 пациента, как описано в данном документе. На основании уровней этих эндогенных веществ врач в данной области может назначить пациенту релуголикс или его производное или вариант в соответствии со схемой введения по данному изобретению.
Например, в соответствии со способами по данному изобретению, врач в данной области может оценить уровень АМН у пациента, например, до начала терапии антагонистом GnRH. Если определено, что концентрация АМН в образце, выделенном от пациента, является повышенной, например, находится за пределами референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить высокую дозу релуголикса или его производного или варианта, такую как доза, которая превышает 40 мг/сутки (например, от 45 до 150 мг/сутки). Например, повышенный уровень АМН относительно референсного диапазона АМН может указывать на то, что пациенту следует вводить дозу релуголикса, превышающую 40 мг/сутки. Аналогичным образом, если определено, что уровень АМН у пациента низкий, например, относительно референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), врач может определить, что пациенту следует вводить более низкую дозу релуголикса или его производного или варианта, такую как доза от 10 до 35 мг/сутки. Например, пониженный уровень АМН относительно референсного диапазона АМН может указывать на то, что пациенту следует вводить дозу от 10 до 35 мг/сутки релуголикса. Определение того, что уровень АМН пациента находится в пределах определенного референсного диапазона АМН (например, от 15 до 35 пМ), может указывать на то, что пациенту следует вводить промежуточное количество релуголикса или его производного или варианта, например, в дозе 40 мг/сутки. Например, уровень АМН у пациента, который находится в пределах референсного диапазона АМН, может указывать на то, что пациенту следует вводить 40 мг/сутки релуголикса. Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту в дозе, определенной на основании вышеуказанного анализа.
Кроме того, применяя способы по данному изобретению, врач в данной области может оптимизировать схему введения релуголикса или его производного или варианта для пациента, страдающего эндометриозом и в настоящее время получающего лечение антагонистом GnRH по поводу этого заболевания. Врач может оценить уровень Е2 у пациента во время лечения и сравнить уровень Е2 у пациента с предшествующим измерением уровня Е2 у пациента, таким как измерение, осуществленное до начала терапии. В соответствии со способами по данному изобретению определение того, что уровень Е2 у пациента увеличился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится выше референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить повышенную дозу релуголикса или его производного или его варианта, такую как доза, которая превышает 40 мг/сутки (например, от 45 до 150 мг/сутки). Например, повышенный уровень Е2 относительно референсного диапазона Е2 может указывать на то, что пациенту следует вводить дозу релуголикса, превышающую 40 мг/сутки. Аналогично, определение того, что уровень Е2 у пациента уменьшился в течение периода лечения (например, в настоящее время находится ниже референсного диапазона Е2), может указывать на то, что пациенту следует вводить уменьшенную дозу релуголикса или его производного или варианта, например, такую как доза от 10 до 35 мг/сутки релуголикса или его производного или варианта. Например, пониженный уровень Е2 относительно референсного диапазона Е2 может указывать на то, что пациенту следует вводить дозу от 10 до 35 мг/сутки релуголикса. Определение того, что уровень Е2 пациента не изменился или остался в пределах определенного референсного диапазона Е2 в течение периода лечения, может указывать на то, что пациенту следует вводить первоначально отмеренную дозу релуголикса или его производного или варианта, такую как доза 40 мг/сутки. Например, уровень Е2 у пациента, который находится в пределах референсного диапазона Е2, может указывать на то, что пациенту следует вводить 40 мг/сутки релуголикса. Применяя способы по данному изобретению, врач может впоследствии вводить антагонист GnRH пациенту в дозе, определенной на основании вышеуказанного анализа.
- 65 044130
Способы оценки концентраций АМН и Е2.
Методы определения концентраций АМН и Е2 в организме пациента или в образце, выделенном от пациента, известны в данной области техники. Например, специалист в данной области техники может применять иммуноанализ, такой как ферментативный иммуносорбентный анализ (ИФА), для количественного определения концентрации АМН или Е2 в образце, выделенном от пациента (например, образце крови, выделенном от пациента). Такие методы могут использовать антитела против АМН и антитела против Е2, примеры которых известны в данной области техники. Например, иммуноанализ для обнаружения и количественного определения АМН в образце, который генерирует колориметрический или флуоресцентный сигнал (например, с использованием антител, конъюгированных с наночастицами золота или флуоресцентными частицами), известен в данной области техники и подробно описан, например, в публикации WO 2013/126517, описание которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В таких анализах генерируемый аналитический сигнал (например, поглощение в УФвидимой области, флуоресценция или хемилюминесценция) пропорционален приблизительной концентрации АМН в образце.
Способы определения уровней Е2 у пациента или в образце, выделенном от пациента, известны в данной области техники и могут включать, например, конкурентные иммунологические анализы, в которых аналоги Е2 конкурируют с Е2 за связывание с антителом против Е2. Такие анализы конкурентного связывания подробно описаны, например, в патенте США № 6201141 и WO 1993/025672, описания которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
В дополнение к вышеизложенному, Pandey et al. (Clinica Chimica Acta, 190:175-184 (1990)) сообщили о количественном определении Е2 на основе ИФА с применением конъюгата эстраднол-6-(Окарбоксиметил)оксима, связанного с пенициллиназой в лунках микротитровального планшета, покрытых антителами против эстрадиола. Кроме того, Maurel et al. (J. Immunolog. Methods, 102:165-172 (1987)) сообщили о E2-чувствительном ИФА, в котором используется эстрадиол-6-(О-карбоксиметил) оксим, конъюгированный с β-галактозидазой. De Boever et al., (Clin. Chem. 32:1895-1900 (1986)) сообщили о хемилюминесцентном иммуноанализе для количественного определения Е2 с пределом чувствительности около 49 пг/мл и временем анализа порядка 90 мин. De Lauzon et al. (J. Immunoassay, 10:339-357 (1989)) сообщили о конкурентном иммуноферментном анализе для детекции Е2 в лунках микротитровального планшета, покрытых Е2, соединенных с бычьим сывороточным альбумином (BSA). В альтернативном способе могут применяться биотинилированные антитела против Е2 с последующей второй инкубацией с авидином, связанным с пероксидазой. Описания каждого из вышеупомянутых литературных источников включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Препарат прикрытия.
Эндогенные эстрогены в значительной степени ответственны за развитие и поддержание женской репродуктивной системы и вторичных половых признаков. Несмотря на то, что циркулирующие эстрогены существуют в динамическом равновесии метаболических взаимопревращений, эстрадиол является основным внутриклеточным эстрогеном человека и является существенно более активным на уровне рецепторов по сравнению с его метаболитами, эстроном и эстриолом. Основным источником эстрогена у взрослых женщин с нормальным менструальным циклом является фолликул яичника, который ежедневно выделяет от 70 до 500 мкг эстрадиола, в зависимости от фазы менструального цикла. После менопаузы большая часть эндогенного эстрогена продуцируется путем превращения андростендиона, секретируемого корой надпочечников, в эстрон периферическими тканями. Таким образом, эстрон и сульфатная конъюгированная форма, эстрона сульфат, являются наиболее распространенными циркулирующими эстрогенами у женщин в постменопаузе. Циркулирующие эстрогены модулируют секрецию гипофизом гонадотропинов, LH и FSH, посредством механизма отрицательной обратной связи. Эстрогены действуют с целью снижения повышенного уровня этих гормонов, наблюдаемого у женщин в постменопаузе.
Среди потенциальных побочных эффектов терапии антагонистами GnRH является снижение минеральной плотности кости из-за чрезмерного истощения эстрогена (Newhall-Perry et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 173:824-829 (1995)). Снижение минеральной плотности костной ткани обуславливает необходимость разработки препарата прикрытия, содержащего эстроген и/или выбранные прогестины, который можно вводить одновременно с антагонистами GnRH для уменьшения таких нежелательных симптомов и риска индуцированных заболеваний костей (Barbieri, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 166:740-745 (1992)).
Соединения прогестина, такие как норэтиндрон и его сложные эфиры (например, норэтиндрона ацетат), усиливают клеточную дифференцировку и, как правило, противодействуют действиям эстрогенов, снижая уровни эстрогеновых рецепторов, увеличивая локальный метаболизм эстрогенов до менее активных метаболитов или индуцируя генные продукты, которые притупляют клеточные ответы на эстроген. Прогестины оказывают свое воздействие на клетки-мишени, связываясь со специфическими прогестероновыми рецепторами, которые взаимодействуют с элементами прогестеронового ответа в генахмишенях. Прогестероновые рецепторы были обнаружены в женских половых путях, молочной железе, гипофизе, гипоталамусе и центральной нервной системе. Прогестины вызывают изменения в эндометрии, аналогичные изменениям, наблюдаемым при действии естественного гормона прогестерона. Про- 66 044130 гестины могут быть включены в комбинацию с эстрогеном в препарат прикрытия. Например, в соответствии со способами, описанными в данном документе, можно вводить эстроген (например, Е2) в сочетании с прогестином (например, норэтиндроном или его сложным эфиром, таким как норэтиндрона ацетат) пациенту, подвергающемуся лечению антагонистами GnRH, чтобы противодействовать гипоэстрогенемии, которая может быть вызвана указанным антагонистом. Таким образом, препарат прикрытия может применяться для смягчения или предотвращения потенциально вредных побочных эффектов, таких как снижение минеральной плотности костной ткани.
Препарат прикрытия может быть составлен для перорального применения. Например, препарат прикрытия, вводимый в сочетании с композициями и способами, описанными в данном документе, может быть составлен в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия включает как эстроген, такой как в17-эстрадиол, так и прогестин, такой как норэтиндрон или норэтиндрона ацетат. Эстроген и прогестин можно вводить отдельно или смешивать в одной композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия. Например, препарат прикрытия может представлять собой комбинированное соединение, содержащее эстроген (например, в форме Е2) и дополнительный агент, такой как прогестин (например, норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят пациенту в форме одной таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии, которая содержит как эстроген (например, в форме Е2), так и прогестин (например, норэтиндрон или соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона, например норэтиндрона ацетата). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения препарат прикрытия вводят в виде комбинации с фиксированной дозой, содержащей антагонист GnRH, эстроген и один или большее количество дополнительных агентов, таких как прогестин, в одной фармацевтической композиции. Например, указанный препарат прикрытия можно вводить в виде комбинации с фиксированной дозой антагониста GnRH, эстрогена (например, в форме Е2) и прогестина (например, норэтиндрона или соединения, которое метаболизируется in vivo с образованием норэтиндрона, такого как как сложный эфир норэтиндрона, который деэтерифицируется in vivo с образованием норэтиндрона (например, норэтиндрона ацетата) в форме одной фармацевтической композиции, такой как одна таблетка, капсула, желатиновая капсула, порошок, жидкий раствор или жидкая суспензия.
Фармацевтические композиции.
Антагонисты GnRH для применения с композициями и способами по данному изобретению могут быть составлены в фармацевтическую композицию для введения субъекту, например, субъекту-человеку женского пола, в биологически совместимой форме, пригодной для введения in vivo. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист GnRH (например, соединение, представленное приведенной выше формулой (I), такое как соединение (II) или его соль, элаголикс, релуголикс, ASP-1707, SKI2670 или BAY-784, или производное или его вариант) может дополнительно содержать пригодный разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. Антагонисты GnRH можно вводить субъекту, например, перорально или путем внутривенной инъекции. В обычных условиях хранения и применения фармацевтическая композиция может содержать консервант, например, для предотвращения роста микроорганизмов. Обычные процедуры и ингредиенты для выбора и приготовления пригодных составов описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.) и в Фармакопее США: Национальный формуляр (2015, USP 38 NF 33).
Фармацевтические композиции могут включать стерильные водные растворы, дисперсии или порошки, например, для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма может быть стерилизована с помощью методик, известных в данной области техники, и может быть флуидизирована до такой степени, что ее можно легко вводить субъекту, нуждающемуся в лечении.
Фармацевтическую композицию можно вводить субъекту, например субъекту-человеку, отдельно или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, например, как описано в данном документе, доля которых может быть определена с учетом растворимости и/или химической природы соединения, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Пути введения.
Антагонисты GnRH для применения с композициями и способами по данному изобретению, такие как соединения формул (I), (II) и их фармацевтически приемлемые соли (например, их холиновая соль), можно вводить пациенту перорально, например, в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, порошка, жидкого раствора или жидкой суспензии. Другие способы введения можно применять в сочетании с антагонистами GnRH, описанными в данном документе, такие как внутривенное введение, среди
- 67 044130 прочего.
Примеры
Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области техники описание того, как композиции и способы, описанные в данном документе, могут применяться, изготавливаться и оцениваться, и предназначены для того, чтобы быть просто примерами данного изобретения, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы считают своим изобретением.
Пример 1. Определение начальной дозы антагониста GnRH для лечения эндометриоза у субъектачеловека на основе уровня АМН.
С помощью способов по данному изобретению, специалист в данной области техники может оценить уровень АМН у пациента до начала терапии антагонистом GnRH для лечения эндометриоза. Антагонистом GnRH для введения пациенту может быть соединение, представленное формулой (III), т.е. холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилат. Врач в данной области может осуществить забор крови у пациента и впоследствии может выполнить один или большее количество аналитических методик, таких как иммуноанализ, известный в данной области техники или описанный данном документе, для количественного определения концентрации АМН в образце крови, выделенном от пациента. Если определено, что концентрация АМН в образце является повышенной относительно референсного диапазона АМН от 15 до 35 пМ, врач может определить, что пациенту следует вводить высокую дозу соединения (III), такую как от 85 до 115 мг/сутки, например 100, или от 185 до 215 мг/сутки, например 200 мг/сутки.
Если врач определяет, что уровень АМН у пациента является низким относительно референсного диапазона АМН, врач может определить, что пациенту следует вводить низкую дозу соединения (III), например от 35 до 65 мг/сутки, например 50 мг/сутки.
Определение того, что уровень АМН у пациента находится в пределах референсного диапазона АМН, может указывать на то, что пациенту следует вводить промежуточное количество соединения (III), например от 60 до 90 мг/сутки, например 75 мг/сутки.
После определения начальной дозы антагониста GnRH врач может вводить терапевтическое соединение пациенту, например, путем перорального или внутривенного введения. Указанное соединение можно вводить в сочетании с одним или большим количеством носителей, разбавителей или вспомогательных веществ, известных в данной области техники или описанных в данном документе.
Пример 2. Титрование дозы антагониста GnRH для лечения эндометриоза у человека на основе уровня Е2.
Применяя способы по данному изобретению, врач в данной области может оценить уровень Е2 у пациента, который в настоящее время подвергается терапии антагонистом GnRH для лечения эндометриоза, чтобы определить, следует ли продолжать вводить пациенту ту же дозу антагониста GnRH или пациенту следует вводить другую дозу антагониста GnRH для эффективного ослабления одного или большего количества симптомов эндометриоза. Антагонистом GnRH для введения пациенту может быть соединение, представленное формулой (III), т.е. холин 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4метоксифенил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]пиримидин-5-карбоксилат. Врач в данной области может осуществить забор крови у пациента и впоследствии может выполнить один или большее количество аналитических методик, таких как иммуноанализ, известный в данной области техники или описанный данном документе, для количественного определения концентрации Е2 в образце крови, выделенном от пациента. Если определено, что концентрация Е2 в образце является повышенной относительно уровня Е2 в образце от пациента, который был отобран до начала терапии антагонистом GnRH, врач может определить, что пациенту следует вводить более высокую дозу соединения (III), такую как от 85 до 115 мг/сутки, например 100 мг/сутки, или от 185 до 215 мг/сутки, например 200 мг/сутки.
Если врач определяет, что уровень Е2 у пациента является низким относительно уровня Е2 в образце от пациента, который был отобран до начала терапии антагонистом GnRH, врач может определить, что пациенту следует вводить более низкую дозу соединения (III), например от 35 до 65 мг/сутки, например 50 мг/сутки.
Определение того, что уровень Е2 пациента является приблизительно таким же, как уровень Е2 в образце от пациента, который был отобран до начала терапии антагонистом GnRH (например, в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 пМ уровня Е2 в образце от пациента, который был отобран до начала терапии антагонистом GnRH), может указывать на то, что пациенту следует вводить первоначально отмеренное количество соединения (III), например от 60 до 90 мг/сутки, например, 75 мг/сутки.
После определения новой дозы антагониста GnRH врач может вводить терапевтическое соединение пациенту, например, путем перорального или внутривенного введения. Указанное соединение можно вводить в сочетании с одним или большим количеством носителей, разбавителей или вспомогательных веществ, известных в данной области техники или описанных в данном документе.
Пример 3. Введение антагониста GnRH пациентам с эндометриозом, имеющим различные уровни АМН.
Для того, чтобы исследовать эффекты антагонистов GnRH, таких как соединение (I), (II), и их фар
-
Claims (5)
- мацевтически приемлемых солей, таких как холиновая соль (соединение (III)), у пациентов с эндометриозом, имеющих различные исходные значения сывороточного АМН, была проведена серия экспериментов, в которых пациенты были разделены на несколько групп лечения и перорально получали либо соединение (III), либо плацебо. В частности, совокупность из n=327 пациентов женского пола с эндометриозом была разделена на пять групп и получала либо плацебо, 50 мг/сутки соединения (III), 75 мг/сутки соединения (III), 100 мг/сутки соединения (III) или 200 мг/сутки соединения (III) путем перорального введения. Лечение с применением плацебо или соединения (III) в дозах, указанных выше, осуществляли непрерывно в течение 12 недель.В разные моменты времени в ходе этих экспериментов пациентов оценивали по концентрации Е2 в сыворотке. Как описано в данном документе, целью терапии эндометриоза с применением антагониста GnRH является подавление уровня Е2 в сыворотке до диапазона от около 20 до около 50 пг/мл или ниже. Облегчение симптомов эндометриоза коррелирует со снижением уровня Е2 в сыворотке, а достижение уровней Е2 в сыворотке, которые находятся либо в этом диапазоне, либо ниже, являются показателями успешного лечения эндометриоза.Чтобы проанализировать ответы пациентов с различными исходными концентрациями АМН в сыворотке, в дальнейшем пациенты были разделены на группы на основе исходного уровня АМН в сыворотке. Эти группы включали пациентов с исходными концентрациями АМН в сыворотке менее чем 15 пМ, от 15 до 35 пМ или более чем 35 пМ до начала лечения антагонистом GnRH. Чувствительность этих групп пациентов с эндометриозом к различным суточным дозам соединения (III) приведена на фиг. 1 (исходные значения АМН менее 15 пМ), на фиг. 2 (исходные значения АМН от 15 до 35 пМ) и на фиг. 3 (исходные значения АМН более 35 пМ).Как демонстрируют эти данные, пациенты с более низкими исходными уровнями АМН в сыворотке обычно отвечают на более низкие дозы антагониста GnRH. Это проявляется, например, в способности схемы лечения 50 мг/день с применением соединения (III) достигать снижения концентрации Е2 в сыворотке и, таким образом, успешно лечить эндометриоз в течение 12-недельного периода лечения у пациентов, имеющих исходную концентрацию АМН в сыворотке менее 15 пМ (фиг. 1). Напротив, более высокие дозы, такие как 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, как правило, требуются для подавления концентрации Е2 в сыворотке у пациентов с более высокими исходными уровнями АМН в сыворотке (фиг. 3).В совокупности эти данные демонстрируют, что пациентам с эндометриозом, имеющим повышенные уровни АМН в сыворотке, обычно требуются более высокие дозы антагониста GnRH, чтобы снизить концентрации Е2 в сыворотке до терапевтических уровней, в то время как пациентов с более низкими уровнями АМН в сыворотке можно успешно лечить с применением более низких количеств антагониста GnRH.Другие варианты осуществления данного изобретенияВсе публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в этом описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка был(а) конкретным и индивидуальным образом включена посредством ссылки.В то время как данное изобретение было описано в связи с конкретными вариантами его осуществления, следует понимать, что возможны дополнительные модификации и данная заявка охватывает любые вариации, применения или адаптации данного изобретения, следуя, в целом, принципам изобретения и включая такие отклонения от данного описания, которые возникают в результате известной или обычной практики в данной области, к которой относится изобретение, и которые могут быть применены к существенным признакам, изложенным ранее в данном документе и как следует в объеме прилагаемой формулы изобретения.Другие варианты осуществления данного изобретения изложены в формуле изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ уменьшения боли, ассоциированной с эндометриозом, у пациента-женщины, нуждающегося в этом, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту соединения, представленного формулой (II)или его фармацевтически приемлемой соли в количестве около 200 мг/сутки.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение вводят указанному пациенту в форме холиновой соли формулы (II).
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное соединение вводят перорально указанному пациенту.
- 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанному пациенту дополнительно вводят препарат прикрытия.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный препарат прикрытия вводят указанному паци--
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/515,268 | 2017-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044130B1 true EA044130B1 (ru) | 2023-07-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018280742B2 (en) | Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis | |
| JP7485815B2 (ja) | 子宮筋腫を治療し、月経失血を低下させるゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画 | |
| US20220288154A1 (en) | Gnrh antagonists for the treatment of estrogen-dependent disorders | |
| EP3876943A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders | |
| US20220305017A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders | |
| EA044130B1 (ru) | Схемы применения антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона для лечения эндометриоза | |
| AU2019373349A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis | |
| JP2022078194A (ja) | 胚着床を促進し、流産を防ぐためのオキシトシンアンタゴニスト投与レジメン | |
| US9592213B2 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for dysmenorrhea |