JP5923502B2 - オピオイド誘発性痛覚過敏におけるシグマリガンドの使用 - Google Patents

オピオイド誘発性痛覚過敏におけるシグマリガンドの使用 Download PDF

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Description

本発明は、オピオイド治療に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ）の予防および／または治療における、シグマ受容体リガンドの使用に関し、ＯＩＨの治療および／または予防のための、オピオイドとシグマ受容体リガンドとの組み合わせを包含する。
オピオイドおよびオピエートは、臨床診療において広く使用されている強力な鎮痛薬である。オピエートは、ケシポッド（Ｏｐｉｕｍ Ｐｏｐｐｙ；Ｐａｐａｖｅｒ Ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）から抽出されるアルカロイドおよびオピオイド受容体に結合する半合成アルカロイドを指す。基本的に、オピエートと呼ばれるためには、天然のオピオイド受容体アゴニストでなければならないか、あるいは、天然アルカロイド分子の一つを用いた精製工程を開始するものでなければならない。例えば、モルヒネをヘロインに変換するプロセスのように化学変換されると、この薬物は、半合成オピエートまたは半合成オピオイドに分類され、これらの用語は、相互に置き換え可能に使用することができる。半合成オピエート（または半合成オピオイド）には、ヘロイン（ジアモルフィン）、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、エトルフィンが含まれる。対照的に、オピオイドは、オピオイド受容体に結合する任意の薬剤に使用される漠然とした用語である。オピオイドには、オピオイド受容体に結合するあらゆるオピエートおよび任意の合成薬剤が含まれる。合成オピオイドには、メタドン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、トラマドール、タペンタドール、ロペラミドが含まれる。
オピオイドとオピエート薬物は、典型的には、薬物がリガンドとして特異的に結合する細胞受容体および分化した組織受容体に対する結合選択性によって分類される。ミュー（μ）、デルタ（δ）、カッパ（κ）という３種類の明確に定義されたまたは「古典的な」オピオイド受容体が存在する。より最近では、ＯＲＬ１という名前の「オーファン」受容体（オピオイド受容体様）をコードするｃＤＮＡが、「古典的な」オピオイド受容体に対し高い相同性を有することが同定された。全てのオピオイド受容体は、Ｇ−タンパク質共役型受容体であり、細胞外のＮ末端領域、７回膜貫通型ドメイン、および細胞内のＣ末端尾構造という同じ一般構造を有する。それぞれの受容体および他の種類の十分に特性決定されていない新規オピオイド受容体のサブタイプを裏付ける薬理学的証明も仮定されてきている。よく知られているオピオイド鎮痛薬は、オピオイドミュー受容体に選択的に結合し、かつこれを活性化する。つまり、オピオイド鎮痛薬は、ミューオピオイド受容体でアゴニストとして作用する。しかし、シグマ受容体は、オピオイド受容体とはみなされていない。
オピオイド鎮痛薬は、手術や外傷の後、多くの癌患者にみられる疼痛を含め、中程度から重度の疼痛管理に推奨されている。疼痛の緩和とは別に、オピオイド鎮痛薬は、一般的によく知られているさまざまな副作用も生じる（例えば、鎮静、嘔吐、便秘、呼吸抑制、依存症）。
上述の副作用に加え、より最近では、オピオイド鎮痛薬が、オピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ）という現象を生じる侵害受容性を促進するメカニズムを活性化させることもあることがわかってきている［オピオイド誘発性の異常な痛覚感受性とも呼ばれる］。ＯＩＨは、痛覚感受性を高めることを特徴とするオピオイド療法の認識されている合併症である。いくぶん逆説的ではあるが、疼痛を緩和することを目的とするオピオイド療法が、患者を痛みに対してより敏感にしてしまい、既存の痛みを悪化させる可能性がある。実際に、ＯＩＨは、オピオイド療法が失敗するときの較差の範囲内にあると考えるべきである。したがって、オピオイドの鎮痛有効性が明らかに減るのは、疾患状態の悪化および／または薬理学的耐性の進行を反映しているのではなく、少なくとも部分的には、ＯＩＨの存在に起因するのであろう。
当該技術で開示されているように（Ｓａｎｄｆｏｒｄ，Ｍ．ら；Ｐａｉｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ２００９；１２：６７９−６８４）、ＯＩＨの存在は、基本的な科学的証拠（Ｍａｏ，Ｊ．；Ｐａｉｎ ２００２；１００：２１３−２１７）、および臨床的証拠によって証明されている（Ｇｕｉｇｎａｒｄ，Ｂ．ら；Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０００；９３：４０９−４１７およびＡｎｇｓｔ，Ｍ．Ｓ．ら；Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００６；１０４：５７０−５８７）。さらに、中枢のグルタミン酸作動性の系、脊髄麻酔または下行性促進を含むＯＩＨについて議論されている神経生物学的機序が存在する。
ＯＩＨは、オピオイドを摂取した個人によって明らかにされており、以前は非侵害刺激（異痛）であったものに対してさえ疼痛反応の発生を伴いながら、侵害刺激（痛覚過敏）に対する感受性の増加を発症することがある。ＯＩＨにおける痛みの増加は、以下の１つまたはそれ以上から生じるでだろう：侵害刺激がない状態での疼痛（自発痛）、短い刺激に応答して疼痛持続時間が延びること（進行中の疼痛または痛覚過敏）、痛覚閾値が下がること（異痛）、閾値を超える刺激に対する応答が増すこと（痛覚過敏）、損傷していない組織へ疼痛および痛覚過敏が広がること（関連痛および二次痛覚過敏）、知覚異常（例えば、感覚異常、錯感覚）。
ＯＩＨは、オピオイドの長期的な使用に関連することが多い現象であるが、ある研究は、この効果が、オピオイドをほんの１回投薬した後にも起こることがあることを示している（Ｅ．Ｃｅｌｅｒｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１，４０７４−４０８０（２００１））。したがって、ＯＩＨは、急性および慢性双方のオピオイド投与の後に起こる。この場合、ＯＩＨは、慢性のオピオイド療法のあまり認識されていない副作用である。しかし、慢性疼痛のためにオピオイドを受けている患者の数が増えているため、ＯＩＨはより広まっている（Ｔｒｅｓｃｏｔ，Ａ．Ｍ．ら、Ｐａｉｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ２００８；１１：Ｓ１２−Ｓ１６）。
オピオイド療法を中断すると、痛みの強さが増すことがあるが、痛覚過敏または異痛を含め、このような異常に高まった疼痛感受性は、オピオイド薬物を投与されてきた被験者においてあからさまなオピオイド離脱症状がない場合にも起こることがある。
ＯＩＨを実証する細胞での機構は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の増大およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）−一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）−一酸化窒素（ＮＯ）のシグナル伝達カスケードの持続的な活性化を含む神経因性疼痛および鎮痛耐性の機構と共通していると提案されてきている。
オピオイドによって誘発される興奮性シグナル伝達を実証するために提案された別の機構は、疼痛緩和度を弱めるＧｉ／ｏ共役型オピオイド受容体を介するアデニル酸シクラーゼ生成の阻害を妨害するＧ５共役型オピオイド受容体を介するアデニル酸シクラーゼ生成の刺激を含む（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｔ．；Ａｃｕｔｅ Ｐａｉｎ ２００８；１０：１９９−２００）。
オピオイド鎮痛薬と、興奮性オピオイドシグナル伝達経路を遮断する薬剤との組み合わせは、疼痛緩和を向上することができることが知られている。ストラテジーとしては、オピオイド鎮痛薬と、ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト、例えば、低用量ケタミンを組み合わせることが挙げられ、より最近では、治験によって、Ｇ５共役型オピオイド受容体を介し、シグナル伝達を選択的に遮断するために、超低用量ナルトレキソン（非選択的オピオイドアンタゴニスト）とオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネおよびオキシコドン）との組み合わせが研究されており（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｔ．；Ａｃｕｔｅ Ｐａｉｎ；２００８；１０；１９９−２００）、オピオイド誘発性痛覚過敏の予防および／または治療に有用である。
シグマ受容体は、薬理学において非常に関心の高い非オピオイド受容体である。シグマ結合部位は、特定のオピエートであるベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば、（＋）ＳＫＦ １００４７、（＋）シクラゾシン、（＋）ペンタゾシンに対し優先的な親和性をもち、ハロペリドールのようなある種の催眠薬にも親和性をもつ。シグマ受容体には、少なくとも２つのサブタイプがあり、これらの薬理活性薬物の立体選択的な異性体によって識別されるだろう。ＳＫＦ １００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモル濃度の親和性をもち、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモル濃度の親和性をもつ。ハロペリドールは、双方のサブタイプに対して同様の親和性をもつ。
マウス（Ｍｅｉ ＪおよびＰａｓｔｅｒｎａｋ ＧＷ，Ｓｉｇｍａ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００２，３００（３）：１０７０−１０７４）およびラット（Ｃｈｉｅｎ ＣＣおよびＰａｓｔｅｒｎａｋ ＧＷ，Ｓｉｇｍａ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ ｏｐｉｏｉｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９５，１９０（２）：１３７−１３９）の急性の熱による侵害試験のモデル（すなわち、放射熱によるテイルフリック試験）において、ある種のシグマ受容体リガンド（すなわち、ハロペリドール）をオピオイドと組み合わせると、オピオイド（カッパ型およびミュー型双方のオピオイド）の鎮痛効果を調節することができることが報告されてきている。近年、ある種のシグマ−１受容体アンタゴニストが、急性の熱による侵害受容性疼痛モデルにおいてオピオイドによる鎮痛を促進し、この鎮痛の増強作用は、オピオイドの副作用（すなわち、依存症）の増強作用を伴わないことが示されてきている（ＷＯ ２００９／１３０３１０号）。しかし、シグマ−１受容体リガンドによるＯＩＨの阻害に関する情報はない。
ＯＩＨの治療は、時間がかかることがあり、時として現実的ではない。高用量オピオイドから離脱時期にある患者は、通常は、時間と忍耐を必要とする。オピオイドの用量を減らしている間、患者は、痛みの一時的な増加または痛みの増悪を経験することがあり、痛覚過敏の影響は、オピオイドの特定の臨界投薬量に達するまで軽減しないであろう。
ＯＩＨのサイクルを解くことは、インターベンショナル疼痛専門医にとって魅力的な一連の行為である。したがって、関連するＯＩＨの予防および／または治療のためのオピオイド療法に対するアジュバントとして用いることが可能な物質が依然として必要とされている。
本発明は、オピオイド療法に関連するＯＩＨの予防および／または治療のためのオピオイド疼痛療法におけるアジュバントとしてのシグマリガンドの使用に関する。本発明のこの利点は、シグマリガンドが、特にシグマ−１受容体アンタゴニストであり、好ましくは、（ニュートラル）アンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態であるときにもっと明らかである。
したがって、本発明の１つの態様は、オピオイド療法に関連するＯＩＨの予防および／または治療において用いるためのシグマリガンドに関する。
好ましい実施形態では、シグマリガンドは、一般式（Ｉ）を有し、
Figure 0005923502
 （式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、あるいは、これらが一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、１，２または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択される。）
またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
本発明の別の態様は、オピオイド療法に関連するＯＩＨの予防および／または治療のための医薬を製造するための、上に定義したシグマリガンドの使用を指す。
本発明の別の態様は、オピオイド療法に関連するＯＩＨを患う患者の治療方法であって、この治療または予防を必要としている患者に、治療に有効な量の上に定義したようなシグマリガンドを投与する工程を含む方法である。
本発明の別の態様は、オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏の予防および／または治療に用いられる、同時投与、個別投与、または連続投与のための、上に定義したような少なくとも１つのシグマリガンドと、少なくとも１つのオピオイドまたはオピエート化合物の組み合わせを指す。
これらの態様およびその好ましい実施形態を、特許請求の範囲においてもさらに定義する。
足底切開によって誘発される機械的感作を評価するための時間経過を示す実験プロトコル番号１（術前後の同時投与試験）の模式図。オピオイドリガンドは、３回の連続的な腹腔内注射（１５分ごと）の手術直後に投与した。系列１は、手術直前、したがって、オピオイド注射前のシグマ受容体リガンドの単回投与に対応し、一方、系列２は、最後のオピオイド注射直後のシグマ受容体リガンドの単回投与に対応する。実験プロトコル番号１は、痛覚過敏が発生するかなり前にシグマリガンドを術前後期に（オピオイド投与の前−系列１、または直後−系列２）投与する予防的なアプローチをあらわす。 実験プロトコル番号１（術前後の同時投与試験）の系列１によって行われるレミフェンタニル（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。 実験プロトコル番号１（術前後の同時投与試験）の系列２によって行われるレミフェンタニル（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。 図２および図３は、術前後におけるシグマリガンドの投与が、オピオイド投与前（系列１）および投与後（系列２）双方に投与されたとき、機械的異痛の発症を抑えることを示す。４０ｍｇ／ｋｇおよび８０ｍｇ／ｋｇのシグマリガンド（化合物番号６３）は、手術およびオピオイド（レミフェンタニル）の使用に続発する異痛（すなわちＯＩＨ）を抑える。化合物番号６３を２０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与すると、ＯＩＨが選択的に遮断される。 実験プロトコル番号１（術前後の同時投与試験）の系列２によって行われるモルヒネ（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。レミフェンタニルの使用の効果を示す既出の図と同様に、シグマリガンド（化合物番号６３）は、手術に続発する異痛およびモルヒネを使用したときのＯＩＨも抑える。 実験プロトコル番号１（術前後の同時投与試験）の系列２によって行われるモルヒネ（オピオイド受容体アゴニスト）およびＢＤ−１０６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。シグマリガンドＢＤ−１０６３は、８０ｍｇ／ｋｇで、モルヒネを使用したときのＯＩＨの発症も抑える。 オピオイドによって誘発される機械的感作（すなわちＯＩＨ）を評価するための時間経過を示す実験プロトコル番号３（ナイーブラットにおける同時投与試験）の模式図。 実験プロトコル番号３（ナイーブラットにおける同時投与試験）によるレミフェンタニル（オピオイドリガンド）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。図７は、レミフェンタニル誘発性痛覚過敏に対する化合物番号６３の阻害効果を示す。ＯＩＨに対する阻害効果は、２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇで明らかである。 実験プロトコル番号３（ナイーブラットにおける同時投与試験）によるレミフェンタニル（オピオイドリガンド）および化合物ＢＤ−１０６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。化合物番号６３と同様に、ＢＤ−１０６３は、４０ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、ＯＩＨ（すなわち、レミフェンタニル誘発性痛覚過敏）を阻害することができる。 実験プロトコル番号３（ナイーブラットにおける同時投与試験）によるモルヒネ（オピオイドリガンド）および化合物ＢＤ−１０６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。オピオイドとともに、ナイーブラットに４０ｍｇ／ｋｇで同時投与されたとき、シグマリガンドＢＤ−１０６３によって、レミフェンタニル誘発性痛覚過敏だけでなく、モルヒネ誘発性痛覚過敏も阻害される。 実験プロトコル番号１（術前後の同時投与試験）の系列２によって行われるフェンタニル（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。 実験プロトコル番号１（術前後の同時投与試験）の系列２によって行われるスフェンタニル（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。 実験プロトコル番号２（ナロキソンによって引き起こされるＯＩＨ）の模式図。 実験プロトコル番号２（ナロキソンによって引き起こされるＯＩＨ）によるレミフェンタニル（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。 実験プロトコル番号２（ナロキソンによって引き起こされるＯＩＨ）によるモルヒネ（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。 実験プロトコル番号２（ナロキソンによって引き起こされるＯＩＨ）によるフェンタニル（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。 実験プロトコル番号２（ナロキソンによって引き起こされるＯＩＨ）によるスフェンタニル（オピオイド受容体アゴニスト）および化合物番号６３（シグマアンタゴニスト）の効果を示す。
本発明に関し、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子からなり、不飽和部を含まず、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、炭素原子を１〜６個含む。アリールによって置換されている場合、アルキルは、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルで置換されている場合、アルキルは、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子からなり、少なくとも１つの不飽和部を含み、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、炭素原子を２〜６個含む。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和であり、炭素原子および水素原子のみからなる安定な３〜１０員環単環基または二環基を指し、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。本明細書に特に具体的に示されていない限り、「シクロアルキル」との用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。
「アリール」は、１個または複数個の芳香族環の基を指し、別個のアリール基および／または縮合したアリール基を含む多環基を含む。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の又は縮合した環と、６〜１８個の炭素環原子を含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基、好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む４〜８員環、さらに好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む５員環または６員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環系、二環系または三環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、Ｒａは、上に定義したようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
「アミノ」は、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの基を指し、場合により四級化されていてもよく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどである。
「ハロゲン」、「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロ（ｈａｌ）」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
本明細書での本発明の化合物中の置換基に対する言及は、１個以上の適切な基、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えば、Ｃ１〜６アルカノイル基、例えば、アシルなど）；カルボキサミド；炭素原子を１〜約１２個含む基、または炭素原子を１〜約６個含む基、さらに好ましくは、炭素原子を１〜３個含む基を含むアルキル基；１つ以上の不飽和結合と、炭素２〜約１２個、または炭素原子２〜約６個を含む基を含む、アルケニル基およびアルキニル基；１個以上の酸素結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む、アルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む部分を含む、アルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む部分を含む、アルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む部分を含む、アルキルスルホニル基；例えば、１個以上のＮ原子と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む基のようなアミノアルキル基；６個以上の炭素を含む炭素環アリール、特に、フェニルまたはナフチル、およびアラルキル（例えば、ベンジル）によって１個以上の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。他に明記しない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、それぞれの置換は、他の置換とは独立している。
「塩」との用語は、本発明にしたがって使用される活性化合物の任意の形態であり、その化合物が、イオンの形態であるか、または帯電し、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか、または溶液の状態であるとして理解されなければならない。また、この定義には、四級アンモニウム塩並びに活性分子と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン性相互作用によって生成する錯体が含まれる。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」または「医薬的に許容される塩」と等しいと理解されなければならない。
「医薬的に許容される塩」との用語は、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物の治療のために適用または利用される適切な方法で使用する場合、生理学的に耐えられる（通常は、特に、対イオンの結果として毒性がない）任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成されてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって使用される少なくとも１つの化合物、通常は、酸（脱プロトン化した）、例えば、アニオンおよび少なくとも１つの生理学的に耐えられるカチオン、好ましくは、無機物によって作られる塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩、並びにアンモニウムカチオン（ＮＨ４ ＋）を用いて作られる塩が、特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウム、（モノ）または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムを用いて作られる塩である。また、これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって用いられる少なくとも１つの化合物（通常はプロトン化しており、例えば、窒素中）、例えば、カチオン、および少なくとも１つの生理学的に許容されるアニオンによって作られる塩であると理解される。この定義は、具体的には、本発明の観点で、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、生理学的に許容される酸によって作られる塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に許容される有機酸または無機酸の塩が挙げられる。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。
「溶媒和物」との用語は、本発明において、本発明による活性化合物が非共有結合によって別の分子（通常は極性溶媒）と結合した、本発明の活性化合物による任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート（例えば、メタノラート）を含む。好ましい溶媒和物は水和物である。
シグマリガンドのプロドラッグである任意の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」との用語は、一番広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、生体内で加水分解可能な部分（例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカーボネート、生体内で加水分解可能なウレイド、および生体内で加水分解可能なホスフェート類似体）を含む式Ｉの化合物の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に作られる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 第６版（Ｄｏｎａｌｄ Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ編集、２００１、Ｗｉｌｅｙ）、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）およびＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）によって記載される方法を用いて調製することができる。
本明細書で指し示す任意の化合物は、このような特定の化合物および特定の変形例または形態をあらわすことを意図している。特に、本明細書で指し示す化合物は、不斉中心を有していてもよく、そのため、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在していてもよい。したがって、本明細書で指し示す任意の所与の化合物は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のいずれか１つをあらわすことを意図している。同様に、二重結合周囲の立体異性または幾何異性も可能であり、そのため、分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体）として存在する場合もあるであろう。分子が数個の二重結合を含む場合、それぞれの二重結合は、それ自体の立体異性を有しており、分子の他の二重結合の立体異性と同じであってもよく、異なっていてもよい。さらに、本明細書で指し示す化合物は、アトロプ異性体として存在していてもよい。本明細書で指し示す化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびアトロプ異性体を含むあらゆる立体異性体、並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
さらに、本明細書で指し示す任意の化合物は、互変異性体として存在していてもよい。具体的には、互変異性体との用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される化合物が有する２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１個以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点によってのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有し、少なくとも１個の水素原子が二重水素もしくは三重水素と置き換わっているか、または少なくとも１個の炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わっているか、または少なくとも１個の窒素が１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。
シグマリガンド（特に、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物）は、好ましくは、医薬的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤（例えば、希釈剤および担体）を除き、医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。この薬物基質の純度レベルは、好ましくは５０％より大きく、さらに好ましくは、７０％より大きく、最も好ましくは、９０％より大きい。好ましい実施形態では、この薬物基質の純度レベルは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％よりも大きい。
すでに示したように、「医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」との用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を（直接的または間接的に）与えることが可能な任意の塩、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製において有用な場合もあるため、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語には、オピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ）の根絶、除去、回復、軽減、改善または制御が含まれる。
本明細書で使用する場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること」、「予防の」、「予防する」、および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は、治療薬が、ある疾患または状態（この場合には、オピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ））の発症または進行を発症前に妨げるか、最小限に抑えるか、または困難にする治療能力を指す。
したがって、「治療すること」または「治療」および「予防すること」または「予防」は、全体として、被検体を苦しめている状態に関連する症状を少なくとも抑制または軽減することを意味し、抑制および軽減は、広い意味で用いられ、パラメータ（例えば、ＯＩＨのような治療対象となる状態に関連する症状）の大きさを少なくとも小さくすることを指す。このように、本発明の方法は、その状態が完全に抑えられ（例えば、起こるのを予防するか、または止める、例えば、停止させ）、その結果、被検体がこれ以上その状態を経験しないような状況も含む。このように、本発明の方法は、急性および慢性のＯＩＨを予防すること、および管理することの両方を含む。
本明細書で使用する場合、「シグマリガンド」または「シグマ受容体リガンド」との用語は、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。すでに述べたように、シグマリガンドは、好ましくは、（ニュートラル）アンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである。
「アゴニスト」は、受容体に結合し、固有の効果を有し、受容体と接触すると、受容体の定常活性を高める化合物であると定義される。
「アンタゴニスト」は、受容体に結合しようとするアゴニストまたはインバースアゴニストと競争し、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物であると定義される。しかし、アンタゴニスト（「ニュートラル」アンタゴニストとしても知られる）は、構成的な受容体活性になんら影響を与えない。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその効果を介在させ、または、受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しない固有の結合部位と相互作用してもよい。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に依存して、可逆的または不可逆的であってもよく、これは、ひいては、アンタゴニスト受容体の結合性に依存する。
「部分アンタゴニスト」は、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物であると定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは、弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に遮断する。
「インバースアゴニスト」は、同じ受容体を占有することによってアゴニストの効果と逆の効果を生じ、受容体の定常活性（すなわち、受容体によって介在されるシグナル伝達）を低下させる化合物であると定義される。このような化合物は、ネガティブアンタゴニストとして知られてもいる。インバースアゴニストは、リガンドが存在しない状態で起こる定常状態と比較して、受容体を不活性状態に適合させる受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるのに対し、インバースアゴニストは、アゴニストが存在しない状態で、受容体の立体構造を変えることができるリガンドである。
「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、よく知られており、以下の引用を用いて定義される：「この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作動性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質をあらわす」（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。リガンド結合試験、解剖学的分布および生化学的特徴に基づく薬理学的データは、σ受容体の少なくとも２つのサブタイプを区別している（Ｒ．Ｑｕｉｒｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３、８５−８６（１９９２）；Ｍ．Ｌ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９、６５−６９（１９９４）；Ｓ．Ｂ．ＨｅｌｌｅｗｅｌｌおよびＷ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５２７、２４４−２５３（１９９０））（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。シグマ受容体（シグマ１（σ１）およびシグマ２（σ２））のタンパク質配列は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｐｒａｓａｄ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０（２）、４４３−４５１（１９９８））。シグマ受容体は、種々の鎮痛薬（例えば、ペンタゾシン）と非常に高い親和性を示す。
「シグマ受容体に結合する化合物」または「シグマリガンド」は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に対し、ＩＣ５０値≦５０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦１０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦５００ｎＭの化合物であると定義される。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦２５０ｎＭである。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦１００ｎＭである。最も好ましくは、ＩＣ５０値は≦５０ｎＭである。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の指標である。ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置き換える競争リガンドの濃度である。さらに、「シグマ受容体に結合する化合物」との語句は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に特異的な１０ｎＭの放射性リガンド（例えば、好ましくは、［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシン）を用い、少なくとも５０％以上が置き換わるものと定義され、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプであってもよい。好ましくは、この化合物は、シグマ−１受容体サブタイプに結合する。
シグマ受容体に結合する化合物は、一般的に、シグマリガンドとも呼ばれ、当該技術分野でよく知られている。これらの多くは、上の「シグマ受容体に結合する化合物」の定義に包含される。シグマリガンドには多くの既知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、発作治療、抗てんかん薬並びに抗片頭痛および抗全身痛を含む多くの他の適応症が存在するが、前記技術には、これらの化合物が、オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ）を治療するのに有用であるという記述はない。
第１表は、当該技術分野で既知のシグマリガンドをいくつか列挙している（すなわち、ＩＣ５０≦５０００ｎＭを有する）。これらの化合物のいくつかは、シグマ−１受容体および／またはシグマ−２受容体に結合することができる。また、これらのシグマリガンドは、これらそれぞれの塩、塩基および酸も含む。
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好ましくは、上の表は、還元型ハロペリドールも含む。還元型ハロペリドールは、ヒトで産生されるハロペリドールの活性代謝産物であり、シグマ−１受容体に高い親和性を示し（低ナノモル濃度範囲で）、実験動物およびヒト細胞の両方でシグマ−１受容体を不可逆的に遮断する。
所与の活性化合物のプロドラッグを製造する十分に知られている方法の例は、当業者ならば知っている（例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ （２００２年４月））。
好ましい実施形態では、シグマリガンドは、本発明の観点では、上に示すような一般式（Ｉ）を有する。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい実施形態は、Ｒ１がＨのときである。
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、Ｈまたはアルキルをあらわし、さらに好ましくは、メチルをあらわす。
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは、各々独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。
本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３とＲ４とがフェニル基と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系（例えば、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基は縮合していてもよい。）、さらに好ましくは、ナフチル環系を形成する。
また、式（Ｉ）の化合物では、本発明の観点では、ｎが２、３、４から選択される実施形態が好ましく、さらに好ましくは、ｎが２である。
最後に、別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基ａを形成し、特に、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される基が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、モルホリン−４−イル基を形成する。
本発明の好ましい変形例では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、下記から選択される：
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボン酸エチル、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４５］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６６］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
またはこれらの医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
本発明のさらに好ましい変形例では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物６３と命名されている。
式（Ｉ）の化合物およびその塩または溶媒和物は、先述の出願第ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されているように調製することができる。
すでに述べられているように、本発明の１つの態様は、オピオイド療法に関連するＯＩＨの予防および／または治療のための医薬を製造するための上に定義したようなシグマリガンドの使用を指す。
ＩＡＳＰによれば、「痛覚過敏」は、「通常痛みを感じる刺激に対する応答が強くなっていること」であると定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ （２００２），２１１）。
すでに述べられているように、オピオイド誘発性痛覚過敏またはオピオイドによって誘発される異常な痛覚感受性は、例えばモルヒネ、ヒドロコドン、レミフェンタニル、オキシコドンまたはメタドンのようなオピオイドの使用に関連する現象である。オピオイドを摂取する個体は、以前は非侵害刺激（異痛）であったものに対してさえ疼痛反応の発生を伴いながら、侵害刺激に対する感度の増加を発症することがある。いくつかの研究から、この効果は、オピオイドを長期使用した後のみに起こるのではなく、オピオイドを１回高用量投薬した場合にも起こることが示された。耐性およびオピオイドによって誘発される痛覚過敏は、どちらも用量の増加という同様の必要性を生じるが、それにもかかわらず、これらは２つの別個の機序によって生じる。同様の正味の結果は、これら２つの現象を臨床応用において識別するのを困難にする。慢性オピオイド治療では、用量増加というある特定の個体の要求は、耐性（抗侵害受容メカニズムの脱感作）、オピオイド誘発性痛覚過敏（侵害受容性を促進するメカニズムの感作）、または両者の組み合わせに起因するだろう。疼痛を緩和するためにオピオイドを投与されている患者は、治療の結果として逆説的ではあるがより多くの痛みを経験することがあるため、痛覚過敏の発生を特定することは、臨床的にきわめて重要である。オピオイドの用量を増やすことは、耐性を克服する有効な用法である可能性があるが、オピオイド誘発性痛覚過敏を相殺するためにオピオイドの用量を増やすことは、身体的な依存症が強くなり、痛みに対する感度が増すことによって、患者の状態を悪化させることがある。個人が慢性疼痛状態のためにオピオイドを摂取しており、用量を増やしても有効な疼痛緩和が得られない場合、オピオイド誘発性痛覚過敏を経験していることがある。
本発明は、さらに、オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏の予防および／または治療に用いる、同時投与、個別投与、または連続投与のための、上に定義したような少なくとも１つのシグマリガンドと、少なくとも１つのオピオイドまたはオピエート化合物の組み合わせに関する。本発明の範囲内にあるオピオイド受容体に結合する化合物としては、天然オピエート、例えば、モルヒネ、コデインおよびテバイン；天然オピオイドから誘導される半合成オピエート、例えば、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネ；完全な合成オピオイド、例えば、フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびプロポキシフェン；および体内で天然に産生される内因性オピオイドペプチド、例えば、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィンおよびこれらの類似体が挙げられる。好ましくは、本発明の組み合わせは、モルヒネまたはその類似体を含む。
本発明の組み合わせは、少なくとも医薬的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルとともに、同時投与、個別投与、または連続投与のために配合してもよい。このことは、２つの活性化合物の組み合わせを以下のように投与してもよいことを示唆している：
（ａ）同じ医薬製剤の一部であり、２つの活性化合物が常に同時に投与される組み合わせとして、
（ｂ）それぞれの単位が、活性物質の一つを含み、同時投与、個別投与、または連続投与の可能性を与える、２つの単位の組み合わせとして。特定の実施形態では、シグマリガンドは、オピオイドまたはオピエートと独立に（すなわち、２つの単位で）、ただし同時に投与される。別の特定の実施形態では、シグマリガンドを最初に投与し、次いで、オピオイドまたはオピエートを個別にまたは連続して投与する。さらに別の特定の実施形態では、オピオイドまたはオピエートを最初に投与し、次いで、シグマリガンドを定義されているように個別にまたは連続して投与する。
本発明の医薬組成物の補助物質または添加剤（すなわち、少なくとも１つのシグマリガンドを含む組成物、または少なくとも１つのシグマリガンドと少なくとも１つのオピオイドまたはオピエート化合物とを含む組成物）は、担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、フィラー、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤（例えば、糖）、酸化防止剤、バインダー、接着剤、崩壊剤、接着防止剤、流動促進剤および／または凝着剤から選択することができる。坐剤の場合、補助物質または添加剤は、非経口用途のためのワックス、脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤、および／または担体を含む。これらの補助物質および／または添加剤そして使用量の選択は、医薬組成物の用途の形態に依存して変わるであろう。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸内および／または静脈内など、任意の投与形態に合わせることができる。したがって、本発明の製剤は、局所用途または全身用途に、特に、経真皮、経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、陰茎海綿体内、肺、口腔、舌下、眼内、硝子体内、経鼻、経皮、直腸、膣、経口、硬膜外、くも膜下、脳室内、大脳内、脳室内、嚢内、髄腔内、脊髄周辺、頭蓋内、ポンプデバイスを用いるか、または用いない針またはカテーテルによる送達、または他の適用経路に合わせることができる。
適切な経口用途の製剤は、錠剤、丸剤、カプレット、ジェルカプセル、チューイングガム、カプセル剤、顆粒剤、液滴またはシロップ剤である。
適切な非経口用途の製剤は、溶液、懸濁剤、再構築可能な乾燥製剤、エアロゾルまたはスプレー剤である。
本発明の組成物は、経皮用途のために、溶解した形態のデポジットとして、またはパッチとして配合してもよい。
皮膚用途としては、軟膏剤、ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤が挙げられる。
直腸用途に適した形態は、坐剤を用いる形態である。
さらに、組成物は１日に１回、週に１回または１か月に１回投与するのに適した形態で与えてもよい。
したがって、別の態様によれば、本発明は、オピオイド療法に関連するＯＩＨを患う患者（特にヒト）を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、治療に有効な量の上に定義したようなシグマリガンドを投与する工程を含む。
特定の実施形態では、痛覚過敏は、抑制され、改善され、および／または予防される。特定の実施形態では、痛覚過敏を引き起こしそうな行為（すなわち、オピオイド投与）の前に、シグマリガンドを投与してもよい。例えば、痛覚過敏を引き起こしそうな行為（すなわち、オピオイド投与）の３０分前、１時間前、２時間前、５時間前、１０時間前、１５時間前、２４時間前、またはこれよりもさらに前、例えば１日、数日、１週間、２週間、３週間、またはそれより前に製剤を投与してもよい。他の実施形態では、オピオイドを投与している間および／または投与した後にシグマリガンドを投与してもよい。ある場合には、オピオイドを投与してから１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後、３０時間後、３６時間後、またはこれよりもさらに後にシグマリガンドを投与する。
本発明の一つの実施形態では、シグマリガンドを治療に有効な量で使用することが好ましい。医師は、この治療薬剤の最も適していると思われる投薬量を決定し、この投薬量は、投与形態、選択される特定の化合物によって変わり、さらに、治療を受けている患者、患者の年齢、治療される状態の種類によって変わるであろう。医師は、一般的に、その化合物の最適投薬量よりもかなり少ない少量の投薬量で治療を開始し、その環境下で最適な効果に達するまで少しずつ投薬量を増やしていきたいと望んでいる。組成物を経口投与する場合、非経口で少量与えられる場合と同じ効果をもたらすために、大量の活性薬剤が必要となるであろう。この化合物は、同等の治療薬剤と同様に有用であり、その投薬量レベルは、これらの他の治療薬剤で一般的に使用される量レベルと同じ桁である。
例えば、患者に投与しなければならない投薬計画は、患者の体重、適用の種類、疾患の状態および重篤度によって変わるであろう。好ましい投薬計画は、０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の本発明の化合物の投与を含む。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を単に説明するものであり、決して本発明を制限するものと考えることはできない。
実施例１．４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６３）およびその塩酸塩の合成
Figure 0005923502
 化合物６３は、先述した出願である第ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順にしたがって得ることができる。
化合物６３（６．３９ｇ）を、塩酸で飽和したエタノールに溶解し、次いで混合物を数分間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させた。第１の結晶体の母液から、濃縮することによって第２の結晶体を得た。両方の結晶体を合わせて、対応する塩酸塩を５．２４ｇ（６３％）得た。（融点＝１９７〜１９９℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
実施例２：施術されたラット（足底切開）およびナイーブラットにおける、オピオイド投与によって誘発された機械的感作の調節：シグマアンタゴニストの効果
足底切開術
切開による疼痛モデルは、Ｂｒｅｎｎａｎら（１９９６）を改変した。ラットへの麻酔導入は、Ｏｈｍｅｄａ吸入器および麻酔チャンバーを使用し、動物用の３％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎ）を用いて行った。外科手術中、動物の鼻にイソフルラン蒸気を直接導くチューブによって麻酔を維持した。ラットに麻酔をかけたら、ラットを腹臥位に横たえ、右後足をアルコールで洗浄した。
次いで、外科用メスを用い、後足の皮膚をかかとから約５ｍｍの場所から足先の方へ約１０ｍｍ切開した。筋膜を探し、湾曲したハサミで筋肉を持ち上げ、長手方向に約５ｍｍ切開し、このようにして、筋肉起始および付着点を無傷なままに保った。そこで、表面組織（皮膚）および深部組織（筋肉）双方、および神経に傷をつけた。足の皮膚を表面処理したシルク（ｂｒｅａｄｅｄ ｓｉｌｋ）（３．０）で縫合し、傷口をヨウ化ポビドンで洗浄した。
行動試験
ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用い、機械的異痛を試験した。フィラメントを適用するために穴の開いた金属製網目の床を有し、高くなった表面を備えるメタクリレートシリンダーに動物を入れた。このシリンダーの中で順応期間を３０分とった後、最も低い力のフィラメント（０．４ｇ）から始め、１５ｇフィラメントに達するまで両後足を刺激した（傷をつけた足および傷をつけていない足、後者はコントロールとして機能する）。痛みに対する動物の反応は、フィラメントによって引き起こされる痛みを伴う刺激の結果、足を引っ込めることによって明らかにした。足の引っ込めを引き起こす圧力（グラム単位での力）の閾値を記録した。
実験プロトコル１：施術したラットにおける同時投与試験
施術したラットにおいて、以下のような同時治療系列において、オピオイド（モルヒネ、レミフェンタニル、フェンタニルまたはスフェンタニル）およびシグマアンタゴニスト（化合物６３またはＢＤ−１０６３）の効果を評価した。オピオイド薬を腹腔内経路から、手術時、手術の１５分後、３０分後の３回の連続投与で投与する。シグマアンタゴニストを手術の３０分前のみ（系列１）または手術の３０分後のみ（系列２）投与する。図１は、実験プロトコル番号１に従う２つの系列の時間経過を示す模式図である。
投与ごとのレミフェンタニルの用量は、それぞれの時に０．０６６ｍｇ／ｋｇであった（合計で０．２ｍｇ／ｋｇ）。モルヒネの用量は、それぞれの時に３．３ｍｇ／ｋｇであった（合計で１０ｍｇ／ｋｇ）。投与ごとのフェンタニルの用量は、それぞれの時に０．１６ｍｇ／ｋｇであった（合計で０．４８ｍｇ／ｋｇ）。投与ごとのスフェンタニルの用量は、それぞれの時に０．０５ｍｇ／ｋｇであった（合計で０．１５ｍｇ／ｋｇ）。シグマアンタゴニスト（ＢＤ−１０６３および化合物６３）を単回投与するときに使用される用量は、２０、４０、８０ｍｇ／ｋｇであった。
機械的異痛の評価は、手術から４、２４、４８、７２、９６時間後に行った。化合物６３およびオピオイドの同時投与を評価するときは、手術から５、６、７、８日後に追加の評価を行った。結果を図２〜５および図１０〜１１に示す。
予想されるとおり、足底切開の手術によって、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを適用して測定した場合、３〜４日目にほぼ通常の閾値まで回復するコントロール群のラット（ビヒクル群）において、機械的な感作の閾値が顕著に低下した（２日間の接触性異痛、図２〜５）。オピオイド投与（図２および図３ではラミフェンタニル、図４および５ではモルヒネ、図１０ではフェンタニル、図１１ではスフェンタニル）は、手術から４時間後にまず鎮痛効果を誘発した。しかし、鎮痛効果は、２４時間後には消え、足の引っ込めを連続的に毎日測定すると、３日目から６〜７日目からわかるようにビヒクル治療に対して接触性異痛（すなわちＯＩＨ）の増加が示された。
０日目の術前期中に化合物番号６３を２０ｍｇ／ｋｇ投与すると、周術期にラミフェンタニル（図２および３）、モルヒネ（図４）、フェンタニル（図１０）およびスフェンタニル（図１１）を投与することによって誘発された異痛の増大が大きく低下した。さらに、４０ｍｇ／ｋｇおよび８０ｍｇ／ｋｇの化合物番号６３も、手術によって誘発される機械的な感作閾値の低下を用量依存的に抑制した。
０日目の術前期中にＢＤ−１０６３を８０ｍｇ／ｋｇ投与すると、周術期にモルヒネ（図５）を投与することによって誘発された異痛の増大が大きく低下した。
結局、この実験手法（シグマリガンドおよびオピオイドの術前後の同時投与）にしたがって得られたデータは、シグマリガンドが、ＯＩＨの発生を予防することができることを示している。
実験プロトコル２：ナロキソンによって引き起こされるＯＩＨ
先の試験（実験プロトコル１）において、モルヒネ、フェンタニル、スフェンタニルまたはレミフェンタニルを術前後に投与すると、術後の疼痛の程度および持続時間が増大する（痛覚過敏）ことが示された。対照的に、化合物番号６３を同時投与すると、ＯＩＨの発生を用量依存的に抑制する。ＯＩＨに対する効果をさらに調べるために、ナロキソンによって引き起こされるオピオイドの断薬は、侵害刺激に対する反射応答の増大（痛覚過敏）と関係があるため、ナロキソンを投与することによって、これらのオピオイドで処置されたラットの機械的な閾値を評価した。
したがって、オピオイド投与の後、または同時投与治療の後（２１日後）に、ラットが薬物を投与する前の侵害受容閾値まで回復したら、ラットにおいてナロキソンが痛覚過敏を引き起こす能力について、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いた引っ込め応答を測定することによって調べた。図１２は、実験プロトコル番号２の時間経過を示す模式図である。
オピオイドの薬理効果に対するモルヒネ、レミフェンタニル、フェンタニルおよびスフェンタニルの長期持続効果、そして化合物番号６３の同時投与の効果を本プロトコルにしたがって試験した。具体的には、治療計画は以下のとおりであった。モルヒネ（３．３ｍｇ／ｋｇ）、レミフェンタニル（０．２ｍｇ／ｋｇ）、フェンタニル（０．１６ｍｇ／ｋｇ）、スフェンタニル（０．０５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、足底切開したときから始め、１５分ごとに３回注射した。化合物番号６３の単回注射は、オピオイドの最後の投薬と同時に投与した。これらの実験が終了する２１日目に、すべてのラットにナロキソンを注射し（２ｍｇ／ｋｇ）、１時間後、２４時間後、４８時間後の侵害受容閾値を測定した（図１３〜１６を参照）。
実験プロトコル１に示されるように、侵害受容閾値は、オピオイドを投与してから１０日後に元の値に戻った。２１日目のナロキソンの注射（動物が薬物を投与する前の侵害受容閾値まで完全に回復してから１１日後）が、侵害受容閾値を元の値よりも顕著に低下させた。一方、ビヒクルである食塩水で治療したラットでは、ナロキソンの顕著な効果はみられなかった。さらに、８０ｍｇ／ｋｇの化合物番号６３と同時投与して（２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇで、ナロキソンによって引き起こされる痛覚過敏が弱まった）オピオイドで治療したラットに２１日目に注射したときも、ナロキソンは痛覚過敏を引き起こすことはなかった（図１３〜１６を参照）。
実験プロトコル３：ナイーブラットにおける同時投与試験
ナイーブラットにおいて、オピオイド（モルヒネまたはラミフェンタニル）およびシグマアンタゴニスト（化合物６３またはＢＤ−１０６３）を同時に腹腔内投与することによる同時治療系列で、効果を評価した（図６）。
ナイーブラットに０．３ｍｇ／ｋｇのレミフェンタニルまたは１０ｍｇ／ｋｇのモルヒネを投与した。ＢＤ−１０６３または化合物番号６３の用量は、２０、４０、および８０ｍｇ／ｋｇであった。
機械的異痛の評価は、手術から４、２４、４８、７２時間後に行った。結果を図７〜９に示す。
ナイーブラットへオピオイドを投与し、２４時間後に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを適用したとき、機械的な閾値（すなわちＯＩＨ）が顕著に低下する（２日間の接触性異痛、図７〜９）。３日後、ラットは通常の閾値まで回復した。
化合物番号６３を同時投与すると、レミフェンタニル投与によって誘発された異痛の増大が用量依存的に低下する（図７）。
ＢＤ−１０６３を同時投与しても、レミフェンタニル投与によって誘発された異痛（図８）およびモルヒネ投与によって誘発された異痛（図９）の増大が低下する。
結局、本実験手法（ナイーブラットへのシグマリガンドおよびオピオイドの同時投与）にしたがって得られたデータは、オピオイド投与から１〜２日後から明らかであるが、オピオイドがＯＩＨを誘発すること、そして、シグマリガンドの同時投与がＯＩＨの発生を予防することを示す。

Claims (11)

  1. シグマリガンドを含んでなる、オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏の予防および／または治療に用いられる医薬組成物であって、
    前記シグマリガンドが、下記の一般式（Ｉ）を有するものである、医薬組成物：
    Figure 0005923502
     （式中、
    Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
    Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、これらが一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成してなるものであり；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成してなるものであり；
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択されるものであり；
    ｔは、１，２または３であり；
    Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択される。）。
  2. 前記シグマリガンドが、シグマ受容体アンタゴニストからなる群から選択されるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記シグマリガンドが、ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストから選択されるものである、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項３または４に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ３とＲ４が一緒になって、縮合ナフチル環系を形成する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ５とＲ６が一緒になって、モルホリン−４−イル基を形成する、請求項３〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記シグマリガンドが、下記からなる群：
    ４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
    ２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
    ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボン酸エチル、
    １−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
    ４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    １−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
    １−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
    １−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
    １−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
    ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
    １−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
    １−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
    ２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    ２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
    ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    ２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    １−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
    ４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
    （２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
    １−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
    １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
    ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
    Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
    ４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
    ４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
    １−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
    １−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
    １−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
    １−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
    ４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
    １−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジンおよび
    ５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、並びに、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物
    から選択されるものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記シグマリガンドが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記シグマリガンドが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. オピオイド療法に関連するオピオイド誘発性痛覚過敏の予防および／または治療に用いられる、同時投与、個別投与、または連続投与のための、請求項１〜１０のいずれか一項において定義された少なくとも１つのシグマリガンドと、少なくとも１つのオピオイドまたはオピエート化合物との組み合わせ物。
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